ZARZIO -reprezentant nowej klasy leków bionastępczych

XIII kongres Naukowo-EdukacyjnyPolskiego Towarzystwa Onkologii

Klinicznej2-4 września 2010 roku SOPOT

Biotechnologia• Termin ten pierwszy raz został użyty w 1919 roku przez

węgierskiego ekonomistę i inżyniera pana Karla Ereky,ego.

• Pierwszymi biotechnologami byli Babilonczycy i Egipcjanie w okresie 5000-2000 lat p.n.e. wykorzystywali fermentację drożdzy do produkcji wina

• 500 lat p.n.e. Chińczycy odkryli antybiotykowe działanie grzybów pleśniowych.

• XVII w. Robert Hook pierwszy mikroskop a zaraz potem Antoni van Leeuwenhoek opisał pierwsze mikroskopijne twory bakterie.

• Prace Darwina , Pastera, Mendla , Kocha, Morgana , Fleminga dały podwaliny dla następców-biotechnologów.

Biotechnologia

• 1973 –Cohen i Boyer opracowali metodę rekombinacji DNA

• 1982-Eli Lilly pierwszy rekombinowany lek insulina ludzka

• 1989- antygen / hepatitis B / Merck, SKB• 2003 potrafimy sekwencjonować ludzki

genom.

Biologiczny produkt leczniczy

• Załącznik 1 do Dyrektywy 2001/83/EC Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej mówi ,że produkt biologiczny, to produkt ,którego substancją czynną jest substancja biologiczna.

• Substancja biologiczna to substancja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego.

Biofarmaceutyk-biologiczny produkt leczniczy

• Produkt leczniczy o względnie dużej masie cząsteczkowej na ogół polipeptyd lub , białko będące czasem glikoproteiną.

• Najliczniejsze na rynku farmaceutycznym leki biotechnologiczne oparte są na oczyszczonych białkach wytwarzanych przez rekombinowane komórki ssaków , bakterii , grzybów do których wprowadzany jest pożądany gen.

Konstrukcja leku w biotechnologii

• Z genomu ludzkiego wycinamy pożądany gen. Nożyczkami są restrykcyjne endonukleazy.

• Wycięty gen jak wagonik przyczepiamy do pociągu zwanego wektorem ,którym jest kulisty plazmid bakteryjny.

Pociąg zawierający wagonik ludzkiego DNA wjeżdza do komórki np. Escherichia Coli

Rekombinacja• W komórce gospodarza matryca DNA/ wagonik

z ludzkim genem / się rekombinuje – powiela wraz z powieleniem komórki gospodarza i staje się bazą do wytwarzania nowej substancji

• W wyniku ekspresji informacji ludzkiego genu , otrzymujemy oczekiwane białko ,które po wyizolowaniu i oczyszczeniu staje lekiem -biofarmaceutykiem.

• Synteza tego aktywnego białka nie jest możliwa w przysłowiowej probówce bo nie wiemy jak to zrobić na drodze syntezy chemicznej.

Problemy z biotechnologią

• Linie komórkowe zawierające pożądany gen kodujący biosyntezę pożądanego białka oraz gwarantujące takie parametry produkcyjne jak wzrost , stabilność, zachowawczość, reproduktywność są przechowywane w depozytorni firmy jako największy skarb.

• Linia komórkowa, w której wszystkie komórki są klonem jednej początkowej-która wytwarza dany biolek stanowi kluczowy element procesu biotechnologicznego.

Biokonkurencja

• Niestety miłe chwile nie trwają wiecznie i wszelkie monopole padają.• Przychodzi straszny moment gdy ktoś inny

robi taki sam produkt bioleczniczy i sprzedaje go po niższej cenie.

• Ten opisany clow back jest zmorą prezesów firm inowacyjnych.

Era leków bionastępczych , biopodobnych

• Puryści językowi z branży farmaceutycznej intensywnie dyskutują jak nazwać ten produkt .

• W Europie mówimy: biosimilar , biopodobny , bionastępczy;

• w USA bionastępczy Follow-on biologics;• w Kanadzie biofarmaceutyk drugiego

wejścia

Słowa klucze dla terminu bionastępcze

• Biosimilar , biosimilars• Biogeneric , bio-generic• Bioequivalence, bioequivalen• Biosubstitute, biosubstitutes• Biocomparative• Biocomparable• Follow-on-biologics• Follow-on-protein• Generic biopharmaceutical• Biological NEAR similar

EMA=EMEA

Biologiczne produkty lecznicze / bionastępcze, biopodobne / wytwarzane w jednym z procesów biotechnologicznych wymienionych w Załączniku do Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej

nr 726/2004 muszą być dopuszczone do obrotu w drodze procedury centralnej.

EMA-EMEA

• Dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu polega na potwierdzeniu ,że dany produkt leczniczy jest :

• 1/ Bezpieczny• 2/ Skuteczny• 3/ Dobrej jakości• Dotyczy to wyłącznie stanu wiedzy w

chwili podejmowania decyzji.

Dopuszczenie do obrotu• Produkt bionastępczy jest zdecydowanie bardziej

rygorystycznie dopuszczany do obrotu niż zwykły generyk.

• Art. 15 ust. 5 Prawa Farmaceutycznego mówi wyraźnie ,że w przypadku gdy produkt leczniczy , który jest podobny do referencyjnego produktu leczniczego , nie spełnia wymagań dla odpowiednika referencyjnego produktu leczniczego, w szczególności ze względu na różnice dotyczące materiałów wyjściowych lub procesów wytwarzania tych produktów ,podmiot odpowiedzialny jest zobowiązany do przedstawienia wyników badań klinicznych lub nieklinicznych.

ZARZIO rygorystyczne dopuszczenie do obrotu

• Ponieważ substancja czynna jest substancją biologiczną czyli produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego wymaga ona dla scharakteryzowania rygorystycznych badań:

• 1/ Badań fizykochemiczno-biologicznych• 2/ Badań procesu produkcyjnego• 3/ Walidowanych metod kontroli krytycznych

etapów procesu produkcyjnego / normalnie bywa ich około 10 a przy produkcie biologicznym jest ich około 200

Dopuszczenie do obrotu• Rygory dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego

podobnego biologicznie zawarte są w wytycznych CHMP EMA np. :

• 30/10/2005 wytyczne w sprawie podobnych biologicznie produktów leczniczych

• 22/02/2006 wytyczne w sprawie podobnych biologicznie produktów leczniczych zawierających białka pochodzenia biotechnologicznego / zagadnienia kliniczne i niekliniczne/

• 19/07/2007 wytyczne w sprawie porównywalności produktów leczniczych pochodzenia biotechnologicznego po zmianie w procesie wytwarzania.

FILGRASTYM - ZARZIO• To bionastępczy lek w stosunku do Neupogenu.• Dopuszczony do obrotu w całej Unii Europejskiej

i EOG –Europejski Obszar Gospodarczy /Norwegia, Lichtenstein, Islandia / w procedurze centralnej nr 2309/93 w 2009 roku.

• Dopuszczenie centralne nie dotyczy EFTA –Europejskie Stowarzyszenie Wolnego Handlu np. Szwajcaria.

• Wyniki badań zostały opublikowane w raporcie oceniającym Nr EMEA/CHMP/651339/2008 w procedurze nr EMEA/H/C/000917

ZARZIOStosowany jest w podaniu do podskórnej iniekcji lub infuzji dożylnej.• Produkt jest bardzo czysty i ma niezwykle niską immunogenność.

Immunogenność jest najważniejszą cechą warunkującą bezpieczeństwo produktu biologicznego.

• Nie wytwarza przeciwciał przeciw ZARZIO

• Bardzo dobrze ma potwierdzoną zdolność do wiązania się z receptorem.

• Jego biorównoważność została potwierdzona badaniami klinicznymi.

• Badano dystrybucję , wchłanianie , eliminację i otrzymano dobre wyniki

ZARZIO• Prawo Farmaceutyczne art. 15.ust. 9 –wykazanie

biorównoważności jest wymieniane jako jeden z warunków potwierdzających ,że produkt leczniczy może być zaliczany do do kategorii odpowiedników.

• Jest to badanie kliniczne polegające na porównaniu parametrów farmakokinetycznych charakteryzujących wchłanianie substancji czynnej z danej postaci farmaceutycznej uzyskanych na podstawie osiąganych stężeń leku we krwi po podaniu leku referencyjnego i badanego.

• Wyznaczone parametry farmakokinetyczne poddaje się ocenie statystycznej na podstawie ,której wnioskuje się o biorównoważność porównywanych produktów leczniczych

ZARZIO /FILGRASTYM/Stosowany u pacjentów :• z neutropenią lub zagrożonych nią ze względu na przyjmowaną

chemioterapię ,• zagrożonych ciężkim lub nawracającym zakażeniom,• z przeszczepem komorek progenitorowych krwi obwodowej,• nosicielom wirusa HIV

Zarzio stymuluje neuropoetyczne komórki progenitorowe i proces ich różnicowania na granulocyty oraz aktywuje funkcjonalnie dojrzałe granulocyty. Zastosowanie progenitorowych komórek krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza czas i nasilenie trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej.

ZARZIO -oszczędności finansowe

• Omawiany produkt leczniczy sprzedawany jest we wszystkich krajach Unii Europejskiej.

• Jego stosowanie daje bardzo znaczące oszczędności finansowe szpitalom co jest niezwykle istotne dla płatników w różnych krajach.

Zarzio – oszczędności finansowe

• Zarzio jest tańszy w użyciu o ok.. 20% od Neupogenu.

• Zarzio może być podawany w trakcie hospitalizacji pacjenta lub ambulatoryjnie w domu.

Zarzio Neupogen

• Oba leki mają ;• Identyczny kod ATC L03AA02• Identyczne wskazania• Identyczne działania niepożądane• Identyczną trwałość• Analizą objęto ostateczne wersje CHPL

Zarzio 2009 ,Neupogen 2007

Zarzio Neupogen

• Mają identyczne struktury pierwszorzędowe , drugorzędowe i trzeciorzędowe

• Masę molekularną• Hydrofobowość• Rozmiar molekularny• Ładunek elektryczny• Wiązania i biologiczną aktywność

Dane dla produktu leczniczego ZARZIO – przykładowe bazy informacji medycznych

• Medline / wyszukiwarka PubMed /• EmBase / wyszukiwarka Ovid /• The Cochrane Central Register of Controlled Trials• EORTIC-European Organisation for Research and Treatment of

Cancer / www. Eortc.be• ESMO- Eurpean Society for Medical Oncology /www.esmo.org /• ASCO- American Society of Clinical Oncology /www.asco.org /• AACR – american Association for Cancer Research /www.aacr.org/• National Cancer Institute,America /www.cancer.gov/clinicaltrials• National Cancer Instutute,Canada /www.ncic.cancer.ca/• National Health and Medical Research Council of Australia

/www.ctc.usyd.edu.au/• UKCCCR – United Kingdom Co-ordinating Committee on Cancer

Research /www.ctu.mrc.ac.uk/ukcccr/nwes.html/

ZARZIO

• Dziękuję Państwu za uwagę.

• Contact details :• Dr Leszek Borkowski• Tel 22-799-49-17• Handy 604-076-000• E-mail : c@data.pl• Fax 29-742-01-10