ASPEKTY LEKÓW
Transcript of ASPEKTY LEKÓW
BIOFARMACEUTYCZNE
ASPEKTY LEKÓW
PODAWANYCH
doustnie
doodbytniczo
1
Droga podania leku
jest kluczowym czynnikiem
wpływającym na biodostępność leku
(ze względu na wielkość absorpcji).
2
Drogi podania leków
dożylna
pozanaczyniowa
3
Postacie leku do podawania doustnego w zależności
od miejsca uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej
Odcinek przewodu
pokarmowego, w którym Postać leku Drogi wchłaniania lub
następuje uwalnianie sposób działania
substancji leczniczej
Jama ustna Tabletki do ssania Powolne uwalnianie,
działanie miejscowe
głównie dezynfekujące
Tabletki podjęzykowe Szybkie wchłanianie przez
(lingwetki) błonę śluzową jamy ustnej
Tabletki bioadhezyjne Szybkie, dobre wchłanianie
Gardło Płukanki Działanie miejscowe
(gargarismata) dezynfekujące
Jelito cienkie Tabletki dojelitowe Uwalnianie po rozpuszczeniu
powłoczki nierozpuszczalnej
w soku żołądkowym,
wchłanianie w jelicie cienkim
4
Odcinek przewodu
pokarmowego, w którym Postać leku Drogi wchłaniania lub
następuje uwalnianie sposób działania
substancji leczniczej
Żołądek Roztwory Wchłaniane w żołądku i (lub)
jelicie cienkim
Proszki
Granulaty
Zawiesiny
Emulsje O/W Uwalnianie z różną
Kapsułki szybkością, wchłanianie w
Tabletki żołądku i (lub) w jelicie
Tabletki powlekane cienkim
cukrem (drażetki)
Tabletki z powłoczką
rozpuszczalną w soku
żołądkowym
Tabletki i kapsułki Powolne uwalnianie,
o przedłużonym wchłanianie w żołądku i w
działaniu jelicie cienkim
Tabletki musujące Po rozpuszczeniu w wodzie
przed zażyciem, wchłanianie
w żołądku i (lub) jelicie
cienkim
5
Zakres wartości pH w obrębie przewodu pokarmowego
Płyny ustrojowe i narządy Zakres wartości pH
Ślina
Żołądek
Dwunastnica
Żółć
Sok trzustkowy
Jelito czcze
Jelito kręte
Okrężnica
Odbytnica
Kał
5,8 – 7,1
1,0 – 3,5
6,5 – 7,6
5,6 – 8,0
7,5 – 8,8
6,3 – 7,3
7,6
7,9 – 8,0
7,5 – 8,0
5,9 – 8,4
6
Droga doustna
Nie jest odpowiednia dla leków,
które są rozkładane przez kwas
lub enzymy obecne w przewodzie
pokarmowym (np. niektóre antybiotyki
i leki peptydowe).
7
Żołądek
relatywnie mała powierzchnia wchłaniania
znaczna grubość błony śluzowej
obecność enzymów trawiennych
pH 1,0-3,5
wchłanianie substancji o charakterze
słabych kwasów na zasadzie dyfuzji biernej
ograniczony czas kontaktu leku z błoną
śluzową
Wchłanianie leków z żołądka dotyczy substancji
o względnie małych cząsteczkach, występujących
w środowisku kwaśnym w formie niezdysocjowanej
(np. NLPZ).
8
Szybkość opróżniania żołądka zależy od:
objętości masy pokarmowej
temperatury pokarmu (pokarm płynny,
ogrzany szybciej opuszcza żołądek)
ciecze o dużej lepkości dłużej przebywają
w żołądku
tłuszcze i kwasy tłuszczowe opóźniają
opróżnianie żołądka (spowalniają ruchy
perystaltyczne, hamują wydzielanie
soku żołądkowego) 9
Czas przebywania form leków w żołądku
Formy płynne -10-50 min
Tabletki - 30 min do 7 godz.
10
Jelito cienkie: najważniejsze miejsce wchłaniania leku, łącznie z dwunastnicą
intensywny proces wchłaniania
powierzchnia (70 m2) zaopatrzona w kosmki
– bardzo dobre właściwosci resorpcyjne
obecności nośników transportu
naczynia krwionośne i limfatyczne zapewniają szybkie
odtransportowanie wchłoniętych substancji do krwi
obecność enzymów trawiennych i żółci
u zdrowych ludzi czas pasażowania przez jelito wynosi 3-6 h –
jeśli lek nie wchłonie się w tym czasie, część zostanie wydalona =>
obniżenie dostępności biologicznej
11
Jelito grube:
mniejsza powierzchnia
zawiera bakterie których enzymy mogą
uwalniać substancję czynną z powłoczki
długo uwalniających się postaci leku
wchłanianie zachodzi jedynie w
proksymalnej części jelita grubego (kątnica,
okrężnica wstępująca i część okrężnicy
poprzecznej)
12
Mechanizmy wchłaniania leków
w przewodzie pokarmowym
Dyfuzja bierna
Transport aktywny
Transport przez pory
13
Na proces wchłaniania leków
podawanych doustnie wpływają:
I. Czynniki farmaceutyczne
II. Fizjologiczny / patologiczny stan chorego
III. Schemat dawkowania
14
I. Czynniki farmaceutyczne:
Właściwości substancji leczniczej (charakter chemiczny, lipofilność, postać krystalograficzna,
wielkość cząstek)
Właściwości substancji pomocniczych (obecność surfaktantów, związków zwiększających lepkość,
solubilizatorów)
Proces technologiczny (otoczkowanie, siła kompresji podczas tabletkowania)
Postać leku (roztwory, zawiesiny, tabletki, kapsułki)
15
Charakter chemiczny substancji leczniczej
Dostępność biologiczna różnych soli żelaza w porównaniu z siarczanem
żelazawym ( = 100 % ).
Sole żelazawe są łatwiej dostępne biologicznie od soli żelazowych.
Rodzaj anionu ma wpływ na wchłanianie. Najlepszą
dostępność biologiczną ma bursztynian żelazawy, gorszą od preparatu
standardowego cytrynianu i winianu. 16
Wpływ stopnia rozdrobnienia i postaci leku
na stężenie gryzeofulwiny we krwi
w 4h po podaniu doustnym
Powierzchnia
właściwa
[m2/g]
Dawka
[mg]
Stężenie we krwi [mg/l]
w 4 h po podaniu
zawiesiny tabletki
0,41
1,56
500
500
0,70
1,60
0,64
0,97
17
II. Indywidualny fizjologiczny/patologiczny
stan chorego
odczyn w różnych odcinkach przewodu
pokarmowego
szybkość opróżniania żołądka/ruchy perystaltyczne
czynniki dietetyczne
oddziaływanie substancji leczniczej
z naturalnymi składnikami przewodu pokarmowego
flora bakteryjna
metabolizm w komórkach nabłonka jelit
wiek, płeć
aktywność fizyczna
schorzenia przewodu pokarmowego
18
1. Odczyn w różnych odcinkach przewodu pokarmowego
kwasowo - zasadowa teoria podziału
aktywny transport nie zależy od pH płynów
przewodu pokarmowego
2. Szybkość opróżniania żołądka i ruchy żołądkowo-jelitowe
początek efektu terapeutycznego dla leków
wchłanianych w jelicie zależy od szybkości z jaką
lek opuszcza żołądek i wchodzi do dwunastnicy
szybkie przejście leków przez żołądek jest ważnie
dla substancji niestabilnych w niskim pH lub
w obecności enzymów żołądkowych
19
Czynniki wpływające na szybkość transportu treści
żołądkowej do jelit
Opóźnienie Przyspieszenie
•Leki hamujące perystaltykę
(np. loperamid, atropina,
amitryptylina)
•Etanol
•Duża ilość pokarmu
•Rodzaj pokarmu
•Hypochloremia
•Spoczynkowy tryb życia,
pozycja leżąca
•Wysoka aktywność fizyczna
•Podeszły wiek
•Stany chorobowe (wrzody
dwunastnicy)
•Depresja
•Leki przyspieszające
perystaltykę
(np. metoklopramid)
•Lekki posiłek
•Duża ilość płynu (treść
pokarmowa o mniejszej lepkości)
•Stany chorobowe (biegunka)
•Stany emocjonalne (stres)
20
2. Ruchy perystaltyczne jelit - ułatwiają absorpcje leków
rozdzielają roztwór leku i ułatwiają wchłanianie poprzez
zmniejszenie średniej swobodnej drogi dyfuzji cząsteczki
substancji czynnej do błon absorbujących
czas przebywania substancji leczniczej w jelicie warunkuje jej
dostępność biologiczną – szczególnie
w przypadku substancji leczniczych rozpuszczających się
powoli lub reabsorbowanych na drodze aktywnego transportu
przy obniżonej czynności ruchowej jelit wchłanianie
nasila się
21
3. Czynniki dietetyczne
obecność pożywienia zmniejsza szybkość absorpcji środków
leczniczych (spadek rozpuszczania)
duża lepkość masy pokarmowej zmniejsza szybkość
dyfuzji
składniki pokarmowe mogą absorbować część dawki
duże stężenie tłuszczu stymuluje wydzielanie żółci,
w obecności której zwiększa się rozpuszczalność
i absorpcja trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych
Przykłady:
1. Dostępność tetracyklin i pochodnych penicyliny wzrasta
2-3 krotnie po przyjęciu przed posiłkiem
2. Dostępność tetracyklin spada po równoczesnym podaniu
mleka lub środków stosowanych przy nadkwasocie (Ca2+)
3. Wchłanianie gryzeofulwiny rośnie w obecności tłuszczu
22
Wchłanianie
zredukowane
Wchłanianie
opóźnione
Wchłanianie
zwiększone
Brak wpływu
diety
ampicylina cefaklor kanrenon chlorpropamid
etanol cefaleksyna dikumarol glibenklamid
izoniazyd nitrofurantoina gryzeofulwina glipizyd
lewodopa jony potasowe hydralazyna metronidazol
furosemid sulfadiazyna hydrochlorotiazyd prednizon
metacyklina sulfanilamid metoprolol teofilina
oksytetracyklina sulfizoksazol oksazepam
fenacetyna fenytoina
piwampicylina propoksyfen
tetracyklina propranolol
Dieta a wchłanianie
23
4. Naturalne składniki przewodu pokarmowego
enzymy i białka
enzymy - przemiany typu deacylacji, hydrolizy
białka zmniejszają aktywność środków
zobojętniających zawierających glin - tworzenie
kompleksów
sole kwasów żółciowych
zwiększają rozpuszczanie substancji leczniczych
tworzą nierozpuszczalne kompleksy
z tubokuraryną, noemycyną, kanamycyną,
nystatyną, polimyksyną, wankomycyną
24
III. Schemat dawkowania
postać leku
ilość i rodzaj płynu
rodzaj i czas posiłku
pora dnia, częstotliwość
używki i suplementy diety
inne leki (interakcje)
25
Wpływ interakcji leków na wchłanianie substancji
leczniczych z przewodu pokarmowego
Interakcje fizyczne i chemiczne –
zmiana rozpuszczalności
Interakcje na poziomie
biologicznym – zmiana szybkości
wchłaniania
Zmiana pH w żołądku
Tworzenie soli
Kompleksowanie
Adsorpcja
Solubilizacja
Zmiana aktywności wydzielniczej (żółć,
kwas solny)
Zwiększenie przepuszczalności
nabłonków
Zmiana aktywności enzymatycznej
w nabłonku jelitowym
Zmiana aktywności wydzielniczej
Zmiana flory bakteryjnej
Hamowanie lub przyspieszenie
motoryki przewodu pokarmowego
Zmiana ukrwienia przewodu
pokarmowego
26
Podanie doodbytnicze
27
Odbytnica - cechy
mała powierzchnia
bogate ukrwienie
powierzchnia nabłonka pokryta śluzem
wypełniona płynem odbytniczym (2-3 ml)
28
Doodbytniczo stosujemy leki działające:
miejscowo
ogólnie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, nasercowe, rozkurczowe
Kiedy podajemy ?
substancje lecznicze działające drażniąco na przewód pokarmowy lub ulegające w nim rozkładowi
pacjent nieprzytomny lub pacjent, który nie może przyjąć leku (uporczywe wymioty w ciąży oraz w chorobie lokomocyjnej).
29
Działanie ogólne
Substancja lecznicza Działanie lecznicze
Aminofilina, teofilina Rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli,
rozszerzające naczynia, przeciwastmatyczne
Diklofenak, ibuprofen Przeciwbólowe , przeciwzapalne i
przeciwgorączkowe
Ketoprofen, meloksykam, naproksen,
fenylbutazon
Przeciwbólowe, przeciwzapalne,
przeciwreumatyczne
Paracetamol, metamizol Przeciwbólowe , przeciwgorączkowe
Ondansetron Przeciwwymiotne
Fenobarbital Przeciwdrgawkowe, nasenne
Działanie miejscowe
Sole bizmutu Przeciwzapalne, ściągające
Benzokaina, lidokaina Znieczulające
Bisakodyl, glicerol Przeczyszczające
Mesalazyna Przeciwzapalne
30
Doodbytniczo podaje się substancje
lecznicze w postaci:
czopków
wlewów (lewatywa)
mikrowlewek
rektokapsułek
31
Warunki wchłaniania w odbytnicy
niewielka ilość płynu do którego przechodzi
substancja lecznicza, pH 7,6–8,0
mała pojemność buforowa płynu, substancja
lecznicza rozpuszczając się w niej, może zmieniać
całkowicie jej odczyn
błona śluzowa stanowi barierę lipidową (główny
mechanizm – dyfuzja bierna)
śluz stanowi barierę hydrofilową o znacznej
lepkości (możliwość wiązania niektórych substancji
leczniczych przez składniki śluzu)
32
Ciecz wypełniająca odbytnicę ma pH 7,6 – 8,0
stany zapalne śluzówki zwiększają kwasotę
(pH = 6,6 – 6,5)
zmiany nowotworowe powodują alkalizację
(pH 7,8 – 8,4).
Błona śluzowa odbytnicy wydziela składniki
neutralizujące, jeśli odczyn śluzu znacznie różni się
od fizjologicznego. Powoduje to powstanie
swoistego „mikrośrodowiska”
w pobliżu błony, w której pH różni się od odczynu
pozostałej cieczy.
33
Unaczynienie odbytnicy
a proces wchłaniania
1- odbytnica
2- żyły odbytnicze dolne
3- żyły odbytnicze środkowe
4- żyła odbytnicza górna
5- żyła wrotna
6- żyła główna dolna
7- przewód chłonny
8- serce
9- wątroba
34
Na ogół przyjmuje się, że wchłanianie
w okolicy żył odbytniczych dolnych
wprowadza substancję leczniczą bezpośrednio
do krążenia głównego, natomiast z okolicy żyły
odbytniczej górnej wprowadza ją przez żyłę
wrotną do wątroby.
możliwy efekt pierwszego przejścia
35
Czynniki wpływające na wchłanianie
z odbytnicy:
1. czynniki fizjologiczne:
stan błony śluzowej
objętość i lepkość płynu odbytniczego
motoryka odbytnicza i częstość wypróżnień
szybkość przepływu krwi
ciśnienie wywierane przez ściany odbytnicy
na postać leku
obecność kału
pH zawartości odbytnicy
wiek
36
2. czynniki patologiczne:
stany zapalne
owrzodzenia
obrzęki
choroba hemoroidalna
biegunki/zaparcia
przewlekłe zapalenie jelita grubego
(choroba Leśniowskiego-Crohna)
uszkodzenia błony śluzowej (enzymatyczna
i bakteryjna degradacja nabłonka)
37
3. właściwości fizykochemiczne substancji
leczniczej:
rozpuszczalność w wodzie i lipidach
lipofilność
masa cząsteczkowa i stopień dysocjacji
stężenie leku w odbytnicy
wielkość cząsteczek (zawiesiny)
Przez błonę śluzową odbytnicy przenikają
substancje w postaci rozpuszczonej, niezdysocjowane
i lipofilne.
Substancje o charakterze słabych zasad są szybciej
i w wyższym stopniu wchłaniane niż substancje o charakterze
słabych kwasów (dotyczy to tylko sytuacji, w której podany lek nie
zmienia pH w odbytnicy).
38
4. postać leku
najszybsze wchłanianie - z postaci płynnych
leków - wlew słabo hipertonicznego roztworu
(mikrowlewki)
wolniejsze – z rektokapsułek tj. kapsułki
żelatynowe, zawierające roztwór lub zawiesinę
substancji leczniczej
najwolniejsze - z czopków, szybkość można
regulować doborem podłoża – najczęściej
stosowana postać leku!
39
Stosowanie roztworów jest celowe
w przypadku konieczności szybkiego działania
leczniczego (ból, napad padaczki).
W stanach przewlekłych lub w przypadku
substancji leczniczych charakteryzujących się
długim czasem eliminacji zalecane jest
stosowanie czopków, z których wchłanianie
jest na ogół wolniejsze niż z postaci płynnych
(np. fenobarbital podawany przeciw
drgawkom).
40
Wchłanianie substancji leczniczej z czopków jest
procesem składającym się z kilku etapów:
topnienie lub rozpuszczenie czopka
rozprzestrzenienie półpłynnego podłoża w odbytnicy
uwolnienie substancji leczniczej z podłoża – dyfuzja leku do
granicy podłoże/płyn odbytniczy, a następnie rozpuszczanie
w płynie odbytniczym
dyfuzja rozpuszczonej substancji leczniczej przez warstwę
śluzu do powierzchni komórek błony śluzowej
transport substancji przez błonę śluzową do naczyń
włosowatych
41
Czas wymagany do stopienia się
podłoża tłuszczowego w temperaturze ciała
ludzkiego lub rozpuszczenia podłoża
hydrofilnego w cieczy odbytnicy decyduje
o chwili rozpoczęcia wchłaniania.
42
Proces wchłaniania można regulować
doborem odpowiedniego podłoża czopków:
z masła kakaowego (rozprzestrzenia się w
całej odbytnicy), wchłanianie przez wszystkie
żyły odbytnicze, częściowy efekt pierwszego
przejścia,
podłoża triglicerydowe pozostają w dolnej
części odbytnicy - substancje czynne
wchłaniają się bezpośrednio do krążenia
ogólnego.
43
Podłoża do czopków można podzielić
na 2 zasadnicze grupy:
Podłoża lipofilowe, nierozpuszczalne w wodzie:
glicerydy naturalne (Oleum Cacao) lub syntetyczne
zawierające obok glicerydów mono- i diglicerydy
(Adeps salidus)
mieszaniny różnych estrów i alkoholi (Lasupol)
Podłoża hydrofilowe, rozpuszczalne w wodzie
(żelatynowoglicerolowe, glikole polioksyetylenowe)
Niekiedy są stosowane mieszaniny substancji lipofilowych
z hydrofilowymi
Podłoża
czopkowe
Ciecz
w odbytnicy
Błona
lipidowa
błony śluzowej
Płyny
ustrojowe
44
Wpływ substancji pomocniczych na proces uwalniania
i wchłaniania substancji leczniczej z czopków
Substancje pomocnicze Możliwy efekt
Związki powierzchniowo czynne
(lecytyna sojowa, polisorbaty)
Zwiększenie uwalniania i/lub wchłaniania
Wosk pszczeli, cetaceum,
alkohol cetylowy
Zwiększenie temperatury topnienia –
może dojść do spowolnienia uwalniania i
wchłaniania
Monostearynian glicerylu, alkohol
mirystylowy,
polisorbat 80
Zmniejszenie temperatury topnienia –
przyspieszenie uwalniania
Monostearynian glinu, bentonit,
celuloza
Zwiększenie lepkości podłoża –
spowolnienie uwalniania
Lecytyna sojowa Zmniejszenie lepkości podłoża –
zwiększone uwalnianie i wchłanianie 45
Dostępność biologiczna podania per rectum
Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, Tmax)
oraz dostępność biologiczna leku po podaniu
do odbytnicy zależą od :
czynników fizykochemicznych
właściwości substancji leczniczej
postaci leku
i zastosowanych substancji pomocniczych
oraz od czynników fizjologicznych i
patologicznych
46
Dostępność biologiczna podania per rectum c.d.:
Większość substancji leczniczych osiąga nieco
niższą dostępność biologiczną po podaniu per
rectum vs per os (zależy od właściwości
fizykochemicznych substancji leczniczej i podłoża)
Niektóre substancje lecznicze (np. lidokaina,
propranolol, morfina) mają wyższą dostępność
biologiczną po podaniu doodbytniczym niż po
podaniu per os, z uwagi na ominięcie efektu
pierwszego przejścia
47
Podanie doodbytnicze - zalety:
bezpieczny i wygodny sposób podawania leku u dzieci
i osób starszych, nieprzytomnych, wymiotujących
szybkie wchłanianie, zwłaszcza z mikrowlewek
substancja lecznicza przynajmniej częściowo nie podlega efektowi
pierwszego przejścia
niskie stężenie enzymów występujących w odbytnicy – trwałość
substancji leczniczej
brak wpływu pokarmu na wchłanianie
można zastosować stosunkowo dużą objętościowo postać leku
rozcieńczenie podanego leku jest minimalne (mała objętość płynu
w odbytnicy)
uwalnianie może być przedłużone, co pozwala na przedłużone
działanie (dobór podłoża, substancje pomocnicze)
48
Podanie doodbytnicze - wady:
lek może działać drażniąco na błonę śluzową
ograniczona powierzchnia wchłaniania
dłuższe stosowanie czopków może prowadzić do stanów
zapalnych lub zwężenia odbytnicy
podczas defekacji następuje usunięcie leku, zaparcia mogą być
przyczyną zmniejszonego wchłaniania substancji leczniczej
niedostateczne wchłanianie niektórych leków przez błonę śluzową
farmakokinetyka jest mało powtarzalna
49
50
Ilość substancji leczniczej wchłoniętej
z odbytnicy zależy od:
powierzchni kontaktu z błoną śluzową odbytnicy
szybkości uwalniania substancji leczniczej z podłoża
Lipofilne podłoże czopkowe po stopieniu rozprzestrzenia się na powierzchni
błony śluzowej odbytnicy, a jego zasięg decyduje o powierzchni, z której nastąpi
uwalnianie i wchłanianie. Zasięg rozprzestrzeniania zależy od:
nacisku ścian odbytnicy
lepkość podłoża w temperaturze 37°C
W przypadku, kiedy substancja lecznicza nie rozpuszcza się w podłożu
tłuszczowym, a znajduje się w nim w postaci zawieszonych cząstek stałych,
w czasie topnienia podłoża następuje ich sedymentacja powodująca
mechaniczny transport substancji do powierzchni graniczącej z cieczą
odbytnicy. Przejście przez barierę lipidy/woda następuje w wyniku zwilżenia
cząstek przez fazę wodną, poprzedzającego rozpuszczenie ich w cieczy
odbytnicy.
51
Dla związku rozpuszczalnego w lipidach uwolnienie z podłoża tłuszczowego
poprzedza rozpuszczanie w podłożu, a następnie dyfuzja cząsteczek przez
barierę lipid/woda do cieczy w odbytnicy. Szybkość dyfuzji cząsteczek w
podłożu zależy od jego lepkości w odbytnicy. Podłoża lipofilne wykazują
stosunkowo dużą lepkość i dlatego są mniej przydatne w przypadkach, kiedy
wymagane jest szybkie działanie.
Dla substancji leczniczych łatwo rozpuszczalnych w wodzie, np. większość
soli (benzoesan sodowy, salicylan sodowy, sól sodowa fenobarbitalu) etapem
określającym szybkość uwalniania będzie ich przemieszczanie się w podłożu
w kierunku powierzchni granicznej lipidy/woda, co następuje w wyniku
sedymentacji. Mniejsze cząstki opadają wolniej i zwiększenie ich rozmiarów
jest w tym przypadku uzasadnione.
Dla substancji leczniczych słabo rozpuszczalnych zarówno w wodzie, jak
i w tłuszczach (fenobarbital – kwas, paracetamol) uwalnianie z podłoża
czopkowego ograniczone jest szybkością rozpuszczania w cieczy odbytnicy
i wielkość cząstek nie ma decydującego wpływu.
Dla substancji leczniczych podanych na podłożach rozpuszczalnych
w wodzie, które rozpuszczają się w cieczy odbytnicy mała objętość cieczy
powoduje, że rozpuszczenie i uwolnienie substancji leczniczej może być
niecałkowite. 52