PRACE POGLDOWE

PRZEMYSAW KOPCZYSKI1, MACIEJ R. KRAWCZYSKI2, 3

ROLA ONKOGENW I GENW SUPRESJI NOWOTWORW W ONKOGENEZIE

THE ROLE OF ONCOGENES AND TUMOR SUPPRESSOR GENES IN ONCOGENESIS

1 Pracownia Miniimplantw Ortodontycznych Katedry i Kliniki Ortopedii Szczkowej i OrtodoncjiUniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Kierownik: dr n. med. Przemysaw Kopczyski2 Katedra i Zakad Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuKierownik: prof. dr hab. med. Anna Latos-Bieleska

3 Centrum Genetyki Medycznej GENESIS NZOZ, PoznaKierownik: prof. dr hab. med. Anna Latos-Bieleska

Streszczenie

Nowotwory s obecnie drug po chorobach ukadu sercowo-naczyniowego przyczyn zgonw i obserwuje si tendencj wzrostow. Przyczynia si do tego starzenie si spoeczestwa, zwikszenie liczby ludnoci oraz oddziaywanie licznych karcynogenw, ktre prowadz do zmian w materiale genetycznym komrki. W wyniku mutacji komrki somatyczne uniezaleniaj si od sygnaw wzrostowych, staj si niewraliwe na sygnay hamujce wzrost i unikaj apoptozy. Nabywaj nieograniczon moliwo replikacji, indukuj i podtrzymuj angiogenez oraz zdolno do destrukcji, naciekania i inwazji tkanek, naczy krwiononych i limfatycznych, a take zdolno przerzutowania. Celem pracy byo zaprezentowanie najnowszych doniesie, na temat zmian w materiale genetycznym prowadzcych do powstania choroby nowotworowej.

SOWA KLUCZOWE: onkogeneza, geny, mutacje, nowotwory.

Summary

Neoplasms are after cardiovascular disorders the second cause of mortality and an increasing tendency for their growth is observed. This phenomenon is partially caused by the increasing life span and size of the population and by action of numerous carcinogens, that can cause the changes in the genome of the cells. In consequence of mutations, somatic cells become independent from growth signals, insensible to growth inhibiting signals and avoid apoptosis. They acquire an unlimited ability of replication, destruction and invasion of the tissues and can induce and maintain angiogenesis and metastases. The aim of this work was to present the newest data on the pathological changes in the genome that lead to the development of cancers.

KEY WORDS: oncogenesis, genes, mutations, neoplasms.

Nowiny Lekarskie 2012, 81, 6, 679681

Wstp

Nowotwory s obecnie drug po chorobach ukadu sercowo-naczyniowego przyczyn zgonw i obserwu-je si tendencj wzrostow. Przewiduje si, e za 20 lat zachorowalno na nowotwory na wiecie podwoi si. 70% z nich dotknie pastw rozwijajcych si [1]. Przyczy-nia si do tego starzenie si spoeczestwa, zwikszenie liczby ludnoci oraz oddziaywanie licznych karcynoge-nw, ktre prowadz do zmian w materiale genetycznym komrki. Wyodrbniono 3 grupy genw, ktrych muta-cje powoduj utrat bd nabycie okrelonych funkcji, co prowadzi do rozwoju nowotworu. S to prototoonkogeny (promujce wzrost), geny supresorowe (hamujce wzrost) oraz geny zaangaowane w regulacj apoptozy. Istotna w kancerogenezie jest take grupa genw odpowiedzial-nych za napraw uszkodzonego DNA. Uszkodzenia gene-tyczne, ktre aktywuj onkogeny, bd inaktywuj geny supresji nowotworw mog mie charakter pojedynczych mutacji punktowych lub bardziej rozlegych aberra-cji chromosomowych, ktre s wykrywalne w badaniu

kariotypu (pacjenta lub wycznie komrek nowotworo-wych) [2]. Czstymi zmianami strukturalnymi w komr-kach nowotworowych s translokacje i delecje, ponadto cae chromosomy mog by powielone lub utracone [3]. W wyniku mutacji, komrki somatyczne uniezaleniaj si od sygnaw wzrostowych, staj si niewraliwe na sygnay hamujce wzrost i unikaj apoptozy. Nabywaj nieograniczon moliwo replikacji, indukuj i podtrzy-muj angiogenez oraz zdolno do destrukcji, nacieka-nia i inwazji tkanek, naczy krwiononych i limfatycz-nych, a take zdolno przerzutowania [4].

Celem pracy byo zaprezentowanie najnowszych doniesie, na temat zmian w materiale genetycznym, prowadzcych do powstania choroby nowotworowej.

Onkogeny i geny supresji nowotworw

Badacze wyodrbniaj 3 grupy genw, ktrych muta-cje powoduj powstawanie nowotworw. Jedn z nich s geny pobudzajce wzrost komrek. W komrkach pra-widowych wystpuj one w formie nieaktywnej (proto-

Przemysaw Kopczyski, Maciej R. Krawczyski680

PRACE POGLDOWE

onkogeny). Produkty biakowe tych genw bior udzia w regulacji wzrostu, dojrzewania i rnicowania kom-rek, uczestnicz w przenoszeniu sygnaw transdukcyj-nych i peni rol czynnikw transkrypcyjnych na pozio-mie jdra [5]. Zmutowane protoonkogeny nazwano onko-genami. W wyniku mutacji dochodzi do przejciowo lub trwale zwikszonej aktywnoci takich genw. Skutkiem jest wzrost syntezy onkoprotein lub synteza zmutowanej formy tego biaka. Onkoproteiny powoduj, e komrki pozostajce w fazie spoczynkowej cyklu komrkowego, na powrt nabieraj zdolnoci podziaowych i namna-aj si [6]. Mechanizm dziaania onkogenw ma cha-rakter dominujcy. Oznacza to, e ich efekt promujcy wzrost i rozwj nowotworu pojawia si ju w komrkach posiadajcych poza allelem zmutowanym rwnie allel prawidowy. Reprezentuj one klas genw o zrnico-wanej aktywnoci w rnych typach nowotworw [7].

Dotychczas wyodrbniono i opisano ponad piset protoonkogenw, ktre zostay podzielone na trzy grupy, w zalenoci od funkcji jakie speniaj kodowane przez nie biaka. Produktami genw pierwszej grupy s biaka regulatorowe cyklu komrkowego. Drug grup tworz biaka biorce udzia w procesie apoptozy, za trzeci biaka speniajce w komrce inne istotne funkcje np. biaka tworzce kanay jonowe [8].

Przykadem protoonkogenu nalecego do pierw-szej grupy jest gen MYC (c-MYC). Kodowane przez ten gen biako Myc jest czynnikiem transkrypcyjnym i regu-luje cykl komrkowy. Ekspresja tego genu jest pod sta kontrol produktu genu RB1 i czynnika NF. Jego gwne zadanie polega na promocji przejcia komrki z fazy G1 do fazy S. Dodatkowo biako Myc aktywuje transkryp-cj genw zaangaowanych w procesy wzrostu, apoptozy, transformacji, angiogenezy i immortalizacji. W prawido-wych komrkach ekspresja genu MYC koreluje ze wzro-stem iloci biaka Myc. Natomiast zwikszony poziom tego biaka prowadzi do zaburze metabolicznych i warunkuje powstawanie nowotworu. Aktywno genu MYC jest regu-lowana na poziomie transkrypcyjnym, posttranskrypcyj-nym, translacyjnym i posttranslacyjnym. Wszelkie zabu-rzenia tej regulacji prowadz do zmian ekspresji genu. Nieprawidow struktur tego onkogenu zaobserwowano w biaaczkach, rakach piersi, odka i puc [9].

Do pierwszej grupy nale take onkogeny RAS (KRAS, HRAS, NRAS). Ich produktami s biaka prze-noszce sygnay z receptorw z powierzchni komrki do jej wntrza, co wpywa na jej prawidow proliferacj i dojrzewanie. Biako Kras jest zlokalizowane w cytopla-zmie i czci bony komrkowej, gdzie wykazuje aktyw-no GTP-azy. Okoo 30% wszystkich nowotworw u ludzi zawiera zmutowane wersje onkogenw RAS. Ich znaczenie zidentyfi kowano m.in. w rakach puc, jajnika, jelita grubego, trzustki, gowy i szyi i piersi [10].

Jednymi z lepiej poznanych onkogenw kodujcych biaka o charakterze receptorw czynnikw wzrosto-wych o aktywnoci kinazy tyrozynowej s onkoge-ny ERB-B. Geny z rodziny ERB-B i kodowane przez nie receptory Erb-B EGFR (receptor naskrkowego czynnika wzrostu) s zaangaowane w procesy wzro-

stu, proliferacji, sekrecji biaek, apoptozy, rnicowania i odrnicowywania si oraz przemieszczania si kom-rek, morfogenez organw, procesy odywcze i napraw-cze tkanek. Przeksztacenie protoonkogenu ERB-B jest wynikiem delecji znacznej czci zewntrzkomrkowej domeny biaka wicego ligand. Kinazy ErbB ulegaj ekspresji na powierzchni komrek nabonkowych i me-zenchymalnych. Ludzkie receptory tego typu nazywa-ne s HER1, HER2, HER3 i HER4. Spord nich HER1 i HER2 s uznanymi onkoproteinami, natomiast HER3 i HER4 s biakami o prawdopodobnej funkcji onkogen-nej. Bior udzia w powstawaniu glejakw zarodkowych, raka piersi, linianek oraz jajnika [11, 12].

Inny znany onkogen RET koduje receptorow kina-z tyrozynow. Bierze on udzia w powstawaniu raka rdzeniastego tarczycy. Jego mutacje germinalne s odpo-wiedzialne take za powstawanie dziedzicznego zespo-u mnogiej gruczolakowatoci wewntrzwydzielniczej typu 2 MEN2 [13].

Protoonkogenem nalecym do drugiej grupy jest gen BCL2. Kodowane przez ten gen biako jest biakiem apoptotycznym. Zaburzenie rwnowagi pomidzy repli-kacj komrek, a apoptoz powoduje rozwj nowotworu. Uwaa si, e biakami regulujcymi przepuszczalno bon mitochondrialnych s biaka z rodziny Bcl-2 oraz ich homologi. Obecno protein z rodziny Bcl-2 w bonie komrkowej mitochondriw jest ogniwem czcym apo-ptoz i mitochondria. Dziaanie biaek z rodziny Bcl-2 polega na ich udziale w regulacji spadku potencjau bo-nowego mitochondriw i uwalniania z nich czynnikw apoptycznych. Bcl-2 jest najsilniejszym inhibitorem apo-ptozy wywoanej przez rne czynniki stresogenne, takie jak promieniowanie jonizujce, hipertermi, chemiotera-peutyki, glikoproteiny. Mutacje genu BCL2 predysponuj do wystpienia folikularnej postaci choniaka typu B [4].

Gen BCL1 stanowi skadnik zegara cyklu komrko-wego. Koduje on cyklin D1, ktra bierze udzia w regu-lacji fazy G1-S cyklu komrkowego. Cyklina D1 pobudza proliferacj komrkow poprzez utworzenie kompleksw z zalenymi od cyklin kinazami cdk4 i cdk6 oraz fosfo-rylacj biaka pRb. Zmutowany gen BCL1 bierze udzia w powstawaniu rakw piersi oraz gowy i szyi [14, 15].

Drug du grup genw uczestniczcych w onko-genezie stanowi geny supresji nowotworw. W warun-kach fi zjologicznych kontroluj one proliferacj i zapo-biegaj nowotworzeniu na poziomie komrki. Produkty wikszoci genw supresorowych peni w prawidowej komrce podstawowe funkcje. S elementami struk-tur komrkowych, odpowiadaj za kontakty midzyko-mrkowe, s inhibitorami procesw aktywacji biaek. Prowadzce do rozwoju nowotworu mutacje w genach supresorowych musz dotyczy obu alleli genu, a wic w przeciwiestwie do onkogenw, wykazuj na pozio-mie komrki recesywny mechanizm dziaania [6].

Wanym genem supresorowym jest gen RB1. Kodo-wane przez niego biako wystpuje w komrce w dwch formach: niufosforylowanej i ufosforylowanej. Podczas cyklu komrkowego biako to ulega kolejno fosforylacji i defosforylacji. Nieufosforylowane jest w fazie G0 oraz

Rola onkogenw i genw supresji nowotworw w onkogenezie 681

PRACE POGLDOWE

na pocztku fazy G1, a na granicy faz G1 i S ulega fosfo-rylacji i pozostaje w tej formie przez faz S a do koca G2 i pocztku mitozy, aby pod jej koniec ulec gwatow-nej defosforylacji. Kiedy dochodzi do uszkodzenia mate-riau genetycznego nieufosforylowane biako powoduje zatrzymanie komrki w fazie G1, pozwalajc na napraw uszkodzonych fragmentw DNA. Ufosforylowane biako nie zatrzymuje cyklu komrkowego, pozwala natomiast naprawionej komrce przej w faz S. Utrata funkcji przez ten gen moe indukowa apoptoz komrki. Ger-minalna mutacja genu RB1 predysponuje do wystpie-nia siatkwczaka (retinoblastoma). Prawdopodobiestwo zachorowania u posiadaczy mutacji genu RB1 wyno-si 9095%. Gen ten bierze take udzia w powstawa-niu misaka koci, rakw pcherza moczowego, piersi i drobnokomrkowego raka puc [16].

W wielu typach nowotworw genem supresorowym, ktry najczciej ulega mutacjom jest gen P53, zwany stranikiem genomu. Jest on zmutowany w okoo 50% przypadkw nowotworw u ludzi. Biako przez niego kodowane posiada wiele funkcji. Do jego najwaniejszych zada naley regulacja proliferacji oraz przejcia komr-ki z fazy G1 do fazy S. Przejcie G1/S jest punktem kry-tycznym dla komrki. Jeli przejdzie ona do fazy S, czyli syntezy DNA, to zawsze musi nastpi wejcie komrki w faz podziau M. Biako kodowane przez gen P53 regu-luje to przejcie. Aktywacja niezmutowanego biaka p53 przez czynniki uszkadzajce DNA powoduje zatrzymanie cyklu komrkowego w fazie G1 i indukowanie naprawy DNA. Skuteczna naprawa pozwala wej komrce w cykl komrkowy. Jeeli naprawa si nie powiedzie, aktywacja genu BAX indukowana przez biako p53 promuje apop-toz. W komrkach z mutacj lub utrat genu P53 uszko-dzenie DNA nie powoduje zatrzymania cyklu ani napra-wy uszkodzonego materiau genetycznego i uszkodzone komrki proliferuj, prowadzc w efekcie do powstania nowotworw zoliwych, w tym rakw krtani [17, 18].

Podsumowanie

Aby rozwin si nowotwr zoliwy, musi doj do wspdziaania wielu karcynogennych czynnikw zewntrznych i wewntrznych. Wskutek mutagennego oddziaywania rnego typu karcynogenw w genomie komrki zachodzi wiele zmian, ktre jak opisano powy-ej, prowadz do przeksztacenia fenotypu z prawido-wego w nowotworowy. Naley mie nadziej, e pozna-nie molekularnej biologii komrki zdrowej i zmutowanej przyczyni si nie tylko do wczeniejszego wykrywa-nia choroby nowotworowej ju na etapie pojedynczych mutacji, ale i ich skuteczniejszego leczenia.

Pimiennictwo

Parkin M.D., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer 1. Statistics. 2002. [Internet]. Dostpna na: http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/55/2/74.

Chory M. Biologia molekularna chorb nowotworo-2. wych oczekiwania, moliwoci, granice. Nowotwory. 2002;52(6):512517.Szczylik C. Molekularne przyczyny powstawania nowo-3. tworw ze szczeglnym uwzgldnieniem raka piersi. Nowa Klinika. 1996;3(8):374375.Sztabert-Grzelakowska B. Apoptoza i nowotwory. Post 4. Biol Kom. 2000;27(15):943.Rozpoczyk E., Marciniak T. Transformacja nowotworo-5. wa jako wynik zaburze cyklu komrkowego, mutacji pro-toonkogenw, genw mutatorowych lub supresorowych. Ann Acad Med Lodz. 2001;42(4):3347.http://www.mp.pl/artykuly/?aid = 10567 Molekularne pod-6. stawy karcinogenezy. Med Prakt. 1998;9(190197):203.Szyfter K., Golusiski W. Biologia molekularna nowotwo-7. rw gowy i szyi w dobie genomiki i proteomiki. Wpcz Onkol. 2006;10(8):385390.Wronkowski Z., Nowacki M. Profi laktyka nowotworowa. 8. Przew Lek., 2000, dod. spec. Onkologia. 1520. Bednarz N., Kuberczyk M., aczek A., Bielawski K.P. 9. Aberracje onkogenu c-myc w populacji chorych na raka piersi okrelone metod dddPCR. Wspcz Onkol. 2007;11(2):5963.Walczak-Pasz G., Kupnicka-Jesionek D., Kubiak R., Kor-10. dek R. Podstawowe mechanizmy kancerogenezy w jelicie grubym. Wpcz Onkol. 2004;8(6):303307.Falkiewicz B., Bielawski P.K., Vogt U. Budowa i funkcje 11. receptorw ErbB (HER). Wsp Onkol. 1999;6:241243.Normanno N., Bianco C., De Luca A. 12. et al. Target-based agents against ErbB receptors and their ligands: a novel approach to cancer treatment. Endocr Relat Cancer. 2003;10:121.Gawron K., Wiczkowski A., Adamek B. Molekularne 13. wskaniki procesw nowotworowych w diagnostyce kli-nicznej. Pol Mer Lek. 2005;18(105):323328.Dworakowska D. Rola biaka p53, p21WAF1/CIP1, PCNA, 14. mdm2, oraz cykliny D1 w regulacji cyklu komrkowego oraz apoptozy. Onkol Pol. 2005;8(4):223228.Serrano M., Hannon G.J., Beach D. A new regulatory motif 15. in cell-cycle control causing specifi c inhibition of cyclin D/CDK4. Nature. 1993;366:704707.Dworakowska D. Kliniczne znaczenie wskanika apop-16. totycznego w niedrobnokomrkowym raku puca. Wsp Onkol. 2005;9(9):380385.Chory M. Molekularne aspekty kancerogenezy. Nowo-17. twory. 1997;47(2):251263.Golusiski W., Szmeja Z., Olofsson J. 18. et al. Warto diag-nostyczna i prognostyczna onkogenu p-53, wybranych markerw nowotworowych (Ki-67, PCNA, DNA-ploidii) ultrastruktury u chorych na raka krtani. Otolaryngol Pol. 1996;50(6):607617.

Adres do korespondencji:dr n. med. Przemysaw KopczyskiPracownia Miniimplantw OrtodontycznychKatedry i Kliniki Ortopedii Szczkowej i Ortodoncji UMPul. Bukowska 7060-812 Poznae-mail: pkopczynski@orto1.net