diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics

2012 • Volume 48 • Number 4 • 455-460

Praca poglądowa • Review Article

455

Zaburzenia liczby płytek krwi

Platelet number disorders

Katarzyna Niemirowicz1, Beata Żelazowska – Rutkowska2, Jolanta Wysocka2, Halina Car1

1Zakład Farmakologii Doświadczalnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku 2Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Pediatrycznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

StreszczenieZnaczne zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość, trombocytopenia) manifestują się objawami skazy krwotocznej z przedłużonym czasem krwawienia. Nadmierna ilość trombocytów nie jest także zjawiskiem korzystnym. Nasilone płytkotwo-rzenie, nawet dziesięciokrotne, powoduje zwiększenie ilości i całkowitej masy megakariocytów. Stan ten przyczynia się do nieprawidłowej budowy i zaburzonej funkcjonalności nowo wytworzonych płytek. W obecnej pracy omówiono główne przyczy-ny zaburzeń liczby płytek krwi, związane zarówno z zaburzeniami nabytymi i zespołami wrodzonymi, którym towarzyszą mało-płytkowości lub stany nadmiernego płytkotworzenia. Przedstawiono także aspekty dotyczące metod oznaczania płytek krwi.

SummarySignificant reduction of platelets number (thrombocytopenia) manifests symptoms of haemorrhagic diathesis with prolonged bleeding time. However, an excessive quantity of platelets is also not a favorable phenomenon. Excessive thrombopoiesis (up to 10-fold increase) cause the increase of number and total weight of megakaryocytes. This contributes to the abnormal structure and impaired function of newly produced platelets. In the present review we discussed the main causes of platelet dysfunction, associated both, with the acquired disorders and congenital syndromes, which are accompanied by thrombocy-topenia or excessive thrombopoiesis states. The aspects of platelet assays were also shown.

Słowa kluczowe: małopłytkowość, nadpłytkowość, płytki krwi

Key words: platelets, thrombocytopenia, thrombocytosis

MałopłytkowościMałopłytkowość (trombocytopenia) jest to obniżenie liczby płytek krwi poniżej wartości referencyjnych. Przy warto-ściach - poniżej 50 x 109/L – obserwuje się występowanie wybroczyn i łatwego siniaczenia się, a przy współistnieją-cych przeciwciałach przeciwpłytkowych możliwe jest wy-stąpienie krwotoku pod wpływem bodźców stresogennych. Przy małopłytkowości samoistnej o podłożu immunologicz-nym, liczba płytek znajduje się poniżej poziomu 10 x 109 /L. Konsekwencją takiej wartości są m.in. spontaniczne krwa-wienia do ośrodkowego układu nerwowego. Stan taki może wystąpić po lekach cytotoksycznych, w uszkodzeniach szpi-ku kostnego. Natomiast u noworodków donoszonych o ma-łopłytkowości mówi się, gdy liczba płytek krwi jest poniżej 150 x 109/L, a u noworodków urodzonych przedwcześnie poniżej 100 x 109/L. Trombocytopenia stanowi bardzo ważne i aktualne zagadnienie w dziedzinie perinatologii. Niektórzy autorzy wiążą występowanie wcześniaczej trombocytopenii z niepełną ekspresją genu dla trombopoetyny (TPO) [1]. Małopłytkowość u noworodków dzieli się na wczesną i póź-ną. Wczesna, występująca w pierwszych 72 godzinach od

porodu jest najczęściej wynikiem przejściowych zaburzeń trombopoezy, bowiem zazwyczaj ustępuje samoistnie i nie wymaga leczenia. Trombocytopenia późna ujawnia się po 72 godzinach życia noworodka i jej podłożem jest najczę-ściej współistnienie infekcji bakteryjnej lub martwicze zapa-lenie jelit. Taki stan wymaga leczenia pacjenta koncentra-tem krwinek płytkowych (KKP) [2]. Najczęstszymi skazami krwotocznymi u dzieci są skazy ma-łopłytkowe. Niezależnie od bezpośredniej przyczyny choro-ba ta objawia się występowaniem wybroczyn i wylewów na skórze i błonach śluzowych, a także krwawieniami z nosa, dróg moczowych i z przewodu pokarmowego. U noworodków jedną z częściej odnotowywanych przyczyn występowania małopłytkowości jest podłoże alloimmunolo-giczne, dotyczy ono bowiem 1:1100 urodzonych noworodków [3]. Patofizjologia tego zaburzenia polega na wytwarzaniu przez matkę przeciwciał przeciw specyficznym antygenom płytek płodu. Przeciwciała w klasie IgG przechodzą przez łożysko, uczulają płytki płodu i powodują przyśpieszone ich niszczenie przez fagocyty układu siateczkowo – śródbłon-kowego płodu. Prowadzą tym samym do rozwoju alloimmu-

Zaburzenia liczby płytek krwi

456

nologicznej małopłytkowości noworodków – NAIT (neonatal alloimmune thrombocytopenia) [4]. Z występowaniem tego zjawiska ściśle związane są poważne konsekwencje klinicz-ne m.in. ryzyko okołoporodowego krwawienia śródczaszko-wego skutkującego długoterminową niesprawnością neuro-logiczną [2]. Małopłytkowość autoimmunologiczna AITP (autoimmune trombocytopenia) jest kolejnym rodzajem małopłytkowości występującej u noworodków. Zjawisko to występuje u ma-tek z AITP, produkujących przeciwciała przeciwko własnym płytkom krwi, które mogą dostać się przez łożysko i powo-dować małopłytkowość u płodu. W przeciwieństwie do NAIT, zaburzenie to cechuje się zazwyczaj łagodnym przebiegiem i rozwija się u <1% dzieci z grupy ryzyka [5]. W przypadku ciężkiej postaci niezbędne jest wdrożenie leczenia. Odnoto-wywano przypadki współwystąpienia u noworodków z ciężką AITP wady rozwojowej kory mózgowej – polimikrogyrii [6].Poza przyczynami mającymi swoją etiologię w układzie im-munologicznym, w literaturze opisano także inne stany kli-niczne prowadzące do wystąpienia trombocytopenii. Jednym z takich stanów jest przewlekłe niedotlenienie, ale także te występujące w okresie okołoporodowym. Objawy małopłytkowości obserwowano u dzieci matek z cukrzycą, z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu czy też wy-stępującym zespołem HELLP (hemolysis, elevated liver en-zymes, low platelets). Rzadko jednak jest to postać ciężka

i zwykle ustępuje samoistnie. Poza zaburzeniem ze strony układu płytkotwórczego (zaburzona megakariopoeza) odno-towywano także dodatkowe zmiany hematologiczne w po-staci obwodowej pancytopenii bądź neutropenii [7]. Kolejną przyczyną prowadzącą do wystąpienia małopłytkowości są zakażenia wrodzone, najczęściej wirusowe np.: wirusem ró-życzki, cytomegalii (CMV), opryszczki, enterowirusem i HIV. W większości przypadków liczba płytek jest jednak umiar-kowanie obniżona, a powrót do wartości prawidłowych ob-serwuje się w pierwszych tygodniach życia. U noworodków zakażonych CMV opisano występowanie objawów dodat-kowych w postaci: niskiej masy urodzeniowej, małogłowia, hepatosplenomegalii oraz zwapnień wewnątrzczaszkowych [8-10]. Małopłytkowość w pierwszych dniach życia może mieć tak-że swoją przyczynę w infekcjach nabytych w okresie po-porodowym. Szczególnie ciężkie postacie odnotowywano w przypadku wystąpienia sepsy wywołanej przez bakterie G (-). Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zuży-cie trombocytów jest współtowarzyszący posocznicy, ze-spół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego [11, 12]. Ten ro-dzaj trombocytopenii ze względu na ujawnienie zależne od czasu urodzenia klasyfikuje się jako późny. Podobnie jest w przypadku małopłytkowości indukowanej martwiczym za-paleniem jelit NEC (necrotizing enterocolitis). Schorzenie to dotyczy najczęściej wcześniaków. Występująca trombocyto-

Zespół Charakterystyka zespołu Literatura

TAR

ARTUS

CAMT

Anemia Fanconiego

MYH9

Choroba vWD 2B

TTP plamica

Małopłytkowość współistniejąca z brakiem kości promieniowych•–Anomalie w budowie kończyn dolnych, nerek, serca•–Leukocytoza i małopłytkowość <50 x•– 109/L – zablokowanie różnicowania megakariocytów na etapie ich prekursorówMikrodelecja na chromosomie 1q21.1 •–

Małopłytkowość amegakariocytowa z towarzyszącym kościozrostem kości promieniowej i łokciowej •–Mutacja w genie HOXA•–

Ciężka małopłytkowość <20 x•– 109/L – obniżona ilość megakariocytów i ich progenitorów z wysokim poziomem TPO w osoczuDziedziczona autosomalnie recesywnie, mutacja c-mpl•–Dodatkowo rozwija się niedokrwistość aplastyczna•–

Anemia z towarzysząca małopłytkowości, często pancytopenia•–Wady szkieletu, serca, przebarwienia skórne, zaburzenia osobowości•–Zwiększone ryzyko wystąpienia białaczki i innych chorób nowotworowych•–Np. Delecja: del(21)(q22.11q22.13) •–

Niejednorodna grupa dziedzicznych trombocytopatii (anomalia May Hegglina, Sebastian, Epstein, ze-•–spół Fechtnera) z gigantycznymi trombocytami i małopłytkowośćDziedziczona autosomalnie dominująco, mutacja w genie MYH9•–Niewydolność nerek, zaburzenia słuchu, zaćma•–

Zwiększone powinowactwo zmutowanego vWF do GPIB prowadzi do trombocytopenii, która może być •–wywołana przez sytuacje stresowe

Homo lub heterozygotyczne mutacji w ADAMTS13 •–Niedokrwistość hemolityczna z retikulocytozą, trombocytopenia, fragmentocyty we krwi, objawy neu-•–rologiczne

25

26

27

28

29

30

31

Tabela I.Małopłytkowości dziedziczne z zachowaną funkcją płytek

Skróty: TAR - thrombocytopenia with absent radius; ARTUS - amegakaryocytic thrombocytopenia with radioulnar synostosis; CAMT - congenital amegakaryocytic thrombocytopenia; TTP - thrombotic thrombocytopenic purpura

457

penia jest często znacząca <50 x 109/L, z towarzyszącymi ciężkimi krwawieniami [13,14]. Głęboką trombocytopenię obserwuje się u osób z zespołem Kasabach-Merritt. Jest to rzadkie zaburzenie układu krzep-nięcia charakteryzujące się poza małopłytkowością, także niedokrwistością hemolityczną i nadkrzepliwością [15,16]. Ponadto wszelkiego rodzaju wady metaboliczne mogą rów-nież przyczyniać się do rozwoju małopłytkowości. Stan ten obserwowano m.in. u chorych z różnego rodzaju kwasica-mi metabolicznymi [17,18]. Ponadto stany małopłytkowości mogą być wywołane przez substancje egzogenne. Do grupy tych substancji zaliczamy przede wszystkim leki takie jak: heparyna, chinina, wankomycyna, trimetoprim, sulfametok-sazol, gentamycyna, kwas walproinowy, digoksyna, tiazydy, niesteroidowe leki przeciwzapalne – kwas acetylosalicylowy i indometacyna. Stan taki jest zazwyczaj przejściowy i mija po zaprzestaniu terapii. Poza tym, niektóre zabiegi jak np.: fototerapia, wymienna transfuzja krwi oraz pozaustrojowe natlenianie membranowe (ECMO) mogą także prowadzić do stanu trombocytopenii [19-23].Trombocytopenia może występować jako dodatkowy objaw w zespołach mieloproliferacyjnych [24]. Jej obecność jest zazwyczaj wynikiem wyparcia linii megakariocytarnej przez linię która uległa nadmiernej proliferacji. Podobną sytuację obserwuje się w zespołach limfoproliferacyjnych. Obserwo-wana małopłytkowość spowodowana jest głównie naciecze-niem szpiku kostnego przez komórki układu chłonnego tzw.: małopłytkowość z wyparcia oraz małopłytkowość spowodo-waną hipersplenizmem.Małopłytkowość może mieć także podłoże genetyczne. Tro-mocytopenie dziedziczne dzieli się na dwie zasadnicze grupy tj: z zachowaną funkcją płytek i z ich dysfunkcją. Przykłady

zespołów zaliczanych do obu typów dziedzicznych małopłyt-kowości zestawiono w tabeli I [25-31] i II [32-38]. Istotnym problemem diagnostycznym jest także zjawisko pseudotrombocytopenii. Małopłytkowość rzekoma jest zjawi-skiem polegającym na zafałszowanym obniżeniu liczby krwi-nek płytkowych (PLT) w badaniu morfologii krwi pobranej na sól kwasu etylenodiamina tetraoctowego (EDTA). Najczęściej opisywanym w literaturze jak i występującym w rutynowej praktyce laboratoryjnej jest zjawisko pseudotrombocytopenii (PTCP) indukowanej obecnością przeciwciał przeciw płyt-kowych EDTA – zależnych. Częstość występowania PTCP ocenia się wg rożnych autorów na 0,09% do 0,21% [39], od 1 przypadku na 1000 do 1 na 10 000 [40]. Obniżenie to obserwowane jest zarówno w badaniach wykonywanych w automatycznych analizatorach hematologicznych jak też w przypadkach oceny liczby płytek w komorze Bűrkera. Przyczyną błędnych wyników może być: zlepianie PLT (ma-łopłytkowość rzekoma – EDTA zależna [41], choroba von Willebranda typ IIB [30], nieprawidłowości w pobraniu i przy-gotowaniu krwi do badania), przyłączanie PLT do krwinek białych (zjawisko satelitaryzmu PLT) [42]. Niemniej, należy dodać, że do małopłytkowości rzekomej może dochodzić w wyniku nieprawidłowego pobrania i przygotowania krwi do badania np. zastosowania zbyt małej ilości antykoagulantu lub na skutek niewłaściwego wymieszania próbki krwi.

Nadpłytkowości Nadpłytkowość to nadmierna liczba płytek we krwi powyżej wartości referencyjnych (norma: 150-400 x 109/L). Stan taki zaburza przepływ krwi w naczyniach, krew staje się bardziej gęsta i może być przyczyną powikłań zakrzepowo-zatoro-wych.

Tabela II.Małopłytkowości dziedziczne z zaburzoną funkcją płytek

Zespół Charakterystyka zespołu Literatura

WASWiskotta – Aldricha

MakrotrombocytopeniaSprzężona z X

CHS Chediak-Higashi

BBSBernarda – Souliera

Jacobsona(Parsie Trousseau)

Choroba recesywna sprzężona z płcią (X)•–Mutacja w genie WAS•–Nieefektywna trombopoeza i krótsza żywotność płytek•–Mikrotrombocytopenia, neutropenia •–Niedobory odporności, wypryski nawracające zapalenia górnych dolnych dróg oddecho-•–wych, choroby autoimmunologiczneNiedokrwistość hemolityczna, zespoły limfoproliferacyjne•–

Choroba recesywna sprzężona z płcią (X) Mutacja w GATA-1 (zamiana aminokwasów •–w pozycji 208 Gly - Ser)Makrotrombocytopenia i anemia dyserytropoetyczna •–

Choroba autosomalna recesywna•–Mutacja LYST•–„Duże” ziarnistości gęste w płytkach, trombocytopenia •–Neutropenia i brak komórek NK•–Nawracające zakażenia bakteryjne i grzybicze •–

Bardzo rzadka choroba (1:1000000)•–Mutacja w genach kodujących GPIB / IX (GP1BB, GP1BA i GP9)•–Płytki olbrzymie, trombocytopenia•–

Mutacja genu FLI1 w postaci delecji 11q23.3•–Dysmegakariopoeza, małopłytkowość, olbrzymie ziarnistości α w płytkach•–Liczne wady wrodzone, zaburzenia psychomotoryczne•–

32, 33

34

35, 36

37

38

Zaburzenia liczby płytek krwi

458

Za wystąpienie trombocytozy odpowiedzialne są trzy główne patomechanizmy. Nadpłytkowość może być wrodzona, wtór-na (odczynowa), a także może być związana bezpośrednio z rozrostem klonalnym. Przyczyny i stany prowadzące do nadpłytkowości zestawiono w tabeli III.Najczęściej obserwuje się wtórny wzrost liczby płytek krwi leżący u podstaw zaburzeń ogólnoustrojowych. W tym przypadku wzrost liczby trombocytów związany jest głównie z wzrostem stężeń: TPO, IL-6, IL-3, IL-11, IL-8 i SCF oraz amin katecholowych. Podwyższenie stężeń tych cytokin obserwuje się w m.in. ostrych stanach zapalnych i zakaże-niach [43]. W literaturze opisywano także nadpłytkowość rodzinną FT (familial thrombocytosis). Za przyczynę tego stanu najpraw-dopodobniej odpowiedzialna jest mutacja w genie dla TPO, prowadząca w konsekwencji do nadprodukcji tego hormonu. Dziedziczenie odbywa się w sposób autosomalny dominują-cy bądź sprzężony z chromosomem X. Inne doniesienia su-gerują, iż FT może być także związana z mutacjami w genie Mpl i Jak2 [44-47]. Nadpłytkowość może mieć także charakter klonalny. Jed-nym z przykładów jest nadpłytkowość samoistna ET (essen-tial thrombocythemia). Schorzenie to klasyfikuje się obok przewlekłej białaczki szpikowej CML (chronic myelogenous leukemia), czerwienicy prawdziwej PV (polycythemia vera) i metaplazji szpiku AMM (agnogenic myeloid metaplasia), do przewlekłych zespołów mieloproliferacyjnych ze zwiększoną liczbą płytek krwi i wzmożoną proliferacją megakariocytów. Częstość występowania ET to nawet 2,5 / 100 000 przy-padków [48]. ET zazwyczaj dotyka osoby między 50 a 70 rokiem życia, z równym rozkładem płci, choć wśród nich ist-nieje przewaga kobiet w wieku 30-50 lat [49]. Mediana czasu przeżycia u większości pacjentów jest bliska wieku skorygo-wanego w populacji normalnej.Klinicznie, ET charakteryzuje występowanie objawów naczy-nioruchowych (bóle głowy, zaburzenia widzenia, kołatanie ser-

ca, dystalne parastezje, erytromegalia), powikłań zakrzepo-wych, nawracających poronień, a także transformacja choroby w zwłóknienie szpiku z metaplazją szpikową lub w ostrą bia-łaczkę szpikową [50]. Objawy ET manifestują się u około połowy chorych, u pozostałych przebieg jest bezobjawowy. Poziom TPO w ET nie różni się znacząco od poziomu tego hormonu w odczynowej trombocytozie lub trombocytozie związanej z innymi zaburzeniami szpikowymi [52]. Prawidło-wy poziom TPO w ET został powiązany z jego nieefektyw-nym działaniem, ponieważ ekspresja receptora c-MPL na płytkach i megakariocytach jest istotnie obniżona, co określa się jako TPO-oporność [53, 54]. W związku z powyższym zarówno wzrost stężenia TPO jak i obniżenie c-MPL nie są specyficznymi wykładnikami w patogenezie ET [55, 56]. W przebiegu ET poza utrzymującym się długotrwale wzrostem liczby płytek >600 x 109/L, o nieprawidłowym kształcie i wielkości oraz zaburzonej czynności manife-stującej się upośledzoną agregacją pod wpływem adre-naliny, ADP i kolagenu, u chorych stwierdza się umiarko-wana leukocytozę obojętnochłonną i bazofilię. Stężenie hemoglobiny zazwyczaj jest prawidłowe lub nieznacznie podwyższone, jednak na skutek przewlekłych krwawień z przewodu pokarmowego może wtórnie rozwinąć się niedo-krwistość z niedoboru żelaza. Ponadto, u tych chorych ob-serwuje się podwyższone stężenie kwasu moczowego oraz wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG). Powyższe cechy ET wymagają różnicowania z innymi cho-robami mieloproliferacyjnymi. W zespołach mieloproliferacyjnych, w przewlekłej białaczce szpikowej (około 30% przypadków), czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej, stwierdza się zwiększoną liczbę PLT, która wynika z nasilonego ich wytwarzania. Natomiast w zespołach limfoproliferacyjnych obserwuje się małopłytko-wość spowodowaną głównie nacieczeniem szpiku kostnego przez komórki układu chłonnego, tzw.: małopłytkowość z wy-parcia oraz małopłytkowość spowodowaną hipersplenizmem.

Tabela III.Klasyfikacja nadpłytkowości [na podstawie 51].

Typ Przyczyny

Wtórna (odczynowa)(RT –reactive thrombocytosis)

Rodzinna(FT - Familial thrombocytosis)

Klonalna (CT- Clonal thrombocytosis)

Ostra utrata krwi•–Niedobór żelaza•–Usunięcie śledziony•–Nowotwory lite (płuc, trzustki) •–Przewlekły alkoholizm •–Leczenie małopłytkowości•–Przewlekłe stany zapalene i choroby zakaźne(choroby jelit, tkanki łącznej, gruźlica, przewlekłe •–zapalenie płuc)Ostre stany zapalne•–Reakcja na leki: winkrystyna, epinefryny, kwas all-trans-retinowy, cytokiny i czynniki wzrostu•–Niedokrwistość hemolityczna•–

Mutacje w genach kodujących TPO, Mpl i Jak2•–

Nadpłytkowość samoistna•–Czerwienica prawdziwa•–Przewlekła białaczka szpikowa•–Zwłóknienie szpiku •–

459

Metody oznaczania płytek krwi W 1840 roku, Alfred Done opisał po raz pierwszy trombo-cyty. Od tego czasu stale podejmowane są próby ustalenia wiarygodnej i wystandaryzowanej metody liczenia tych ko-mórek. Wśród obecnie stosowanych metod oznaczania pły-tek krwi w rutynowej diagnostyce laboratoryjnej wykorzysty-wane są analizatory hematologiczne, w których stosowane są dwie metody: konduktometryczna i fotooptyczna. Podsta-wę metody konduktometrycznej stanowi pomiar przewodnic-twa elektrycznego zależnego od liczby i wielkości komórek, natomiast w przypadku metody fotooptycznej poza pomia-rem przewodnictwa mierzona jest impedancja, rozproszenie i załamanie światła. Wykraczając poza obszar podstawo-wej diagnostyki laboratoryjnej, w celu bardziej szczegółowej analizy zastosowanie znajduje także metoda immunologicz-na. Pozwala ona między innymi na precyzyjne określenie liczby płytek krwi, ekspresji receptorów płytkowych oraz zmiany kształtu płytek. Ponadto stosuje się ją do badania fizjologii, aktywacji i reaktywności płytek oraz ich oddziały-wania z leukocytami i komórkami śródbłonka, co pozwala na wykazanie satelitaryzmu płytkowego, będącego jedną z przyczyn pseudotrombocytopenii. Dodatkowo dzięki cyto-metrii możliwe jest określenie liczby płytek retikulocytarnych w badanych próbkach na podstawie obecności resztkowego mRNA. Poza tym, zastosowanie substancji wiążących jony wapniowe pozwala na oznaczenie jego stężenia wewnątrz płytki. Dzięki tej metodzie możliwe jest również oznaczenie frakcji zużytych płytek i agregatów płytkowych z jednocze-snym określeniem, czy zbudowane są one jedynie z trom-bocytów czy zawierają również domieszkę leukocytów [57, 58].

Podsumowując, w zależności od liczby trombocytów w or-ganizmie obserwuje się różnego rodzaju zaburzenia mani-festujące się przy małopłytkowości - objawami skazy krwo-tocznej i zaburzeniem przepływu w naczyniach – przy ich nadmiarze. W związku z powyższym oznaczanie ilości pły-tek krwi stanowi istotny parametr stanowiący o stanie zdro-wia chorego.

Piśmiennictwo:Nakayama 1. H, Ihara K, Hikino S, et al. Thrombocytosis in pre-term infants: a possible involvement of thrombopoietin receptor gene expression. J Mol Med (Berl) 2005; 83: 316-320.Chakravorty 2. S, Roberts I. How I manage neonatal thrombocy-topenia. Br J Haematol. 2012; 156: 155-162. Turner M3. L, Bessos H, Fagge T, et al. Prospective epidemio-logic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion 2005; 45: 1945-1956.McQuilten Z4. K, Wood EM, Savoia H, et al. A review of pathophys-iology and current treatment for neonatal alloimmune thrombo-cytopenia (NAIT) and introducing the Australian NAIT registry.Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011; 51: 191-198. Bussel J5. B. Fetal and neonatal cytopenias: what have we learned? Am J Perinatol 2003; 20: 425-431.Lopriore 6. E, Te Pas AB, Steggerda SJ, et al. Polymicrogyria in a neonate with severe autoimmune thrombocytopenia: rare co-

incidence or related disorder? Prenat Diagn 2007; 1: 87-89. Roberts I, Murray NA. Neonatal thrombocytopenia. Semin Fetal 7. Neonatal Med 2008; 13: 256 - 264. Hohlfeld 8. P, Forestier F, Kaplan C, et al. Fetal thrombocytope-nia: a retrospective survey of 5,194 fetal blood samplings. Blood 1994; 84: 1851-1856.Leung A9. K, Sauve RS, Davies HD. Congenital cytomegalovirus infection. J Natl Med Assoc 2003; 95: 213-218.Yinon 10. Y, Farine D, Yudin MH. Screening, diagnosis, and man-agement of cytomegalovirus infection in pregnancy. Obstet Gy-necol Surv 2010; 65: 736-743.Charoo B11. A, Iqbal JI, Iqbal Q, et al. Nosocomial sepsis-induced late onset thrombocytopenia in a neonatal tertiary care unit: a prospective study. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2009; 2: 349-353.Bhat M12. A, Bhat JI, Kawoosa MS, et al. Organism-specific plate-let response and factors affecting survival in thrombocytopenic very low birth weight babies with sepsis. J Perinatol 2009; 29: 702-708.Kenton A13. B, O’Donovan D, Cass DL, et al. Severe thrombocy-topenia predicts outcome in neonates with necrotizing entero-colitis. J Perinatol 2005; 25: 14-20.Sáenz de Pipaón Marcos 14. M, Rodríguez Delgado J, Martínez Biarge M, et al. Low mortality in necrotizing enterocolitis associ-ated with coagulase-negative Staphylococcus infection. Pediatr Surg Int 2008; 24: 831-835. Wakabayashi 15. S, Yamaguchi K, Kugimiya T, et al. Successful anesthetic management for resection of a giant hepatic heman-gioma with Kasabach-Merritt syndrome using FloTrac system. Masui 2011; 60: 1326-1330.Hall G16. W. Kasabach-Merritt syndrome: pathogenesis and man-agement.Br J Haematol 2001; 112: 851-862.Gilbert-Barness E, Barness LA. Isovaleric acidemia with promy-17. elocytic myeloproliferative syndrome. Pediatr Dev Pathol 1999; 2: 286-291.Burlina AB, Bonafe L, Zacchello F. Clinical and biochemical ap-18. proach to the neonate with a suspected inborn error of amino acid and organic acid metabolism. Semin Perinatol 1999; 23: 162-173.Bay 19. A, Oner AF, Dogan M, et al. A child with vancomycin-in-duced thrombocytopenia. J Emerg Med 2006; 30: 99-100.Olah 20. Z, Kerenyi A, Kappelmayer J, et al. Rapid-onset heparin-induced thrombocytopenia without previous heparin exposure. Platelets 2012 Feb 6. [Epub ahead of print]Garbe 21. E, Andersohn F, Bronder E, et al. Drug-induced im-mune thrombocytopaenia: results from the Berlin Case-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol 2011 Dec 21. [Epub ahead of print]Pollak 22. U, Yacobobich J, Tamary H, et al. Heparin-induced throm-bocytopenia and extracorporeal membrane oxygenation: a case report and review of the literature. J Extra Corpor Technol 2011; 43: 5-12.Dittberner 23. T, Schöttler E, Ranze O, et al. Heparin-induced throm-bocytopenia: a complication in extracorporeal photochemother-apy (photopheresis).J Am Acad Dermatol 2002; 47: 452-453.Konkle BA. Acquired disorders of platelet function. Hematology 24. Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 391-396.Klopocki 25. E, Schulze H, Strauss G, et al. Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion in thrombocytopenia-absent radius syndrome. Am J Hum Genet 2007; 80: 232-240. Horvat-Switzer RD, Thompson AA. 26. HOXA11 mutation in ame-gakaryocytic thrombocytopenia with radio-ulnar synostosis syndrome inhibits megakaryocytic differentiation in vitro. Blood Cells Mol Dis 2006; 37: 55-63. Ballmaier M, Germeshausen M. 27. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: clinical presentation, diagnosis, and treat-

Zaburzenia liczby płytek krwi

460

ment. Semin Thromb Hemost 2011; 37: 673-681.Byrd R28. S, Zwerdling T, Moghaddam B, et al. Monosomy 21q22.11-q22.13 presenting as a Fanconi anemia phenotype. Am J Med Genet A 2011; 155A: 120-125.Kunishima 29. S. Autosomal dominant macrothrombocytopenia with leukocyte inclusion bodies and MYH9 disorders. Rinsho Byori 2009; 57: 365-370.Loffredo G, Baronciani L, Noris P, et al. von Willebrand disease 30. type 2B must be always considered in the differential diagno-sis of genetic thrombocytopenias with giant platelets. Platelets 2006; 17: 149-152. 31. Kokame K, Miyata T. Genetic defects leading to hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2004; 41: 34-40.Albert M32. H, Notarangelo LD, Ochs HD. Clinical spectrum, pathophysiology and treatment of the Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Hematol 2010 Nov 11. [Epub ahead of print]Ochs H33. D, Filipovich AH, Veys P, et al. Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15(1 Suppl): 84-90.Del Vecchio G34. C, Giordani L, De Santis A, et al. Dyserythropoi-etic anemia and thrombocytopenia due to a novel mutation in GATA-1. Acta Haematol 2005; 114: 113-116.Gunay-Aygun M, Huizing M, Gahl WA. 35. Molecular defects that affect platelet dense granules. Semin Thromb Hemost 2004; 30: 537-547. Nagle D36. L, Karim MA, Woolf EA, et al. Identification and mutation analysis of the complete gene for Chediak-Higashi syndrome. Nat Genet 1996; 14: 307-311. 37. Zieger B, Jenny A, Tsakiris DA, et al. A large Swiss family with Bernard-Soulier syndrome - Correlation phenotype and geno-type. Hamostaseologie 2009; 29: 161-167.Mattina 38. T, Perrotta CS, Grossfeld P. Jacobsen syndrome. Or-phanet J Rare Dis 2009; 7: 4-9.Gearge JM, Rizvi MA. Thrombocytopenia. Williams Hematol-39. ogy Red. Beutler E. VI edition, McCrawth Medical Publishing, New York 2001; 1495-1539. Bussel J, Cines D. Immune thrombocytopenic purpura, neonatal 40. alloimmunethrombocytopenia, and post-transfusion purpura. In Hematol-41. ogy basic princioles and practice. Red Hoffman R. IVth edition Elsevier Churchil Livingstone Philadelphia Pensylvania 2005; 2269-2285.Bizzaro N., Brandalise M. EDTA dependent pseudothrom-42. bocytopenia. Association with antiplatelet and antiphospholipid antibodies. Am J Clin Pathol 1995; 103: 103-107.Bizzaro N. Platelet satellitosis to polymorphonuclears: cy-43. tochemical, immunological and ultrastructural characterization of eight cases. Am J Clin Pathol. 1992; 36: 235-242. Hsu H44. C, Tsai WH, Jiang ML, et al. Circulating levels of throm-bopoietic and inflammatory cytokines in patients with clonal and reactive thrombocytosis. J Lab Clin Med 1999; 134: 392-397.Teofili 45. L, Giona F, Torti L, et al. Hereditary thrombocytosis caused by MPLSer505Asn is associated with a high thrombotic risk, splenomegaly and progression to bone marrow fibrosis. Haematologica 2010; 95: 65-70. 46. Liu K, Martini M, Rocca B, et al. Evidence for a founder effect of the MPL-S505N mutation in eight Italian pedigrees with heredi-tary thrombocythemia. Haematologica 2009; 94: 1368-1374.El-Harith el-H47. A, Roesl C, Ballmaier M, et al. Familial thrombo-cytosis caused by the novel germ-line mutation p.Pro106Leu in the MPL gene. Br J Haematol 2009; 144: 185-194 Skoda R48. C. Thrombocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; 159-167.Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population-based 49. incidence and survival figures in essential thrombocythemia and angiogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study,

1976–1995. Am J Hematol 1999; 61: 10–15.Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and manage-50. ment of essential thrombocythemia. Leukemia Res 2001; 25: 369–377.Fenaux P, Simon M, Caulier MT, et al. Clinical course of essen-51. tial thrombocythemia in 147 cases. Cancer 1990; 66: 549-556.Schafer AI. 52. Thrombocytosis and thrombocythemia. Blood Rev 2001; 15: 159-166.Espanol I, Hernandez A, Cortes M, et al. Patients with thrombo-53. cytosis have normal or slightly elevated thrombopoietin levels. Haematologica 1999; 84: 312-316.Horikawa Y, Matsumura I, Hashimoto K, et al. Markedly reduced 54. expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombo-cythemia. Blood 1997; 90: 4031-4038.Yoon SY, Li CY, Tefferi A. Megakaryocyte c-Mpl expression in 55. chronic myeloproliferative disorders and the myelodysplastic syndrome: immunoperoxidase staining patterns and clinical cor-relates. Eur J Haematol 2000; 45:1700-1704.Wang JC, Chen C, Lou LH, et al.Blood thrombopoietin, IL-6 and 56. IL-11 levels in patients with agnogenic myeloid metaplasia. Leu-kemia 1997; 11: 1827-1832.Tamura H, Ogata K, Luo S, et al. Plasma thrombopoietin (TPO) 57. levels and expression of TPO receptor on platelets in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998; 103: 778-784.Harrisom P. Platelet function analysis. Blood Rev. 2005; 19: 111-58. 123. Ratomski K., Żak J., Kasprzycka E, et al. Ocena liczby płytek 59. różnymi metodami pomiarowymi. Pol. Merk. Lek., 2010; XXVIII, 167; 379 - 386.

Praca wykonana w ramach projektu „Studiuję, badam, komercjali-zuję - program wsparcia doktorantów UMB” współfinansowanego przez Unię Europejską w ramach EFS.

Autor do korespondencji: Mgr Katarzyna Niemirowicz Zakład Farmakologii DoświadczalnejUniwersytet Medyczny w Białymstoku15-295 Białystok, ul. Szpitalna 37Tel. 857485554 e-mail: zfarmdosw@umb.edu.pl

Zaakceptowano do publikacji: 01.08.2012