Kontrola Leśnej Mapy Numerycznej aplikacją kontrolną KONTROLA LMN 1.2.0.7
ligazy ubikwityny i kontrola cyklu komórkowego
-
Upload
anna-polak -
Category
Documents
-
view
1.275 -
download
1
Transcript of ligazy ubikwityny i kontrola cyklu komórkowego
Ligazy ubikwityny: kontrola cyklu komórkowego a rak
Anna Polak
Plan prezentacji:
1. Kontrola cyklu komórkowego2. System ubikwityna/proteasom3. Ligazy ubikwityny4. Ligazy typu SCF SKP2 FBW7 Β-TRCP5. Podsumowanie
??????
Regulacja cyklu komórkowego
Co wiąże ligazy ubikwityny z rakiem?
Kontrola cyklu komórkowego Poznano szczegółowy obraz
molekularny każdego etapu kontroli
Kluczowy etap: fosforylacja różnych białek przez kinazy zależne od cyklin (CDK)
Aktywność każdej CDK jest zależna od konkretnej cykliny i inhibitorów cyklin (CKI)
Poziom cyklin zmienia się cyklicznie
Kontrola cyklu komórkowego
System ubikwityna/proteasom (UPS) Degraduje białka regulatorowe cyklu komórkowego (np.cykliny) – proteoliza 2 kroki degradacji:1. Kowalencyjne przyłączenie poliubikwityny do białkowego substratu 2. Degradacja poliubikwitynowanego białka przez proteasom
Ligazy ubikwityny (E3)
Zostały podzielone na 4 główne klasy:
Ligazy typu SCF (SKP1-CUL1-F-box-protein)
Zbudowane z co najmniej 4 podjednostek:
RBX1 – niezmienna podjednostka zawierająca palec cynkowy
CUL1 - białko kulliny, podjednostka łącząca
SKP1 – podjednostka adaptorowa F-box – zmienna, odpowiedzialna
za rozpoznawanie ubikwitynowanego substratu
Ligazy typu SCF
Białka F-box: u człowieka ponad 70
3 spośród nich ważne dla cyklu komórkowego:
1. SKP22. FBW73. β-TRCP
SKP2 – białko F-box
Kieruje do degradacji negatywne regulatory cyklu komórkowego
Przykład to p27: supresor
nowotworowyposiada aktywność
inhibitora CDK
Struktura SKP2
Struktura p27
SKP2 <–> p27 (badania) Podwójnie znokautowany
gen SKP2-/- –> znaczny wzrost stężenia p27 –> zmniejszone tempo wzrostu, powiększenie jądra kom., poliploidalność, duża ilość centrosomów
Niski poziom p27 –> nowotwory ze złym rokowaniem
Nadekspresja SKP2 –> obserwowana w nowotworze płuc
Poziom p27 niski, SKP2 nie ekspresjonowane –> nowotwory piersi
p27
SKP2 <–> p27 - podsumowanie
SKP2:regulator cyklu
komórkowegopromotor wzrostuonkogen
p27:supresor nowotworowydegradacja na dwóch
różnych drogach (SKP2 i KPC)
SKP2 a rak – zaobserwowane powiązania
FBW7 – białko F-box
Kieruje do degradacji onkoproteiny
Przykłady:Cyklina CMYCNotch 4JUN
Struktura FBW7
FBW7 (badania)
Myszy FBW7-/- –> śmierć zaraz po zapłodnieniu; nieprawidłowości rozwoju naczyń krwionośnych
Wniosek: kluczowa rola w rozwoju naczyniowym
Mutacje w FBW7 –> obecne w nowotworach jajnika, piersi, jelita, białaczce
Myszy FBW7+/- –> większa podatność na proces nowotworowy wywołany promieniowaniem
Wniosek: haplo niewystarczalny gen supresorowy
FBW7 <–> cyklina E
Zwiększenie poziomu cykliny E –> niestabilność genomu –> obecne w wielu nowotworach
Niski poziom cykliny E –> większa stabilność genomu
Wniosek: ważny czynnik rozwoju nowotworu Struktura cykliny E
FBW7 <–> MYC
FBW7 <–> inne substraty
Notch 4 – protoonkogenCel integracji wirusów
wywołujących nowotwory
JUN – onkogenGłówny składnik
czynnika trakskrypcji AP1, odpowiedzialnego za onkogenezę, obecny w wielu nowotworach
FBW7 – podsumowanie
Mutacja genu FBW7 –> osłabiona degradacja substratów-onkogenów –> akumulacja –> proces nowotworowy
FBW7 a rak – powiązania
β-TRCP – białko F-box
Rozpoznaje wiele substratów
Przykłady:β-kateninaNFκB
β-TRCP <–> β-katenina
β-TRCP
Zarówno wysoki jak i niski poziom ekspresji może prowadzić do rozwoju raka
Nieprawidłowa regulacja β-TRCP nie jest dostatecznie zbadana na nowotworach ludzkich
β-TRCP bierze udział w regulacji podziału komórkowego
β-TRCP a rak – powiązania
Podsumowanie
Bibliografia: Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer; Keiichi I. Nakayama and
Keiko Nakayama http://www.nil.org.pl/xml/nil/gazeta/numery/n2001/n200111/
n20011105 http://www.scc.acad.bg/articles/library/In%20Silico%20Drug
%20%20Design/Drug%20discovery%20in%20the%20ubiquitin.pdf http://bioinfo.mol.uj.edu.pl/articles/Stachura06 http://www.dbc.wroc.pl/Content/1711/m15.pdf http://kosmos.icm.edu.pl/PDF/2005/133.pdf http://www.pnas.org/content/101/24/8843.long http://www.almamedia.com.pl/pliki/OP/1999/4/OP_1999_4_191.pdf http://jcs.biologists.org/cgi/content/full/115/21/3977 http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/41/figure/F3