Zaparcie i biegunka - czy można je skutecznie leczyć?

Anna Pietrzak,

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej CMKP

Klinika Gastroenterologii onkologicznej COI

Najczęstszy „problem zdrowotny”

• 72 letnia pacjentka

• Od kilku lat

- nawracające bóle w lewym dole biodrowym

- epizody stanów podgorączkowych

- zaburzony rytm wypróżnień: zaparcie i biegunka

- opór w rzucie esicy

• Badania laboratoryjne i USG – bez istotnych odchyleń

Co podejrzewamy?

Badania dodatkowe

Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa

• „Map potrzeb zdrowotnych” – MZ 2014 r. (objawowe)

- zapadalność: 116,7/100 tys.

- chorobowość: 543,6/100 tys.

• Program Badań Przesiewowych (COI) – dane niepublikowane

• Rozpoznanie endoskopowe (50-64 r.ż.)

- 2000 r.: 10%

- 2017 r.: 22,5% (+125%)

• ONChU w PBP COI (2017 r.): 5,7% wszystkich rozpoznań uchyłków

- zmienny rytm wypróżnień > wzdęcie > ból

- 96% > 1 objaw

Uchyłkowatość, ONChU i zapalenie w Polsce

NFZ JGP, Mapy potrzeb zdrowotnych (MZ), Tursi, Pietrzak DDW 2018

Hospitalizacje z powodu choroby uchyłkowej

% rozpoznań choroby uchyłkowej względem wszystkich hospitalizacji z powodu chorób jamy brzusznej

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

45,00

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

choroba uchyłkowa nowotwory narządów trawiennych (D)

+67,3% +146,4%

+150%

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

leczenie zachowawcze łączna liczba hospitalizacji

Liczba hospitalizacji z powodu zapalenia uchyłków

zmiany w mikrobiocie jelitowej

niepowikłane (przewlekłe)

zapalenie

nieprawidłowa motoryka jelit

nadwrażliwość trzewna

Choroba uchyłkowa

Dlaczego choroba uchyłkowa jest przewlekła?

grupa kontrolna zapalenie ONChU

Pressure threshold to first reported pain

HV DDA DDS0

10

20

30

40

50

Pre

ssu

re m

mH

g

grupa kontrolna uchyłkowatość

bezobjawowa ONChU

Ciś

nie

nie

(mm

Hg)

Wartość ciśnienia przy pierwszym zgłoszonym bólu

grupa kontrolna zapalenie ONChU

• adhezja i agregacja • wirulencja • translokacja • produkcja: • cytokin, IL 6, TNFα, NFκβ

Nowy koncept – mikrobiota jako „mikro”organizm

eubioza = fizjologiczna różnorodność

zróżnicowanie dominacja

komunikacja między sobą „quorum sensing”

komunikacja z gospodarzem

czucie: fizykochemiczne

metaboliczne mechaniczne

liczebność

ilościowo – jakościowe zaburzenia równowagi mikrobioty

dysbioza

przerost zanik zmiana

Kryteria Rzymskie IV zaburzenia czynnościowe =

zaburzenia interakcji osi mózg-jelito-mikrobiota

zespół jelita drażliwego zaparcie czynnościowe biegunka czynnościowa wzdęcie czynnościowe

• Analiza retrospektywna, średni czas obserwacji 6,3 roku

• Pacjenci po przebytym zapaleniu uchyłków v.s grupa kontrolna

• 2204 osoby (1:1)

• Zespół jelita drażliwego: 4,7 x częściej (1,6-14; p <0,006)

• Inne zaburzenia czynnościowe: 2,4 x częściej (1,6-3,6; <0,001)

• Zaburzenia nastroju: 2,2 x częściej (1,4-3,5; p <0,001)

• Zapalenie uchyłków predysponuje do przewlekłych zaburzeń osi mózg – jelito – mikrobiota

• Nowy typ IBS: pozapalny „uchyłkowy” zespół jelita drażliwego

Zespół nakładania IBS/ONChU czy powikłanie zapalenia?

Cohen E i wsp. Clin Gastroenterol Hepatol 2013,

Dysbioza – SIBO a IBS

Badanie Typ

weryfikacji

Badani Kontrola Skuteczność ATB

IBS (os.) % SIBO % SIBO Normalizacja BT p

Galatola, 1991 P XBT 109 56+29 0 - -

Pimentel, 2000 P LHBT 202 78 nie bad. 48% <0,001

Pimentel, 2003 R-DB-PCT LHBT 111 84 20 75% <0,0001

Parodi, 2009 P GBT 130 16 3 71% <0,001

Ford, 2009 SR-meta 12 bad

L/GBT 1921 31-54 OR 3,45-4,7 - -

Posserud, 2007 P >105 162 4-43 4 - -

Franco, 2015 R (Mayo) >105 1296 26-33 34-48% 0,0001

X – ksyloza, LH – laktuloza, G- glukoza; BT – test oddechowy 3567

Leczenie biegunki w chorobie uchyłkowej, IBS i SIBO

Różne postaci choroby uchyłkowej - leczenie

• Cele:

- opanowanie dolegliwości

- opanowanie mikrozapalenia

- zapobieganie nawrotom

- ograniczenie powikłań

• Rifaksymina (2x400 mg/doba przez 7 dni co miesiąc do 24 m-cy) NNT 3

• Błonnik rozpuszczalny fermentujący do kwasu masłowego w okrężnicy

Bianchi M. et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 902-910, Pietrzak A i wsp. Polski Konsensus, 2015

ONChU pierwszy epizod - leczenie

Moniuszko A. i wsp. Gastroenterol Rev 2017

Główny problem = dolegliwości Główny cel – opanowanie dolegliwości

Wstęp – 3 cykle = 2x 2 tabl przez 7 dni co miesiąc – 3 m-ce

Badanie retrospektywne (142 osoby) 3 cykle rifaksyminy Istotna statystycznie poprawa po I cyklu (z 1,7 pkt do 0,8 pkt) ↓2x Zmniejszenie nasilenia objawów po trzech cyklach (do 0,3 pkt) ↓5,7x 75% pacjentów - bez objawów (4% przed leczeniem)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 m-ce

7 dni 7 dni 7 dni

ONChU kolejny epizod - leczenie

Główny problem = nawrotowość Główny cel – zapobieganie nawrotom

Wstęp – 6 cykli = 2x2 tabl przez 7 dni co miesiąc przez 6 m-cy

1,8

0,9

0,5

0,2

2,4

1,1

0,5

0,2

2,1

1,0

0,4

0,2

1,0

0,4 0,2

0,1

1,4

0,7

0,5 0,3

0,9

0,4

0,3 0,2

2,4

1,3

0,8

0,4

0,00,10,20,30,40,50,60,70,80,91,01,11,21,31,41,51,61,71,81,92,02,12,22,32,42,52,62,72,82,93,0

Włączenie Xifaxanu Po 2 cyklu Po 4 cyklu Po 6 cykluWszystkie objawy łącznie Ból Tkliwość brzuszna Biegunka

Zaparcia Oba naprzemiennie Wzdęcia

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 m-ce

7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni

Pietrzak i wsp w publikacji

ONChU po powikłanym zapaleniu - leczenie

Główny problem = ciężkość objawów Główny cel – zapobieganie powikłaniom

Wstęp – 12 cykli

Banasiewicz i wsp. PPCh 2017

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 m-ce

7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni

Antybiotyki w niepowikłanym zapaleniu – A.D. 2018

• Przegląd systematyczny i metaanaliza

• 8 badań, 2469 pacjentów

• Definicja niepowikłanego zapalenia:

- weryfikacja CT

- pogrubienie ściany, zatarcie okolicznej tkanki tłuszczowej

- bez ropnia (>5 cm), przetoki, perforacji

• Ocena częstości wyleczeń, powikłań i nawrotów u pacjentów leczonych i nie leczonych ogólnoustrojowymi antybiotykami

• Odsetki porównywalne w obu grupach

• Wydłużenie czasu hospitalizacji w grupie leczonej antybiotykami

Mocanu V. i wsp. Am J Surg 2018

W niepowikłanym zapaleniu (i chorobie uchyłkowej) antybiotyki ogólne nie mają zastosowania

Rifaksymina v.s. mesalazyna w zapobieganiu nawrotom zapalenia uchyłków

• Badanie retrospektywne

• 124 pacjentów

• Rifaksymina 800 mg/d lub mesalazyna 2,4 g/d

16,9% ryzyka nawrotu

9,7% (7 pts) – Xifaxan (Δ 42%)

26,9% (14 pts) – Mesalazyna

p = 0,015

Festa V. i wsp. Eur Rev Med. Pharmacol Sci 2017

„Dys”-IBS - strategie terapeutyczne

* R-DB CT Rome Consortium 2016, AGA Guidelines 2014

Zaklasyfikowanie do odpowiedniej podgrupy

IBS-D „postać biegunkowa”

Rifaksymina* Probiotyki* Spazmolityki Antydepresanty Terapie alternatywne Zapierające Antagoniści 5HT3

IBS-M „postać mieszana”

Rifaksymina Probiotyki Spazmolityki Antydepresanty Terapie alternatywne

IBS-C „postać zaparciowa”

Rifaksymina Probiotyki Spazmolityki Antydepresanty Terapie alternatywne Przeczyszczające Agoniści 5HT4 Aktywatory kanałów Cl

Postępowanie w IBS

Postępowanie EBM NNT

Dieta (60% pacjentów kojarzy objawy z pokarmami) Nie ?

Włókna pokarmowe Nie

Leki przeczyszczające Tak

Leki rozkurczowe (w tym olejek miętowy) Tak 7/5/3

Leki przeciwbiegunkowe (w tym agonista 5HT4) Tak 5HT4 17

Rifaksymina (Xifaxan) Tak 11

Probiotyki (Lacidobacillus plantarum 299v) Tak 4

Leki przeciwdepresyjne (BDA, TLPS, SSRI) Tak AGA nie

Inne leki psychiatryczne (wenlafaksyna, mianseryna, mitrazapina, sulpiryd) Tak

Metody niekonwencjonalne (zioła, akupunktura, hipnoza) Tak

Leczenie psychologiczne Tak 2,5-4

Wysiłek fizyczny Tak ACG Guidelines 2014, AGA Guidelines 2014, Rekomendacje Polskie 2008

Pacjent z objawami sugerującymi SIBO

Objawy alarmowe Dalsza diagnostyka

Leczenie choroby podstawowej Leczenie żywieniowe

Rifaksymina (1200-1600 mg) 10-14 dni cyklicznie

cholestyramina, prokinetyki, probiotyki

Suplementacja witamin

± Metronidazol Cefalosporyna Norfloksacyna

Amoksycylina z klawulanianem

„Dys”-SIBO - strategia terapeutyczna

*pozbawiona działań ubocznych antybiotyków ogólnoustrojowych przy dobrej skuteczności (82%)

Inne przyczyny biegunki u osób 65+

• Typowe: - zakażenie C.difficile (nie tylko po antybiotykach) - niedokrwienie - leki - mikroskopowe zapalenie jelit • Należy pamiętać - choroba trzewna - nieswoiste choroby zapalne jelit - popromienne zapalenie - powikłania operacji brzusznych - chologenna (po cholecystektomii) • Rzadkie - alergie pokarmowe (w tym nieceliakalna nadwrażliwość na gluten)

Zaparcie - wypróżnienie warte miliony

Zaparcie - podział ważny klinicznie

AGA Guidelines, Gastroenterology ,2013

okoliczności pojawienia się objawów czas trwania choroby współistniejące/leki

wtórne idiopatyczne

ch. jelita metaboliczne neurologiczne

zwężenie rak przetoka zapalenie

cukrzyca tarczyca ↑ Ca

ch.Parkinsona depresja uszkodzenie rdzenia

czynnościowe zwolniony pasaż

dyssynergia

Lecz albo badaj czy lecz i badaj?

AGA Guidelines, Gastroenterology ,2013

wywiady badanie przedmiotowe

ocena pod kątem przyczyn metabolicznych i organicznych

morfologia

leczenie empiryczne błonnik rozpuszczalny i makrogole

Wykluczenie poważnych chorób wymagających pilnego działania

Niezależnie od: - spodziewanego rozpoznania - dalszego postępowania

Jedyne konieczne postępowanie

najczęściej leczenie zaparcia niezależnie od przyczyny jest objawowe

Strategie diagnostyczne

AGA Guidelines, Gastroenterology ,2013; Nelson, Gut 2017

manometria test wydalania balonu +/- test ze znacznikami

leczenie empiryczne nieskuteczne

nieprawidłowe bez wniosków

defekacja dyssynergiczna

defekografia (MR)

- +

prawidłowe

test ze znacznikami

+

czynnościowe wolny pasaż

-

98% zdrowych ludzi

54% zaparcie

czynnościowe

77% dyssynergia

Postępowanie niefarmakologiczne

• Odpowiednia podaż płynów -> brak dowodów na działanie „dodatkowego” nawodnienia

• Umiarkowana aktywność fizyczna (20-60 min; 3-5 razy w tygodniu) -> zmniejsza objawy i poprawia jakość życia

• Probiotyki -> brak jednoznacznych dowodów

• Błonnik -> jedynie rozpuszczalny (!): owoce, warzywa, babka płesznik (psyllium), jajowata (ispagul), fibraxine; nie: otręby, ziarna

AGA Guidelines, Gastroenterology ,2013

Leki „pierwszego wyboru” wg AGA

1. Leki osmotyczne – regularnie „przewlekle”:

- makrogole (glikol polietylenowy – PEG)

bezpieczne (w badaniach nawet 24 m-ce leczenia)

- sole magnezu

niesmaczne, istotne działania niepożądane, p/wskazane w leczeniu przewlekłym

- laktuloza

słabsze działanie niż PEG, więcej działań niepożądanych

AGA Guidelines, Gastroenterology ,2013

Leki „drugiego wyboru” wg AGA

2. Stymulanty – doraźnie „ratunkowo”:

- bisakodyl

istotne działania niepożądane (hipokaliemia!)

- czopki glicerynowe ok. 30 min po śniadaniu (odruch żołądkowo-okrężniczy)

- antranoidy

mieszanki roślinne (rzewień, senes, kruszyna)

- gdy brak wypróżnienia > 2 dni

AGA Guidelines, Gastroenterology ,2013

Dowody naukowe na skuteczność leków

Remes-Troche J DDW 2015, Tian H UEGW 2017, Ron Y, neurogastroenterol Motil 2015

21 RCT - 9189 pacjentów - ocena wszystkich dostępnych leków w tym velusetrag, elobixibat - nie stwierdzono przewagi któregokolwiek z leków (bisakodyl)!

„Vibrantgastro” Kapsułka wibrująca

Zaparcie i biegunka można je skutecznie leczyć (makrogole/rifaksymina)

choroby przewlekłe - nie można wyleczyć = konieczna terapia cykliczna

Operacje zapalenia uchyłków

Mapy potrzeb zdrowotnych (MZ), NFZ

0

200

400

600

800

1000

1200

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2016

powikłane niepowikłane operacje ogółem

brak danych F31.A 2015

+48,5%

+61,5%

+93,6%

Dane w liczbach

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

80,0

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

% pt operowanych

% op nagłych ze wszystkich hosp

% operacji nagłych ze wszystkich op

-34,5%

-21,4%

-16,6%

Dane odsetkowe

Zmiany mikrobioty (eubioza ≠ dysbioza)

Cryan J i wsp. Nature reviews 2012

• Współzawodnictwo o składniki pokarmowe, substancje wzrostowe = niedobory

• Konwersja cukrów w produkty fermentacji = wzdęcie

• Produkcja substancji wzrostowych (polisacharydy, witaminy) dla innych bakterii = rozrost bakteryjny (SIBO)

• Produkcja bakteriocyn (białka toksyczne wytwarzane przez bakterie zdolne do zahamowania wzrostu lub zabicia organizmów pokrewnych, kodowane przez plazmidy bakteriocynogenne oraz DNA chromosomalne) = zapalenie, objawy ogólne (zespół nieszczelnego jelita)

• Współzawodnictwo o wiązanie z enterocytem = nietolerancje pokarmowe

• Zmiany bariery jelitowej = zapalenie (↓ odporności na kolonizację)

• Stymulacja wrodzonej odpowiedzi immunologicznej = alergie

Postępowanie w IBS

Postępowanie EBM NNT

Dieta (60% pacjentów kojarzy objawy z pokarmami) Nie

Włókna pokarmowe Nie

Leki przeczyszczające Tak

Leki rozkurczowe (w tym olejek miętowy) Tak 7/5/3

Leki przeciwbiegunkowe (w tym agonista 5HT4) Tak 5HT4 17

Rifaksymina (Xifaxan) Tak 11

Probiotyki (Lacidobacillus plantarum 299v) Tak 4

Leki przeciwdepresyjne (BDA, TLPS, SSRI) Tak SSRI 5/4/4

Inne leki psychiatryczne (wenlafaksyna, mianseryna, mitrazapina, sulpiryd) Tak

Metody niekonwencjonalne (zioła, akupunktura, hipnoza) Tak

Leczenie psychologiczne Tak 2,5-4

Wysiłek fizyczny Tak ACG Guidelines 2014, AGA Guidelines 2014, Rekomendacje Polskie 2008