Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/276

Adres do korespondencji: dr med. El¿bieta Kacprzak, Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Paso¿ytniczych, Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznañ, tel. +48 61 869 13 63, faks +48 61 869 16 99, e-mail: medtrop@mp.pl

ZZaassttoossoowwaanniiee tteecchhnniikk bbiiooppssyyjjnnyycchh ww rroozzppoozznnaawwaanniiuu ttookkssooppllaazzmmoozzyy nnaabbyytteejjAApppplliiccaattiioonn ooff ffiinnee--nneeeeddllee bbiiooppssyy tteecchhnniiqquueess ffoorr tthhee ddiiaaggnnoossiiss ooff aaccqquuiirreedd ttooxxooppllaassmmoossiiss

ELŻBIETA KACPRZAK

Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu,kierownik Katedry i Kliniki prof. AM dr hab. med. Jerzy Stefaniak

AbstractThe aim of the study was to apply a detailed,

multidisciplinary differential diagnosis in patients with signsof lymphadenopathy for increasing in an early detection ofmalignancies and infectious diseases. One hundred andfifty-two patients directed to the Clinic, with a local or systemicenlargement of lymph nodes, who were suspected of acquiredtoxoplasmic lymphadenitis were studied. Multidisciplinaryanalysis of etiological factors of lymphadenopathy based onepidemiological, clinical, imaging, immunodiagnostic andcytological investigations were performed. Cervical lymphnodes were enlarged in clinical and ultrasonographicexaminations in 21.7% of analysed patients, cervical andnuchal lymph nodes were enlarged in 27.6% of patients,cervical and submandibular location was found in 25.7% ofindividuals, and more than 2 groups of lymph nodes wereenlarged in 25.0% of patients. Co-existing non-specificsymptoms were documented in 124 patients (81.6%). Potentialrisk factors of T. gondii infection were found in all the patients;in a majority of patients more than one source of invasion wasobserved. Fifty-nine patients were finally qualified for thefine-needle aspiration biopsy of enlarged lymph nodes. Theydemonstrated specific anti-T. gondii immunoglobulin Mantibodies and elevated titres of specific IgG antibody of a lowavidity in immunodiagnostic tests, or a doubtful clinical picturesuggesting proliferative hematological diseases. In thecytological investigation, reactive follicular hyperplasia withirregular clusters of typical for toxoplasmosis epithelioidhistiocytes was confirmed. In 5 patients lymphoma orplanoepithelial cancer of mouth was early diagnosed. Patientswere successfully treated with a combination of Pyrimethamineand Sulphadiazine and a cover of folinic acid and regularlycontrolled for peripheric blood tests parameters. Individualswith diagnosed lymphoproliferative malignancies were directedto specialized centres for specific chemotherapy.

StreszczenieCelem pracy by³o przeprowadzenie kompleksowej diagno-

styki ró¿nicowej limfadenopatii dla zwiêkszenia wczesnej wy-krywalnoœci chorób rozrostowych oraz swoistych procesów za-palnych. Badania przeprowadzono w grupie 152 pacjentów z ob-jawami powiêkszenia wêz³ów ch³onnych o charakterzemiejscowym lub uogólnionym, kierowanych do Kliniki z podej-rzeniem toksoplazmozy wêz³owej. Wielokierunkowa analiza czyn-ników etiologicznych limfadenopatii obejmowa³a badania epi-demiologiczne, kliniczne, obrazowe, immunodiagnostyczne orazcytologiczne. W badaniu przedmiotowym powiêkszenie wêz³ówch³onnych szyjnych, potwierdzone badaniem ultrasonograficz-nym stwierdzano u 21,7% analizowanych pacjentów, wêz³y szyj-ne oraz karkowe by³y powiêkszone u 27,6% osób, wêz³y szyjneoraz pod¿uchwowe u 25,7% chorych, natomiast wiêcej ni¿ 2 gru-py wêz³ów ch³onnych u 25,0% pacjentów. Towarzysz¹ce obja-wy ogólne zaobserwowano u 124 pacjentów (81,6%). Obecnoœæpotencjalnych czynników ryzyka zara¿enia T. gondii potwier-dzono u wszystkich 152 chorych; u wiêkszoœci osób zanotowa-no istnienie wiêcej ni¿ jednego Ÿród³a zara¿enia pierwotniakiem.Do zabiegu biopsji cienkoig³owej wêz³ów ch³onnych zakwalifi-kowano ostatecznie 59 osób. W ocenie cytologicznej bioptatówpowiêkszonych wêz³ów ch³onnych wykazywano zmiany o cha-rakterze nieswoistego procesu zapalnego z obecnoœci¹ patogno-monicznych dla toksoplazmozy skupisk histiocytów nab³onko-watych. W 4 przypadkach badanie histopatologiczne wêz³ówch³onnych umo¿liwi³o wczesne rozpoznanie ziarnicy z³oœliwej;u 1 chorego stwierdzono obecnoœæ raka p³askonab³onkowegojamy ustnej. Pacjentów poddano swoistej terapii skojarzonej Pi-rymetamin¹ z Sulfadiazyn¹ pod os³on¹ kwasu folinowego, przyœcis³ej kontroli parametrów morfologii krwi obwodowej z pozy-tywnym efektem terapeutycznym. Pacjenci z rozpoznanymi cho-robami nowotworowymi byli kierowani do wspó³pracuj¹cychoœrodków specjalistycznych, w celu prowadzenia swoistego le-czenia cytostatycznego.

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/2 77

Wstęp

Toksoplazmoza nabyta jest jednym z najbardziej roz-powszechnionych na œwiecie zara¿eñ paso¿ytniczych [1].Czêstoœæ wystêpowania dodatnich odczynów serologicz-nych z antygenami Toxoplasma gondii wzrasta wraz z wie-kiem, œwiadcz¹c o przebytej w przesz³oœci inwazji i niewykazuje znamiennej ró¿nicy u kobiet i u mê¿czyzn. Naj-wy¿szy odsetek odczynów dodatnich, siêgaj¹cy powy¿ej90% w 4. dekadzie ¿ycia, wystêpuje przede wszystkimw krajach, w których panuje zwyczaj spo¿ywania surowe-go lub niedogotowanego miêsa wieprzowego i wêdlin.

Dotychczasowe informacje na temat czêstoœci wy-stêpowania toksoplazmozy w Polsce s¹ fragmentarycz-ne i pochodz¹ jedynie z wybranych regionów kraju.W badaniach serologicznych przeprowadzonych w la-tach 1991–1992 na terenie Poznania i okolic, wystêpo-wanie dodatnich odczynów z antygenami T. gondiistwierdzono u 58,9% kobiet rodz¹cych, spoœród 3 734badanych [2]. U zdrowych mê¿czyzn – dawców krwi,dodatnie odczyny serologiczne utrzymywa³y siê na po-dobnym poziomie i wynosi³y œrednio 58,3%. Mniej licz-ne badania wykonane wœród populacji nieciê¿arnych ko-biet z okolic W³oc³awka wskazywa³y, i¿ odsetek sero-pozytywnych kobiet ciê¿arnych by³ zbli¿ony i osi¹ga³59,0%, natomiast podczas ci¹¿y okaza³ siê znamiennieni¿szy i wynosi³ 43,4% [3], podobnie jak w przypadkukobiet ciê¿arnych pochodz¹cych z aglomeracji ³ódzkiej(44,8%) [4]. Wœród dzieci w wieku 10–15 lat, a¿ 31%by³o ju¿ zara¿onych T. gondii [5].

W ostatnich latach, mimo i¿ odnotowano istotny spa-dek czêstoœci wystêpowania nabytego zara¿enia T. gon-dii wœród kobiet wielkopolskich do œrednio 43,7%, nadalpozostaje on jednym z najwy¿szych w Europie [6]. Wy-sokie ryzyko ekspozycji na antygeny T. gondii w polskiejpopulacji, jak i równie¿ charakter odpowiedzi immuno-logicznej w toksoplazmozie nabytej, cechuj¹cej siê trwa-³¹ immunizacj¹ do koñca ¿ycia osobniczego pacjenta spra-wiaj¹, ¿e wspó³istniej¹ce powiêkszenie wêz³ów ch³on-nych jest zazwyczaj niew³aœciwie identyfikowanez etiologi¹ paso¿ytnicz¹ zara¿enia, wyniki badañ serolo-

gicznych s¹ nierzadko niepoprawnie interpretowane,a ostra faza inwazji pozostaje nadmiernie rozpoznawana.

Zasadniczym celem pracy by³o wykazanie, w jakimstopniu limfadenopatia mo¿e byæ objawem wiod¹cym³agodnie przebiegaj¹cej toksoplazmozy nabytej, a kie-dy jest ona bezpoœrednim wyk³adnikiem klinicznym nie-podejrzewanych, wspó³istniej¹cych chorób o charakte-rze infekcyjnym (bakteryjnych, wirusowych) lub rozro-stowym, wymagaj¹cych niezw³ocznego zastosowaniacelowanego leczenia specjalistycznego. Dla zwiêksze-nia wczesnej wykrywalnoœci chorób nowotworowychu badanych pacjentów, zastosowano na szersz¹ skalêszczegó³ow¹, wielodyscyplinarn¹ diagnostykê ró¿nico-w¹, z uwzglêdnieniem obrazowej oceny ultrasonogra-ficznej, a tak¿e analizy cytologicznej i histopatologicz-nej powiêkszonych wêz³ów ch³onnych.

Materiał i metody

Analizie poddano grupê 152 pacjentów, w tym 89osób p³ci ¿eñskiej (wiek 9–52 lat, œrednio 30,2 lat) oraz63 osoby p³ci mêskiej (wiek 7–54 lat, œrednio 28,1 lat),z objawami powiêkszenia wêz³ów ch³onnych o charak-terze miejscowym lub uogólnionym, hospitalizowanychw Klinice Chorób Tropikalnych i Paso¿ytniczych Aka-demii Medycznej w Poznaniu z podejrzeniem toksopla-zmozy wêz³owej, uwzglêdniaj¹c równie¿ chorych kon-sultowanych z innych oddzia³ów klinicznych.

Kompleksowa analiza czynników etiologicznychlimfadenopatii by³a wykonana na podstawie badañ kli-nicznych oraz epidemiologicznych (kwestionariusz py-tañ), przy uwzglêdnieniu lokalnych Ÿróde³ zara¿eniai dróg inwazji T. gondii, wystêpuj¹cych wœród polskiejpopulacji [7], ze szczególnym uwzglêdnieniem: ��zwyczajów ¿ywieniowych i higienicznych, zw³aszcza

rodzaju spo¿ywanego lub próbowanego surowegomiêsa i wêdlin, niemytych owoców i warzyw oraz nie-pasteryzowanego mleka i jego przetworów;

��kontaktu z kotami (kociêtami) i sposobu ich od¿ywiania; ��kontaktu z zanieczyszczon¹ ziemi¹;

Conclusion: multidisciplinary analysis of patients withlymphadenopathies is crucial for increasing in the earlydetection of lymphatic neoplasms, malignancies, or systemicand infectious diseases in cases with co-existing immunizationagainst Toxoplasma gondii.

Key words: lymphadenopathy, acquired toxoplasmosis,Toxoplasma gondii, differential diagnosis, fine-needle biopsy.

Wniosek: kompleksowa ocena pacjentów z objawami lim-fadenopatii jest niezbêdna dla zwiêkszenia wczesnej wykry-walnoœci chorób nowotworowych, uk³adowych lub infekcyj-nych u pacjentów ze wspó³istniej¹cymi, dodatnimi odczynamiserologicznymi w kierunku toksoplazmozy.

S³owa kluczowe: limfadenopatia, toksoplazmoza nabyta,Toxoplasma gondii, rozpoznawanie ró¿nicowe, biopsja cien-koig³owa.

(PDiA 2004; XXI, 2: 76–83)

Zastosowanie technik biopsyjnych w rozpoznawaniu toksoplazmozy nabytej

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/278

El¿bieta Kacprzak

��rodzaju wykonywanej pracy, a w szczególnoœci zawo-dowego kontaktu ze zwierzêtami hodowlanymii z miêsem oraz ryzykiem zara¿enia u pracownikówlaboratoriów;

��transfuzji krwi i preparatów krwiopochodnych, prze-szczepu szpiku lub narz¹dów wewnêtrznych.

Badania kliniczne obejmowa³y szczegó³ow¹ ocenêwêz³ów ch³onnych, zw³aszcza szyjnych, wzd³u¿ tylne-go brzegu miêœnia mostkowo-obojczykowo-sutkowego,karkowych, potylicznych, pod¿uchwowych, pachowychi pachwinowych, ze zwróceniem uwagi na ich wielkoœæ(powy¿ej 0,5 cm œrednicy), spoistoœæ, przesuwalnoœæwzglêdem skóry i pod³o¿a, bolesnoœæ, tendencjê do ³¹-czenia siê w pakiety oraz zmiany otaczaj¹cych tkanek.Ponadto ocenie podlega³y objawy wspó³istniej¹ce, takiejak gor¹czka lub stany podgor¹czkowe, ogólne os³abie-nie, zmêczenie, apatia, utrata masy cia³a, nadmierne po-cenie, bóle lub zawroty g³owy, bóle miêœni oraz rzadziejzaburzenia widzenia.

Konsultacje okulistyczne pacjentów obejmowa³yanalizê przedniego odcinka ga³ki ocznej oraz badaniedna oka z u¿yciem oftalmoskopii bezpoœredniej przy roz-szerzonych Ÿrenicach, uzupe³nione badaniem ostroœciwzroku oraz pola widzenia. W badaniu oftalmoskopo-wym zwracano uwagê na typowe dla ostrej toksopla-zmozy bia³awo-¿ó³te ogniska zapalenia siatkówkowo--naczyniówkowego, o charakterze œwie¿ych, puszystychzmian, czêsto z towarzysz¹cym odczynem zapalnym zestrony cia³a szklistego. W uzasadnionych przypadkach,w celu odró¿nienia satelitarnych zmian aktywnych na-k³adaj¹cych siê na blizny pozapalne z barwnikiem, po-mocna okazywa³a siê angiografia fluoresceinowa.

Szczegó³owa ocena immunodiagnostyczna zawiera³aoznaczenie poziomu swoistych przeciwcia³ IgM i IgGprzeciwko T. gondii przy zastosowaniu metody immuno-enzymatycznej ELFA (ang. Enzyme-Linked FluorescentAssay) wraz z analiz¹ awidnoœci przeciwtoksoplazmowychprzeciwcia³ klasy IgG w surowicy krwi obwodowej za po-moc¹ w pe³ni zautomatyzowanego, wieloparametryczne-go aparatu VIDAS (Vitek Immunodiagnostic Assay Sys-tem), produkcji bioMérieux. Ocena stopnia immunizacjiw kierunku wybranych chorób zakaŸnych o etiologii wi-rusowej: mononukleozy zakaŸnej, cytomegalii, ró¿yczki,nabytego zespo³u upoœledzenia odpornoœci oraz bakteryj-nych chorób odzwierzêcych: brucelozy i tularemii, prze-biegaj¹cych z limfadenopati¹, zosta³a wykonana na pod-stawie iloœciowej analizy poziomów przeciwcia³ IgM i IgGtechnik¹ immunoenzymatyczn¹ ELISA.

Ocena ultrasonograficzna wêz³ów ch³onnych (USG),zarówno powierzchownych, jak i g³êbokich, niedostêp-

nych badaniem palpacyjnym, zosta³a przeprowadzonaprzy u¿yciu aparatu Aloka Prosound SSD 5500 (Japonia)z g³owic¹ linearn¹ d³ugoœci 4 cm, o zmiennej czêstotli-woœci w przedziale 6–10 MHz. W ocenie sonograficznejby³y uwzglêdniane: wymiar pod³u¿ny wêz³a, jego kszta³t(p³aski, okr¹g³y, owalny, nieregularny), zarysy (regular-ne, ostre, nieregularne, nieostre), echogennoœæ (hiper- i hi-poechogenny) oraz obecnoœæ zatoki wêz³a. W analiziegrup wêz³ów ch³onnych brano pod uwagê: lokalizacjê,wymiar najwiêkszego wêz³a i jego strukturê oraz tenden-cjê do zlewania siê w pakiety, przy granicznej wartoœciwymiaru wêz³a ch³onnego bez odchyleñ cech morfolo-gicznych, podlegaj¹cego ocenie USG, wynosz¹cej 1 cm.

Badania obrazowe wêz³ów ch³onnych by³y uzupe³-nione bezpoœredni¹ ocen¹ histopatologiczn¹ lub cytolo-giczn¹ bioptatu cienkoig³owego w kierunku obecnoœcicharakterystycznych dla chorób infekcyjnych zmiano charakterze odczynowym, czy te¿ komórek atypowych,ognisk martwicy, nacieków eozynofilowych oraz komó-rek olbrzymich Reed-Sternberga, spotykanych w proce-sach uk³adowych lub rozrostowych. Ocenê preparatówhistopatologicznych przeprowadzano w Katedrze i Za-k³adzie Patomorfologii Klinicznej AM w Poznaniu.

Opracowany w Klinice algorytm postêpowania dia-gnostyczno-leczniczego dla pacjentów z objawami lim-fadenopatii przedstawiono na ryc. 1.

Wyniki

Spoœród wszystkich 152 pacjentów hospitalizowa-nych w Klinice z podejrzeniem toksoplazmozy nabytej,w badaniu przedmiotowym, powiêkszenie wy³¹czniewêz³ów ch³onnych szyjnych, potwierdzone uzupe³nia-j¹cym badaniem ultrasonograficznym, stwierdzano u 33analizowanych pacjentów (21,7%), wêz³y szyjne orazkarkowe by³y powiêkszone u 42 osób (27,6%), wêz³yszyjne oraz pod¿uchwowe u 39 chorych (25,7%), szyj-ne, karkowe i pod¿uchwowe u 17 badanych (11,2%), na-tomiast cechy uogólnionej limfadenopatii obwodowejwykazywa³o 21 pacjentów (13,8%) (ryc. 2. i 3.). Wspó³-istniej¹ce objawy ogólne w postaci stanów podgor¹cz-kowych lub gor¹czki, bólów g³owy, miêœni, os³abieniaogólnego i zaburzeñ ostroœci widzenia zaobserwowano³¹cznie u 124 chorych z limfadenopati¹ (81,6%). U ¿ad-nego z badanych chorych nie zaobserwowano aktyw-nych ognisk zapalenia siatkówkowo-naczyniówkowegow badaniu oftalmoskopowym. Wszyscy badani pacjen-ci posiadali swoiste przeciwcia³a w kierunku T. gondiiw surowicy krwi obwodowej. Obecnoœæ potencjalnychczynników ryzyka zara¿enia pierwotniakiem potwier-dzono u 152 chorych (100%); u wiêkszoœci osób zano-towano istnienie wiêcej ni¿ jednego Ÿród³a zara¿eniapierwotniakiem: 135 chorych (88,8%) zg³asza³o czêstespo¿ywanie lub próbowanie surowego miêsa i wêdlin,

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/2 79

Zastosowanie technik biopsyjnych w rozpoznawaniu toksoplazmozy nabytej

Pacjenci kierowani do Klinikiz objawami limfadenopatii

Konsultacje pacjentówz innych oddzia³ów

Badanie kliniczne Wywiad epidemiologiczny Ocena profilu immunologicznego Badanie USGwraz z ocen¹ okulistyczn¹ (czynniki ryzyka w kierunku toksoplazmozy wêz³ów ch³onnych

zara¿enia T. gondii)

Obecnoœæ swoistych przeciwcia³ Brak obecnoœci przeciwcia³

Ocena okresu zara¿enia Badanie serologicznei aktywnoœci inwazji T. gondii w kierunku chorób infekcyjnych

Biopsja wêz³ów ch³onnych

Aktywna (ostra) Przebyte zara¿enietoksoplazmoza T. gondii

Ocena histopatologiczna

Konsultacjaonkologa lub hematologa

Wybór w³aœciwego postêpowania leczniczego1. Pirymetamina + Sulfadiazyna. 2. Leczenie przeciwbakteryjne. 3. Leczenie przeciwwirusowe. 4. Chemioterapia.

Ryc. 1. Schemat postêpowania diagnostyczno-leczniczego u pacjentów z objawami limfadenopatii

Ryc. 2. Obraz ultrasonograficzny powiêkszonych wêz³ówch³onnych szyjnych w przebiegu toksoplazmozy nabytej(Aloka Prosound SSD 5500)

Ryc. 3. Rozk³ad procentowy czêstoœci wystêpowania po-wiêkszonych wêz³ów ch³onnych obwodowych w badaniuultrasonograficznym u 152 pacjentów

13,8%

21,7%25,7%

27,6%

11,2%

106 osób (69,7%) mia³o zwyczaj spo¿ywania niemytychowoców i warzyw lub pracy w ogrodzie bez rêkawiczek,a¿ 77 pacjentów (50,7%) podawa³o bezpoœredni kontakt

z kotami lub obecnoœæ kotów w najbli¿szym otoczeniu,natomiast u 6 badanych (3,9%) potwierdzono kontaktzawodowy z surowym miêsem lub ze zwierzêtami go-

szyjne + karkowe

szyjne + pod¿uchwowe

szyjne

szyjne + potyliczne + karkowe + pod¿uch-wowe + pachowe

szyjne + karkowe + pod¿uchwowe

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/280

El¿bieta Kacprzak

spodarskimi (ryc. 4.). Eozynofilia nie towarzyszy³a lim-fadenopatii w przebiegu zara¿enia T. gondii. Nie obser-wowano równie¿ zmian skórnych w otoczeniu powiêk-szonych wêz³ów ch³onnych, ani tendencji do tworzeniasiê przetok i zmian ropnych. Spoœród 152 badanych pa-cjentów, do zabiegu biopsji cienkoig³owej powiêkszo-nych wêz³ów ch³onnych zakwalifikowano ostatecznie59 osób (34 kobiety i 25 mê¿czyzn), u których w bada-niach immunodiagnostycznych potwierdzono obecnoœæswoistych przeciwcia³ IgM w kierunku T. gondii orazistotnie dodatnich poziomów swoistych immunoglo-bulin klasy G o niskiej sile wi¹zania z antygenem tok-soplazmowym, lub u których obraz kliniczny by³ nie-jednoznaczny i sugerowa³ mo¿liwoœæ procesu rozro-stowego. U wszystkich chorych, na podstawie badañimmunodiagnostycznych wykluczono wspó³istniej¹cezaka¿enie wirusem cytomegalii, Epsteina-Barr oraz ludz-kim wirusem upoœledzenia odpornoœci. W ocenie cyto-logicznej bioptatów powiêkszonych wêz³ów ch³onnychwykazywano zmiany o charakterze nieswoistego procesuzapalnego z obecnoœci¹ patognomonicznych dla toksopla-zmozy skupisk histiocytów nab³onkowatych (ryc. 5.).W 4 przypadkach seropozytywnych w kierunku tokso-plazmozy badanie histopatologiczne wêz³ów ch³onnychumo¿liwi³o wczesne rozpoznanie wspó³istniej¹cej ziar-nicy z³oœliwej; u 1 chorego stwierdzono obecnoœæ rakap³askonab³onkowego dna jamy ustnej (ryc. 6.). U 1 pa-cjenta z objawami przewlek³ej miopatii ze strony koñ-czyn górnych i dolnych, i towarzysz¹c¹, nieregularn¹ go-r¹czk¹ do 40oC oraz bólami w obrêbie klatki piersiowejwykonano biopsjê miêœnia naramiennego lewego, stwier-dzaj¹c obecnoœæ dwóch cyst pierwotniaka T. gondii.Szczegó³owa ocena cytologiczna bioptatu uwidoczni³aponadto cechy atrofii tkanki miêœniowej z hiperplazj¹tkanki t³uszczowej (ryc. 7.).

Ryc. 5. Obraz cytologiczny odczynowego wêz³a ch³onnegow przebiegu zara¿enia T. gondii (barwienie H+E, pow. 100razy)

Ryc. 6. Obraz ultrasonograficzny raka p³askonab³onkowe-go dna jamy ustnej u 46-letniego pacjenta z objawami lim-fadenopatii (Aloka Prosound SSD 5500)

Ryc. 7. Bradyzoity T. gondii z pêkniêtej cysty pierwotnia-ka u 50-letniego pacjenta z objawami przewlek³ej miopa-tii (barwienie PAS, pow. 200 razy)

Ryc. 4. Potencjalne czynniki ryzyka zara¿enia T. gondiistwierdzane w badaniu epidemiologicznym u 152 badanychpacjentów

7,6%

20,3%

22,8%

37,9%

6,3%

4%1%

surowe miêso + niemyte owoce

surowe miêso + niemyte owoce + kontakt z kotem + praca w ogrodziesurowe miêso + kontakt z kotem

surowe miêso + praca w ogrodzie

kontakt z kotem

ryzyko zawodowe

kontakt z kotem + praca w ogrodzie

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/2 81

Zastosowanie technik biopsyjnych w rozpoznawaniu toksoplazmozy nabytej

Pacjentów z potwierdzon¹ aktywn¹ toksoplazmoz¹wêz³ów ch³onnych lub objawami zapalenia miêœni pod-dano swoistej terapii skojarzonej Pirymetamin¹ (Dara-prim) z Sulfadiazyn¹ (Sulfadiazin) pod os³on¹ kwasu fo-linowego (Leucovorin), przy œcis³ej kontroli parametrówmorfologii krwi obwodowej (leukocyty, p³ytki krwi)z pozytywnym efektem terapeutycznym. W wybranychprzypadkach, w celu prewencji póŸnych nawrotów cho-roby, rozwa¿ono alternatywne leczenie Azytromycyn¹,wykazuj¹c¹ aktywnoœæ w kierunku przetrwalnikowychcyst pierwotniaka zlokalizowanych w tkance miêœnio-wej i nerwowej. Pacjenci z rozpoznanymi chorobami no-wotworowymi byli kierowani do wspó³pracuj¹cychoœrodków specjalistycznych, w celu prowadzenia swo-istego leczenia cytostatycznego.

Dyskusja

Dotychczasowe informacje na temat toksoplazmozywêz³ów ch³onnych okazywa³y siê czêsto niewystarczaj¹-ce i przewa¿nie opiera³y siê na przytaczaniu niemodyfi-kowanych danych z lat 1960–70 [8–12], które wymaga-³y w chwili obecnej weryfikacji wraz z ustaleniem nowychkryteriów rozpoznawania aktywnej fazy zara¿enia T. gon-dii, opracowania szczegó³owej diagnostyki ró¿nicowejoraz w³aœciwych zasad optymalnego postêpowania lecz-niczego, w tym równie¿ u pacjentów z immunosupresj¹.

U pacjentów z objawami powiêkszenia wêz³ówch³onnych, ustalenie okresu zara¿enia T. gondii jest nie-zwykle istotne dla diagnostyki ró¿nicowej, zw³aszczaz chorobami hematologicznymi lub rozrostowymi,z uwagi na podobieñstwo objawów klinicznych i po-wszechnoœæ wystêpowania w naszej populacji dodatnichpoziomów przeciwcia³ w kierunku toksoplazmozy. Ni-ska si³a wi¹zania (awidnoœæ) swoistych przeciwcia³ IgGz antygenem toksoplazmowym u badanych pacjentówby³a uznana za wartoœciowy wyk³adnik wczesnej, ak-tywnej fazy zara¿enia T. gondii.

Toksoplazmoza wêz³owa powinna byæ szczególnymobiektem zainteresowania lekarzy ró¿nych specjalnoœciklinicznych, zw³aszcza hematologów, onkologów i laryn-gologów, w obawie przed rozpoznaniem procesu nowo-tworowego i d¹¿eniem do wykrycia i leczenia jak naj-wczeœniejszego stadium choroby. Brak objawów patogno-monicznych w przebiegu nabytego zara¿enia T. gondii,stale nasuwa wiele trudnoœci diagnostyczno-ró¿nico-wych, przyczyniaj¹c siê nierzadko do stawiania b³êd-nych rozpoznañ. Dlatego celowe wydaje siê stosowaniebadania histopatologicznego wêz³ów ch³onnych, zarów-no w poszukiwaniu paso¿yta lub jego antygenów, jaki wykazania typowych dla tej inwazji zmian o charakte-rze odczynowym, dla wykluczenia procesów rozrosto-wych i nowotworowych. W badaniach materia³u biop-

syjnego struktura wêz³ów ch³onnych wykazuje doœæ cha-rakterystyczne zmiany histologicznej triady Piringer-Ku-chinka, polegaj¹ce na (1) odczynowym przeroœcie gru-dek ch³onnych, (2) obecnoœci nieregularnych gniazd hi-stiocytów nab³onkowatych i (3) poszerzenia zatokkorowych i rdzennych przez monocytoidalne komórkiB [13]. W cytoplazmie histiocytów spotykano równie¿tzw. kruszywo j¹drowe oraz twory przecinkowate, przy-pominaj¹ce tachyzoity T. gondii. Opisywane zmiany nies¹ jednak typowe wy³¹cznie dla toksoplazmozy i, jakwykazano, spotykane s¹ równie¿ w przebiegu chorób za-kaŸnych i uk³adowych, takich jak sarkoidoza, mononu-kleoza zakaŸna, tularemia i bruceloza. Ponadto mog¹ onewystêpowaæ we wczesnych okresach niektórych choróbrozrostowych (ziarnica z³oœliwa, ch³oniaki nieziarnicze),a tak¿e u chorych z nabytym zespo³em upoœledzenia od-pornoœci, pog³êbiaj¹c trudnoœci diagnostyczne. W bada-niach Tuzuner i wsp. (1996), spoœród 731 preparatów hi-stopatologicznych wêz³ów ch³onnych pobranych od pa-cjentów z objawami limfadenopatii, 112 wykazywa³ocharakterystyczne dla toksoplazmozy zmiany odczyno-we, ale badania serodiagnostyczne potwierdzi³y ostatecz-nie obecnoœæ inwazji T. gondii tylko w 76 przypadkach(10,4%) [14]. Spostrze¿enia te sugeruj¹ interpretowanietzw. typowych dla toksoplazmozy zmian histopatolo-gicznych w wêz³ach ch³onnych z du¿¹ ostro¿noœci¹,w celu unikniêcia nadmiernego rozpoznawania tej jed-nostki paso¿ytniczej oraz mo¿liwoœci przeoczenia wspó³-istniej¹cych chorób rozrostowych. W badaniach Lini Kuo (2001) czu³oœæ diagnostyczna klasycznej triady hi-stopatologicznej zosta³a okreœlona jedynie na 62,5%, na-tomiast swoistoœæ metody wynosi³a 91,3% [15].

Do niedawna autorzy proponowali przyjêcie klasycz-nego schematu postêpowania, uwzglêdniaj¹cego obja-wy histopatologicznej triady Piringer-Kuchinka, potwier-dzonej dodatnimi wynikami badañ serodiagnostycznychw kierunku toksoplazmozy. Jednak¿e, wobec wysokie-go ryzyka ekspozycji na zara¿enie T. gondii oraz powiêk-szaj¹c¹ siê stale grupê pacjentów z immunosupresj¹i chorobami nowotworowymi, ten historyczny schematdiagnostyczny nie móg³ ju¿ zostaæ w chwili obecnej za-akceptowany. W pracy zaproponowano unowoczeœnio-ny algorytm postêpowania dla chorych z limfadenopa-ti¹, uwzglêdniaj¹cy immunologiczn¹ ocenê aktywnoœciinwazji paso¿ytniczej.

O ile rola biopsji cienkoig³owej wêz³ów ch³onnychjest w toksoplazmozie doœæ szeroko opracowana, to jejzastosowanie dla uwidocznienia wewn¹trztkankowychcyst T. gondii jest sporadycznie opisywane w literaturze.Pathan i wsp. (2003) przedstawili przypadek 17-letniejpacjentki z objawami odczynowego zapalenia wêz³ach³onnego nadobojczykowego w przebiegu toksopla-zmozy, potwierdzony wykryciem cyst pierwotniakaw bioptacie barwionym metod¹ Papanicolaou [16].

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/282

T. gondii jest aktualnie jedn¹ z najczêstszych przy-czyn utajonych chorób infekcyjnych u ludzi na ca³ymœwiecie. Przewlek³a, subkliniczna inwazja paso¿ytnicza,spowodowana przetrwa³¹ obecnoœci¹ cyst pierwotniakaw narz¹dach wewnêtrznych ustroju ¿ywiciela, mo¿eprzyj¹æ formê aktywnego zara¿enia u osób z obni¿on¹funkcj¹ uk³adu odpornoœciowego. Jako nierozpoznanainwazja oportunistyczna, towarzysz¹ca pacjentom z cho-robami rozrostowymi uk³adu limfatycznego i szpiku,zw³aszcza leczonych chemioterapi¹, kortykosteroidamii radioterapi¹, mo¿e doprowadziæ do uogólnionej rozsia-nej parazytemii, pogarszaj¹cej w sposób istotny ich ro-kowanie. Toksoplazmoza najczêœciej wspó³istnieje z ziar-nic¹ z³oœliw¹, w mniejszym stopniu z ch³oniakami nie-ziarniczymi, ostr¹ i przewlek³¹ bia³aczk¹ limfatyczn¹,szpiczakiem mnogim i metaplazj¹ szpiku, rzadziej by³aspotykana u chorych z hematologicznymi zespo³ami lim-foproliferacyjnymi, takimi jak limfadenopatia angioim-munoblastyczna i bia³aczka w³ochatokomórkowa. Re-aktywacja toksoplazmozy by³a równie¿ diagnozowanau pacjentów z guzami litymi sutka, p³uca i grasicy, zwy-kle podczas leczenia chemioterapeutycznego. Istniej¹doniesienia o powik³aniach toksoplazmoz¹ w przebieguneuroblastoma, czerniaka z³oœliwego, a tak¿e w czasieleczenia ³agodnych nowotworów [17]. Ze wzglêdu napowinowactwo toksoplazm do tkanki nerwowej oœrod-kowego uk³adu nerwowego, niektórzy autorzy sugero-wali równie¿ zwiêkszon¹ predyspozycjê do rozwoju gu-zów mózgu u pacjentów z przebytym zara¿eniem T. gon-dii [18]. W przedstawianym, w³asnym materiale,bezobjawowe, nabyte zara¿enie T. gondii towarzyszy³o5 chorym z chorobami nowotworowymi (3,3%).

Rozpoznawanie ró¿nicowe ziarnicy z³oœliwej i innychchorób rozrostowych uk³adu limfatycznego oraz proce-sów uk³adowych z ostr¹ toksoplazmoz¹ wêz³ów ch³on-nych u pacjenta immunokompetentnego mo¿e sprawiaætrudnoœci klinicystom, ale w przypadku wspó³istnieniatych dwóch zespo³ów chorobowych, niejednokrotnie z to-warzysz¹c¹ immunosupresj¹, tylko wielokrotnie powta-rzana biopsja wêz³ów ch³onnych mo¿e byæ nieodzownadla ustalenia ostatecznego rozpoznania i wyboru odpo-wiedniego postêpowania leczniczego. Mechanizm odpo-wiedzialny za zwiêkszon¹ predyspozycjê do rozwojuuogólnionej toksoplazmozy w przebiegu choroby Hodg-kina nie zosta³ ostatecznie wyjaœniony. Wiadomo ju¿ jed-nak, ¿e dysfunkcja limfocytów T wystêpuj¹ca w ziarnicy,pog³êbiona dodatkowo terapi¹ immunosupresyjn¹ mo¿erównie¿ wp³ywaæ na hamowanie obrony immunologicz-nej przeciwko T. gondii i byæ czynnikiem predysponuj¹-cym do wyst¹pienia objawowej toksoplazmozy [19–21].

Reasumuj¹c, towarzysz¹ce zara¿enie T. gondii u pa-cjentów z zespo³ami hematologicznymi, chorobami roz-

rostowymi uk³adu limfatycznego, a tak¿e nowotwora-mi litymi wymaga szczególnie wnikliwej, komplekso-wej i wielospecjalistycznej oceny. Przeprowadzone ba-dania niew¹tpliwie przyczyni³y siê do (1) zwiêkszenialiczby prawid³owych rozpoznañ toksoplazmozy wêz³o-wej w uzasadnionych przypadkach z potwierdzonym,aktywnym zara¿eniem T. gondii, a tak¿e do (2) zwiêk-szenia wczesnej wykrywalnoœci chorób nowotworo-wych, uk³adowych lub infekcyjnych u pacjentów zewspó³istniej¹cymi, dodatnimi i nierzadko wysokimi war-toœciami odczynów serologicznych w kierunku tokso-plazmozy. Uzyskane oryginalne wyniki badañ okaza³ysiê cenn¹ pomoc¹ dla (3) prawid³owej interpretacji wy-ników badañ serodiagnostycznych oraz (4) opracowa-nia nowych, racjonalnych wskazañ do leczenia tokso-plazmozy wêz³owej, zarówno u pacjentów immunokom-petentnych, jak i u chorych z niedoborem odpornoœci,zmniejszaj¹c przy tym doœæ du¿¹ liczbê osób niew³aœci-wie diagnozowanych i intensywnie leczonych w kierun-ku nabytej toksoplazmozy.

PodziêkowaniaBadania by³y finansowane przez Komitet Badañ

Naukowych w Warszawie, nr projektu naukowo-badaw-czego 6 PO5D 02611.

Piœmiennictwo

1. Montoya JG, Remington JS: Studies on the serodiagnosis oftoxoplasmic lymphadenitis. Clin Infect Dis, 1995, 20: 781-9.

2. Paw³owski ZS, Mrozewicz B, Kacprzak E i wsp.:Toksoplazmoza wrodzona w województwie poznañskim. GinPol, 1994, 65: 409-12.

3. Kurnatowska A, Tomczewska I: Prewalencja Toxoplasmagondii oraz analiza stê¿enia swoistych immunoglobulinw surowicy kobiet w okresie rozrodczym w próbie populacjiW³oc³awka. Wiad Parazytol, 2001, 47: 77-82.

4. Nowakowska D, Œl¹ska M, Kostrzewska E i wsp.: Stê¿enieprzeciwcia³ anty-T. gondii w surowicy kobiet ciê¿arnychw próbie populacji regionu ³ódzkiego w roku 1998. WiadParazytol, 2001, 47: 83-9.

5. Paw³owski ZS: Epidemiologia kliniczna toksoplazmozyw województwie poznañskim. Klin Perin Gin, 1995, Supl. XI:5-11.

6. Paul M, Petersen E, Szczapa J: Prevalence of congenitalToxoplasma gondii infection among newborns from the Poznanregion of Poland: validation of a new combined enzymeimmunoassay for Toxoplasma gondii – specific immunoglobulinA and immunoglobulin M antibodies. J Clin Microbiol, 2001,39: 1912-6.

7. Paul M: Potencjalne Ÿród³a zara¿enia Toxoplasma gondiiw przypadkach badanych w krótkim czasie po zara¿eniu.Przegl Epidemiol, 1998, 52: 447-54.

8. Cathie JAB: Toxoplasma adenopathy in a child with isolationof the parasite. Lancet, 1954, 6816: 813-7.

9. Beverley JK, Bettie CP: Glandular toxoplasmosis. A survey of30 cases. Lancet, 1958, 7040: 379-84.

10. Harrison RJ, Broomfield BE: Toxoplasmosis with relapsinglymphadenitis. Lancet, 1963, 2: 247-49.

El¿bieta Kacprzak

Postêpy Dermatologii i Alergologii XXI; 2004/2 83

Zastosowanie technik biopsyjnych w rozpoznawaniu toksoplazmozy nabytej

11. Chodera L, Rydzewski A: Toksoplazmoza wêz³ów ch³onnych.Wiad Parazytol, 1972, 18: 295-8.

12. Kociêcka W, Mrozewicz B, Simon E i wsp.: Kryteria klinicznei ocena obrazu oraz przebiegu toksoplazmozy wêz³owej. WiadParazytol, 1990, 36: 99-119.

13. Piringer-Kuchinka A, Martin J, Thalhammer O, et al.: Über dievorzuglich cervico-nuchale Lymphadenitis mit kleinherdigerEpithelioidzellwucherung. Virchows Arch, 1958, 331: 522-35.

14. Tuzuner N, Dogusoy G, Demirkesen C, et al.: Value of lymphnode biopsy in the diagnosis of acquired toxoplasmosis. JLaryngol Otol, 1996, 110: 348-52.

15. Lin MH, Kuo TT: Specificity of the histopathological triad forthe diagnosis of toxoplasmic lymphadenitis: polymerase chainreaction study. Pathol Int, 2001, 51: 619-23.

16. Pathan SK, Francis IM, Das DK, et al.: Fine needle aspirationcytologic diagnosis of toxoplasma lymphadenitis. A case reportwith detection of a Toxoplasma bradycyst in a Papanicolaou-stained smear. Acta Cytol, 2003, 47: 299-303.

17. Israelski DM, Remington JS: Toxoplasmosis in patients withcancer. Clin Infect Dis, 1993, 17: Suppl. 2, S423-35.

18. Ryan P, Hurley SF, Johnson AM, et al.: Tumours of the brainand presence of antibodies to Toxoplasma gondii. Int JEpidemiol, 1993, 22: 412-9.

19. King GW, Yanes B, Hurtubise PE, et al.: Immune function ofsuccessfully treated lymphoma patients. J Clin Invest, 1976,57: 1451-60.

20. Frenkel JK, Amare M, Larsen W: Immune competence ina patient with Hodgkin’s disease and relapsing toxoplasmosis.Infection, 1978, 6: 84-91.

21. Engleman EG, Benike CJ, Hoppe RT, et al.: Autologous mixedlymphocyte reaction in patients with Hodgkin’s disease:evidence for a T-cell defect. J Clin Invest, 1980, 66: 149-58.