Zatorowość płucnai inne stany zagrożenia życia

o etiologii zakrzepowo-zatorowej

Miłosz JankowskiII Katedra Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Jagielloński, Collegium MedicumOddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Oddziału Klinicznego Alergii i Immunologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie

Kurs „Postępowanie w stanach zagrożenia życia w praktyce internistycznej”Instytut Ratownictwa Medycznego

Kraków, 28-30.11.2016

ROZPOZNAWANIE I LECZENIE ZABURZEŃ KRZEPNIĘCIA KRWIW STANACH ZAGROŻENIA ŻYCIA

1. Badania laboratoryjne układu krzepnięcia w diagnostyce zaburzeń hemostazy i monitorowaniu leczenia

2. Rozpoznawanie zatorowości płucnej

3. Leki przeciwzakrzepowe i ich stosowanie, w tym postępowanie w razie przedawkowania

4. Farmakoterapia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 5. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w chorobach wewnętrznych 6. Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczynowe (DIC)

Powstawanie zakrzepu

Kaskada krzepnięcia osoczowego

XII

XIIaXI

XIaIX

IXa

X Xa

VII VIIa

układ zewnątrzpochodny

czynnik tkankowy (TF)

VIIa-TF TFPI

układ wewnątrzpochodny

fosfolipidy, Ca++

fosfolipidy, Ca++

układ wspólny

protrombina trombina

białko Cbiałko S

antytrombina

VIIIa

Va

fibrynogen fibryna

wit. K

x x x

x

x

x

x

x

FIBRYNOLIZA

aktywatory plazminogenu

plazminogen plazmina

fibryna

usieciowana fibryna

FDP

dimery D

inhibitory aktywatorów plazminogenuPAI-1PAI-2PAI-3

białko C białko S

XIIIa

2- antyplazmina2- makroglobulina

proaktywatorykallikreina

x

x

x

BADANIA LABORATORYJNEPodstawowe:- czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)- czas protrombinowy (INR)- stężenie fibrynogenu- liczba płytek krwi- stężenie dimeru D (lub FDP)

Uzupełniające:- aktywność antytrombiny- czas trombinowy (monitorowanie długotrwałej trombolizy ???)

Specjalistyczne:-szczegółowa diagnostyka skaz krwotocznych i trombofilii-aktywność anty-Xa (HDCz, inhibitory Xa)- czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) - monitorowanie antykoagulacji podczas krążenia pozaustrojowego i angioplastyki

APTT• czas częściowej tromboplastyny po aktywacji • czas kaolinowo-kefalinowy• informuje o aktywności czynników krzepnięcia układu wewnątrzpochodnego i wspólnego• materiałem do badania jest osocze cytrynianowe - krew żylną z osobnego nakłucia pobiera się na cytrynian w proporcji 9:1 (najczęciej 4,5 ml krwi do 0,5 ml cytrynianiu) do plastikowej probówki lub strzykawki• normy zależą od laboratorium, np. 37-46 sekund• przedłużenie APTT może świadczyć o:- skazie krwotocznej (np. hemofilia, DIC, choroba wątroby)- skuteczności leczenia heparyną niefrakcjonowaną (1,5- 2,5 x wartość wyjściowa)-obecności antykoagulantu toczniowego (przeciwciał antyfosfolipidowych)-leczeniu nowymi doustnymi antykoagulantami

Czas protrombinowy (INR)• informuje o aktywności czynników krzepnięcia układu zewnątrzpochodnego i wspólnego

• materiałem do badania jest osocze cytrynianowe - krew żylną z osobnego nakłucia pobiera się na cytrynian w proporcji 9:1 (najczęciej 4,5 ml krwi do 0,5 ml cytrynianiu) do plastikowej probówki lub strzykawki

• norma INR: 0,8-1,2

• zwiększenie INR może świadczyć o:- skazie krwotocznej (np. DIC, choroba wątroby)- skuteczności leczenia antagonistą witaminy K (INR 2,0-3,0)- leczeniu nowymi doustnymi antykoagulantami

wskaźnik protrombiny =

czas protrombinowy (PT)

PT kontrolny

PT osoby badanejx 100%

współczynnik protrombiny = PT osoby badanej

PT kontrolny

międzynarodowy współczynnik (INR) = (współczynnik protrombiny)ISI

znormalizowany

ISI - międzynarodowy wskaźnik czułości tromboplastyny

Dimer D• produkt trawienia usieciowanego włóknika plazminą - „efekt” fibrynolizy

• oznaczany w osoczu cytrynianowym metodami półilościowymi lub ilościowymi bądź w pełnej krwi testem przyłóżkowym

• norma (próg decyzyjny) < 500 µg/l (0,5 µg/ml) w starszym wieku proponowane <1000 µg/l (1,0 µg/ml) albo wg wzoru wiek x 10 µg/l po 50 r.ż.

• prawidłowy wynik z dużym prawdopodobieństwem wyklucza zakrzepicę

• zwiększenie stężenia świadczy o wzmożonym wykrzepianiu z następową fibrynolizą - zakrzepica, DIC

Antytrombina (AT)• naturalny antykoagulant - inaktywuje trombinę, cz. Xa, IXa, XIa, XIIa; działa też przeciwzapalnie

• heparyna tworzy z nią kompleks i zwiększa jej aktywność 1000x w stosunku do trombiny i 4000x wobec cz. Xa

• prawidłowa aktywność AT: 80-120% (osocze cytrynianiowe)

• niedobory nabyte: DIC, masywna (ostra) zakrzepica, choroby wątroby, zespół nerczycowy

• niedobór wrodzony: rzadka lecz najcięższa postać trombofilii

• niedobory AT prowadzą do oporności na heparynę

Wyniki badań wskazujące na DIC

1. Przedłużenie APTT

2. Zwiększenie INR

3. Zwiększenie stężenia dimeru D

4. Zmniejszenie liczby płytek krwi

5. Zmniejszenie stężenia fibrynogenu

6. Zmniejszenie aktywności antytrombiny

APTTINRdimer D

płytki krwifibrynogenantytrombina

TROMBOFILIAdziedziczne lub nabyte

zaburzenia układu krzepnięcia krwizwiększające ryzyko wystąpienia zakrzepicy

PRZYCZYNY WRODZONEJ TROMBOFILII-niedobory i zaburzenia czynności naturalnych inhibitorów hemostazy: antytrombiny, białka C i białka S- oporność na aktywne białko C (APC-R) - czynnik V Leiden- wariant 20210A genu protrombiny- hiperhomocysteinemia (geny + niedobory kw. foliowego i wit. B12, B6)

PRZYCZYNY NABYTEJ TROMBOFILII- przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant toczniowy)- czerwienica, nadpłytkowość, z. nadmiernej lepkości krwi

CZYNNIK V LEIDEN (FV:Q506)

• tranzycja guanina adenina w pozycji 1691 genu cz. V

• zastąpienie argininy (R) przez glutaminę (Q) w pozycji 506 łańcucha aminokwasowego

• oporność na proteolityczne działanie aktywowanego białka C

Rozpoznawanie trombofilii: badania wstępne

Rozpoznawanie trombofilii: badania specjalistyczneBadanie: Norma:

oporność na aktywowane białko C* R>2badanie genetyczne w kierunku cz. V Leiden

aktywność antytrombiny* 80-120%aktywność białka C* 70-140%stężenie (wolnego) białka S* 70-140%

antykoagulant toczniowy* nieobecnyprzeciwciała antykardiolipinowe IgG i IgM <10 GPL, <13 MPL

homocysteinemia na czczo <16 µmol/li po obciążeniu metioniną (100 mg/kg m.c.) <49 µmol/lanaliza genetyczna MTHFR i CBS

poszukiwanie wariantu 20210A genu protrombiny

*badania wykonywane ≥3 tyg. po odstawieniu antagonisty wit. K

• Nie można postawić rozpoznania tylko na podstawie obrazu klinicznego (objawów podmiotowych i przedmiotowych, wyników rutynowych badań pomocniczych)

• Ważne czynniki ryzyka• Obraz kliniczny + czynniki ryzyka =

prawdopodobieństwo choroby• Kliniczne podejrzenie zatorowości wymaga

potwierdzenia przez badania dodatkowe

Zatorowość płucna (ZP)

Wywiad w zatorowości płucnej

• nagle rozpoczynająca się duszność o nieznanej przyczynie - - najczęstszy, zwykle jedyny objaw zatoru

• opłucnowy ból w klatce piersiowej z krwiopluciem; obecny w przypadku zawału płuca• kaszel, gorączka, omdlenie• niewyjaśnione napady częstoskurczu nadkomorowego• nagły początek lub pogorszenie niewydolności krążenia oraz

pogorszenie stanu u chorych z POChP• bezobjawowowa zatorowość płucna: 40-60 % chorych• objawy zakrzepicy żylnej: ból i obrzęk kończyny dolnej• CZYNNIKI RYZYKA żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Czynniki ryzyka ŻChZZWytyczne European Society of Cardiology z 2014 roku

Związane z dużym ryzykiem (iloraz szans [OR] >10): 1) złamanie kończyny dolnej 2) hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub migotania/trzepotania przedsionków (w ciągu ostatnich 3 mies.) 3) aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego 4) poważny uraz 5) zawał serca (w ciągu ostatnich 3 mies.) 6) przebyta ŻChZZ 7) uraz rdzenia kręgowego.

Czynniki ryzyka ŻChZZWytyczne European Society of Cardiology z 2014 roku

Związane z umiarkowanym ryzykiem (OR 2–9): 1) operacja artroskopowa stawu kolanowego 2) choroby autoimmunologiczne 3) przetoczenie krwi 4) centralne cewniki żylne 5) chemioterapia 6) zastoinowa niewydolność serca lub niewydolność oddechowa 7) stosowanie leku stymulującego erytropoezę 8) hormonalna terapia zastępcza (ryzyko zależy od postaci) 9) zapłodnienie in vitro 10) zakażenia (szczególnie zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych oraz zakażenie wirusem HIV)

Czynniki ryzyka ŻChZZWytyczne European Society of Cardiology z 2014 roku

Związane z umiarkowanym ryzykiem (OR 2–9) c.d. 11) choroba zapalna jelit 12) nowotwór złośliwy (największe ryzyko w chorobie z przerzutami) 13) antykoncepcja doustna 14) udar mózgu z porażeniem 15) okres połogu 16) zakrzepica żył powierzchownych 17) nadkrzepliwość (trombofilia)

Czynniki ryzyka ŻChZZWytyczne European Society of Cardiology z 2014 roku

Związane z małym ryzykiem (OR <2): 1) pozostawanie w łóżku >3 dni 2) cukrzyca 3) nadciśnienie tętnicze 4) unieruchomienie związane z przebywaniem w pozycji siedzącej (np. długotrwała podróż samochodem lub samolotem) 5) starszy wiek 6) operacja laparoskopowa (np. cholecystektomia) 7) otyłość 8) ciąża 9) żylaki

Badanie przedmiotowe w ZP• może być bez zmian• badanie układu oddechowego

– tachypnoe– niedodmowe trzeszczenia – rzadko występują zlokalizowane rzężenia, obturacja oskrzeli– tarcie opłucnowe w przypadku zawału płuca, płyn w jamie opłucnej

• badanie układu krążenia– tachykardia, sinica– cwał prawokomorowy, impuls prawej komory– głośny dźwięk zamknięcia zastawki płucnej, nad polem osłuchiwania zastawki

płucnej słyszalny trzaskający skurczowy szmer wyrzutu– utrwalone sztywne rozdwojenie drugiego tonu serca– obrzęk i bolesność kończyny dolnej - zakrzepica żylna

EKG w zatorowości płucnejBez zmian u większości chorych.Zmiany są często przejściowe, trwają minuty lub godziny, ale utrwalone świadczą o ciężkiej obturacji naczyń płucnych

Zespół SIQIII

Zespół SISIISIII

Zawęźlenie na ramieniu wstępującym zał.S w V2-V3Blok prawej odnogi pęczka Hisa pełny lub niepełny Zmiany odc.ST-T w odpr. przedsercowych (V1-V3)Tachykardia komorowa lub nadkomorowaEkstrasystolia komorowa lub nadkomorowa Przeciążenie prawej komoryDekstrogramP. pulmonalePrzerost lewej komorySinistrogramNiski woltaż zesp.QRSElektrokardiograficzne cechy zawału serca

Zdjęcie radiologiczne w zatorowości płucnej• Prawidłowe zdjęcie rtg klp nie wyklucza zatoru tętnicy płucnej; w rzeczywistości taki obraz jest najczęstszy.• W przypadku zawału płuca

• naciek miąższowy, niedodma okrągła• płyn w jamie opłucnej zwykle krwawy, najczęściej wysięk, rzadziej

przesięk• Inne zmiany radiologiczne

• uniesienie kopuły przepony• różnice w średnicy pomiędzy naczyniami, które powinny być jednakowe• obraz amputacji naczynia• objaw Westermarka• małe nacieki płucne

Gazometria krwi tętniczej w zatorowości płucnej

• prawidłowe PaO2 nie wyklucza rozpoznania• “masywny” zator tętnicy płucnej często jest

związany z – hipoksemią tętniczą– hipokapnią i zasadowicą oddechową, ponieważ

duszność wiąże się z hiperwentylacją

– hiperkapnia możliwa w bardzo rozległej zatorowości (zatory odcinają przepływ krwi dużą część pęcherzyków płucnych – znaczne zwiększenie fizjologicznej przestrzeni martwej)

Ocenę chorego z dusznością rozpoczynajmy od PULSOKSYMETRII:pomiaru wysycenia tlenem hemoglobiny krwi tętniczej (SpO2)

Diagnostyka różnicowa zatorowości płucnej

• zawał serca• tamponada serca• tętniak rozwarstwiający aorty• zapalenie płuc• nowotwory płuc• gruźlica płuc• astma oskrzelowa• ostra niewydolność krążenia• wstrząs septyczny

Ocena prawdopodobieństwa

klinicznego

Czynnik ryzyka/Objaw Liczba punktów

wiek >65 lat +1 (1)

wywiad ŻChZZ +3 (1)

operacja lub złamanie <1 mies. +2 (1)

nowotwór złośliwy +2 (1)

ból kończyny dolnej jednostronny +3 (1)

krwioplucie +2 (1)

czynność serca• 75–94/min +3 (1)• ≥95/min +5 (2)

ból na przebiegu żyły głębokiej lub

niesymetryczny obrzęk kończyny dolnej +4 (1)

Ocena prawdopodobieństwa ZP: skala genewska

≥11 - duże 4–10 – umiarkowane 0–3 małe

>5 (2) ZP prawdopodobna ≤5 (2) mało prawdopodobna

Ocena prawdopodobieństwa zatorowości płucnej:skala Wellsa

≥7 - duże 2–6 – umiarkowane 0–1 małe

>4 (1) ZP prawdopodobna 0-4 (0) mało prawdopodobna

Czynnik ryzyka/Objaw Liczba punktów

przebyty epizod ŻChZZ +1,5 (1)

tętno >100/min +1,5 (1)

niedawna operacja/unieruchomienie +1,5 (1)

kliniczne objawy ZŻG +3 (1)

krwioplucie +1 (1)

nowotwór +1 (1)

inna niż ZP przyczyna – mniej prawdopodobna +3 (1)

Ocena prawdopodobieństwa zakrzepicy żył głębokich: skala Wellsa

≥3 - duże 1–2 – umiarkowane 0 małe

Czynnik ryzyka/Objaw Liczba punktów

nowotwór złośliwy +1

porażenie/niedowład/unieruchomienie kd +1

unieruchomienie w łóżku >3 dni

lub duży zabieg operacyjny <4 tyg +1

bolesność miejscowa +1

obrzęk całej kończyny dolnej +1

obwód goleni większy >3 cm po stronie chorej +1

obrzęk ciastowaty +1

widoczne żyły powierzchowne krążenia obocznego +1

inne rozpoznanie równie lub bardziej prawdopodobne -3

Duże czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowejWytyczne British Thoracic Society z 2003 roku

• chirurgia: duże operacje w obrębie jamy brzusznej i miednicy małej, alloplatyska stawu biodrowego lub kolanowego, intensywna opieka pooperacyjne

• położnictwo: późny okres ciąży, cięcie cesarskie, połóg• choroby kończyn dolnych: złamanie, żylaki• nowotwory złośliwe: narządów jamy brzusznej i miednicy małej,

zaawansowane lub z przerzutami• ograniczone poruszanie się: hospitalizacja, pobyt w ośrodku opieki

przewlekłej• potwierdzona przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Ocena prawdopodobieństwa klinicznegozatorowości płucnej

Wytyczne British Thoracic Society z 2003 roku

Prawdopodobieńtwo małe większe większeinnego rozpoznania(RTG klp, EKG, itd.)

duży czynnik ryzyka obecny obecny nieobecny

prawdopodobieństwo duże pośrednie małezatorowości płucnej

+

Ocena ryzyka zgonu (ESC 2008)

Ocena ryzyka zgonu (ESC 2014)• Wysokie – wstrząs lub przetrwała hipotensja

– Ocenić objawy dysfunkcji prawej komory (echokardiografia / angio-TK), ocena PESI/sPESI i biomarkerów sercowych nieobowiązkowa

• Niewysokie – nie ma wstrząsu ani hipotensji– Pośrednie – PESI klasa III-IV / sPESI >1

• wysokie – objawy dysfunkcji prawej komory w badaniu obrazowych ORAZ zwiększone stężenie biomarkerów sercowych (troponiny i/lub peptydów natriuretycznych)

• Niskie – obecna maksymalnie 1 z ww. nieprawidłowości– Małe – PESI klasa I-II / sPESI ≤1, ocena dysfunkcji prawej komory i

biomarkerów nieobowiązkowa

Czynnik rokowniczy Skala PESI Skala sPESI

wiek wiek w latach 1 (jeśli >80 lat)płeć męska 10nowotwór złośliwy 30 1przewlekła niewydolność serca 10 1przewlekła choroba płuc 10tętno ≥110/min 20 1RR skurczowe <100 mm Hg 30 1częstość oddechów >30/min 20temperatura <36°C 20zmiana stanu psychicznego 60SpO2 <90% 20 1

PESI RyzykoKlasa I: ≤65 pkt bardzo małe (0–1,6%)Klasa II: 66–85 małe (1,7–3,5%)Klasa III: 86–105 umiarkowane (3,2–7,1%)Klasa IV: 106–125 duże (4,0–11,4%)Klasa V: >125 bardzo duże (10–24,5%)

sPESI Ryzyko0 pkt 1,0% (95% CI: 0–2,1%)

≥1 10,9% (95% CI: 8,5–13,2%)

ECHOKARDIOKRAFIA- poszerzenie PK i/lub zwiększenie stosunku wymiaru końcoworozkurczowego PK do tego wymiaru dla LK (≥0,9 albo ≥1,0)- hipokineza wolnej ściany PK- zwiększenie prędkości fali zwrotnej niedomykalności trójdzielnej- kombinacje ww. cech

Angio-TK- zwiększenie stosunku wymiaru końcoworozkurczowego PK do tego wymiaru dla LK (≥0,9 albo ≥1,0).

Kryteria dysfunkcji prawej komory

w badaniach obrazowych

Postępowanie w ZP wysokiego ryzyka• Leczyć wstrząs/hipotensję (płyny i.v. 500-1000 ml, noradrenalina) i hipoksemię

(tlen, ew. wentylacja mech.)

• Badania: morfologia i grupa krwi, APTT, INR, kreatynina• Rozpocząć leczenie heparyną niefrakcjonowaną (HNF) i.v., jeśli nie ma

przeciwskazań• Angio-TK, jeśli możliwe – leczenie fibrynolityczne jeśli potwierdzenie ZP (w

razie przeciwskazań rozważyć leczenie zabiegowe)• Echokardiografia jeśli TK niemożliwe – gdy stwierdzi się dysfunkcję PK i TK

dalej niemożliwe, zastosować leczenie fibrynolityczne (w razie przeciwskazań rozważyć leczenie zabiegowe); w celu uściślenia rozpoznania rozważyć USG żył (test uciskowy) i/lub echokardiografię przezprzełykową

• Angiografia płucna – można rozważyć u niestabilnych chorych kierowanych bezpośrednio do pracowni cewnikowania serca, gdy w koronarografii wykluczono OZW

wstrząs lub hipotensja ++ niewyjaśniona hipoksja +

+ poszerzenie żył szyjnych (często też cwał prawokomorowy)

duże prawdopodobieńtwo ZP wysokiego ryzyka

stan kliniczny chorego

zatrzymanie krążenia

• resuscytacja• alteplaza 50 mg i.v.

ponowna ocena po 30 min

(60 min wg ERC 2015)

pogarsza się

alteplaza 50 mg i.v.

„stabilny”

heparynaniefrakcjonowana80 j.m./kg i.v.

echokardiografia lub angio-TK tętnic płucnych w trybie pilnym

Wytyczne British Thoracic Society z 2003 roku

Rozpoznanie ZP wysokiego ryzyka• obraz kliniczny: zaburzenia hemodynamiczne (hipotensja) i wymiany gazowej (wyraźna hipoksemia)

• angio-TK: uwidocznienie zatoru do poziomu tętnic segmentarnych

• USG żył głebokich (test uciskowy): uwidocznienie skrzepliny żylnej jako źródła zatoru

• echokardiografia transtorakalna: wykluczenie skrzepliny w prawych jamach serca, pośrednie objawy zatorowości płucnej (skrócony czas akceleracji przez zastawkę płucną, zaburzenia kurczliwości prawej komory, nadciśnienie płucne - fala zwrotna przez zastawkę trójdzielną), różnicowanie z ostrymi stanami kardiologicznymi

• echokardiografia przezprzełykowa: uwidocznienie zatoru głównych tętnic płucnych

Rozpoznanie zatorowości płucnejKliniczne podejrzenie ZP niewysokiego ryzyka

(wywiad, bad. fiz., ew. EKG, RTG klp, gazometria)

Dimer D

500 (po 50 r.ż. 10 x wiek) g/l

USG żył zakrzepica

w normie

duże

Angio-TK klp zatorowość

nieduże

ocena prawdopodobieństwa

Alternatywą TK+ jest duże prawdopodobieństwo ZP w scyntygrafii

ZP niewysokiego ryzyka:prawdopodobieństwo duże

lub ZP prawdopodobna• Badania: morfologia i grupa krwi, APTT, INR, kreatynina• Rozpocząć leczenie heparyną drobnocząsteczkową (HDCz) albo

fondaparynuksem s.c.; w ciężkiej niewydolności nerek (GFR <30ml/min) – HNF

• Angio-TK - stwierdzenie skrzepliny w tętnicy segmentowej lub bardziej proksymalnej potwierdza ZP

• Dodatni wynik angioTK – ocena PESI / sPESI– Ryzyko pośrednie (sPESI >1)– oznaczyć biomarkery sercowe (troponina,

peptyd natriuretycznych), wykonać echokardiografię• Wysokie (biomarkery ORAZ echo +) – leczenie p/krzepliwe, monitorować

stan hemodynamiczny, reperfuzja ratunkowa (w razie dekompensacji)• Niskie – leczenie p/krzepliwe

– Ryzyko niskie – leczenie p/krzepliwe, rozważyć wczesny wypis do domu

ZP niewysokiego ryzyka:prawdopodobieństwo małe albo pośrednie

lub ZP mało prawdopodobna

• Badania: dimery D, morfologia i grupa krwi, APTT, INR, kreatynina

• rozpocząć leczenie HDCz, fondaparynuksem, rywaroksabanem albo apiksabanem s.c.; w ciężkiej niewydolności nerek HNF

• Dimer D (test o dużej czułości)– dodatni – wykonać angio-TK i dalej postępować jak

przy dużym prawdopodobieństwie ZP lub ZP prawdopodobnej

– Ujemny – bez leczenia lub dalsza diagnostyka przed przerwaniem leczenia

Leki stosowane w zakrzepicy

przeciwkrzepliwe

- antytrombinowe (heparyny i pentasacharydy)

- antagoniści wit. K

- bezpośrednie inhibitorytrombinycz. Xa

przeciwpłytkowe

- kwas acetylosalicylowy

- tienopirydyny

- antagoniści GpIIb-IIIa

fibrynolityczne

- nieswoiste wobec fibryny (streptokinaza)

- swoiste wobec fibryny (alteplaza = tPA, tenekteplaza)

przeciwzakrzepowe

Heparyna niefrakcjonowanadziałanie

• w kompleksie z AT inaktywuje trombinę, cz. Xa, XIa, IXa, XIIa• hamuje czynność płytek• uwalnia t-PA (?), TFPI i lipazę lipoproteinową

Zapobiega powiększaniu się skrzepliny lecz jej nie rozpuszcza

Heparyna niefrakcjonowanazastosowanie

1. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: zakrzepica żył głębokich i zator tętnicy płucnej2. Choroba wieńcowa: niestabilna dławica piersiowa, zawał serca (zawsze z t-PA, niekiedy po streptokinazie), PTCA, stent, skrzeplina wewnątrzsercowa3. Zakrzepica i zatorowość tętnic obwodowych4. DIC5. Krążenie pozaustrojowe

6. Hemodializa7. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym

Heparyna - działania niepożądane krwawienia, małopłytkowość, osteoporoza,alergia, zmiany skórne (martwica, łysienie)

Małopłytkowość immunologiczna zależna od heparyny

• wywołana przez przeciwciała przeciwko kompleksowi heparyny z płytkowym czynnikiem 4 • pojawia się po ≥5 dniach leczenia – częściej po niefrakcjonowanej• zmniejszenie liczby płytek o >50% wartości wyjściowej lub do wartości <150000/mm3

• paradoksalnie - powikłania zakrzepowo-zatorowe• rozpoznanie: wykrywanie przeciwciał metodą ELISA• leczenie: odstawienie heparyny; lepirudyna, danaparoid, argatroban (w niewydolności nerek); biwalirudyna; fondaparynuks(?)

Bezwzględne przeciwwskazania do leczenia przeciwkrzepliwego

1) aktywne klinicznie istotne krwawienie (wyjątkowo można rozważyć stosowanie heparyny w leczeniu niektórych postaci DIC)

2) świeże krwawienie wewnątrzczaszkowe, samoistne lub pourazowe krwawienie podpajęczynówkowe (dawki profilaktyczne antykoagulantu zwykle można włączyć po 5–10 dniach, a dawki lecznicze po ≥2 tyg.)

3) niewyrównana skaza krwotoczna wrodzona lub nabyta

4) nadwrażliwość na lek

5) heparyna - małopłytkowość immunologiczna wywołana przez heparynę (HIT) w wywiadach (wyjątkiem może być konieczność operacji naczyniowej lub kardiochirurgicznej ze śródoperacyjnym użyciem heparyny)

Do not anticoagulate BLEEDING patient! (Prof. Marc Crowther, McMaster Univerity, Hamilton, Ontario, Canada)

Względne przeciwwskazania do leczenia przeciwkrzepliwego

1) niedawno przebyte krwawienie z przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego związana z dużym ryzykiem krwawienia2) objawowe nadciśnienie wrotne3) niewydolność nerek – klirens kreatyniny <30 ml/min (dotyczy HDCz) 4) zaawansowana niewydolność wątroby5) ostre pozawałowe zapalenie osierdzia6) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze – ciśnienie skurczowe >180 mm Hg lub rozkurczowe >110 mm Hg7) stan bezpośrednio po operacji mózgu, rdzenia kręgowego lub oka (stan po operacji mózgu lub rdzenia, zwłaszcza gdy występują dodatkowe czynniki ryzyka ŻChZZ, jest wskazaniem do profilaktyki, często już w 1. dobie po operacji)8) guz mózgu9) nakłucie lędźwiowe diagnostyczne lub lecznicze – 12–24 h10) do 24 h po zabiegu operacyjnym, biopsji narządu lub nakłuciu tętnicy (do 4 dni, jeśli były trudności z hemostazą w trakcie zabiegu)11) rozwarstwienie aorty12) retinopatia cukrzycowa

Leczenie heparyną niefrakcjonowaną (wg ACCP 2012)Podejrzenie choroby:- oznaczyć wyjściowo: APTT, INR, morfologię i grupę krwi, kreatyninę- sprawdzić czy nie ma przeciwwskazań- rozważyć wstrzyknięcie i.v. 5000 j.m. heparyny- zlecić badania obrazowe

Choroba rozpoznana:-wstrzyknąć 80 j.m./kg heparyny i rozpocząć ciągły wlew 18 j.m./kg/h w ŻChZZ (wskazania kardiolog. i neurolog.: 70 j.m. + 15 j.m./kg/h);alternatywnie: 5000 j.m. + 1000 j.m./h- sprawdzić APTT po 6 godz. (potem po 6 godz. od każdej zmiany dawki, min. raz na dobę, cel - przedłużenie o 1,5-2,5x)- od 4. do 14. dnia co 2-3 dni sprawdzać liczbę płytek krwi (ryzyko HIT>1%)- w 1. lub 2. dniu zastosować antagonistę wit. K- zakończyć leczenie heparyną po co najmniej 5 dniach łącznego stosowania z doustnym antykoagulantem, gdy INR>2 przez 2 dni - stosować antagonistę wit. K przez min. 3 mies. (INR 2-3)- heparyna s.c.: pierwsza dawka 333 j.m., następnie 250 j.m./kg co 12 godz., bez monitorowania APTT(leczenie ambulatoryjne)

Korygowanie dawki heparyny niefrakcjonowanej

Odwracanie działania heparyny w przypadkach poważnych krwawień

Siarczan protaminy:- 1 mg unieczynnia 100 j.m. heparyny- zneutralizować całą dawkę heparyny z ostatniej godziny + 1/2 z poprzedniej godziny + 1/4 z drugiej poprzedzającej godziny - podawać wolno dożylnie przez 10 min, gdyż może wywołać hipotonię

APTT (s) zmiana dawki dodatkowe następne (U/kg/h) postępowanie APTT

<35 (<1,2 x kontrola) +4 wstrzyknięcie 80 j.m./kg po 6 h35-45 (1,2-1,5 x k) +2 wstrzyknięcie 40 j.m./kg po 6 h46-70 (1,5-2,3 x k) 0 0 po 6 h*71-90 (2,3-3,0 x k) -2 0 po 6 h>90 (>3,0 x k) -3 zatrzymać wlew na 1 h po 6 h

* kontrola APTT w pierwszej dobie leczenia co 6 h, potem raz dziennie

Heparyny drobnocząsteczkowe

• inaktywują głównie cz. Xa, w mniejszym stopniu - trombinę

• dobra biodostępność

• leczenie nie wymaga monitorowania laboratoryjnego

• rzadziej krwawienia i małopłytkowość

• łatwość stosowania: podskórnie (w trybie ambulatoryjnym), rzadziej dożylnie (dializy)

• nie tylko zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej lecz także leczenie zakrzepicy żylnej, zatorowości płucnej, niestabilnej dławicy piersiowej

Leczenie heparyną drobnocząsteczkową (wg ACCP 2012 preferowane wobec h. niefrakcjonowanej)Podejrzenie choroby:- oznaczyć wyjściowo: APTT, INR, morfologię i grupę krwi, kreatyninę- sprawdzić czy nie ma przeciwwskazań- rozważyć wstrzyknięcie i.v. 5000 j.m. heparyny niefrakcjonowanej lub s.c. połowy dawki leczniczej heparyny drobnocząsteczkowej- zlecić badania obrazowe

Choroba rozpoznana:-wstrzykiwać s.c. co 12 lub 24 h dawkę leczniczą (preferowane co 24 h, jeśli dawka co 24 h = 2 x dawka co 12 h)- oznaczania liczby płytek krwi można zaniechać przy ryzyku HIT<1%- w 1. lub 2. dniu zastosować antagonistę wit. K- zakończyć leczenie heparyną po co najmniej 5 dniach łącznego stosowania z doustnym antykoagulantem, gdy INR>2 przez 2 dni - stosować antagonistę wit. K przez min. 3 mies. (INR 2-3)

Fondaparynuks• syntetyczny i selektywny inhibitor aktywnego czynnika X (Xa)

• aktywność przeciwzakrzepowa jest wynikiem selektywnego hamowania czynnika Xa, za pośrednictwem antytrombiny (AT). Poprzez selektywne wiązanie AT fondaparynuks nasila (około 300 razy) naturalną neutralizację czynnika Xa przez AT

• neutralizacja czynnika Xa przerywa kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno powstawanie trombiny jak i tworzenie się zakrzepu.

• nie inaktywuje trombiny (aktywnego czynnika II) i nie ma wpływu na czynność płytek

• wg ACCP 2012 równoważny HDCz w leczeniu ŻChZZ

Dawkowanie heparyn drobnocząsteczkowychleczenie zapobieganie

enoksaparyna 1 mg/kg co 12 h (20)-40 mg co 24 h(Clexane) 1,5 mg/kg co 24 h(1mg=100 j.m.) (maks. 180 mg)

dalteparyna 200 j.m./kg co 24 h (2500)-5000 j.m. co 24 h(Fragmin) 100 j.m./kg co 12 h

nadroparyna 171 j.m./kg co 24 h 3800 j.m. co 24 h <=70 kg(Fraxiparine, Fraxodi) 86 j.m./kg co 12 h 5700 j.m. co 24 h >70 kg

mniejsze dawki okołooperacyjnie

tinzaparyna 175 j.m./kg co 24 h

Dawkowanie pentasacharyduFondaparynuks 7,5 mg co 24 h 2,5 mg co 24 h

5 mg - mc.<50 kg10 mg – mc>100 kg

(Arixtra)

Nowe doustne antykoagulanty w ZP• Alternatywa leku pozajelitowego

(HNF/HDCz/fondaparynuks) podawanego w skojarzeniu z antagonistą wit. K (VKA)– rywaroksaban 15 mg 2 × dz. przez 3 tygodnie,

a następnie 20 mg 1 × dz (nie gdy GFR <30 ml/min)– apiksaban 10 mg 2 × dz. przez 7 dni, a następnie 5 mg

2 × dz. (nie gdy GFR <25 ml/min)• Alternatywa VKA po początkowym leczeniu

pozajelitowym– dabigatran 150 mg 2 × dz., ale mniej - 110 mg 2 × dz.

u chorych w wieku ≥80 lat lub przyjmujących jednocześnie werapamil (i nie gdy GFR <30 ml/min)

– endoksaban (w trakcie oceny; nie gdy GFR <30 ml/min)

Leczenie ŻChZZ• Leki Heparyna

– drobnocząsteczkowa (dawki lecznicze 1 lub 2 x dz. s.c.)– niefrakcjonowana (80 IU/kg + 18 IU/kg/h i.v.

5000 IU + 1000 IU/h i.v. 80 IU/kg + 250 IU/kg co 12 h s.c.)

– przez co najmniej 5 dni łącznie z VKA stosowanym od 1. lub 2. dnia, a następnie sam VKA pod kontrolą INR (2–3) przez 3 miesiące lub dłużej albo HDCz 1 x dz przez 3 miesiące lub dłużej

Fondaparynuks – s.c. 1 x dz., zasady jak HDCz

Nowe doustne antykoagulanty (NOAC)

• Pończochy kompresyjne + chodzenie !

• Przerywany Ucisk Pneumatyczny

PUP - przerywany ucisk pneumatyczny

PUP - przerywany ucisk pneumatyczny

Czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego (wtórnej prewencji) ŻChZZ (wg ACCP 2012)

• 3 miesiące- pierwszy epizod zakrzepicy żylnej proksymalnej lub zatorowości płucnej spowodowany przez przejściowy (odwracalny) czynnik ryzyka- pierwszy epizod zakrzepicy żylnej dystalnej bez przejściowego czynnika ryzyka - pierwszy lub drugi epizod zakrzepicy żylnej proksymalnej lub zatorowości płucnej bez przejściowego czynnika ryzyka, jeśli ryzyko krwawienia jest duże

• długotrwale- pierwszy lub drugi epizod zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej bez przejściowego czynnika ryzyka, jeśli ryzyko krwawienia jest małe lub pośrednie

Zakrzepica żył powierzchownych k. dolnej >5 cm – fondaparynuks 2,5 mg lub profilaktyczna dawka HDCz przez 45 dni

Zakrzepica żył głębokich dystalnych: – jeśli nie ma poważnych objawów i ryzyka progresji, sugeruje się monitorowanie USG przez 2 tyg. bez antykoagulacji– w przeciwnym razie lub gdy progresja – postępowanie jak w proksymalnej ZŻG

Profilaktyka wtórna ŻChZZ – czym?wg ACCP 2012

• Antagonista wit. K

• Heparyna drobnocząsteczkowa- niewyleczony nowotwór złośliwy- trudności ze stosowaniem antagonisty wit. K(HDCz preferowana wobec dabigatranu i rywaroksabanu wg ACCP 2012)

OBECNIE RÓWNIEŻ NOWE ANTYKOAGULANTY DOUSTNE

Filtr przeciwzatorowy w żyle głównej

• proksymalna zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, gdy– leczenie przeciwkrzepliwe przeciwwskazane

(niedawna operacja, udar krwotoczny, aktywne krwawienie, planowana pilna operacja)

– powikłania leczenia przeciwkrzepliwego

• nawroty zatorowości płucnej (udokumentowane) pomimo leczenia przeciwkrzepliwego (prawidłowego, które należy utrzymać)

Antywitaminy K (antagoniści wit. K – VKA)

Mechanizm działania:- blokuje redukcję epoksydu wit. K do aktywnej postaci chinonowej, która jest kofaktorem karboksylacji proenzymów cz. II, VII, IX, X, białka C i białka S- długi okres półtrwania - działanie przeciwzakrzepowe po kilku dniach, najwcześniej zmniejszenie aktywności białek C i S

Interakcje z wieloma lekami, labilna farmakokinetyka - konieczność monitorowania laboratoryjnego

Działania niepożądane:krwawienia, embriopatia (przeciwwskazane w ciąży [I i III tr.]);rzadko martwica skóry, reakcje alergiczne, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zespół purpurowych stóp

Antagoniści wit. K – nie tylko ŻChZZ:wskazania dla INR 2,0-3,0 (2,5)

• leczenie (wtórna prewencja) zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej• zapobieganie zatorowości systemowej - migotanie i trzepotanie przedsionków- protezy biologiczne zastawek serca aortalne jeśli przebyta zatorowość tętnicza lub skrzeplina w komorze, migotanie przedsionków mitralne – pierwsze 3 miesiące po wszczepieniu + kwas acetylosalicylowy (ASA)- zastawki mechaniczne wszczepione w ujście aortalne + ASA 50-100 mg/d-zawał serca ze skrzepliną w jamach serca lub duży przedni- wady zastawkowe z przebytą zatorowością, migotaniem przedsionków, dużym lewym przedsionkiem

Leczenie przeciwzakrzepowe w utrwalonym i napadowym migotaniu i trzepotaniu przedsionków (wg ACCP 2012)

• nic (raczej niż ASA 75-325 mg) - bez czynników ryzyka

• doustny antykoagulant (>ASA + klopidogrel >ASA) – 1 czynnik ryzyka- niewydolność serca lub umiarkowane bądź poważne upośledzenie

czynności skurczowej lewej komory (C - congestive heart failure – 1 pkt)- nadciśnienie tętnicze w wywiadach (H – hypertention – 1 pkt)- wiek 75 lat (A – age – 1 pkt)- cukrzyca (D – diabetes – 1 pkt)

• doustny antykoagulant (dabigatran 150 mg 2 x dz. preferowany wobec VKA – INR 2,5 [2,0-3,0])

- 2 ww. czynniki ryzyka lub - przebyta zatorowość tętnicza (S – stroke/systemic embolism – 2 pkt)

(niedokrwienny udar mózgu, TIA lub inna)

CHADS2

• VKA – INR 2,5 (2,0-3,0) – wada mitralna

Leczenie przeciwzakrzepowe w utrwalonym i napadowym migotaniu i trzepotaniu przedsionków (wg ESC)

• skala CHA2DS2-VASc

- niewydolność serca lub umiarkowane bądź poważne upośledzenie czynności skurczowej lewej komory (C - congestive heart failure – 1 pkt)

- nadciśnienie tętnicze w wywiadach (H – hypertention – 1 pkt)- wiek 75 lat (A – age – 2 pkt) - cukrzyca (D – diabetes – 1 pkt)- przebyta zatorowość tętnicza (S – stroke/systemic embolism – 2 pkt)

(niedokrwienny udar mózgu, TIA lub inna)

- choroba naczyniowa – przebyty zawał serca, miażdżyca tętnic obwodowych, blaszki miażdżycowe w aorcie (VASc – vascular disease -1 pkt)

- wiek 65-74 lat (A – age – 1 pkt) i od 75 r.ż. (2 pkt.)- płeć żeńska (1 pkt)

0 – nic , ≥1 – DA (jeśli chory się nie zgadza: ASA + klopidogrel. albo tylko ASA gdy duże ryzyko krwawienia)

DA = doustny antykoagulant (antagonista wit. K / dabigatran / rywaroksabam / apiskabam)

Leczenie przeciwzakrzepowe w utrwalonym i napadowym migotaniu i trzepotaniu przedsionków (wg ESC)

• skala zagrożenia krwawieniem HAS-BLED

- nadciśnienie tętnicze (skurczowe >160 mm Hg) (H – hypertention – 1 pkt)

- nieprawidłowa czynność nerek (kreatyninemia >200 µmol/l) lub wątroby (bilirubina >2 ggn; AlAT/AspAT/GGTP >3 ggn) (A – abnormal – 1 lub 2 pkt)

- udar mózgu (S – stroke – 1 pkt)

- krwawienie (B – bleeding – 1 pkt)

- niestabilny INR (L – labile INR – 1 pkt)

- podeszły wiek, tzn. >65 lat (E – elderly – 2 pkt)

- leki (p/płytkowe lub NLPZ) lub alkohol (D – drugs – 1 lub 2 pkt)

0 – 2 ryzyko małe, ≥3 – ryzyko duże (szczególnie unikać DES)

Antagoniści wit. K – nie ŻChZZ:wskazania dla INR 2,5-3,5 (3,0)

- protezy mechaniczne zastawek serca (mitralna i sytuacje inne niż wcześniej wymienione)

- zespół antyfosfolipidowy z nawracającą zakrzepicą/zatorowością

- nawracająca zatorowość systemowa

wskazania dla INR 3,0-4,0 (3,5)

- protezy mechaniczne zastawek serca i przebyta zatorowość tętnicza mimo stosowania antywitaminy K i INR 2,5-3,5 (3,0)

Antagoniści wit. K – ŻChZZwskazania dla INR 1,5-1,9

• po 3 miesiącach leczenia ŻChZZ jeśli pacjent chce rzadziej monitorować INR

Postępowanie po przedawkowaniu antagonisty witaminy K

(wg ACCP 2012)

Nie ma krwawień:- INR 4,5-10: nie stosować rutynowo wit. K-INR >10,0: doustna wit. K

Poważne krwawienie- czteroskładnikowy koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC) raczej niż świeżo mrożone osocze (FFP)- wit K. 5-10 mg i.v.

Postępowanie po przedawkowaniunowych doustnych antykoagulantów

Nie ma zagrożenia życia:-hemostaza miejscowa- jeśli istotne krwawienie: rozważenie kwasu traneksamowego, FFP nie jako antidotum tylko środek wypełniający łożysko naczyniowe, KPP w małopłytkowości <60000/mm3, desmopresyna nierutynowo (rozważyć w koagulopatii/trombocytopatii)-dabigatran – szczególnie ważne utrzymanie diurezy, ulega dializie

Krwawienie zagrażające życiu- koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC) 25 j./kg, można powtórzyć 2 razy-aktywowany PCC (50IE/kg, maks. 200 IE/kg/d)-rVIIa 90 μg/kg i.v.-na skuteczność ww. postępowania brak mocnych dowodów

Profilaktyka trzeciorzędowa ŻChZZwg ACCP 2012

• Zapobieganie powikłaniu i przyczynie inwalidztwa: zespołowi pozakrzepowamu

• Metody mechaniczne: pończochy elastyczne przez najkrócej 2 lata

Ogólne leczenie fibrynolityczne (I)1. Świeży zawał serca z uniesieniami odcinków ST- streptokinaza 1 500 000 j.m./ 60 min. i.v. inf.- rtPA 15 mg + 0,75 mg/kg (do 50 mg) przez 30 min + 0,5 mg/kg (do 35 mg) przez 60 min.; heparyna i.v. 50 j.m./kg (do 4000 j.m.) przed rtPA, potem 12 j.m./kg/h (do 1000 j.m./h) przez 48 h

2. Zatorowość płucna wysokiego ryzyka-streptokinaza 1 500 000 j.m./120 min i.v. inf. (i po 3 h heparyna niefrakcjonowana 18 j.m./kg/h i.v. inf) lub 250 000 IU w ciągu 30 minut + 100 000 IU/h w ciągu 12-24 godzin - rtPA 100 mg przez 120 min lub 0,6 mg/kg (maks. 50 mg) w ciągu 15 min (i heparyna 18 j.m./kg/h i.v. inf. zaraz po rtPA, jeśli APTT <80 s; w przeciwnym razie po 4 h i kontroli APTT)- urokinaza 4400 U/kg + 4400 U/kg/godz. przez 12-24 h lub 3 mln U przez 2 h

3. Niedokrwienny udar mózgu do 3 (4,5) godz. od wyst. objawów- rtPA 0,9 mg/kg (do 90 mg) przez 60 min. (z tego 10% w bolusie)

Streptokinaza zmniejsza stężenie fibrynogenu (do wartości nieoznaczalnych)

Ogólne leczenie trombolityczne (II)4. Zakrzepica żył głębokich: wczesna (<72 h), rozległa, żył proksymalnych, <65 rż., zwłaszcza z siniczym bolesnym obrzękiem kończyny

- streptokinaza 250000 U przez 30-60 min + 1000000 U/h przez 2-3 dni i.v. inf.- streptokinaza 500000 U przez 30 min. + 250000 U w ciągu 20-30 min co 12 h przez 2-3 dni- streptokinaza 90000000 U przez 6 godzin

- rtPA 100 mg przez 120 min

Heparyna niefrakcjonowana i.v. inf.: zaraz po rtPA, 2-4 h po wlewie streptokinazy, 12 h po dożylnym wstrzyknięciu streptokinazy

Miejscowe leczenie trombolityczne

• rtPA 1-2 mg/h w ciągłym wlewie przez cewnik wprowadzony do skrzepliny pod kontrolą angiograficzną

• jednocześnie heparyna niefrakcjonowana w ciągłym wlewie dożylnym

• zastosowanie-zakrzepica żylna - masywna albo nietypowa, np. żyły pachowej i podobojczykowej?-Zatorowość płucna? (pośredniego ryzyka?) - zakrzepica tętnic obwodowych - kończyny dolnej, t. nerkowej (zanim dojdzie do martwicy!)- udar niedokrwienny mózgu do 6 h– zakrzep/zator proksymalnych odcinków tętnic (do)mózgowych

Bezwzględne przeciwwskazania do leczenia fibrynolitycznego

u chorych z zagrażającą życiu ZP wysokiego ryzyka stają się WZGLĘDNE

1) kiedykolwiek przebyty udar krwotoczny mózgu lub udar mózgu o nieznanej przyczynie

2) udar niedokrwienny mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy3) uszkodzenie lub nowotwór ośrodkowego układu

nerwowego4) niedawno przebyty duży uraz, zabieg operacyjny, uraz

głowy (w ciągu ostatnich 3 tygodni)5) krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu

ostatniego miesiąca

6) rozpoznana skaza krwotocznaDo not thrombolyse BLEEDING patient!

(Prof. Marc Crowther, McMaster Univerity, Hamilton, Ontario, Canada)

Względne przeciwwskazania do leczenia fibrynolitycznego

- przemijający napad niedokrwienia mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy

- stosowanie doustnych antykoagulantów- ciąża i pierwszy tydzień połogu- nakłucie naczynia niedającego się ucisnąć- traumatyczna resuscytacja- oporne nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >180

mm Hg)- zaawansowana choroba wątroby- infekcyjne zapalenia wsierdzia- czynny wrzód trawienny

Leki przeciwpłytkowe1. Inhibitor cyklooksygenazy (COX-1) - kwas acetylosalicylowy (ASA)-jednorazowo 150-300-325 mg p.o. (lub 500 mg i.v.) w świeżym zawale serca, niestabilnej dławicy piersiowej, a później jak w stabilnej ch. wieńcowej; 160-325 mg w ciągu 48 h po wystąpieniu udaru niedokrwiennego mózgu lub TIA- 75-100-150 mg p.o. co 24 h w chorobie wieńcowej, miażdżycy tętnic obwodowych; po TIA i niedokrwiennych udarach mózgu, - 75-100 mg w pierwotnej profilaktyce zawału serca i udaru mózgu u osób po 50 rż (sugerowane przez ACCP 2012)

2. Antagoniści receptora P2Y12 dla ADP - tienopirydyny - tiklopidyna (250 mg co 12 h, uwaga na leukopenię)- klopidogrel (75 mg co 24 h.; w pierwszym dniu 300-600 mg)- leki alternatywne wobec ASA (klopidogrel preferowany po udarach mózgu przez ACCP 2012)- w skojarzeniu z ASA przed i po PCI (bez stentu – 1 m., ze stentem – sugerowane 12 m., a zalecane min. 1 m. po BMS i 3-6 m. po DES (3 m. „–limusy”; 6 m. „–taksele”) - tikagrelol 90 mg co 12 h (raczej niż klopidogrel) lub prasugrel 10 mg co 24 h + ASA w ostrych zespołach wieńcowych (OZW) przez (≥)12 mies; - klopidogrel zalecany po planowych PCI, zalecany ale nie preferowany wobec tikagrelolu w OZW (wg ACCP 2012).

3. Antagoniści receptora dla fibrynogenu (integrynyIIbIII, GpIIb-IIIa)- abciksymab (ReoPro), eptifibatyd (Integrellin), tirofiban (Aggrastat) - PTCA (stent) i ostre incydenty wieńcowe

Profilaktyka pierwotna ŻChZZ – komu?wg ACCP 2012

• Chorzy leczeni zachowawczo- hospitalizowani w OIT (OIOM)- inni hospitalizowani obciążeni dużym ryzykiem

(skala padewska ≥4 pkt;3 pkt – czynny nowotwór, przebyta ŻChZZ, unieruchomienie, trombofilia2 pkt – uraz lub zabieg chirurgiczny w ciągu ostatniego miesiąca1 pkt – niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał serca lub udar mózgu, ostre zakażenie i/lub choroba reumatologiczna, otyłość, aktualne leczenie hormonalne)

• Chorzy operowani – zabiegi duże lub ortopedyczne lub duże bądź pośrednie ryzyko ŻChZZ z innego powodu (ważny m. in. wiek; skala Capriniego)

• Podróżni – długa podróż (>8 h) + dodatkowe czynniki ryzyka = pończochy elastyczne (ucisk na okolicę kostki 15-30 mm Hg)

Profilaktyka pierwotna ŻChZZ – czym?wg ACCP 2012

• Leki- heparyny: drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowana- fondaparynuks - nowe leki (ACCP 2012 dopuszcza ale nie preferuje w otropedii): dabigatran, rywaroksaban, apiksamab

• Metody mechaniczne- wczesne uruchomienie- pończochy elastyczne - przerywany ucisk pneumatyczny

• Logistyka: lokalna polityka szpitalna, gotowe zlecenia, środki ostrożności (m. in. uwaga na znieczulenia zo i pp)

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (disseminated intravascular coagulation – DIC)

Uogólniona aktywacja krzepnięcia krwi z aktywacją lub zahamowaniem fibrynolizy prowadząca do zakrzepicy

i skazy krwotocznej ze zużycia płytek i czynników krzepnięcia

Zwiększenie śmiertelności w sepsie i urazach: 1,5-2 x

1. SEPSA, ciężkie zakażenia (bakterie, wirusy, pierwotniaki, grzyby, riketsje)

2. Urazy (wielonarządowe, z zatorami tłuszczowymi)3. Uszkodzenie narządu, np. ostre zapalenie trzustki4. Powikłania położnicze: przedwczesne oddzielenie

łożyska, zatorowość płynem owodniowym5. Reakcje poprzetoczeniowe6. Jad węża7. Reakcja odrzucania przeszczepionego narządu8. Nowotwory złośliwe (najczęściej przewlekły DIC)9. Malformacje naczyniowe, np. zespół Kasabacha Merritt,

duże tętniaki aorty (najczęściej przewlekły DIC)

Ścisły związek etiopatogenetyczny z SIRS

Etiologia DIC

Aktywacja układu krzepnięcia w przebiegu sepsy

• Aktywacja płytek krwi, ekspresja TF, generacja trombiny• Zahamowanie układu białka C, TFPI, AT• Zahamowanie fibrynolizy (zwiększenie aktywności PAI-1, zmniejszenie aktywności antyplazminy)

Objawy ostrego DIC

• Krwawienia (64%) z ran operacyjnych, błon

śluzowych, miejsc wkłuć, wybroczyny na skórze

• Niedokrwienna niewydolność narządów:

nerek (25%), wątroby (19%), oddechowa (16%)

• Wstrząs (14%)

• Objawy neurologiczne (2%)

Wyniki badań wskazujące na DIC1. Przedłużenie APTT i TT

2. Zwiększenie INR

3. Zwiększenie stężenia dimeru D

4. Zmniejszenie liczby płytek krwi

5. Zmniejszenie stężenia fibrynogenu

6. Zmniejszenie aktywności antytrombiny

APTT i TTINRdimer D

płytki krwifibrynogenantytrombina

Małopłytkowość jest często pierwszym objawem DIC

Fibrynogen jest białkiem ostrej fazy, stężenie rośnie w sepsie, spadek późno w DIC

Kryteria rozpoznania DIC wg ISTHBadanie PunktyLiczba płytek krwi ≤50 000 2

>50 000 ale ≤100 000 1>100 000 0

Zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny (monomery fibryny, FDP, dimery D)

duży wzrost (np. D-dim >4 ug/ml) 3umiarkowany wzrost (np. D-dim >0,39 ug/ml)

2

Bez wzrostu 1Czas protrombinowy > GGN o ≥ 6 s 2

o ≥3 s ale <6 s 1o <3 s 0

Stężenie fibrynogenu (g/l) ≤1,0 1>1,0 0

Rozpoznanie czynnego DIC ≥5

≥5 pkt: czułość 91%, swoistość 97%; śmiertelność w sepsie 40%

Rozpoznanie DIC• Objawy kliniczne

•Wyniki laboratoryjne (powtarzane!)

• Rozpoznanie różnicowe: - mikroangiopatie zakrzepowe (TTP i HUS)- inne małopłytkowości- pierwotna hiperfibrynogenoliza

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura – TTP,

zespół Moschkowitza)

Klasyczna pentada objawów:• gorączka (???)• niedokrwistość mikroangiopatyczna

(schistocyty = schizocyty)• małopłytkowość• zaburzenia OUN• niewydolność nerek

niedobór ADAMTS-13 => nadmiar multimerów vWf => zakrzepy

Różnicowanie DIC, TTP i HUS

DIC TTPHUS

zaburzenia OUN +/- +++ +/-niewydolność nerek +/- +/- +++nadciśnienie tętnicze - -/+ +/-gorączka +/- -/+ +/-hemoliza + +++ ++małopłytkowość +++ +++ ++skaza krwotoczna osoczowa +++ - -

TTP – plamica zakrzepowa małopłytkowaHUS – zespół hemolityczno-mocznicowy

Postępowanie w DIC

1. Usunięcie przyczyny - leczenie choroby podstawowej !

2. Hamowanie nadmiernego wykrzepiania ?- heparyna (niefrakcjonowana, np. 500 IU/h i.v. inf.)- antytrombina tylko w razie niedoboru 1000-3000 j.m./dobę- leki przeciwpłytkowe w przewlekłym DIC

3. Leczenie substytucyjne - w razie krwawień: FFP, krioprecypitat, KKP, KKCz (płukane?)

4. Hamowanie fibrynolizy – kwas traneksamowy (rak stercza,białaczka promielocytowa - AML M3, z. Kassabacha i Merritta)

Leczenie substytucyjne DIC

• stężenie fibrynogenu <1,0 g/l i krwawieniaopcje:- FFP 10-15 ml/kg co 12-24 h; - krioprecypitat 1 j./10 kg m.c./24 h- koncentrat fibrynogenu 2-3 g

• małopłytkowość < 20 000/ul lub <50 000/ul + objawy: - KKP 1-2 j./10 kg

Kluczem do sukcesu w DICjest utrzymanie przy życiu

i postępowanie przyczynowe:w sepsie – skuteczne leczenie zakażenia

PiśmiennictwoESC 2014 Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolismS.V. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli, N. Danchin, D. Fitzmaurice, N. Galie, J.S. Gibbs, M.V. Huisman, M. Humbert, N. Kucher, I. Lang, M. Lankeit, J. Lekakis, C. Maack, E. Mayer, N. Meneveau, A. Perrier, P. Pruszczyk, L.H. Rasmussen, T.H. Schindler, P. Svitil, A. Vonk Noordegraaf, J.L. Zamorano, M. ZompatoriEuropean Heart Journal, 2014; 35: 3033–3073; doi:10.1093/eurheartj/ehu283 tłum. Kardiologia Polska 2014; 72, 11: 997–1053; DOI: 10.5603/KP.2014.0211 oprac. Med. Prakt. 1/2015

„Wytyczne nie podejmują decyzji”

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed: American College of Chest Physicians Guidelines

Chest 2012 February; 141(2) (Suppl)Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.Aktualizacja 2012. Med. Prakt. Wyd. Specj. 2012

Postępowanie w migotaniu przedsionków. Podsumowanie wytycznych European Society of Cardiology 2010 Med. Prakt. 10/2010

Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG: Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology.Br. J. Haematol 2009; 145: 24-33.