Zwi zki biologicznie aktywne...Nikotyna Muskaryna Tubokuraryna Pankuronium (pavulon) 15/19 HO HO H N...
Transcript of Zwi zki biologicznie aktywne...Nikotyna Muskaryna Tubokuraryna Pankuronium (pavulon) 15/19 HO HO H N...
1/19
Związki biologicznie aktywne
Tematyka wykładów
1. Chemia związków biologicznie aktywnych – pojęcia ogólne, klasyfikacja leków.
2. Związki biologicznie aktywne jako związki pochodzenia naturalnego,
półsyntetycznego oraz syntetycznego.
3. Zagadnienia związane z syntezą związków biologicznie aktywnych. Otrzymywanie
związków chiralnych: synteza asymetryczna, rozdział mieszanin racemicznych.
4. Synteza kombinatoryczna.
5. Docelowe obiekty działania leków. Enzymy
6. Docelowe obiekty działania leków. Receptory
7. Docelowe obiekty działania leków. Białka transportujące, białka strukturalne, kwasy
nukleinowe, lipidy, węglowodany.
8. Lek od pomysłu do wdrożenia.
9. Racjonalne projektowanie leków i oddziaływania lek – miejsce działania
10. Projektowanie leków oparte o znaną strukturę makromolekularną.
11. Projektowanie leków oparte o znane związki biologicznie aktywne.
12. Farmakokinetyka.
13. Zależność między strukturą a aktywnością.
14. Pestycydy – podział, przykłady zastosowań.
Tematyka seminariów:
1. Stereochemia, nadmiar enancjomeryczny.
2. Aminokwasy, peptydy, oligopeptydy.
3. Równowagi kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność leków, logP.
4. Siła działania, skuteczność leków, indeks terapeutyczny.
Zalecana literatura:
1. Graham L. Patrick „Chemia medyczna”, WNT Warszawa, 2003.
2. Graham L. Patrick „Chemia leków”, PWN Warszawa, 2004.
3. Paweł Kafarski, Barbara Lejczak „Chemia bioorganiczna”, PWN, Warszawa, 1994.
4. John McMurry „Chemia organiczna”, PWN, Warszawa, 2005.
5. Richard B. Silverman, „Chemia organiczna w projektowaniu leków”, WNT,
Warszawa 2004.
2/19
Związki biologicznie aktywne
Podstawowe terminy
Indeks terapeutyczny, ED50, LD50
Siła działania, skuteczność leków
Leki
Pestycydy
Struktura wiodąca
Farmakodynamika
Farmakokinetyka
Chiralność i centra asymetrii
Enancjomer, racemat, diastereoizomer
Synteza asymetryczna
Nadmiar enancjomeryczny
Enzym
Inhibitor
Inhibitory kompetycyjne, niekompetycyjne
Inhibitory odwracalne, nieodwracalne
Inhibitor samobójczy
Siła inhibicji IC50
Wykres Michaelisa-Menten,
Wykres Lineweavera-Burka
Miejsce aktywne enzymu
Miejsce wiążące receptora
Penicyliny
Sulfonamidy
Alkaloidy
Działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne
Antymetabolit
Prolek
Synergizm
Receptor, substancja sygnałowa
Agonista, częściowy agonista
Antagonista, antagonista kompetycyjny,
antagonista niekompetycyjny
Interkalator
Zagadnienia
1. Klasyfikacja leków, klasyfikacja leków według struktury chemicznej
2. Pochodzenie leków (naturalne, półsyntetyczne, syntetyczne)
3. Synteza kombinatoryczna
4. Biologiczne znaczenie chiralności
5. Rozdzielanie mieszanin racemicznych
6. Docelowe obiekty działania leków
7. Budowa białek (struktura pierwszo- drugo- trzecio-, czwartorzędowa, siły
utrzymujące trzeciorzędową strukturę)
8. Inhibitory enzymów
9. Kinetyka reakcji enzymatycznych
10. Dopasowanie substratu do enzymu: model klucza i zamka, model indukowanego
dopasowania
11. Rola aminokwasów w miejscu aktywnym
12. Dlaczego hamuje się działanie enzymu?
13. Mechanizm działania leków sulfonamidowych
14. Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych
15. Mechanizm działania nieodwracalnych inhibitorów acetylocholinoesterazy
16. Typy i podtypy receptorów
17. Mechanizm działania receptorów
18. Selektywne oddziaływanie leków z receptorami
19. Powody tolerancji leków
20. Podstawowe podobieństwa i różnice w działaniu enzymów i receptorów
21. Przykłady oddziaływań leków z receptorami
22. Na czym polega funkcja białek transportujących i zastosowania w przenoszeniu
leków
23. Na czym polega przeciwgrzybiczne działanie amfoterycyny B
24. Mechanizmy działania leków na DNA
25. Bariera krew-mózg
26. Metabolizm leków
27. Etapy wdrażania leków na rynek
28. Podział pestycydów, przykłady zastosowań
3/19
Synteza kombinatoryczna
Synteza równoległa peptydów
Synteza kombinatoryczna metodą mieszania i rozdzielania
Tradycyjna synteza dipeptydów
Synteza pięciu różnych dipeptydów
4/19
Aminokwasy niepolarne (hydrofobowe)
Gly G Glicyna
Ala A Alanina
Val V Walina
Leu L Leucyna
Ile I Izoleucyna
Met M
Metionina
Phe F Fenyloalanina
Trp W Tryptofan
Pro P Prolina
Aminokwasy polarne
Ser S Seryna
Thr T Treonina
Cys C Cysteina
Tyr Y
Tyrozyna
Asn N Asparagina
Gln Q Glutamina
5/19
Aminokwasy zjonizowane
Lys K
Lizyna Arg R
Arginina
His H
Histydyna
Asp D
Kwas asparaginowy
Glu E Kwas glutaminowy
6/19
Aminokwas Skrót
Polarność
łańcucha
bocznego
Kwasowość,
zasadowość
łańcucha bocznego
Hydrofobowość
(ang. hydropathy
index)
pI Uwagi
Alanina Ala A niepolarny obojętny 1.8 6.11 alifatyczny
Arginina Arg R polarny zasadowy (silnie) -4.5 10.76
Asparagina Asn N polarny obojętny -3.5 5.41 amid kwasu asparaginowego
Kwas asparaginowy Asp D polarny kwaśny -3.5 2.85
Cysteina Cys C polarny obojętny 2.5 5.05 siarkowy, może tworzyć mostki disiarczkowe
Kwas glutaminowy Glu E polarny kwaśny -3.5 3.15
Glutamina Gln Q polarny obojętny -3.5 5.65 amid kwasu glutaminowego
Glicyna Gly G niepolarny obojętny -0.4 6.06 brak czynności optycznej
Histydyna His H polarny zasadowy (słabo) -3.2 7.60
Izoleucyna Ile I niepolarny obojętny 4.5 6.05 alifatyczny
Leucyna Leu L niepolarny obojętny 3.8 6.01 alifatyczny
Lizyna Lys K polarny zasadowy -3.9 9.60
Metionina Met M niepolarny obojętny 1.9 5.74 siarkowy
Fenyloalanina Phe F niepolarny obojętny 2.8 5.49 aromatyczny
Prolina Pro P niepolarny obojętny -1.6 6.30 heterocykliczny, brak 1rz. grupy aminowej
Seryna Ser S polarny obojętny -0.8 5.68 hydroksyaminokwas
Treonina Thr T polarny obojętny -0.7 5.60 hydroksyaminokwas
Tryptofan Trp W niepolarny obojętny -0.9 5.89 heterocykliczny, aromatyczny
Tyrozyna Tyr Y polarny obojętny -1.3 5.64
Walina Val V niepolarny obojętny 4.2 6.00 alifatyczny
7/19
Mechanizm działania sulfonamidów
8/19
Mechanizm działania antybiotyków ββββ-laktamowych
N
SN
O
H
R CH3
CH3
COOHH
EnzMiejsce nukleofilowe transpeptydazy : Atak na C=O
zmniejsza napreżenie
N
SN
H
R CH3
CH3
COOH
O
Enz
H
H
Miejsce zasadowe transpeptydazy B:
N
SN
H
R CH3
CH3
COOHH
O
Enz
Kowalencyjnie związana penicylina blokuje aktywność transpeptydazy
Otwieranie pierścienialikwiduje naprężenie
Wiązanie wodoroweułatwia odejście aminy
Wiązanie wodorowe ułatwia
rozkład ładunku δ +C=Ο
Penicyliny
Substrat naturalny
9/19
Mechanizm hydrolizy katalizowanej przez acetylocholinoesterazę
10/19
Oddziaływanie leków z lipidami
Amfoterycyna B lek przeciwgrzybiczy, działa na lipidy błon komórkowych grzybów, budując w
błonie „tunele”, przez które zawartość komórki jest drenowana za zewnątrz
11/19
Czynniki alkilujące – oddziaływanie na DNA
Mechloretamina (iperyt azotowy) – mechanizm działania
12/19
Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z enzymami”
Prontosil
Sulfanilamid
Sulfadiazyna
Sulfatiozol
Sulfametoksazol
Sulfadimetoksyna
Cefalosporyny
Penicyliny
Amoksycyklina
Ampicylina
N
O
OC
OHH
O OH
Kwas klawulanowy
Kwas acetylosalicylowy
13/19
Salicyna
Fenacetyna
Paracetamol
Naproksen
Ketoprofen
Diklefenak
N(CH3)3ON
O
H3C
CH3
Neostygmina
ON
O
H3C
CH3
N(CH3)2
CH3
Riwastygmina
Acetylocholina
Ibuprofen
Sarin
Paralidoksym
14/19
Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z receptorami”
H3C ON(CH3)3
O
Acetylocholina
HO
HO
NH2
H OH
Noradrenalina
HO
HO
NHCH3
H OH
Adrenalina
HO
HO
NH2
Dopamina
HN
NNH2
Histamina
H2N COOH
Kwas 4-aminobutanowy
NH
NH2
HO
Serotonina
HO
HO
HN CH3
CH3
H OH
Izoprenalina
Nikotyna
Muskaryna
Tubokuraryna
Pankuronium (pavulon)
15/19
HO
HOHN CH3
CH3H3C
OH
Salbutamol
O NH
CH3
CH3
OH
Propranolol
NC
NH
OH
O NH
O
Epanolol
H3C
O O
HN
NH
CH3
CH3
CH3
OH
O
Acebutolol
N
CH3
O
OH
*
O
Atropina
N+
CH3
O
OH
*
O
H3C
H3C
Br-
Ipratropium
N+
CH3
O
OH
*
O
H3C
NO3-
Azotan metyloatropiny
N
N
CH3
OH
O
Tropikamid
N
CH3
O
Benzotropina
N+ N+H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
Dekametonium
N+ ON+
H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH2CH2
O
O
Suksametonium
Cymetydyna
16/19
Omeprazol
Diazepam
Tramadol
Morfina
Diamorfina (heroina)
Kodeina
Nalorfina
Nalokson
Naltrekson
17/19
Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z kwasami nukleinowymi, lipidami, białkami transportujacymi”
Arnitryptylina
Taksol
Streptomycyna
Amfoterycyna B
Erytromycyna
O
O
OH
OHOCH3
OHO
CH3
OH3C
OH
H2N
O
Daunorubicyna
O
O
OH
OHOCH3
OHO
OH3C
OH
H2N
O
OH
Doksorubicyna
Tetracyklina
18/19
Azydotymidyna
Acyklowir (Zovirax)
Chloramfenikol
N NH2H2N
Proflawina
Chinina
S-talidomid
Mechloretamina (iperyt azotowy)
Cisplatyna
HN
NH
O
O
N
Cl
Cl
Iperyt uracylowy
Kalicheamycyna
19/19