670

Sylwia PŁACZKOWSKA1

Lilla PAWLIK-SOBECKA2

Izabela KOKOT2

Agnieszka PIWOWAR3

1Diagnostyczne Laboratorium Naukowo-Dydaktyczne, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we WrocławiuKierownik:Dr Sylwia Płaczkowska

2Zakład Praktycznej Nauki Zawodu Analityka, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we WrocławiuKierownik:Dr Lilla Pawlik-Sobecka

3Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we WrocławiuKierownik: Prof. dr hab. Agnieszka Piwowar

Dodatkowe słowa kluczowe: insulinoopornośćzaburzenia metabolicznedoustny test tolerancji glukozymłodzi dorośli

Additional key words:insulin resistancemetabolic disturbanceoral glucose tolerance testyoung adults

Adres do korespondencji:dr Sylwia Płaczkowska Diagnostyczne Laboratorium Naukowo-Dydaktyczne, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu ul. Borowska 211A, 50-355 Wroclawtel. +48 71 784 01 67tel/fax: +48 71 784 01 54e-mail: sylwia.placzkowska@umed.wroc.pl

prace oryginalne

Ocena wartości parametrów profilu metabolicznego jako predyktorów wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych

Evaluation of metabolic profile parameters as predictors of insulin resistance in young people

Autorzy nie deklarują konfliktu interesów

Badania zostały wykonane w ramach realizacji projektu ST.D160.16.016 UM we Wrocławiu finansowanych z dotacji statutowej przyznanej przez MNiSzW.

Otrzymano: 19.07.2017Zaakceptowano: 02.10.2017

Wstęp: Insulinooporność jest sta-nem zmniejszonej wrażliwości tkanek obwodowych, a w szczególności mię-śni szkieletowych, tkanki tłuszczowej oraz wątroby, na działanie insuliny. W praktyce klinicznej insulinoopor-ność jest oceniana najczęściej na podstawie pośrednich wskaźników, wyliczanych na podstawie stężenia glukozy i insuliny. Jednocześnie ze względów praktycznych i ekonomicz-nych, zwraca się uwagę na możliwość wykorzystania parametrów antropo-metrycznych oraz parametrów bio-chemicznych, oznaczanych w trakcie wykonywania rutynowych badań dia-gnostycznych, do identyfikacji osób z wysokim ryzykiem wystąpienia in-sulinooporności.

Cel: Celem niniejszej pracy była ocena wartości wybranych parame-trów profilu metabolicznego jako predyktorów wystąpienia insulino-oporności rozpoznawanej na podsta-wie wskaźników HOMA1-IR, Matsuda Index oraz Disposition Index u ludzi młodych.

Materiały i Metodyka: Grupę bada-ną stanowiło 103 ochotników (76 ko-biet i 27 mężczyzn) w wieku 19-28 lat, u których wykonano pomiary wzrostu, masy ciala, obwodu pasa, wyliczono indeks masy ciała (BMI) oraz zmie-rzono ciśnienie tętnicze krwi. Prze-prowadzono badania laboratoryjne stężenia glukozy i insuliny w osoczu krwi pobranej na czczo oraz w 60 i 120 minucie doustnego testu tolerancji 75 g glukozy (DTTG). Ponadto w surowi-cy krwi pobranej na czczo oznaczo-no parametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i HDL, triglicerydów). Na podstawie uzyskanych wyników wyli-czono wartości wskaźników opisują-cych: insulinooporność (HOMA1-IR) i insulinowrażliwość (Matsuda Index) oraz wskaźnik wydolności komórek β trzustki (Disposition Index). W wyod-rębnionej grupie osób młodych (n=72) z prawidłową masą ciała (BMI<25 kg/m2) oraz bez zaburzeń węglowoda-nowych i zidentyfikowanego zespo-łu metabolicznego (ZM) wyznaczono

Background: Insulin resistance is a condition of reduced sensitivity of peripheral tissues to insulin action concerning mainly skeletal muscles, adipose tissue and liver. In clinical practice, indirect insulin resistance indices are mainly used. They are based on glucose and insulin concen-tration. At the same time, for practical and economic reasons, attention is paid to the possible use of anthropo-metric and biochemical parameters, measured during routine diagnostic testing, to identify individuals at high risk for insulin resistance.

Objective: The aim of this study was to evaluate the values of selected metabolic parameters as predictors of insulin resistance measured by HOMA1-IR, Matsuda Index and Dispo-sition Index in young people.

Materials and Methods: The study group consisted of 103 volunteers (76 women and 27 men) aged 19-28 years. Height, weight, waist circumference, body mass index (BMI), and blood pressure were measured. Laboratory studies of plasma glucose and insulin levels under fasting condition, 60 and 120 minutes of oral glucose tolerance tests (OGTT) were performed. In ad-dition, fasting plasma serum lipid pa-rameters (total cholesterol, LDL and HDL, triglycerides) were determined. Based on the results indicators of insulin resistance (HOMA1-IR), insu-lin sensitivity (Matsuda Index) and pancreatic β cell function (Disposi-tion Index) were calculated. Cutoff values for insulin resistance identifi-cation were determined in the sepa-rated group of young people (n=72) with normal body mass (BMI<25 kg/m2) without carbohydrate disorders and without identified metabolic syn-drome (MS).

Results: The presence of meta-bolic syndrome increases over 3-fold, the odds HOMA1-IR >2.85. The re-duced insulin sensitivity described by Matsuda Index <4.19 was signifi-cantly more frequent in patients with metabolic syndrome and no return of glycemia values during DTTG to fast-

S. Płaczkowska i wsp.

Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 12 671

WstępInsulinooporność jest stanem zmniej-

szonej wrażliwości tkanek obwodowych, a w szczególności mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej oraz wątroby, na dzia-łanie insuliny, któremu towarzyszą pra-widłowe lub podwyższone stężenia tego hormonu zarówno na czczo, jak i uwal-nianego w odpowiedzi na przyjęcie po-karmu. Insulinooporność powoduje nie tylko zwiększenie glikemii na czczo oraz między posiłkami, ale również powoduje zaburzenia metabolizmu ogólnoustrojo-wego [1,2]. Konsekwencją długotrwałe-go utrzymywania się stanu zwiększonej oporności tkanek na działanie insuliny jest rozwój chorób metabolicznych takich jak: cukrzyca typu 2, miażdżyca oraz choroby sercowo-naczyniowe [3]. Insulinoopor-ność jest stwierdzana z różną częstością w poszczególnych populacjach u kobiet i mężczyzn, a jej nasilenie wyraźnie wzra-sta z wiekiem [4,5]. Innymi czynnikami mającymi powiązanie z prewalencją insu-linooporności są uwarunkowania środowi-skowe takie jak status ekonomiczny danej grupy społecznej oraz kulturowe, dotyczą-ce aktywności fizycznej, sposobu odży-wiania i stylu życia [6]. Insulinooporność nie jest odrębną jednostką chorobową, ale ze względu na wzrastającą liczbę wy-krywanych przypadków tego zaburzenia, wskazuje się, iż będzie to kolejna „plaga” XXI wieku.

Jawną manifestacją insulinooporno-ści jest wystąpienie zaburzeń węglowo-danowych, głównie pod postacią hiper-glikemii na czczo lub po posiłku. Jednak oporność tkanek na insulinę można wy-kryć znacznie wcześniej, jeszcze przed pojawieniem się hiperglikemii, na pod-stawie jednoczesnej analizy stężenia glukozy i insuliny, ocenianych zarówno w stanie podstawowym, jak i w testach czynnościowych [3,7]. Diagnostyka insu-linooporności oparta jest głównie na ana-lizie odpowiednich wskaźników oporności i/lub wrażliwości tkanek na insulinę, które mogą być wyznaczane na dwa sposoby. Jednym z nich jest metoda bezpośrednia

z wykorzystaniem metody klamry meta-bolicznej. Pozostaje ona nadal złotym standardem w rozpoznawaniu insulino-oporności, jest jednak metodą inwazyjną dla pacjenta oraz koszto- i czasochłonną, dlatego stosowana jest jedynie w wyspe-cjalizowanych placówkach medycznych, i to głównie do badań naukowych [8]. Zasada metody klamry metabolicznej oparta jest na pomiarze zużycia glukozy przez tkanki w stanie sztucznie utrzymy-wanej normoglikemii oraz zahamowania wydzielania insuliny w trzustce i endo-gennej produkcji glukozy w wątrobie [9]. Drugi sposób diagnostyki insulinoopor-ności jest stosowany zdecydowanie czę-ściej, a obliczane pośrednie wskaźniki są odpowiednie do użycia w badaniach epidemiologicznych. Do obliczania po-średnich wskaźników insulinooporności, wykorzystuje się, opracowane na podsta-wie wyników badań populacyjnych, wzo-ry matematyczne, opisujące fizjologiczną zależność nasilenia wydzielania insuliny w odpowiedzi na aktualną glikemię. Uzy-skane na podstawie pomiarów stężeń glukozy i insuliny wskaźniki w zależno-ści od zastosowanego modelu, wykazu-ją różnego stopnia wzajemną korelację oraz zdolność do różnicowania insulino-oporności na typ wątrobowy (centralny) lub mięśniowy (obwodowy) [3].

Jednocześnie ze względów praktycz-nych i ekonomicznych, zwraca się uwa-gę na możliwość wykorzystania również parametrów antropometrycznych oraz podstawowych parametrów biochemicz-nych, oznaczanych w trakcie wykonywa-nia rutynowych badań diagnostycznych, do identyfikacji osób z wysokim ryzykiem wystąpienia insulinooporności. Ich rutyno-we wykorzystanie pozwoliłoby na kwalifi-kację osób szczególnie zagrożonych do przeprowadzenia rozszerzonej diagnostyki tego zaburzenia oraz wprowadzenie odpo-wiednich działań terapeutycznych. Dane z piśmiennictwa wskazują, iż insulinoopor-ność dotyka znacznego odsetka populacji ogólnej oraz co istotne, pojawia się u co-raz młodszych osób [10,11], a doniesienia

te potwierdzają również wyniki wstępnych badań własnych [12].

Celem niniejszej pracy była ocena war-tości wybranych parametrów profilu meta-bolicznego jako predyktorów wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych. Dla jego realizacji u badanych młodych osób, określono parametry antropometryczne oraz pełny profil węglowodanowo-lipido-wy krwi, które następnie analizowano jako predyktory wystąpienia insulinooporności w odniesieniu do wyliczonych wskaźników HOMA1-IR (ang. Homeostatic Model As-sessment), Matsuda Index oraz Disposi-tion Index.

Materiał i MetodykaGrupę badaną stanowiło 103 ochot-

ników (76 kobiet i 27 mężczyzn) w wieku 19-28 lat, studentów wrocławskich uczel-ni wyższych. Uczestnictwo w badaniach było dobrowolne, a na ich realizację uzy-skano zgodę Komisji Bioetycznej Uni-wersytetu Medycznego we Wrocławiu (nr KB-194/2009). U wszystkich uczestników wykonano badania podmiotowe, przed-miotowe i laboratoryjne. W badaniu pod-miotowym wykorzystano autorską ankietę zawierającą pytania dotyczące subiek-tywnej oceny stanu zdrowia, przebytych chorób, przyjmowanych leków, stylu życia oraz rodzinnego obciążenia chorobami przewlekłymi. W badaniach przedmioto-wych określono wzrost, masę ciała, ob-wód pasa, wyliczono indeks masy ciała (BMI) oraz zmierzono ciśnienie tętnicze krwi. Przeprowadzono badania laborato-ryjne stężenia glukozy i insuliny w osoczu krwi pobranej na czczo oraz w 60 i 120 minucie doustnego testu tolerancji 75 g glukozy (DTTG). Ponadto w surowicy krwi pobranej na czczo oznaczono parametry gospodarki lipidowej (stężenie choleste-rolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i HDL, triglicerydów). Kryteriami włączenia do badania był dobry ogólny stan zdrowia uczestników, brak wcześniej stwierdzonej hiperglikemii na czczo i po obciążeniu glukozą. Natomiast jako kryteria wyklu-czenia przyjęto zgłaszane w ankiecie

wartości odcięcia ww. wskaźników, w celu identyfikacji in-sulinooporności w całej przebadanej grupie.

Wyniki: Obecność zespołu metabolicznego zwiększa ponad trzykrotnie, szanse wystąpienia insulinooporności identyfikowanej HOMA1-IR >2,85. Zmniejszona insulinow-rażliwość opisywana Matsuda Index <4,19 była istotnie częściej stwierdzana u osób z zespołem metabolicznym oraz brakiem powrotu wartości glikemii w trakcie DTTG do wartości obserwowanych na czczo. Brak powrotu glikemii do wartości na czczo w trakcie DTTG oraz nadwaga i oty-łość zostały zidentyfikowane jako czynniki zwiększające szansę wystąpienia Disposition Index <252.

Wnioski: Występowanie kilku zaburzeń metabolicz-nych, pozwala na identyfikację osób zagrożonych wystą-pieniem insulinooporności w stanie podstawowym oraz resorbcyjnym. Uzasadnionym jest wprowadzenie dodat-kowego punktu pomiarowego do standardowo wykonywa-nego DTTG (w 60 minucie), ponieważ obserwacja kształtu krzywej glikemicznej pozwala na identyfikację osób zagro-żonych insulinoopornością, nawet w sytuacji prawidło-wych wyników glikemii w DTTG.

ing values. No return to glycemia to fasting values during DTTG and overweight and obesity were identified as fac-tors that increased the odds Disposition Index <252.

Conclusions: Simultaneous occurrence of several met-abolic disorders is related to higher risk of insulin resis-tance in the fasting and postprandial state in young peo-ple. It is justified to add an additional measurement point to the standard OGTT in 60 minutes, because the glycemic curve shape allows identification of people at risk for in-sulin resistance, even in the presence of normal glucose levels in the DTTG.

672

przez uczestników badania: wcześniejsze rozpoznanie nietolerancji glukozy lub cu-krzycy, nadciśnienia tętniczego lub przyj-mowanie leków hipotensyjnych, hiper-cholesterolemii lub przyjmowanie leków hipolipemizujących, niewydolności wątro-by lub nerek. Ponadto z udziału w badaniu wykluczały przebyte choroby nowotworo-we, przyjmowanie leków przeciwalergicz-nych w okresie 3 miesięcy poprzedza-jących badanie. Parametry gospodarki węglowodanowo-lipidowej oznaczono ru-tynowymi metodami laboratoryjnymi przy użyciu analizatora biochemicznego Kone-lab 20i firmy ThermoScientific (USA). Stę-żenie cholesterolu frakcji LDL wyliczano z powszechnie przyjętego wzoru Friede-walda [13]. Stężenie insuliny oznaczono pośrednią metodą immunoenzymatyczną z przeciwciałami związanymi z fazą sta-łą zestawem odczynnikowym firmy DRG Diagnostics (Niemcy).

Na podstawie uzyskanych wyników wyliczono wartości wskaźników opisu-jących: insulinooporność (HOMA1-IR) i insulinowrażliwość (Matsuda Index) z użyciem internetowych kalkulatorów dostępnych na oficjalnych stronach reno-mowanych ośrodków naukowych [14,15] oraz wskaźnik wydolności komórek β trzustki (Disposition Index; DI) na pod-stawie odpowiedniego wzoru [16]. W wy-odrębnionej grupie osób młodych (n=72) z prawidłową masą ciała (BMI<25 kg/m2) oraz bez zaburzeń węglowodanowych i zidentyfikowanego zespołu metabolicz-nego (ZM) wyznaczono wartości odcię-cia ww. wskaźników, w celu identyfikacji insulinooporności w całej przebadanej grupie. Jako kryterium wyznaczające punkt odcięcia przyjęto wartość trzeciego kwartyla dla HOMA1-IR oraz pierwszego kwartyla dla Matsuda Index i DI wartości obserwowanych w wyodrębnionej grupie. W celu oceny wartości predykcyjnej wy-stąpienia insulinooporności oceniano ta-kie predyktory jak: wiek, płeć, BMI, liczba cech ZM i czas powrotu glikemii w czasie DTTG do wartości obserwowanych na czczo.

Analiza statystycznaZebrane w toku badania dane an-

kietowe i laboratoryjne były na bieżąco odpowiednio kodowane, a następnie analizowane statystycznie z użyciem Zestawu Medycznego zawartego w pa-kiecie Statistica 10, PL. Dla wszystkich zmiennych ciągłych oceniano zgodność rozkładu wartości zmiennych z rozkła-dem normalnym z wykorzystaniem testu Shapiro-Wilka. Zmierzone wartości zo-stały przedstawione jako mediany z 25-75% zakresem obserwowanych wartości (dolny i górny kwartyl). Ocenę wartości wybranych parametrów (wiek, płeć, BMI, liczba cech ZM i czas powrotu glikemii do wartości na czczo w DTTG), jako pre-dyktorów wystąpienia insulinooporności ocenianej na podstawie wskaźników HO-MA1-IR, Matsuda Index i Disposition In-dex, dokonano z wykorzystaniem regresji logistycznej jedno- i wieloczynnikowej. We wszystkich stosowanych testach, dla

obserwowanych różnic jako statystycznie istotny przyjęto poziom prawdopodobień-stwa <0,05.

WynikiOgólną charakterystykę wszystkich

uczestników badania, obejmującą para-metry antropometryczne, wartości ciśnie-nia krwi tętniczej oraz wyniki laboratoryj-ne profilu węglowodanowo-lipidowego, z uwzględnieniem płci i z analizą staty-styczną przedstawiono w tabeli I.

Analiza parametrów antropometrycz-nych ujawniła istotne różnice w grupach młodych kobiet i mężczyzn. Fizjologicznie wyższe wartości u mężczyzn obserwo-wano dla masy ciała, wzrostu i obwodu pasa. Również ciśnienie tętnicze krwi oraz BMI były istotnie wyższe od warto-ści obserwowanych u kobiet. W zakresie parametrów gospodarki lipidowej u kobiet zaobserwowano fizjologicznie znamiennie wyższe stężenie cholesterolu frakcji HDL. U mężczyzn stężenia cholesterolu frakcji

LDL i triglicerydów były istotnie wyższe. Również stężenie cholesterolu całkowite-go było wyższe w tej grupie, ale bez cech istotności statystycznej. Dla parametrów gospodarki węglowodanowej zaobserwo-wano istotnie wyższe wartości glikemii u mężczyzn zarówno na czczo, jak i w 60 minucie DTTG, które różniły się znamien-nie od wartości obserwowanych u kobiet. Dla pozostałych analizowanych parame-trów nie obserwowano istotnych różnic między płciami.

W oparciu o kryteria rozpoznania ze-społu metabolicznego wg International Diabetes Federation (IDF) z 2009 r. [17], u 16% uczestników badania zidentyfi-kowano ten zespół, u 44% występowała jedna lub dwie cechy ZM, natomiast 40% było wolnych od jakichkolwiek zaburzeń w zakresie tych parametrów. Uwzględnia-jąc czas powrotu glikemii do wartości ob-serwowanych na czczo w trakcie DTTG, u 38 % uczestników zaobserwowaliśmy powrót glikemii w czasie krótszym niż 60

Tabela IOgólna charakterystyka wskaźników antropometrycznych, ciśnienia krwi tętniczej oraz parametrów gospodarki węglowodanowej i lipidowej wszystkich uczestników badania z uwzględnieniem płci.The characteristic of anthropometric, blood pressure and biochemical parameters in all studied groups and separately in the groups of women and men.

Parametr Wszyscy (n=103)

Kobiety (n=76)

Mężczyźni (n=27)

Istotność statystyczna (p)

masa ciała (kg) 63,0(54,2-70,0)

59,1(52,0-65,0)

81,5(70,0-92,0) <0,001

wzrost (cm) 169,0(164,0 -175,0)

166,5(163,5-171,0)

178,0(174,0-183,0) <0,001

BMI (kg/m2) 21,8(19,8-24,0)

20,7(19,6-23,1)

25,18(22,9-28,1) <0,001

obwód pasa (cm) 79(72-89)

75(70-82)

95(84-98) <0,001

SBP (mmHg) 110(107-120)

110(105-117)

125(112-135) <0,001

DBP (mmHg) 75(70-80)

72(70-80)

80(75-85) <0,001

Cholesterol całkowity (mmol/L)

4,29(3,83-4,99)

4,27(3,83-4,81)

4,60(3,83-5,51) NS

Cholesterol HDL (mmol/L) 1,40(1,09-1,60)

1,45(1,32-1,63)

1,06(0,98-1,24) <0,001

Cholesterol LDL (mmol/L) 2,53(2,09-2,90)

2,46(1,99-2,82)

2,64(2,28-3,52) 0,038

Triglicerydy (mmol/L) 0,94(0,62-1,38)

0,86(0,60-1,22)

1,17(0,79-1,68) 0,010

Glukoza na czczo (mmol/L) 5,05(4,22-6,10)

4,99 (4,16-5,83)

5,27(4,66-5,88) <0,001

Glukoza w 60 min. DTTG (mmol/L)

5,72(4,55-6,71)

5,27 (4,11-6,49)

6,16(5,11-7,16) 0,021

Glukoza w 120 min. DTTG (mmol/L)

5,11(4,38-6,77)

4,99(4,27-6,49)

5,33(5,05-5,55) NS

Insulina na czczo (µIU/ml) 11,0(9,1-14,1)

10,8(9,1-14,1)

11,4(10,1-14,6) NS

Insulina w 60 min. DTTG (µIU/ml)

51,1(34,3-83,2)

54,3(32,3-82,3)

47,8(37,0-84,3) NS

Insulina w 120 min. DTTG (µIU/ml)

37,9(27,9-62,1)

43,7(27,6-66,8)

34,2(28,2-54,9) NS

Wartości podawano jako mediany z zakresem obejmującym 25-75% obserwowanych wartości, wartości median w grupach kobiet i mężczyzn porównywano testem U Manna-Whitney’a; p – wartość prawdopodobieństwa istotności różnic między kobietami i mężczyznami; BMI – wskaźnik masy ciała; SBP – ciśnienie skurczowe krwi tętniczej; DBP – rozkurczowe ciśnienie krwi tętniczej

S. Płaczkowska i wsp.

Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 12 673

min, u 20 % czas ten mieścił się między 60 a 120 minutą, a u 42 % był dłuższy niż 120 min.

Na postawie wartości glikemii i insuli-nemii zmierzonych na czczo oraz po ob-ciążeniu glukozą w DTTG dla całej prze-badanej grupy osób młodych, obliczono wartości wskaźników insulinoooporności, insulinowrażliwości i wydolności komórek β trzustki, które wraz z uwzględnieniem płci i analizą statystyczną przedstawiono w tabeli II.

Dla wskaźników opisujących insulino-oporność (HOMA1-IR) oraz insulinowrażli-wość (Matsuda Index) zaobserwowaliśmy wyższe, ale nieistotne statystycznie war-tości u mężczyzn. Wskaźnik opisujący wy-dolność komórek β trzustki po obciążeniu (Disposition Index) wykazywał wyższą war-tość u kobiet, a różnica ta była znamienna statystycznie.

Dla wyznaczenia wartości granicznych niezbędnych dla zidentyfikowania insu-linooporności, przeprowadzono analizę w wyodrębnionej grupie osób młodych, jak to opisano w rozdziale Materiały i Metody. Przyjmując dla wystąpienia insulinooporno-ści, wartość wskaźnika HOMA1-IR >2,85; insulinowrażliwość – wartość wskaźnika Matsuda Index <4,19 oraz dla obniżenia zdolności wydzielniczych komórek beta trzustki – wartość wskaźnika Disposition Index <252, zaburzenia w zakresie ww. wskaźników stwierdzono odpowiednio u: 36%, 31% i 43% wszystkich przebadanych osób młodych.

W celu identyfikacji zmiennych, które mogą być predyktorami wystąpienia insu-linooporności, wykonano analizę regresji logistycznej jedno- i wieloczynnikowej, a jej wyniki przedstawiono odpowiednio na rycinie 1, w postaci zbiorczego wy-

kresu leśnego, oraz w tabeli III, z okre-śleniem ilorazu szans (OR) oraz z jego 95% przedziałem ufności. W analizie jed-noczynnikowej (Ryc. 1) oceniano wartość predykcyjną pojedynczych niezależnych zmiennych, takich jak: wskaźnik BMI (przedziały wartości <18,5; 18,5-24,9, ≥25 kg/m2), liczba cech zespołu metabolicz-nego (grupy osób: bez cech ZM, 1-2 ce-chy ZM, rozpoznany ZM) oraz czas, który upływał od momentu obciążenia glukozą do powrotu glikemii do wartości na czczo (czas: <60 min, 60-120 min; >120 min). Natomiast w analizie wieloczynnikowej oceniano łączną wartość ww. zmiennych z uwzględnieniem wieku i płci uczestni-ków badania, jako predyktorów wystąpie-nia insulinooporności (Tab. III).

Przeprowadzona analiza jednoczyn-nikowa ocenianych w pracy predyktorów wykazała, że zwiększenie szansy wystą-pienia insulinooporności, definiowanej wartością wskaźnika HOMA1-IR >2,85, jest związane z obecnością nadwagi i oty-łości oraz rozpoznaniem zespołu metabo-licznego. Dalsza analiza wieloczynnikowa ocenianych predyktorów, z jednoczesnym uwzględnieniem wieku i płci uczestników badania, wykazała, że tylko obecność ze-społu metabolicznego istotnie zwiększa (ponad trzykrotnie), szanse wystąpienia insulinooporności u osób z ZM w stosun-ku do tych, u których nie występuje żadna z cech determinujących rozpoznanie tego zespołu. Niezależnymi predyktorami wy-stąpienia nieprawidłowej wartości wskaźni-ka Matsuda <4,19, ujawnionymi w analizie jednoczynnikowej, była obecność zespołu metabolicznego oraz brak powrotu war-tości glikemii w trakcie DTTG do wartości obserwowanych na czczo. Analiza wielo-czynnikowa badanych predyktorów, z jed-noczesnym uwzględnieniem wieku i płci, potwierdziła powyższe wyniki analizy jed-noczynnikowej. W grupie osób z zespołem metabolicznym szansa wystąpienia zmniej-szonej insulinowrażliwości była 3,7-krotnie większa w stosunku do osób bez cech ZM, i dodatkowo zwiększała się 2,5-krotnie, jeśli jednocześnie u badanego glikemia nie wracała do wartości na czczo w ciągu 120 minut trwania DTTG. Analiza wpływu badanych parametrów na wystąpienie nie-prawidłowej wartości wskaźnika Disposi-tion Index pokazała, iż jest on niezależnie związany z największą liczbą ocenianych predyktorów insulinooporności, takimi jak: nadwaga i otyłość, występowanie zespołu metabolicznego oraz brak powrotu glike-mii do wartości obserwowanych na czczo w trakcie DTTG. Analiza wieloczynniko-wa, po uwzględnieniu również wieku i płci badanych, wykazała, że brak powrotu gli-kemii do wartości na czczo w ciągu 120 minut DTTG zwiększa (prawie trzykrotnie) ryzyko obniżenia wydolności komórek β trzustki, rozpoznawanej na podstawie wskaźnika Disposition Index. Niezależnie od braku powrotu glikemii do wartości na czczo, występowanie nadwagi lub otyło-ści zwiększa szansę wystąpienia niepra-widłowej wartości DI ponad czterokrotnie w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała.

Tabela IIWartości wskaźników insulinooporności, insulinowrażliwości i wydolności komórek β trzustki u wszystkich uczestników badania z uwzględnieniem płci.Values of insulin resistance, insulin sensitivity and pancreatic β cell function indicators in all studied groups and separately in the groups of women and men.

Parametr Wszyscy Kobiety Mężczyźni p

HOMA1-IR 2,5(2,0-3,3)

2,5(1,9-3,2)

2,6(2,3-3,6) NS

Matsuda Index 5,0(3,4-7,2)

4,7(3,4-7,4)

5,2(3,5-6,1) NS

Disposition Index 261(218-316)

276(234-329)

227(193-264) 0,001

Wartości podawano jako mediany z zakresem obejmującym 25-75% obserwowanych wartości, wartości median w grupach kobiet i mężczyzn porównywano testem U Manna-Whitney’a; p – wartość prawdopodobieństwa istotności różnic;

Tabela IIIWyniki analizy wieloczynnikowej analizowanych parametrów jako predyktorów wystąpienia nieprawidłowych wartości wskaźnika HOMA1-IR, Matsuda Index i Disposition Index.Multivariate regression analysis of metabolic parameters as predictors of abnormal HOMA1-IR, Matsuda Index and Disposition Index.

Wskaźnik Czynnik ryzyka or(95% ci) p Dopasowanie modelu

HOMA1-IR >2,85wyraz wolny 0,71

(0,44-1,15) 0,162χ2 HL<0,001; p=1

ZMGrupa referencyjna: brak ZM

3,08(1,42-6,68) 0,004

Matsuda Index <4,19

wyraz wolny 0,54(0,29-0,98) 0,045

χ2 HL=0,257; p=0,968ZMGrupa referencyjna: brak ZM

3,72(1,52-9,09) 0,004

>120 min.Grupa referencyjna: <60 min.

2,56(1,32-4,99) 0,006

Disposition Index <252

Wyraz wolny 0,86(0,45-1,65) 0,661

χ2 HL=0,203; p=0,903BMI ≥25Grupa referencyjna: BMI 18,5-24,9

4,03(1,60-10,14) 0,003

>120 min.Grupa referencyjna: <60 min.

2,79(1,50-5,18) 0,001

p – wartości poziomu prawdopodobieństwa oceniającego istotność oszacowanych współczynników, OR – iloraz szans dla każdego poziomu analizowanej zmiennej; 95% CI – 95% przedział ufności dla oszacowanego ilorazu szans; χ2 HL– statystyka χ2 testu Hosmer Lemeshow dopasowania modelu logitowego. Model wieloczynnikowy uwzględniał: wiek, płeć, grupę BMI, liczbę cech ZM oraz czas powrotu glikemii do wartości na czczo.

674

DyskusjaBadania pozwalające na ocenę pro-

filu metabolicznego, obejmujące para-metry antropometryczne i biochemiczne są najczęściej wykonywane w grupach pacjentów obarczonych znacznym ryzy-kiem wystąpienia chorób cywilizacyjnych. Natomiast rzadko są zalecane osobom młodym, o dobrym ogólnym stanie zdro-wia, co ma związek z niedoszacowaniem częstości występowania insulinooporności w tej grupie. Brakuje również jednoznacz-nych wskazań do pogłębienia diagnostyki w kierunku insulinooporności opartych na łatwo dostępnych parametrach metabolicz-nych takich jak np. obwód pasa i BMI, czy też rutynowo oznaczane parametry profilu lipidowego. W tym kontekście interesująca wydaje się również ocena kształtu krzy-wej glikemicznej w DTTG. Związek takich cech jak obwód pasa, BMI, dyslipidemia, rozpoznanie zespołu metabolicznego oraz szybkość powrotu glikemii w czasie DTTG do wartości obserwowanych na czczo, z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 oraz chorób sercowo-naczyniowych jest dobrze udokumentowany [18-21]. Wyniki dużego badania z wykorzystaniem klamry hiper-insulinemiczno-euglikemicznej wykazały, że zjawisko insulinooporności związane jest z rodzinnym występowaniem cukrzycy typu 2, hipertriglicerydemią i obniżeniem stężenia cholesterolu frakcji HDL w suro-wicy, wzrostem wartości ciśnienia tętnicze-go krwi oraz większym wskaźnikiem masy ciała i wskaźnikiem talia biodra (WHR) [22]. Obwód pasa i BMI były najsilniejszy-mi predyktorami zespołu metabolicznego i insulinooporności mierzonej wskaźnikiem HOMA u osób starszych [23]. Sugeruje to, że najprostsze parametry, jakimi są pomia-ry antropometryczne mogą charakteryzo-wać pacjentów ze zmniejszoną wrażliwo-ścią na działanie insuliny.

Niewiele jest natomiast danych oce-niających związek statusu metabolicznego z ryzykiem wystąpienia insulinooporności u ludzi młodych, potencjalnie zdrowych [24,25]. W badanej przez nas grupie osób młodych zwiększone BMI również okaza-ło się być czynnikiem ryzyka wystąpienia insulinooporności i zmniejszonej wydolno-ści komórek beta trzustki, pomimo, że jest ona bardziej związana z nadmiarem tkanki tłuszczowej trzewnej, niż z jej całkowitym depozytem w organizmie. Analiza jedno-czynnikowa wykazała, że zarówno wystę-powanie nadwagi i otyłości są najsilniej związane z ryzykiem wystąpienia insulino-oprności określonej wskaźnikiem HOMA1--IR oraz Disposition Index, natomiast nie jest związane z wartością Matsuda Index, określającym insulinowrażliwość tkanek. Natomiast wystąpienie trzech lub więcej cech zespołu metabolicznego, okazało się istotnym czynnikiem zwiększającym ryzy-ko insulinooprności mierzonej wszystkimi trzema wskaźnikami. Zidentyfikowanie cech zespołu metabolicznego, które jak pokazały nasze badania, w istotny spo-sób zwiększało szanse wystąpienia insu-linooporności, jest wspólnym czynnikiem patogenetycznym rozwoju chorób meta-bolicznych, a zwłaszcza cukrzycy typu 2

Rycina 1Wykres leśny ilorazów szans wystąpienia określonych wartości wskaźników HOMA1-IR (A), Matsuda Index (B) i Disposition Index (C) dla analizowanych parametrów profilu metabolicznego u młodych osób. Forest plot of odds ratios for particular values of HOMA1-IR (A), Matsuda Index (B), and Disposition Index (C) for the analyzed metabolic profile parameters in young people.

S. Płaczkowska i wsp.

Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 12 675

[26,27]. Brak powrotu glikemii do wartości obserwowanych na czczo w trakcie DTTG znamiennie zwiększał szanse wystąpienia nieprawidłowych wartości wskaźnika Mat-suda i Disposition Index.

Łączna analiza wszystkich ww. czyn-ników ujawniła, iż zdecydowanie najsil-niejszym predyktorem insulinooporności był zespół metaboliczny, w odniesieniu do wskaźnika HOMA1-IR oraz Matsuda Index. Natomiast osoby, u których stęże-nie glukozy w trakcie DTTG nie powróciło do wartości obserwowanych na czczo, bez względu na wyjściowe stężenie glu-kozy, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem wystąpienia insulinooporności obwodowej oraz zmniejszeniem wydol-ności komórek beta w stanie obciąże-nia glukozą określanych wartościami wskaźnika Disposition Index. Zaobser-wowane w naszej pracy jednoczesne występowanie zespołu metabolicznego wraz z brakiem powrotu glikemii do war-tości na czczo w DTTG, zdecydowanie zwiększa szansę wystąpienia insulino-oporności obwodowej w badanej grupie młodych osób. Dane z piśmiennictwa po-twierdzają, iż nawet u ludzi z prawidłową regulacją gospodarki węglowodanowej, określenie szybkości powrotu glikemii do wartości na czczo jest istotne ze względu na możliwość oceny insulinooporności w stanie resorbcyjnym [28].

Dane z piśmiennictwa wskazują na ko-nieczność identyfikacji występowania ze-społu metabolicznego również u młodych dorosłych osób, a także dzieci i młodzieży, w celu jak najszybszego wprowadzenia działań prewencyjnych mających na celu zmniejszenie zapadalności na choroby sercowo-naczyniowe i cukrzycę typu 2 w przyszłości [29]. Polskie Forum Profilak-tyki (PFP) w Konsensusie Grupy Roboczej opublikowanym w 2009 roku podkreśla, że w przypadku spełnienia kryteriów roz-poznania ZM ryzyko wystąpienia cukrzycy w populacji ogólnej zwiększa się od 3 do 6 razy, natomiast chorób sercowo-naczy-niowych około 2-krotnie [27]. Uzyskane przez nas wyniki potwierdzają zalecenia PFP, w których wskazuje się, że rozpo-znanie choćby jednej z cech diagnostycz-nych zespołu metabolicznego powinno skutkować poszukiwaniem kolejnych jego składowych oraz oszacowaniem ogólnego ryzyka sercowo-naczyniowego, a w przy-padku rozpoznania ZM należy pilnie wdro-żyć odpowiednie działania edukacyjne i zapobiegawcze, które przede wszystkim powinny obejmować redukcję masy cia-ła oraz zwiększenie aktywności fizycznej [27,30]. Ponadto nasze badania wska-zują, iż jednoczesne występowanie kilku zaburzeń metabolicznych, niekoniecznie bezpośrednio związanych z zespołem metabolicznym, pozwala na identyfikację osób zagrożonych wystąpieniem zaburzeń utylizacji glukozy w stanie podstawowym oraz resorbcyjnym. Uzasadnionym wydaje się również wprowadzenie dodatkowego punktu (w 60 minucie) do standardowo wy-konywanego DTTG, ponieważ obserwacja

kształtu krzywej glikemicznej pozwoli na identyfikację osób zagrożonych insulino-opornością nawet w sytuacji prawidłowych wyników glikemii w DTTG.

Przedstawione w pracy wyniki wska-zują na konieczność monitorowania pod-stawowych parametrów antropometrycz-nych i laboratoryjnych u osób młodych, a ujawnienie jakiegokolwiek zaburzenia w trym zakresie powinno być wskazaniem do pogłębionej diagnostyki insulinoopor-ności.

Piśmiennictwo1. Boruczkowska A, Pupek-Musialik D, Głuszek J:

Analiza wzajemnych powiązań u chorych z nad-ciśnieniem tętniczym pierwotnym. Nadciśn Tętn. 2004; 8: 103-108.

2. Ahren B, Pacini G: Importance of quantifying insu-lin secretion in relation to insulin sensitivity to accu-rately assess beta cell function in clinical studies. Eur J Endocrinol. 2004; 150: 97-104.

3. Wesołowski P, Wańkowicz Z: Insulinooporność--metody rozpoznawania i następstwa kliniczne. Nefrol Dial Pol. 2011; 15: 243-224.

4. Song Y, Manson JE, Tinker L, Howard BV, Kuller LH. et al: Insulin Sensitivity and Insulin Secretion Determined by Homeostasis Model As-sessment and Risk of Diabetes in a Multiethnic Cohort of Women: The Women’s Health Initiative Observational Study. Diabetes Care 2007; 30: 1747-1752.

5. Linder K, Springer F, Machann J, Schick F, Fritsche A. et al: Relationships of body composi-tion and liver fat content with insulin resistance in obesity-matched adolescents and adults. Obesity 2014; 22: 1325-1331.

6. Hu FB: Globalization of Diabetes: The role of diet, lifestyle, and genes. Diabetes Care. 2011; 34: 1249-1257.

7. Hoffmann K, Bryl W, Marcinkowski JT, Strazyn-ska A, Pupek-Musialik D: Estimation of physical activity and prevalence of excessive body mass in rural and urban Polish adolescents. Ann Agric Environ Med. 2011; 18: 398-403.

8. Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Red-man LM, Ravussin E: Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabe-tes Care 2012; 35: 1605-1610.

9. Witek J, Witek P, Pańkowska E: Insulinooporność u dzieci. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2011; 17: 206-213.

10. Almeida CA, Pinho AP, Ricco RG, Pepato MT, Brunetti IL: Determination of glycemia and insu-linemia and the homeostasis model assessment (HOMA) in schoolchildren and adolescents with normal body mass index. J Pediatr (Rio J). 2008; 84: 136-140.

11. Szadkowska A, Pietrzak I, Szlawska J, Kozera A, Gadzicka A, Mlynarski W: Abdominal obesity, metabolic syndrome in type 1 diabetic children and adolescents. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2009; 15: 233-239.

12. Płaczkowska S, Pawlik-Sobecka L, Kokot I, Pi-wowar A: Analiza częstości występowania insuli-nooporności u osób młodych w oparciu o wybrane kryteria diagnostyczne-badanie wstępne. Hygeia Public Health 2014; 49: 851-856.

13. Ciach E, Bobilewicz D, Kmin E: Porównanie stę-żeń cholesterolu frakcji LDL wyliczonych z równa-nia Friedewalda i oznaczonych metodą bezpośred-nią. Diagn Lab. 2011; 47: 419-423.

14. http://mmatsuda.diabetes-smc.jp/english.html. Data dostępu 04.04.2014r.

15. http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/. Data do-stępu 23.01.2014r.

16. Retnakaran R, Qi Y, Goran MI, Hamilton JK: Evaluation of proposed oral disposition index me-asures in relation to the actual disposition index. Diabet Med. 2009; 26: 1198-1203.

17. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI. et al: Harmonizing the metabolic syn-drome: A joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institu-te; American heart association; World heart fede-ration; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity. Circulation 2009; 120: 1640-1645.

18. Gierach M, Gierach J, Ewertowska M, Arndt A, Junik R: Correlation between Body Mass Index and Waist Circumference in Patients with Metabo-lic Syndrome. ISRN Endocrinol. 2014; 2014: 514-589.

19. Shin JA, Lee JH, Lim SY, Ha HS, Kwon HS. et al: Metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabe-tes, and its clinical interpretations and usefulness. J Diabetes Investig. 2013; 4: 334-343.

20. Share BL, Naughton GA, Obert P, Peat JK, Kemp JG: Cardiometabolic and behavioural risk factors in young overweight women identified with simple anthropometric measures. J Sci Med Sport. 2014; 17: 656-661.

21. Sarnecka A, Kopeć G, Waśniowska A, Wali-góra M, Knap K, Lenart-Migdalska A, Palka N, Podolec P: Rozpowszechnienie i znajomość mo-dyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo--naczyniowych u pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej. Program zdrowotny w zakresie pre-wencji i wykrywania chorób układu krążenia w po-pulacji mieszkańców województwa małopolskiego (M-CAPRI). Przeg Lek. 2016; 73: 641-647.

22. Stern SE, Williams K, Ferrannini E, DeFronzo RA, Bogardus C, Stern MP: Identification of indi-viduals with insulin resistance using routine clinical measurements. Diabetes. 2005; 54: 333-339.

23. Wannamethee SG, Shaper AG, Morris RW, Whincup PH: Measures of adiposity in the identi-fication of metabolic abnormalities in elderly men. Am J Clin Nutr. 2005; 81: 1313-1321.

24. Kowalewski W, Hebel K, Góral-Kubasik A: Wpływ biochemicznych czynników ryzyka na roz-wój chorób serca i naczyń u dzieci. Ann Acad Med Stetin. 2013; 59: 25-31.

25. Baba R, Koketsu M, Nagashima M, Tamakoshi A, Inasaka H: Role of insulin resistance in non-obese adolescents. Nagoya J Med Sci. 2010; 72: 161-166.

26. Defronzo RA: Banting Lecture. From the triumvi-rate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58: 773-795.

27. Mamcarz A, Podolec P, Kopeć G, Czarnecka D, Rynkiewicz A. i wsp: Konsensus Grupy Roboczej PFP dotyczący zespołu metabolicznego. Forum Profilaktyki 2009; 14: 1-3.

28. Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T, Defron-zo RA, Groop L: The shape of plasma glucose concentration curve during OGTT predicts future risk of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2010; 26: 280-286.

29. Poyrazoglu S, Bas F, Darendeliler F: Metabolic syndrome in young people. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014; 21: 56-63.

30. Skrzypek A, Szeliga M, Stalmach-Przygoda A, Kowalska B, Jabłoński K, Nowakowski M: Ana-liza stylu życia oraz czynników ryzyka miażdżycy występujących u studentów wybranych uczelni w Krakowie. Przeg Lek. 2016; 73: 316-319.