Ligazy ubikwityny: kontrola cyklu komórkowego a rak

Anna Polak

Plan prezentacji:

1. Kontrola cyklu komórkowego2. System ubikwityna/proteasom3. Ligazy ubikwityny4. Ligazy typu SCF SKP2 FBW7 Β-TRCP5. Podsumowanie

??????

Regulacja cyklu komórkowego

Co wiąże ligazy ubikwityny z rakiem?

Kontrola cyklu komórkowego Poznano szczegółowy obraz

molekularny każdego etapu kontroli

Kluczowy etap: fosforylacja różnych białek przez kinazy zależne od cyklin (CDK)

Aktywność każdej CDK jest zależna od konkretnej cykliny i inhibitorów cyklin (CKI)

Poziom cyklin zmienia się cyklicznie

Kontrola cyklu komórkowego

System ubikwityna/proteasom (UPS) Degraduje białka regulatorowe cyklu komórkowego (np.cykliny) – proteoliza 2 kroki degradacji:1. Kowalencyjne przyłączenie poliubikwityny do białkowego substratu 2. Degradacja poliubikwitynowanego białka przez proteasom

Ligazy ubikwityny (E3)

Zostały podzielone na 4 główne klasy:

Ligazy typu SCF (SKP1-CUL1-F-box-protein)

Zbudowane z co najmniej 4 podjednostek:

RBX1 – niezmienna podjednostka zawierająca palec cynkowy

CUL1 - białko kulliny, podjednostka łącząca

SKP1 – podjednostka adaptorowa F-box – zmienna, odpowiedzialna

za rozpoznawanie ubikwitynowanego substratu

Ligazy typu SCF

Białka F-box: u człowieka ponad 70

3 spośród nich ważne dla cyklu komórkowego:

1. SKP22. FBW73. β-TRCP

SKP2 – białko F-box

Kieruje do degradacji negatywne regulatory cyklu komórkowego

Przykład to p27: supresor

nowotworowyposiada aktywność

inhibitora CDK

Struktura SKP2

Struktura p27

SKP2 <–> p27 (badania) Podwójnie znokautowany

gen SKP2-/- –> znaczny wzrost stężenia p27 –> zmniejszone tempo wzrostu, powiększenie jądra kom., poliploidalność, duża ilość centrosomów

Niski poziom p27 –> nowotwory ze złym rokowaniem

Nadekspresja SKP2 –> obserwowana w nowotworze płuc

Poziom p27 niski, SKP2 nie ekspresjonowane –> nowotwory piersi

p27

SKP2 <–> p27 - podsumowanie

SKP2:regulator cyklu

komórkowegopromotor wzrostuonkogen

p27:supresor nowotworowydegradacja na dwóch

różnych drogach (SKP2 i KPC)

SKP2 a rak – zaobserwowane powiązania

FBW7 – białko F-box

Kieruje do degradacji onkoproteiny

Przykłady:Cyklina CMYCNotch 4JUN

Struktura FBW7

FBW7 (badania)

Myszy FBW7-/- –> śmierć zaraz po zapłodnieniu; nieprawidłowości rozwoju naczyń krwionośnych

Wniosek: kluczowa rola w rozwoju naczyniowym

Mutacje w FBW7 –> obecne w nowotworach jajnika, piersi, jelita, białaczce

Myszy FBW7+/- –> większa podatność na proces nowotworowy wywołany promieniowaniem

Wniosek: haplo niewystarczalny gen supresorowy

FBW7 <–> cyklina E

Zwiększenie poziomu cykliny E –> niestabilność genomu –> obecne w wielu nowotworach

Niski poziom cykliny E –> większa stabilność genomu

Wniosek: ważny czynnik rozwoju nowotworu Struktura cykliny E

FBW7 <–> MYC

FBW7 <–> inne substraty

Notch 4 – protoonkogenCel integracji wirusów

wywołujących nowotwory

JUN – onkogenGłówny składnik

czynnika trakskrypcji AP1, odpowiedzialnego za onkogenezę, obecny w wielu nowotworach

FBW7 – podsumowanie

Mutacja genu FBW7 –> osłabiona degradacja substratów-onkogenów –> akumulacja –> proces nowotworowy

FBW7 a rak – powiązania

β-TRCP – białko F-box

Rozpoznaje wiele substratów

Przykłady:β-kateninaNFκB

β-TRCP <–> β-katenina

β-TRCP

Zarówno wysoki jak i niski poziom ekspresji może prowadzić do rozwoju raka

Nieprawidłowa regulacja β-TRCP nie jest dostatecznie zbadana na nowotworach ludzkich

β-TRCP bierze udział w regulacji podziału komórkowego

β-TRCP a rak – powiązania

Podsumowanie

Bibliografia: Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer; Keiichi I. Nakayama and

Keiko Nakayama http://www.nil.org.pl/xml/nil/gazeta/numery/n2001/n200111/

n20011105 http://www.scc.acad.bg/articles/library/In%20Silico%20Drug

%20%20Design/Drug%20discovery%20in%20the%20ubiquitin.pdf http://bioinfo.mol.uj.edu.pl/articles/Stachura06 http://www.dbc.wroc.pl/Content/1711/m15.pdf http://kosmos.icm.edu.pl/PDF/2005/133.pdf http://www.pnas.org/content/101/24/8843.long http://www.almamedia.com.pl/pliki/OP/1999/4/OP_1999_4_191.pdf http://jcs.biologists.org/cgi/content/full/115/21/3977 http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/41/figure/F3