Angiogeneza - nowa tarcza w celowanej terapii przeciwnowotworowej

dr n. med. Dariusz Woszczyk Oddział HematologiiSzpital Wojewódzki w Opolu

Przyjazny i bezpieczny szpital

konferencja szkoleniowa

OPOLE listopad 2008

Historia badań nad angiogenezą

dr Judah Folkman 1971 – hipoteza o angiogenezie

Powstawanie przerzutów raka

3. Komórki raka wnikają poprzez ścianę naczynia w miejsca przerzutu

Naczynie krwionośne

1. Komórki raka naciekają sąsiednie tkanki i naczynia

2. Komórki nowotworowe transportowane są poprzez układ krwionośny do odległych miejsc

Przerzuty jako następstwo angiogenezy

Angiogeneza

Przebieg angiogenezy w guzie

Naczynie

Guz zdolny do rozrostuMały zlokalizowany guz

Cząstki aktywacyjne

Angiogeneza

Angiogeneza - rola komórek śródbłonka

Komórki śródbłonka

Naczynie krwionośne

Angiogeneza i białka regulujące

Rzadkie podziały komórkowe

Stężenie inhibitorów angiogenezy

Naczynie krwionośne

Inhibitory niskie

Aktywatory wysokie

Inhibitory wysokie

Aktywatory niskie

Częste podziały komórkowe

Angiogeneza a proteiny regulujące

„Angiogenic switch”

Angiogeneza w raku

AngiogenezaPoszerzenie naczyń

Nowa teoriaStara teoria

„Angiogenic switch”

Aktywatory Angiogenezy

Droga sygnałowa angiogenezy

Zaktywowane geny w jądrze komórki

Komórka raka

VEGF (lub bFGF)

Powierzchniaśródbłonka

Uwalnianie białek

Receptor białka

Białka stymulujące

wzrost komórek śródbłonka

Aktywacja komórek śródbłonka

MMP trawią matrix

Migrujące i dzielące się

komórki

Matrix

Aktywowana komórka śródbłonka

Inhibitory angiogenezy

Inhibitory angiogenezy a rozmiary guza

Stop

Rozmiary guza

Leczenie Endostatyną

0 40 80 120 160 200 240Dni

Start Start

Stop

Inhibitory angiogenezy w leczeniu nowotworów

Matrix

Komórka raka

VEGF (lub bFGF)

Inhibitory angiogenezy

MMP

Receptor białkowy

Komórka śródbłonka

Leki hamujące angiogenezę

Integryny

Combretastatin A4

Apoptoza

Endostatin EMD121974 TNP-470 Squalamine

Komórka raka

VEGF(lub bFGF)

MMP

Receptor białka

Matrix

Komórka śródbłonka

Integryny wraz z lekami niszczą proliferujące komórki śródbłonka

Cząstki leku

Leki blokujące drogę sygnałową angiogenezy

Matrix

Komórka raka

VEGF (lub bFGF)

MMP

Receptor białka

Komórka śródbłonka

Interferon-alpha

Anti-VEGF antibodySU5416 SU6668 PTK787/ZK 22584

Brak wzrostu komórek śródbłonka

Leki blokujące niszczenie matrix

MarimistatAG3340COL-3NeovastatBMS-275291

Matrix

Komórka raka

VEGF (lub bFGF)

MMP

Receptor białka

Komórka śródbłonka

Brak migracji komórek śródbłonka

Leki o innym sposobie działania

Badania kliniczne

Leki antyangiogenne

Aktualnie jest 8 zaaprobowanych terapii przeciwnowotworowych opartych na lekach mających działanie antyangiogenne

Leki antyangiogenne

Bevacizumab - inaktywuje aktywne cząstki VEGF i zapobiega ich połączeniu z receptorem VEGFR-1 i VEGFR-2

Leki antyangiogenne

Bevacizumab

1/ wraz z 5-FU w I i II linii leczenia rozsianego raka jelita grubego

2/ wraz z carboplatyną i paklitakselem w leczeniu NSCLC

3/ wraz paklitakselem w I linii leczenia zaawansowanego raka piersi

Leki antyangiogenne

Cetuximab – MoAb które wiąże zewnatrzkomórkową domenę EGFR zapobiegające w ten sposób aktywacji receptora

Leki antyangiogenne

Cetuximab

1/ wraz z irinotekanem w II linii leczenia u pacjentów z zaawnsowanym rakiem j. grubego

2/ wraz z RT w leczeniu lokalnie i regionalnie zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Leki antyangiogenne

Panitumumab -

humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu /EGFR/

Leki antyangiogenne

Panitumumab -

u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego opornych na leczenie oksaliplatyną oraz irinotekanem a wykazujących ekspresję EGFR

Leki antyangiogenne

Trastuzumab -

humanizowane przeciwciało wiążące pozakomórkową domenę receptora HER-2

Leki antyangiogenne

Trastuzumab -

1/ w leczeniu adjuwantowym u pacjentek z rakiem piersi i ekspresją receptora HER-2 w połączeniu z doksorubicyną, endoxanem i paklitakselem

2/ w monoterapii raka piersi

3/ w połączeniu z paklitakselem w I linii leczenia przerzutowego raka piersi

Leki antyangiogenne

Erlotinib -

drobnocząsteczkowy inhibitor TK receptora EGFR

Leki antyangiogenne

Erlotinib –

1/ w monoterapii w II linii leczenia zaawansowanego niedrobno- komórkowego raka płuca

2/ w połączeniu z gemcytabina w I linii leczenia zaawansowanego raka trzustki

Leki antyangiogenne

Sorafenib –

drobnocząsteczkowy inhibitor TK receptorów VEGFR-1, VGFR-2, VEGFR-3, PDGFR oraz Raf-1

Leki antyangiogenne

Sorafenib –

1/ zaawansowany rak nerki

2/ zaawansowany / nieoperacyjny rak wątrobowokomórkowy

Leki antyangiogenne

Sunitinib –

drobnocząsteczkowy inhibitor TK w receptorach VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 oraz PDGFR-beta

Leki antyangiogenne

Sunitinib –

1/ u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki

2/ u pacjentów z GIST przy oporności lub nietolerancji imatinibu

Leki antyangiogenne

Bortezomib

Inhibitor proteasomu mający złożone, niebezpośrednie działanie antyangiogenne

Leki antyangiogenne

Bortezomib –

1/ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z opornością lub progresją po I linii leczenia

2/ u pacjentów z MCL w II linii lub kolejnych liniach leczenia

Leki antyangiogenne

Thalidomide

lek immunomodulujący, antyangiogenny, przeciwzapalny o nie w pełni jasnym mechanizmie działania

Leki antyangiogenne

Thalidomide –

1/ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w I linii leczenia w połączeniu z deksametazonem

2/ u pacjentów ze szpiczakiem w II i dalszych liniach leczenia w połączeniu z innymi lekami

Leczenie antyangiogenne

1

2

3