Pochodne kwasów karboksylowych

Krystyna Dzierzbicka

R C

O

X X = Cl, Br, Ihalogenki kwasowe

bezwodniki kwasowe R C

O

O C

O

R'

estry R C

O

OR'

amidy R C

O

NH2

sole R C

O

O

nitryle R C N

Nazwy grup acylowych

CH

O

metanoilformyl

CR

O

acyl

CH3C

O

etanoilacetyl

propanoilpropionyl

CH3CH2 C

O

butanoilbutyryl

CH3CH2CH2 C

O

C

O

benzoil

Reaktywność pochodnych kwasów karboksylowych w reakcjach SN

Im większy jest ujemny efekt indukcyjny (-I) i im mniejszy dodatni efekt mezomeryczny (+M) tym większy deficyt

elektronów na węglu karbonylowym i tym szybciej zachodzi atak odczynników nukleofilowych czyli reakcja SN(acyl).

R C

O

O- R C

O

X

X = Cl, Br, IR C

O

O C

O

R'R C

O

OR'R C

O

NH2

najbardziej reaktywnanajmniej reaktywna

Wzajemne przekształcanie pochodnych kwasów

karboksylowych – bardziej reaktywna pochodna może

być łatwo przekształcana w pochodną mniej reaktywną:

■ chlorki kwasowe w bezwodniki kwasowe, estry lub amidy

+

chlorekkwasowy

kwas karboksylowy

+ HClR C

O

O

bezwodnikkwasowy

C

O

R'

R'2NH

amoniak

lub amina

amid

B R'-OHB

ester

+ HCl

B

CNR'2

OR

CCl

OR C

OH

OR'

COR'

OR

chlorekheptanoilu

kwas heptanowy

CH3(CH2)5C

Cl

bezwodnik heptanowy

O

+ CH3(CH2)5C

OH

O

CH3(CH2)5C O

O

C(CH2)5CH3

pirydyna- HCl

O

■ bezwodniki kwasowe w estry lub amidy

bezwodnik octowy

+CH3C O

O

CCH3

O

HOCHCH2CH3

CH3

octan sec-butylowy

CH3C O

O

CHCH2CH3

alkohol sec-butylowy

H2SO4

CH3

- CH3COOH

bezwodnik octowy

+CH3C O

O

CCH3

O

H2N CH(CH3)2

CH3C

O

NH CH(CH3)2

p-izopropyloanilina

p-izopropyloacetanilid

R-C-O-C-R

O O

+ 2R'2NH R-C-NR'2

O

+ R-C-O NH2R'2

O

■ estry w estry wyższych alkoholi, tzw. reakcja transestryfikacji (alkoholiza estrów):

■ estry w amidy

+ 2R"2NH

O

+ R'-OH

-CCl3 -CH3 -CH2CH3 -CH3CHCH3 -C(CH3)3

R-C-NR"2

ester amina amid alkohol

R': alkil lub aryl - im silniej jest ona elektronoakceptorowa, tym reakcja biegnie szybciej

R": H; alkil lub aryl

malejący wpływ grupy R' na szybkość reakcji amonolizy (aminolizy)

O

R-C-OR'

+ R"-OHH+

lub OH-+ R'-OHC

O

OR''

CH2RC

O

OR'

CH2R

FCH2C OCH2CH3

O

+ NH3 FCH2C NH2

O

+ CH3CH2-OH

F

FF

F

F

NO2

NO2

NO2 CH3 OCH3

fluorooctan etylu fluoroacetamid

malejący wpływ aromatycznej grupy R' na szybkość reakcji amonolizy (aminolizy)

Estry zawierające resztę R’ ułatwiającą reakcję amonolizy (aminolizy) nazywają się estrami aktywnymi.

C

O

R O NO2

C

O

R O F

FF

FF

C

O

R O N

O

O

C

O

R ON

NN

Estry aktywne:

p-nitrofenylowe

N-hydroksysukcynoimidylowe

pentafluorofenylowe

N-hydroksybenzotriazylowe

C

O

H3C O NO2 C

O

H3C NH2

NO2

OH

C

O

H3C NH2

C

O

H3C OEt

octan p-nitrofenylowy

+ NH32 h

+

acetamidp-nitrofenol

octan etylu

+ NH3 (nadmiar)2 dni

+ EtOH

acetamid

etanol

■ amidy 1o w nitryle przy użyciu P2O5 lub SOCl2

KCNCH3CH2CH2 Cl

SN2CH3CH2CH2 C N

(CH3)2CH

1-chloropropan butyronitryl

C

O

NH2

P2O5

200 oC(CH3)2CH C N

2-metylopropanoamidizobutyronitryl

Reakcje pochodnych kwasów karboksylowych

a.hydroliza – chlorki i bezwodniki kwasowe bardzo łatwo hydrolizują do kwasów karboksylowych, ich hydroliza jest reakcją niepożądaną podczas przechowywania w warunkach niedostatecznego zabezpieczenia przed wilgocią z powietrza. Estry w środowisku kwaśnym hydrolizują do kwasu i odpowiedniego alkoholu (reakcja odwrotna do reakcji estryfikacji Fischera), a w środowisku zasadowym (reakcja zmydlania, nieodwracalna) hydrolizują dając mydła (np. sole sodowe lub potasowe). Amidy są najbardziej trwałymi pochodnymi, ich hydroliza (w środowisku zasadowym lub kwaśnym) wymaga bardziej drastycznych warunkach niż hydroliza estrów. Nitryle hydrolizują do kwasów karboksylowych zarówno w środowisku kwaśnym jak i zasadowym, dając w pośrednim etapie amidy, których na ogół się nie wyodrębnia.

R-CH2 C

O

X

H2OR-CH2 C

O

OH

+ HX

+ H2O

chlorek fenyloacetylu

CH2 C

O

Cl+CH2 C

O

OHHCl

kwas fenylooctowy

R + H2OC

O

O C

O

R' R C

O

OH + R' C

O

OH

bezwodnik kwasowy

kwasy karboksylowe

O

O

O

+ H2OC

C

O

O

OH

OH

kwas ftalowybezwodnik

ftalowy

R + H2OC

O

OR' R C

O

OH + R' OH

ester kwas karboksylowy

alkohol

R' = 1olub 2o grupa alkilowa

m-nitrobenzoesanmetylu

C

O

OCH3

+ CH3OH

O2N

1. H2O, NaOH

2. H

kwas m-nitrobenzoesowy

C

O

OH

O2N

H3C C

O

O

H3C C

O

OH +

(CH3)3C

octan t-butylu

kwas octowy

t-butanol

3o reszta alkilowa

H / HOHC

CH3

CH3

CH3

H3C C

O

O C

CH3

CH3

CH3

H

C

CH3

CH3H3C

- H

C

CH3

CH2H3C

izobuten

H2O

- H

OH

nitryl

-+

sp-I, -M

CH3 C N

acetonitryl(powszechnie stosowany rozpuszczalnik,

miesza się z wodą w każdym stosunku)

H C N

cyjanowodórnitryl kwasu mrówkowego

(gaz)

R C N

R C N

nitryl

H / HOHR COOH

kwas karboksylowy

2. H / HOH

1. OH / HOHR COOH

kwas karboksylowy

R C N

nitryl

HR C N H

O

HH

R C N H

OHH

- H

R C N H

OH

hydroksyimina

R C

amid

O

NH2

H / HOHR C

kwas karboksylowy

O

OH

b. redukcja – LiAlH4 - redukuje chlorki kwasowe, bezwodniki i estry do alkoholi 1o; amidy 1o i nitryle redukuje do amin 1o; amidy 2o - do amin 2o; amidy 3o - do amin 3o; Li(t-BuO)3AlH

(tri-tert-butyloksyhydroglinian litu) - redukuje chlorki kwasowe do aldehydów; DIBAH (wodorek diizobutyloglinowy) redukuje nitryle do aldehydów.

R CO

NH2

1. LiAlH4

2. H2O

SOCl2

- H2OR C N

nitryl

R Xhalogenek alkilu

NaCNSN2

amid

1. LiAlH4

2. H2O

R CH2NH2

amina 1o

R CH2NH2

amina 1o

1. LiAlH4

2. H2OCH3C NHC(CH3)3

O

N-tert-butyloacetamid

CH2H3C NHC(CH3)3

N-etylo-tert-butyloamina

1. LiAlH4

2. H2O

N,N-dimetylocykloheksylo-karboksyamid

C N(CH3)2

O

N,N-dimetylo(cykloheksylometylo)-amina

CH2 N(CH3)2

chlorek p-nitrobenzoilu

C

O

Cl

1. Li[OC(CH3)3]3AlHO2N

2. H / HOH

p-nitrobenzaldehyd

C

O

HO2N

3-metylo-4-(2-izopropenylo-cykloheksylo)butanonitryl

C 1. DIBAH, toluen, -78 oC

2. H / H2O

C

O

H

3-metylo-4-(2-izopropenylo-cykloheksylo)butanal

N

c. reakcje ze związkami metaloorganicznymi – halogenki i estry kwasu mrówkowego ze związkami lito- i magnezoorganicznymi dają alkohole 2o; pozostałe estry i chlorki kwasowe dają alkohole 3o, a nitryle prowadzą do otrzymywania ketonów. Chlorki kwasowe z odczynnikiem Gilmana (związkiem miedzioorganicznym) dają ketony.

C

O

OCH3

+

CH3CH2 C

OMgBr

+ CH3CH2-MgBrCH3CH2SN(acyl)

OCH3

CH2CH3

-

CH3CH2 C

O

CH2CH3

CH3CH2MgBr

+

CH3CH2 C

OMgBr

CH2CH3

CH2CH3

-

H3O+

CH3CH2 C

OH

CH2CH3

CH2CH3

3-etylopentan-3-ol

propionian metylubromek

etylomagnezowy

AN

CH3-CH2-C

O

Cl

chlorek propionylu

(CH3CH2)2CuLi

Et2O

CH3-CH2-C

O

CH2CH3

keton dietylowy

d. przegrupowanie Hofmanna – reakcja, w której pierwszorzędowe amidy pod wpływem bromu w środowisku zasadowym ulegają przekształceniu do amin 1o zawierających łańcuch o jeden atom węgla krótszy od wyjściowego amidu.

CR NH2

O

amid

Br2

4NaOH, H2OR NH2 + 2NaBr + Na2CO3 + 2H2O

amina 1o

Mechanizm

CR N

O

amid OH

H

H

OH

CR N

O

H

Br BrCR N

O

Br

H

CR N

O

Br

-Br

R N C O

izocyjanian

OHR N C O

OH

R N C O

OH

R N C O

OH

H2OR NH2 + 2NaBr + Na2CO3 + 2H2O

amina 1o-CO2

e. przegrupowanie Curtiusa – reakcja, w której chlorki kwasowe pod wpływem azydku sodu ulegają przekształceniu w izocyjaniany, a z nich po hydrolizie powstają aminy 1o zawierające łańcuch o jeden atom węgla krótszy od wyjściowego chlorku kwasowego.

CR Cl

O

chlorek kwasowy

NaN3

(-NaCl)CR N

O

N N(-N2)

R N C O

H2O

R NH2 + CO2

amina 1o

izocyjanianazydek

f. przegrupowanie Beckmanna – ketoksymy w obecności kwasów, bezwodników, PCl5 czy SOCl2 ulegają przegrupowaniu do monopodstawionych amidów. Przegrupowaniu ulega reszta organiczna znajdująca się w położeniu trans do grupy hydroksylowej oksymu. Jeżeli grupa migrująca R jest związana z karbonylowym atomem węgla poprzez atom chiralny, to podczas przegrupowania nie dochodzi do zmiany konfiguracji na centrum chiralnym.

C

N

R R'

OH

H

C

N

R R'

O

H

H

- H2O

C

N

R'

R

O

H H

C

N

R'

R

OH

H

- H

C

N

R'

R

OHC

N

R'

R

O

H

amid

CR'

O

NHR

oksym

O

cykloheksanon

NH2OH x HCl

NaOAc

N

oksymcykloheksanonu

OH

H / H2ONH

O

kaprolaktam

1. H / H2O 2. OH

NH2(CH2)5COOH

kwas 6-aminoheksanowy

g. reakcja Hella-Volharda-Zielińskiego –

α-halogenowanie kwasów karboksylowych:

X2, PR-CH C

O

OH

R-CH2 C

O

OH

Mechanizm

-halogenokwas

CH3-CH2 C

O

OH

P + Br2

( PBr3)C

OH

Br

CH3CH

bromek propionylu

kwas propionowy forma enolowa

Br Br

C

O

Br

CH3CH

Br

+ HBr- PrCOBr

kwas

-bromopropionowy

X

C

O

OH

CH3CH

Br

CH3-CH2 C

O

Br

kwas karboksylowy

PrCOOH

CH3CH2CH2CH2CBr2

P

kwas butanowy

kwas 2-bromobutanowy

(kwas -bromomasłowy)

O

OH

CH3CH2CH2CHCO

OHBr

CH2C

kwas fenylooctowy

Br2

PCl3, benzen, 80 oC

kwas

-bromofenylooctowy

O

OHCHC

O

OHBr

h. kondensacja Claisena – reakcji ulegają estry (zazwyczaj etylowe lub metylowe), które posiadają dwa atomy wodoru na węglu Cα

w obecności etanolanu lub metanolanu sodu jako zasady (żeby nie zachodziła reakcja transestryfikacji). Nie należy stosować wodnych roztworów wodorotlenków jako zasady, aby uniknąć hydrolizy estrów. Estry, które posiadają tylko jeden atom Hα dają niższe wydajności produktów reakcji, ponieważ reakcja jest zakończona po drugim etapie, kiedy stan równowagi jest jeszcze przesunięty w stronę substratów.

Poszczególne etapy kondensacji:- powstanie karboanionu z estru posiadającego co najmniej jeden atom H

- addycja karboanionu do grupy karbonylowej;- deprotonowanie β-oksoestru;- zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej kwasem mineralnym i wyodrębnienie

wolnego β-oksoestru.

CH3CH2CH2 C

O

OCH2CH3

EtO-Na

+

CH3CH2CH C

O

OCH2CH3

CH3CH2CH2 C

O

OCH2CH3

+

CH3CH2CH C

O-

OCH2CH3

CH3CH2CH2 C CH C

O

OCH2CH3

O

+ CH3CH2OHH+

CH2CH3

2-etylo-3-oksoheksanian etylu

SN(acyl)

butanian etylu

i. krzyżowa kondensacja Claisena – jest to reakcja między dwoma różnymi estrami, z których jeden nie zawiera atomów Hα

CH3CH2CH2 C

O

OCH2CH3

EtO-Na

+

CH3CH2CH C

O

OCH2CH3

+

CH3CH2CH C

O-

OCH2CH3

C C CH C

O

OCH2CH3

O

+ CH3CH2OHH+

CH2CH3

2-etylo-3-oksobutanodian dietylu

SN(acyl)

CH3CH2O C

O

COCH2CH3

O

O

CH3CH2O

szczawian dietylubutanian etylu

j. wewnątrzcząsteczkowa kondensacja Claisena(kondensacja Dieckmanna) – reakcja zachodząca w cząsteczce zawierającej dwie grupy estrowe położone w takiej odległości aby po zamknięciu otrzymać najbardziej stabilne pierścienie pięcio- lub sześcioczłonowe:

O

O

OEtH

OEt

H

EtO-Na+

O

O

OEtH

OEt

-OO

OEtH

OEtOO

OEt

pimelinian dietylu

-EtO-

2-oksocykloheksanokarboksylan etylu

CH2 C

O

OCH2CH31. EtONa

2. H+

1,2-benzenodioctan dietylu

CH2 C

O

OCH2CH3

indan-2-on-1-karboksylan etylu

C

O

OCH2CH3

O

Przykłady

CH3CH2 C

O

OCH3

1. MeONa+

2. H+

propionian metylu

C

O

C

O

OCH3CH3O

szczawian dimetylu C

O

C

O

OCH3

CH3CH C

O

OCH3

2-metylo-3-oksobutanodian dimetylu

CH3CH2 C

O

OCH3

1. MeONa

2. H+

propionian metylu

CH3CH2 C

O

CHC

2-metylo-3-oksopentanian metylu

O

OCH3CH3

k. acylowanie ketonów – ketony są silniejszymi C-H kwasami niż estry dlatego właśnie one są źródłem karboanionu, a ester jest jego akceptorem:

CH3CH2 C

O

CH2CH3

EtO-Na+

+

C

O-

CH2CH3

C CH C

O

CH2CH3 + CH3CH2OHH+

CH3

2-metylo-3-oksopentanian etylu

-ketoester

SN(acyl)

CH3CH2O C

O

OCH2CH3

O

CH3CH2O

weglan dietylu

CH3CH C

O

CH2CH3

keton etylowo-etylowy

CH3CH

CH2CH2CH2 C

O

OCH2CH3

EtO-Na

+

+

+ CH3CH2OHH+

OH

H

O

H

CH3CH2CH2 C

O O

O-

H

diketon

cykloheksanon

keton 2-oksocykloheksylowo-propylowy

butanian etylu

acylowanie ketonów

COCH3

O

COCH3

O

+ CHC

O

H3CNaOCH3

EtOH

CCH2

O

COCH3

O

CHC

O

1,1-difenyloaceton1,2-benzenodikarboksylan

dimetylu

-diketon

1. NaOCH3

2. H+

O

O

CHC

O

difenadion

Wykorzystanie acetylooctanu etylu

w syntezie organicznej

● otrzymywanie ketonów alkilowo-metylowych

CH3 C

O

CH2 C

O

OCH2CH3

acetylooctan etylu

1. Na OEt

CH3CH2CH2 Br

1. H / H2O

CH3 C

O

CH C

O

OCH2CH3

CH3 C

O

CH C

O

OCH2CH3

CH2CH2CH3

CH3(CH2)3 Br

NaHCH3 C

O

C C

O

OCH2CH3

CH2CH2CH3

CH3 C

O

C CO

OCH2CH3

CH2CH2CH3

CH2(CH2)2CH3

2. , - CO2

CH3 C

O

CH

CH2CH2CH3

CH2(CH2)2CH3

3-propyloheptan-2-on

● otrzymywanie oksokwasów

CH3 C

O

CH2 C

O

OCH2CH3

acetylooctan etylu

2. H / H2O

CH3 C

O

CH C

O

OCH2CH3

CH3 C

O

CH C

O

OCH2CH3

CH2COOEt

1. NaOH aq.

, - CO2

kwas 4-oksopentanowy

Br CH2 COOEt

Na OEt

CH3 C

O

CH C

O

OH

CH2COOH

CH3 C

O

CH2 CH2COOH

● otrzymywanie diketonów

CH3 C

O

CH2 C

O

OCH2CH3

acetylooctan etylu

2. H / H2O

CH3 C

O

CH C

O

OCH2CH3

CH3 C

O

CH C

O

OCH2CH3

1. NaOH aq.

, - CO2

heksan-2,5-dion

Br CH2 C

Na OEt

CH3 C

O

CH C

O

OH

CH3 C

O

CH2

O

CH3

halogenoketon

CH2 C

O

CH3CH2 C

O

CH3

CH2 C

O

CH3

Wykorzystanie malonianu dietyluw syntezie organicznej

CCC

H H

O O

EtO OEt

malonian dietylu

CCC

H

O O

EtO OEt

jon enolanowy

CCC

H

O O

EtO OEtC

CC

H

O O

EtO OEt

pKa = 12.9

OEt

● otrzymywanie kwasów karboksylowych

CCC

H H

O O

EtO OEt

malonian dietylu

CCC

H

O O

EtO OEt

jon enolanowy

Na OEt

CH3CH2CH2 Br

CCC

H CH2CH2CH3

O O

EtO OEt1. H / H2O

2. , - CO2

CH3CH2CH2CH2 C

O

OH

kwas pentanowy

SN2

● otrzymywanie rozgałęzionych kwasów karboksylowych

CCC

H H

O O

EtO OEt

malonian dietylu

CCC

H

O O

EtO OEt

jon enolanowy

Na OEt

CH3CH2CH2 Br

CCC

H CH2CH2CH3

O O

EtO OEt

1. H / H2O

2. , - CO2

kwas 2-propylo-3-fenylopropanowy

1. NaH

2. PhCH2 ClCCC

H2C CH2CH2CH3

O O

EtO OEt

CH2CH COOH

CH2CH2CH3

SN2

● otrzymywanie cyklicznych kwasów karboksylowych

CCC

H H

O O

EtO OEt

malonian dietylu

CCC

H

O O

EtO OEt

jon enolanowy

CH2CH2CH2CH2 Br

CCC

H CH2CH2CH2CH2

O O

EtO OEt

1. H / H2O

2. , - CO2

NaH

BrSN2

Br

NaHC

C

O

OEt

O

OEt

C

H

O

OH

SN2

kwas cyklopentanokarboksylowy

Przykładowe pytania

1. Jakie produkty (wzór + nazwa) otrzymasz w reakcji chlorku acetylu z każdym z podanych niżej reagentów:

a. (CH3)2CuLi

b. CH3NH2 (nadmiar)

c. CH3COO-Na+

d. fenol i pirydyna

2. Wychodząc z pimelinianu dietylu otrzymać cykloheksanon.

3. Przedstaw mechanizm bezpośredniej estryfikacji Fischera otrzymywania propionianu etylu.

4. Wychodząc z malonianu dietylu otrzymać kwas cyklopentanokarboksylowy.

5. Uzupełnij następujące reakcje:

6. Przedstaw mechanizm podanej reakcji:

a. octan cykloheksylu1. NaOH, H2O

2. H+

b. cyklopentanol + chlorek benzoilu

c. propionian etylu + dimetyloamina

pirydyna

d. aldehyd benzoesowy + bezwodnik octowy1. CH3COO-Na+

2. H+,

2. H3O+

O O+ BrMgCH2CH2CH2CH2MgBr

THF

HO CH2CH2CH2OH

7. Mając do dyspozycji acetylooctan etylu otrzymać:a. petan-2-onb. kwas γ-ketowalerianowyc. heptano-2,6-dion

8. Wychodząc z toluenu otrzymać:a. chlorek benzoilub. benzoesan benzyluc. benzonitryld. benzamide. kwas fenylooctowyf. chlorek m-nitrobenzoilug. anilinęh. chlorek p-nitrobenzoilu

9 a. Podaj strukturę produktu kondensacji Claisena fenylooctanu etylu;

b. jaki produkt otrzymasz po saponifikacji i dekarboksylacji produktu z punktu a;

c. jaki produkt otrzymasz w reakcji kondensacji produktu z punktu a z bromkiem allilu, a następnie saponifikacji i dekarboksylacji;

d. jaki produkt otrzymasz w reakcji mieszanej kondensacji fenylooctanu etylu z benzoesanem etylu, a następnie saponifikacji i dekarboksylacji.

10. Jaki produkt (wzór + nazwa) powstanie w reakcji

g-butyrolaktonu z następującymi odczynnikami:a. amoniakiemb. etanolem, H+

c. tetrahydroglinianem litu

Dziękuję za uwagę