Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia ostrych zespołów...

Kardiologia Polska 2007; 65: 8

901

Wprowadzenie 902

11.. WWssttęępp ii ddeeffiinniiccjjee 990033

22.. EEppiiddeemmiioollooggiiaa ii pprrzzeebbiieegg nnaattuurraallnnyy 990055

33.. PPaattooffiizzjjoollooggiiaa 9900663.1. Niestabilna blaszka miażdżycowa 9063.2. Zakrzepica tętnicy wieńcowej 9063.3. Zagrożony chory 9073.4. Naczyniorozkurczowa dysfunkcja śródbłonka 9073.5. Przyspieszony rozwój miażdżycy 9073.6. Mechanizmy wtórne 9073.7. Uszkodzenie mięśnia sercowego 907

44.. RRoozzppoozznnaanniiee ii oocceennaa rryyzzyykkaa 9900884.1. Prezentacja kliniczna i wywiad 9084.2. Metody diagnostyczne 908

4.2.1. Badanie przedmiotowe 9084.2.2. Elektrokardiogram 9094.2.3. Markery biochemiczne 9104.2.4. Echokardiografia i nieinwazyjne

obrazowanie mięśnia sercowego 9134.2.5. Obrazowanie anatomii tętnic

wieńcowych 9134.3. Diagnostyka różnicowa 9134.4. Skale oceny ryzyka 914

55.. LLeecczzeenniiee 9911555.1. Leki przeciwdziałające niedokrwieniu 916

5.1.1. Beta-adrenolityki 9165.1.2. Azotany 9165.1.3. Antagoniści wapnia 9165.1.4. Nowe leki 917

5.2. Leki przeciwzakrzepowe 9175.2.1. Heparyna niefrakcjonowana 9175.2.2. Heparyna drobnocząsteczkowa 9195.2.3. Inhibitory czynnika Xa 9215.2.4. Bezpośrednie inhibitory trombiny 9225.2.5. Antagoniści witaminy K 9245.2.6. Leczenie przeciwzakrzepowe podczas

przezskórnych interwencji wieńcowychu chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST 925

5.3. Leki przeciwpłytkowe 9265.3.1. Kwas acetylosalicylowy 9265.3.2. Tienopirydyny 9275.3.3. Inhibitory receptorów glikoproteiny

IIb/IIIa 9295.3.4. Oporność na leki przeciwpłytkowe/

interakcje lekowe 9345.3.5. Przerwanie leczenia przeciwpłytkowego 935

5.4. Rewaskularyzacja mięśnia sercowego 9365.4.1. Koronarografia 9365.4.2. Strategia leczenia inwazyjnego

a strategia leczenia zachowawczego 9375.4.3. Przezskórne interwencje wieńcowe 939

Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia ostrychzespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka STGrupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ds. diagnostyki i leczeniaostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST

AAuuttoorrzzyy//cczzłłoonnkkoowwiiee GGrruuppyy RRoobboocczzeejj:: Jean-Pierre Bassand (przewodniczący) (Francja), Christian W. Hamm(współprzewodniczący) (Niemcy), Diego Ardissino (Włochy), Eric Boersma (Holandia), Andrzej Budaj (Polska),Francisco Fernández-Avilés (Hiszpania), Keith A.A. Fox (Wielka Brytania), David Hasdai (Izrael), E. Magnus Ohman(Stany Zjednoczone), Lars Wallentin (Szwecja), William Wijns (Belgia)

KKoommiissjjaa EESSCC ddss.. WWyyttyycczznnyycchh PPoossttęęppoowwaanniiaa ((CCPPGG)):: Alec Vahanian (przewodniczący) (Francja), John Camm (WielkaBrytania), Raffaele De Caterina (Włochy), Veronica Dean (Francja), Kenneth Dickstein (Norwegia), GerasimosFilippatos (Grecja), Steen Dalby Kristensen (Dania), Petr Widimsky (Czechy), Keith McGregor (Francja), UdoSechtem (Niemcy), Michał Tendera (Polska), Irene Hellemans (Holandia), José Luis Zamorano Gomez (Hiszpania),Sigmund Silber (Niemcy), Christian Funck-Brentano (Francja)

RReecceennzzeennccii:: Steen Dalby Kristensen (koordynator CPG) (Dania), Felicita Andreotti (Włochy), Werner Benzer(Austria), Michel Bertrand (Francja), Amadeo Betriu (Hiszpania), Raffaele De Caterina (Włochy), Johan DeSutter(Belgia), Volkmar Falk (Niemcy), Antonio Fernandez Ortiz (Hiszpania), Anselm Gitt (Niemcy), Yonathan Hasin(Izrael), Kurt Huber (Austria), Ran Kornowski (Izrael), Jose Lopez-Sendon (Hiszpania), Joao Morais (Portugalia), JanErik Nordrehaug (Norwegia), Sigmund Silber (Niemcy), Philippe Gabriel Steg (Francja), Kristian Thygesen (Dania),Marco Tubaro (Włochy), Alexander G.G. Turpie (Kanada), Freek Verheugt (Holandia), Stephan Windecker(Szwajcaria)

Niniejsze wytyczne są tłumaczeniem dokonanym za zgodą ESC oryginalnego tekstu opublikowanegow European Heart Journal (Eur Heart J 2007; 28: 1598-660).

Translated with permission from the ESC.

Spis treści


WprowadzenieWytyczne dotyczące postępowania oraz uzgodnie-

nia ekspertów służą podsumowaniu i ocenie wszelkichdostępnych danych dotyczących danego zagadnienia,tak by pomóc lekarzom wybrać najlepsze możliwe stra-tegie terapeutyczne u typowych pacjentów cierpiącychna określoną chorobę, biorąc pod uwagę nie tylko wy-nik leczenia, ale także potencjalne korzyści oraz ryzykozwiązane ze stosowaniem poszczególnych procedurdiagnostycznych i terapeutycznych. Dokumenty zawie-rające wytyczne dotyczące postępowania nie zastępująpodręczników. Implikacje prawne z nimi związane omó-wiono wcześniej w osobnym opracowaniu.

W ostatnich latach Europejskie Towarzystwo Kar-diologiczne (European Society of Cardiology, ESC) orazróżne organizacje i stowarzyszenia wydały bardzo wie-le dokumentów zawierających zalecenia dotyczące po-stępowania i uzgodnienia ekspertów. Ponieważ wywie-rają one istotny wpływ na praktykę kliniczną, sformuło-wano kryteria jakości dotyczące sposobu opracowywa-nia wytycznych, tak by wszelkie podejmowane decyzje

były zrozumiałe dla osób z nich korzystających. Zalece-nia ESC dotyczące tworzenia i ogłaszania wytycznychpostępowania oraz uzgodnień ekspertów dostępne sąna stronie internetowej ESC (http://www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules).

Mówiąc krótko, ESC wyznacza ekspertów w danejdziedzinie, którzy dokonują szczegółowego przeglądu li-teratury, krytycznej oceny procedur diagnostycznych i te-rapeutycznych oraz korzyści i ryzyka zalecanego leczeniai/lub prewencji. Gdy są podstawy naukowe, szacują teżspodziewany wpływ wymienionych działań na stan zdro-wotny większych społeczności. Siła dowodu za lub prze-ciw danej procedurze jest oceniana wg zdefiniowanejuprzednio klasy zaleceń oraz stopnia wiarygodności da-nych. Zasady klasyfikacji przedstawiają Tabele I i II.

Eksperci uczestniczący w pracach komitetów redak-cyjnych złożyli pisemne oświadczenia, wyjaśniająceewentualne związki mogące rodzić faktycznie lub po-tencjalnie konflikt interesów. Zostały one zdeponowa-ne w archiwum European Heart House, siedzibie władzESC. Jakakolwiek zmiana w zakresie konfliktu intere-

902 Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST

5.4.4. Chirurgiczna rewaskularyzacja serca 9405.4.5. Wskazania do przezskórnych

interwencji wieńcowych i rewaskularyzacji chirurgicznej 940

5.5. Postępowanie długofalowe 9415.5.1. Styl życia 9415.5.2. Redukcja masy ciała 9415.5.3. Kontrola ciśnienia tętniczego 9415.5.4. Leczenie cukrzycy 9415.5.5. Interwencje w zakresie gospodarki

lipidowej 9425.5.6. Leki przeciwpłytkowe

i przeciwzakrzepowe 9435.5.7. Beta-adrenolityki 9435.5.8. Inhibitory enzymu konwertującego

angiotensynę 9435.5.9. Antagoniści receptorów angiotensyny II 9435.5.10. Antagoniści aldosteronu 944

5.6. Rehabilitacja i powrót do aktywności fizycznej 944

66.. PPoowwiikkłłaanniiaa ii iicchh lleecczzeenniiee 9944556.1. Powikłania krwotoczne 945

6.1.1. Czynniki prognostyczne wystąpienia krwawień 946

6.1.2. Wpływ krwawienia na rokowanie 9466.1.3. Leczenie powikłań krwotocznych 8476.1.4. Wpływ przetoczenia krwi 948

6.2. Trombocytopenia 9496.2.1. Trombocytopenia po heparynie 9496.2.2. Trombocytopenia po inhibitorach

receptorów glikoproteiny IIb/IIIa 949

77.. SSzzcczzeeggóóllnnee ppooppuullaaccjjee ii ssttaannyy cchhoorroobboowwee 9955007.1. Osoby w podeszłym wieku 950

7.1.1. Wczesna diagnostyka u osób w podeszłym wieku 950

7.1.2. Zagadnienia związane z leczeniem 9507.2. Płeć 952

7.2.1. Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa u kobiet 952

7.2.2. Rewaskularyzacja i strategia wczesnegoleczenia inwazyjnego u kobiet 953

7.3. Cukrzyca 9537.4. Przewlekła choroba nerek 955

7.4.1. Przewlekła choroba nerek jako markerryzyka choroby wieńcowej 955

7.4.2. Nefropatia po środkach cieniujących 9567.4.3. Leczenie przewlekłej choroby nerek

u chorych z chorobą wieńcową 9577.4.4. Biomarkery w przewlekłej chorobie

nerek 9587.5. Niedokrwistość 9587.6. Prawidłowe tętnice wieńcowe 959

88 .. SSttrraatteeggiiee ppoossttęęppoowwaanniiaa 9966008.1. Etap pierwszy: wstępna ocena 9608.2. Etap drugi: potwierdzenie rozpoznania

i ocena ryzyka 9608.2.1. Potwierdzenie rozpoznania 9608.2.2. Ocena ryzyka 961

8.3. Etap trzeci: strategia leczenia inwazyjnego 9618.3.1. Strategia leczenia zachowawczego 9638.3.2. Strategia pilnego leczenia inwazyjnego 9638.3.3. Strategia wczesnego leczenia

inwazyjnego 9638.4. Etap czwarty: metody rewaskularyzacji 9638.5. Etap piąty: wypis ze szpitala oraz leczenie

poszpitalne 96499.. OOcceennaa jjaakkoośśccii lleecczzeenniiaa 996644

1100.. SSkkrróóttyy 9966551111.. AAkkrroonniimmyy bbaaddaańń kklliinniicczznnyycchh 996666


Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST 903

sów pojawiająca się w czasie prac nad dokumentemmusi być zgłoszona organom ESC. Dokument opraco-wany przez grupę roboczą został w całości sfinansowa-ny przez ESC, bez jakiegokolwiek udziału przemysłu.

Komitet ds. Wytycznych Postępowania (ESC Com-mittee for Practice Guidelines, CPG) powołany przez ESCnadzoruje i koordynuje opracowywanie nowych doku-mentów przez grupy robocze, grupy ekspertów i komi-sje wspólne. Komitet jest także odpowiedzialny za roz-powszechnianie przekazu wytycznych dotyczących po-stępowania oraz uzgodnień ekspertów. Dokumentukończony i zatwierdzony przez wszystkich ekspertówz grupy roboczej przedkładany jest zewnętrznym eks-pertom z prośbą o dokonanie recenzji. Następnie doku-ment jest poddawany ponownemu przeglądowi i osta-tecznej akceptacji przez CPG i publikowany.

Po publikacji dokumentu kluczowe staje się rozpo-wszechnienie jego przekazu. Pomocne w tym zakresie sąwytyczne w wersji skróconej oraz kieszonkowej, a takżeelektronicznej przeznaczonej na PDA (ang. personal digi-tal assistant – palmtop, mikrokomputer osobisty z ekra-nem dotykowym). Jak jednak wskazują badania ankieto-we, osoby, do których skierowane są zalecenia dotyczą-ce postępowania, często są nieświadome ich istnienialub po prostu nie stosują ich w praktyce. Dlatego nie-zbędne są programy implementacji, stanowiące ważneogniwo w szerzeniu wiedzy. Europejskie TowarzystwoKardiologiczne organizuje w tym celu spotkania adreso-wane do towarzystw kardiologicznych w poszczególnychkrajach członkowskich i czołowych środowisk opinio-twórczych w Europie. Spotkania takie organizuje się rów-nież na szczeblu krajowym, ponieważ wytyczne przyjmo-wane są za obowiązujące przez poszczególne towarzy-stwa narodowe, a w razie potrzeby dokonuje się ich prze-kładu na język lokalny. Programy wprowadzania wytycz-nych w życie są niezbędne, ponieważ wykazano, że za-

stosowanie w praktyce klinicznej zaleceń postępowaniamoże skutecznie złagodzić przebieg choroby.

Tak więc proces tworzenia wytycznych i uzgodnieńekspertów to nie tylko syntetyczna analiza najnowszychwyników badań, ale także tworzenie narzędzi edukacyj-nych oraz odpowiednich programów wdrożeniowych.Proces przejścia od badań klinicznych, poprzez formuło-wanie wytycznych dotyczących postępowania, do ichwprowadzenia w życie tylko wtedy jest kompletny, gdyorganizuje się badania ankietowe i rejestry oceniającezgodność aktualnej praktyki klinicznej z takimi zalece-niami. Ankiety i rejestry umożliwiają ponadto określeniewpływu ścisłego przestrzegania wytycznych na poprawęrokowania pacjentów. Wytyczne i zalecenia powinny byćpomocne w codziennej praktyce lekarskiej przy podej-mowaniu decyzji klinicznych. Jednak ostatecznej ocenyprzydatności różnych sposobów postępowania w kon-kretnym przypadku musi dokonać lekarz prowadzący.

1. Wstęp i definicjeChoroby układu krążenia stanowią obecnie najczęst-

szą przyczynę zgonów w krajach uprzemysłowionych i,jak wynika z prognoz, do roku 2020 zajmą taką samą po-zycję w krajach rozwijających się [1]. Choroba wieńcowa(CAD), będąca najczęstszą formą patologii sercowo-na-czyniowych, wiąże się z wysoką chorobowością i śmiertel-nością. Klinicznie choroba niedokrwienna serca możeprzybierać postać niemego niedokrwienia, dławicy pier-siowej stabilnej i niestabilnej, zawału serca (MI), niewy-dolności serca lub nagłego zgonu. W Europie chorzy z bó-lem w klatce piersiowej stanowią bardzo znaczny odsetekwszystkich pacjentów hospitalizowanych doraźnie z na-głych wskazań. Identyfikacja osób z ostrymi zespołamiwieńcowymi (ACS) wśród przeważającej większości pa-cjentów z bólem o prawdopodobnie sercowej etiologiistanowi wyzwanie diagnostyczne, zwłaszcza jeśli nie wy-stępują wyraźne objawy lub typowe zmiany elektrokar-

Klasa I Istnieją dowody naukowe i/lub powszechne przekonanie, że rozpatrywana procedura diagnostyczna/sposób leczenia jest korzystna, przydatna i skuteczna.

Klasa II Dane z badań naukowych są niejednoznaczne i/lub istnieją rozbieżne opinie dotyczące przydatności/skutecznościdanej formy terapii.Klasa IIa – przeważają dowody/opinie potwierdzające przydatność/skuteczność metody.Klasa IIb – dowody/opinie nie potwierdzają wystarczająco przydatności/skuteczności metody.

Klasa III Istnieją dowody naukowe lub powszechne przekonanie, że sposób leczenia jest nieprzydatny/nieskuteczny, a w niektórychprzypadkach może być szkodliwy.

TTaabbeellaa II.. Klasy zaleceń

Poziom A Dane pochodzą z wielu badań klinicznych z randomizacją lub metaanaliz.

Poziom B Dane pochodzą z pojedynczego badania klinicznego z randomizacją lub dużych badań bez randomizacji.

Poziom C Zgodna opinia ekspertów i/lub dane z badań na małą skalę, badań retrospektywnych lub rejestrów.

TTaabbeellaa IIII.. Poziomy wiarygodności

diograficzne. Mimo stosowania nowoczesnego leczenia,częstość zgonów, MI i powtórnych hospitalizacji u cho-rych z ACS jest nadal wysoka.

Ustalono, że mimo różnic w obrazie klinicznym ACS,mają one wspólną patofizjologię. Na postawie obser-wacji patomorfologicznych, angioskopowych i biolo-gicznych wykazano, że podstawowe mechanizmy pato-fizjologiczne prowadzące do większości przypadkówACS obejmują pęknięcie lub erozję blaszki miażdżyco-wej oraz różnie nasiloną, nakładającą się na uszkodze-nie blaszki zakrzepicę i zatorowość dystalną, prowadzą-ce do niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ponieważ jest to stan zagrażającej życiu aterotrom-bozy, opracowane zostały kryteria oceny ryzyka. Mająone ułatwić lekarzom szybkie podejmowanie decyzjidotyczących leczenia farmakologicznego i wyboru stra-tegii rewaskularyzacji tętnic wieńcowych w indywidual-nych przypadkach. Dominującym objawem, którego po-jawienie się inicjuje postępowanie diagnostyczne i te-rapeutyczne, jest ból w klatce piersiowej, jednak klasy-fikacja chorych opiera się na elektrokardiogramie(EKG). Spotyka się dwie kategorie chorych:

(i) Chorzy z typowym, ostrym bólem w klatce piersioweji przetrwałym (>20 min) uniesieniem odcinka ST. Ze-spół ten określa się mianem ACS z uniesieniem od-cinka ST (STE-ACS). Zasadniczo odzwierciedla on na-głe całkowite zamknięcie tętnicy wieńcowej. U więk-szości takich chorych rozwija się ostatecznie MIz uniesieniem odcinka ST (STEMI). Celem terapeu-tycznym jest szybkie, pełne i trwałe przywrócenieprzepływu za pomocą pierwotnej angioplastyki lubleczenia fibrynolitycznego [2].

(ii) Chorzy z ostrym bólem w klatce piersiowej, ale bezprzetrwałego uniesienia odcinka ST. Występujeu nich raczej przetrwałe lub przemijające obniżenieodcinka ST lub odwrócenie załamka T, spłaszczeniezałamka T, jego pseudonormalizacja lub nie stwier-dza się zmian w EKG. U takich chorych dąży sięprzede wszystkim do złagodzenia niedokrwieniai objawów, monitoruje się ich stan, wykonując seryj-ne badania EKG oraz pomiary stężenia markerówmartwicy mięśnia sercowego. Wstępne rozpoznanierobocze ACS bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS)uściśla się następnie na podstawie wyników ozna-



pprrzzyyjjęęcciiee

rroozzppoozznnaanniiee

wwssttęęppnnee

pprrzzeettrrwwaałłee uunniieessiieenniiee

ooddcciinnkkaa SSTT

ddooddaattnniiaa ttrrooppoonniinnaa ttrrooppoonniinnaa

22 ×× uujjeemmnnaa

wwyyssookkiiee rryyzzyykkoo nniisskkiiee rryyzzyykkoo

NNSSTTEEMMII nniieessttaabbiillnnaa ddłłaawwiiccaa

iinnwwaazzyyjjnnee nniieeiinnwwaazzyyjjnnee

bbóóll ww kkllaattccee ppiieerrssiioowweejj

zzmmiiaannyy SSTT//TTpprraawwiiddłłoowwee

lluubb nniieeookkrreeśślloonnee EEKKGG

ppooddeejjrrzzeenniiee oossttrreeggoo zzeessppoołłuu wwiieeńńccoowweeggoo

EEKKGG

bbiioocchheemmiiaa

ssttrraattyyffiikkaaccjjaa rryyzzyykkaa

rroozzppoozznnaanniiee

lleecczzeenniiee

SSTTEEMMII

rreeppeerrffuuzzjjaa

RRyycciinnaa 11.. Spektrum ostrych zespołów wieńcowych



czeń troponin, stwierdzając MI bez uniesienia odcin-ka ST (NSTEMI) lub dławicę niestabilną (Rycina 1.).U pewnej liczby chorych wyklucza się w toku dalszejdiagnostyki CAD jako przyczynę objawów. Sposób le-czenia zależy od ostatecznego rozpoznania.

Postępowanie u chorych ze STEMI zostało omówio-ne w odpowiednich wytycznych ESC [2]. Niniejszy do-kument dotyczy postępowania u chorych z podejrze-niem NSTE-ACS i zastępuje publikację z 2000 r., aktuali-zowaną następnie w 2002 r. [3]. Uwzględnia on wynikiwszystkich badań opublikowanych w pełnej wersji jakorecenzowane doniesienia w czasopismach fachowychprzed dniem 30 kwietnia 2007 r.

Zalecenia o poziomie wiarygodności A zawartew tym dokumencie opierają się przede wszystkimna badaniach z randomizacją i podwójnie ślepą próbąoraz odpowiednio licznymi grupami badanych, w któ-rych stosowano leczenie uzupełniające wg współcze-snych zasad oraz z wykorzystaniem punktów końco-wych, które nie podlegają subiektywizmowi oceny, ta-kich jak zgony i MI. Uznano, że badania takie mają naj-większą wartość dowodową. Próby kliniczne z rando-mizacją, ale bez podwójnie ślepej próby i/lub wykorzy-stujące mniej definitywne punkty końcowe (jak niedo-krwienie oporne na leczenie lub konieczność rewasku-laryzacji) sklasyfikowano jako mniej ważące. Jeżelina dany temat istnieją doniesienia pochodzące jedyniez mniejszych badań, wykorzystywano wówczas meta-analizy. Jednak nawet największe kontrolowane próbykliniczne nie obejmują wszystkich aspektów spotyka-nych w rzeczywistym świecie. Dlatego w wypadkach,gdy nie dysponowano wynikami niezależnych badańo wystarczającej mocy statystycznej, niektóre zaleceniasą wynikiem analiz podgrup przeprowadzonych w ra-mach większych prób. Co więcej, kolejne badania pro-wadzone w tej szybko rozwijającej się dziedzinie nie-zmiennie będą dostarczać nowych danych zmieniają-cych obecne zalecenia.

Koszty opieki zdrowotnej stają się coraz większymproblemem w wielu krajach. Choć nie powinno to miećznaczenia przy podejmowaniu decyzji, świadomość wy-sokości ponoszonych wydatków jest dziś konieczna.Dlatego dla najważniejszych opcji terapeutycznych po-dano liczbę osób, które należy leczyć w celu zapobieże-nia jednemu zdarzeniu (NNT). Określenie NNT wydajesię najbardziej przejrzystym sposobem porównywaniabadań o różnej wielkości i z innymi punktami końcowy-mi. Na przykład NNT wynoszący 50 dla zapobieżeniajednemu zgonowi należy interpretować inaczej niż NNTwynoszący 50 dla uniknięcia jednej ponownej hospita-lizacji [4].

2. Epidemiologia i przebieg naturalnyUstalenie rozpoznania NSTE-ACS jest trudniejsze niż

rozpoznania STEMI, stąd też oszacowanie częstości ichwystępowania stwarza większe trudności. Dodatkowow ostatnich latach wprowadzono nową definicję MI, któ-ra uwzględnia czulsze i bardziej swoiste biomarkeryśmierci komórek [5]. Ocenę częstości występowaniaNSTE-ACS w relacji do STEMI przeprowadza się zatemna podstawie licznych badań ankietowych i rejestrów[6–15]. Z danych tych wynika, że liczba nowych przypad-ków NSTE-ACS w ciągu roku jest większa niż przypadkówSTEMI. Stosunek liczby przypadków NSTE-ACS do liczbyprzypadków STEMI zmieniał się w czasie z uwagina wzrost częstości występowania NSTE-ACS w relacjido STEMI, przy czym nie istnieje proste wytłumaczenietakiej ewolucji [16]. Obserwowana zmiana częstości wy-stępowania NSTE-ACS może się wiązać ze zmianami, ja-kie dokonały się ostatnich 20 latach w sposobach lecze-nia choroby wieńcowej, oraz lepszą profilaktyką [17–20].Ogólnie z rejestrów i badań ankietowych wynika, że rocz-na częstość hospitalizacji z powodu NSTE-ACS wynosiok. 3 na 1000 mieszkańców. Do chwili obecnej, ponieważnie stworzono centralnego ośrodka statystyki zdrowot-nej, nie dysponujemy wiarygodnymi danymi szacunkowy-mi dla całej Europy. Tymczasem między poszczególnymikrajami występują duże różnice zapadalności na chorobęwieńcową z zaznaczonym gradientem zachód-wschód,przy czym zapadalność i częstość zgonów jest wyższaw krajach Europy Środkowej i Wschodniej.

Ogólnie rokowanie w NSTE-ACS można określićna podstawie danych pochodzących z badań ankieto-wych prowadzonych na całym świecie z udziałem po-nad 100 tys. chorych. Niezmiennie wskazują one, żeśmiertelność w okresie miesiąca i 6 mies. jest wyższaw populacji objętej badaniami ankietowymi niż w bada-niach klinicznych z randomizacją. Śmiertelność we-wnątrzszpitalna jest wyższa u chorych ze STEMI niżz NSTE-ACS (odpowiednio 7 i 5%), tym niemniej po 6 mie-s. odsetek zgonów jest bardzo podobny (odpowiednio 12i 13%) [21, 22]. Jak dowodzą wyniki obserwacji odległejchorych, którzy przeżyli do momentu hospitalizacji, odse-tek zgonów w okresie 4 lat był 2-krotnie większy w gru-pie NSTE-ACS niż STE-ACS [23]. Ta różnica śmiertelnościśrednio- i długofalowej może wynikać z odmiennej cha-rakterystyki chorych, ponieważ osoby z NSTE-ACS sąogólnie starsze i mają więcej chorób współistniejących,głównie cukrzycę i niewydolność nerek. Może być teżskutkiem bardziej zaawansowanej choroby wieńcoweji naczyń obwodowych lub utrzymywania się aktywnościczynników wyzwalających incydenty kliniczne, takich jakzapalenie [24, 25]. Ma to następujące implikacje terapeu-tyczne:

• NSTE-ACS występują częściej niż STEMI. W przeci-wieństwie do STEMI, w wypadku których do więk-szości zdarzeń klinicznych dochodzi przed lub wkrót-ce po wystąpieniu objawów, u chorych z NSTE-ACSwystępują one na przestrzeni dni lub tygodni.

• Odsetek chorych umierających w okresie 6 mies.od wystąpienia STEMI lub NSTE-ACS jest porówny-walny.

Wynika z tego, że strategie leczenia NSTE-ACS mu-szą sprostać wymaganiom, jakie niesie ze sobą zarów-no ostra faza choroby, jak i okres terapii przewlekłej.

3. PatofizjologiaMiażdżyca to przewlekła wieloogniskowa choroba

immunologiczno-zapalna z proliferacją fibroblastów doty-cząca średnich i dużych naczyń, rozwijająca się główniew następstwie odkładania się lipidów [26]. W patogene-zie CAD uczestniczą dwa odrębne procesy: stałe i prak-tycznie nieodwracalne narastanie zmian prowadzącedo stopniowego zwężenia światła tętnicy zachodzącena przestrzeni dziesiątek lat (miażdżyca) oraz dynamicz-ny i potencjalnie odwracalny proces nagle i nieprzewidy-walnie przyspieszający powolne narastanie zmian, któryw krótkim czasie prowadzi do całkowitego lub częściowe-go zamknięcia tętnicy (zakrzepica, kurcz naczynia lub obanaraz). Tym samym na objawowe zwężenie tętnicy wień-cowej składają się w różnych proporcjach przewlekłamiażdżyca i ostra zakrzepica. Ponieważ u poszczególnychchorych nie jest znany udział tych dwóch składowych,często używa się terminu aterotromboza. W wypadkuzmian odpowiedzialnych za przewlekłą dławicę piersiowądominują procesy miażdżycowe, zakrzepica natomiaststanowi najważniejszy składnik zmian naczyniowych od-powiedzialnych za ACS [27, 28].

Do ACS, będącego groźnym dla życia przejawemmiażdżycy, zwykle prowadzi ostra zakrzepica, rozwijają-ca się w efekcie pęknięcia lub erozji blaszki miażdżyco-wej, której może, choć nie musi, towarzyszyć kurcz na-czynia, wywołując nagłe i krytyczne zmniejszenie prze-pływu krwi. Stwierdzono, że kluczowym elementem pa-tofizjologii złożonego procesu rozpadu blaszki jest za-palenie. Sporadycznie ACS występują na podłożu in-nym niż miażdżyca. Mogą być wówczas skutkiem zapa-lenia tętnic, urazu, rozwarstwienia, zatoru, wrodzonychanomalii, zażywania kokainy i powikłań cewnikowaniaserca. Niektóre kluczowe elementy patofizjologii omó-wione zostaną bardziej szczegółowo, są one bowiemważne dla zrozumienia strategii leczenia.

3.1. Niestabilna blaszka miażdżycowaMiażdżyca nie ma formy ciągłego, liniowego procesu;

jest raczej chorobą z występującymi naprzemiennie faza-

mi stabilności i niestabilności. Nagłe i nieprzewidywalnezmiany objawów wiążą się najwyraźniej z naruszeniemciągłości blaszki. W porównaniu ze stabilnymi blaszkami,zmiany podatne na destabilizację i pęknięcie mają więk-szy rdzeń lipidowy, mniejszą gęstość komórek mięśnigładkich i większą komórek zapalnych oraz cieńszą cza-peczkę włóknistą pokrywającą rdzeń lipidowy [29]. Podat-ność blaszek zależy też od naprężenia ścian, lokalizacjii wielkości blaszek oraz oddziaływania przepływu na po-wierzchnię zmian od strony światła naczynia. Obok pęk-nięcia blaszki, do rozwoju ACS może prowadzić jej erozja.W razie jej wystąpienia skrzeplina przywiera do po-wierzchni zmiany; w razie pęknięcia blaszki – zakrzepwnika głębiej, aż do rdzenia lipidowego. Jeżeli proces do-datniego remodelingu nie skompensuje skrzepliny, możesię to przyczynić do wzrostu i nagłej progresji blaszki.

Włóknista czapeczka zawiera zwykle duże stężeniekolagenu I typu i jest zdolna wytrzymać znaczne naprę-żenia, nie ulegając przerwaniu. Jest to jednak dyna-miczna struktura, będąca wynikiem stale zmieniającejsię równowagi między syntezą kolagenu kontrolowanąprzez czynniki wzrostu i jego rozkładem przez proteazypochodzące z aktywowanych makrofagów. Równieżapoptoza komórek mięśni gładkich może osłabić tkan-kę czapeczki, sprzyjając pęknięciu blaszki. W badaniachpatomorfologicznych niezmiennie wykazywano obec-ność nacieczenia makrofagami. Udział tych komórekjest 6–9 razy większy w blaszkach, które uległy pęknię-ciu, niż w zmianach stabilnych. Nacieki charakteryzująsię obecnością aktywowanych limfocytów T w miejscuprzerwania ciągłości blaszki, uwalniają one różne cyto-kiny pobudzające makrofagi i promujące proliferacjękomórek mięśni gładkich [30]. Komórki te mogą wy-twarzać proteazy rozkładające macierz zewnątrzko-mórkową. Makrofagi w warunkach in vitro indukująrozkład kolagenu pochodzącego z czapeczek włókni-stych u ludzi, a proces ten hamują inhibitory proteaz.

3.2. Zakrzepica tętnicy wieńcowejPodstawową rolę zakrzepicy w rozwoju ACS wyka-

zano wielokrotnie w badaniach pośmiertnych [31, 32]oraz przyżyciowo, za pomocą angiografii lub angiosko-pii, dokumentując obecność skrzeplin w miejscu zmianodpowiedzialnych za ostre niedokrwienie [33]. Do lep-szego zrozumienia roli zakrzepicy przyczyniło się teżwykrycie markerów powstawania trombiny i aktywacjipłytek [34] oraz dowody świadczące o poprawie roko-wania w wyniku leczenia przeciwzakrzepowego.

Zakrzepica w wypadku ACS rozwija się zwykle na nie-stabilnej blaszce miażdżycowej. Odsłonięty w wynikupęknięcia blaszki rdzeń lipidowy jest silnie trombogennyi zawiera dużą ilość czynnika tkankowego [35]. Zakrzepi-



ca rozwija się w miejscu pęknięcia lub erozji blaszki i mo-że w krótkim czasie doprowadzić do progresji zwężeniai subtotalnego lub całkowitego zamknięcia tętnicy. W wy-padku STEMI skrzeplina jest bogata we włóknik i powo-duje całkowitą niedrożność naczynia, u chorych z NSTE--ACS jest natomiast bogata w płytki i wywołuje częścio-wą lub całkowitą, lecz krótkotrwałą niedrożność.

Występowanie samoistnej trombolizy może tłuma-czyć epizody przemijającej niedrożności lub subokluzjispowodowanej zakrzepicą naczynia i towarzysząceprzejściowe niedokrwienie. Skrzeplina bogatopłytkowatworząca się w miejscu pęknięcia blaszki może się roz-padać na małe fragmenty, które, przemieszczając sięz prądem krwi, wywołują zatory zamykające małe tęt-niczki i naczynia włosowate. Wspomniane zatory płyt-kowe prowadzą do powstawania niewielkich obszarówmartwicy mięśnia sercowego zaopatrywanych przezchore naczynie, a tym samym do uwolnienia markerówmartwicy miokardium [31, 32].

3.3. Zagrożony choryCoraz liczniejsze dowody z badań doświadczalnych

i klinicznych wskazują, że u chorych z ACS niestabilnośćnie dotyczy pojedynczych blaszek, lecz wielu zmianw tętnicach wieńcowych. U takich chorych udokumen-towano występowanie rozpadu blaszek w kilku miej-scach jednocześnie, z lub bez zakrzepicy tętnic wieńco-wych, a także podwyższenie stężenia różnych układo-wych markerów zapalenia i zakrzepicy oraz pobudzeniaukładu krzepnięcia [36–38]. Do destabilizacji blaszekprzyczynia się, jak wynika z badań, hipercholesterole-mia, palenie tytoniu oraz wzrost stężenia fibrynogenu,prowadząc do rozwoju powikłań zakrzepowych.

Koncepcja uogólnionej niestabilności zmian ma waż-ne implikacje terapeutyczne, ponieważ wskazuje na ko-nieczność stosowania u takich chorych, poza miejscowąrewaskularyzacją, także leczenia ogólnoustrojowego ma-jącego na celu korygowanie zaburzeń przyczyniającychsię do wzrostu ryzyka, które w przeciwnym razie mogąwywoływać kolejne epizody niedokrwienne.

3.4. Naczyniorozkurczowa dysfunkcja śródbłonkaNiewielkie zmiany napięcia tętnic wieńcowych mogą

znacząco wpływać na ukrwienie mięśnia sercowego,a tym samym powodować, że przepływ w spoczynku lubpodczas wysiłku jest niewystarczający. Do kurczu naczynianajczęściej dochodzi w miejscu występowania blaszekmiażdżycowych, ponieważ uwalniane są tam substancjeo miejscowym działaniu naczynioskurczowym, takie jakserotonina, tromboksan A2 i trombina. Ich źródłem są płyt-ki i skrzepliny wewnątrznaczyniowe. Jak wynika z badań,

śródbłonek jest narządem pełniącym różne funkcje, a je-go nienaruszony stan warunkuje prawidłową regulację na-pięcia naczyń. Dysfunkcję śródbłonka, przekładającą sięna rokowanie, ujawnia kurcz tętnicy pod wpływem acety-locholiny i metacholiny [39, 40]. Prototypem dynamiczne-go zawężania tętnic wieńcowych jako przyczyny ACS jestodmiana dławicy Prinzmetala, w której kurcz naczynia jestgłównym mechanizmem nagłego zmniejszenia przepły-wu. Zwykle występuje on w miejscu krytycznego lub nie-co mniejszego zwężenia tętnicy [41].

3.5. Przyspieszony rozwój miażdżycyKrytycznym zdarzeniem inicjującym proliferację ko-

mórek mięśni gładkich w przypadkach szybko postępu-jącej miażdżycy wydaje się ciężkie uszkodzenie śród-błonka. Dochodzi następnie do intensywnej aktywacjipłytek i tworzenia się skrzepliny, prowadzącychdo szybko narastającego zwężenia tętnicy. Badanie an-giograficzne w grupie chorych z listy oczekującychna zabieg przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowejwykazało, że stosunkowo często dochodzi do gwałtow-nego postępu obserwowanych zwężeń, a ryzyko zwią-zane z obecnością złożonych zmian miażdżycowychjest większe niż w wypadku gładkich zwężeń [42].

3.6. Mechanizmy wtórneKilka mechanizmów pozasercowych może spowodo-

wać krytyczny wzrost zużycia tlenu przez mięsień serco-wy powyżej progu, jaki wyznacza maksymalna perfuzja,a tym samym prowadzić do wystąpienia epizodu ACS nie-zależnie od współistnienia ewentualnych zwężeń tętnicwieńcowych. Do zwiększenia zapotrzebowania tlenowe-go mięśnia sercowego prowadzi gorączka, tachykardia,nadczynność tarczycy, stan pobudzenia adrenergicznego,nagły stres emocjonalny oraz wzrost obciążenia następ-czego lewej komory (LV) (nadciśnienie, zwężenie zastaw-ki aortalnej), natomiast ze zmniejszeniem zaopatrzeniamiokardium w tlen wiąże się niedokrwistość, methemo-globinemia i hipoksja. Wykazano, że ACS mogą wyzwalaćbodźce, takie jak niepokój emocjonalny, intensywny wysi-łek fizyczny, brak snu lub przejedzenie [43].

3.7. Uszkodzenie mięśnia sercowegoBadania patomorfologiczne u chorych z NSTE-ACS

ujawniają dużą różnorodność zmian w obszarze mięśniasercowego zaopatrywanego przez tętnicę odpowiedzial-ną za niedokrwienie. Obraz miokardium może być prawi-dłowy lub mogą w nim występować zmiany martwiczeo różnym stopniu zaawansowania. U niektórych chorychwykazano obecność ogniskowych obszarów martwicymięśnia sercowego, zaopatrywanego przez odpowiedzial-ną tętnicę, wynikającą z powtarzających się zatorów wy-



wołanych skrzeplinami [31, 32]. Ogniska martwicy mio-kardium otaczają strefy zapalenia [44]. W praktyce kli-nicznej takie niewielkie uszkodzenia można wykryć jedy-nie na podstawie podwyższonego stężenia sercowej tro-poniny T (cTnT) lub troponiny I (cTnI) i zgodnie z zalece-niami wspólnego dokumentu ESC/AHA/ACC klasyfikujesię je jako MI [5]. Ze względu na ważne implikacje prak-tyczne w odniesieniu do wczesnego rokowania i wyborusposobu leczenia ma to istotne znaczenie kliniczne.

4. Rozpoznanie i ocena ryzykaRozpoznanie ACS jest ściśle powiązane ze stratyfi-

kacją ryzyka. Podczas procesu ustalania rozpoznaniaACS i wykluczania rozpoznań alternatywnych wielo-krotnie ocenia się ryzyko i na tej podstawie dokonujewyborów terapeutycznych. Chorzy z NSTE-ACS należądo grupy wysokiego ryzyka MI, ponownego MI i zgonu.Ryzyka nie należy traktować jako kategorii zero-jedyn-kowej, ale raczej jako kontinuum, od chorych najbar-dziej zagrożonych do chorych niskiego ryzyka.

4.1. Prezentacja kliniczna i wywiadW obrazie klinicznym NSTE-ACS mieści się wiele ob-

jawów. Zgodnie z tradycją wyróżnia się kilka typów pre-zentacji klinicznej: • przedłużający się (>20 min) spoczynkowy ból dławi-

cowy,• wystąpienie po raz pierwszy (de novo) ciężkiej dławi-

cy – III klasa wg CCS (Canadian Cardiovascular Socie-ty) [45],

• destabilizacja dotychczas stabilnej dławicy z objawa-mi przynajmniej III klasy wg CCS (dławica crescendo),

• dławica pozawałowa.Przedłużający się ból w klatce piersiowej obserwu-

je się u 80% chorych, natomiast dławicę de novo lubnarastające bóle jedynie u 20% [46]. Trzeba pamiętać,że wiarygodne rozróżnienie między ACS z lub bez unie-sienia odcinka ST nie może się opierać na objawach.

Typowym przejawem klinicznym NSTE-ACS jest za-mostkowy ucisk lub uczucie dławienia („dławica”), pro-mieniujący do lewej ręki, szyi lub żuchwy, występującyz przerwami (trwający zwykle kilkanaście minut) bądźnieustający. Dolegliwościom tym mogą towarzyszyć in-ne objawy, jak silne pocenie się, nudności, ból brzucha,duszność i omdlenie. Zdarzają się jednak przypadkiNSTE-ACS przebiegające z nietypowymi objawami [47].Należą do nich bóle w nadbrzuszu, gwałtowna nie-strawność, przeszywający ból w klatce piersiowej, bólo charakterze zbliżonym do opłucnowego lub narasta-jąca duszność. Nietypowe dolegliwości obserwuje sięczęsto u chorych w młodym (25–40 lat) i starszym wie-ku (>75 lat), u kobiet oraz u osób cierpiących na cukrzy-cę, przewlekłą niewydolność nerek lub demencję

[47, 48]. Nieobecność bólu w klatce piersiowej powodu-je zbyt niską rozpoznawalność choroby i niedostatecz-ne jej leczenie [49]. Trudne diagnostycznie i terapeu-tycznie są zwłaszcza sytuacje, gdy zapis EKG jest prawi-dłowy lub prawie prawidłowy, lub odwrotnie, gdy jużwyjściowo występują w nim zmiany wynikające zewspółistniejących patologii serca, takich jak zaburzeniaprzewodzenia śródkomorowego bądź przerost LV [13].

Istnieją pewne cechy charakterystyczne występują-cych objawów, które przemawiają za rozpoznaniem CADi mogą być pomocne w planowaniu leczenia. Nasilaniesię dolegliwości podczas wysiłku fizycznego, ich ustępo-wanie w spoczynku lub po azotanach przemawia za nie-dokrwieniem. Objawy występujące w spoczynku wska-zują na gorsze rokowanie niż pojawiające się tylko pod-czas wysiłku. U chorych z nawracającymi objawamizwiększenie ich liczby przed wystąpieniem ostatecznegoincydentu wieńcowego również może mieć wpływ na ro-kowanie. Tachykardia, hipotonia lub niewydolność sercatowarzyszące pojawieniu się dolegliwości są wykładni-kiem złego rokowania i wymagają niezwłocznej diagno-styki i leczenia. Duże znaczenie ma identyfikacja okolicz-ności klinicznych, które mogą nasilać lub wyzwalaćNSTE-ACS, takich jak niedokrwistość, zakażenie, zapale-nie, gorączka oraz zaburzenia metaboliczne i hormonal-ne (szczególnie w zakresie czynności tarczycy).

Klasyfikację niestabilnej dławicy piersiowej wpro-wadził Braunwald [50]. Opierała się ona na ocenie na-tężenia bólu, okoliczności jego występowania i czynni-ków wyzwalających, natomiast później potwierdzonojej wartość jako metody określania rokowania [51].W praktyce klinicznej jej przydatność ogranicza się jed-nak tylko do stwierdzenia, że chorzy z bólem spoczyn-kowym w okresie ostatnich 48 godz. należą do grupypodwyższonego ryzyka, szczególnie jeżeli mają pod-wyższone stężenie troponin [52].

Istnieje klika cech klinicznych, które u chorych obja-wowych zwiększają prawdopodobieństwo rozpoznaniaCAD, a tym samym NSTE-ACS. Należy do nich starszywiek, płeć męska i potwierdzona miażdżyca tętnic poza-sercowych, np. obwodowych lub szyjnych. Prawdopodo-bieństwo NSTE-ACS zwiększa też obecność czynnikówryzyka, szczególnie cukrzycy i niewydolności nerek, orazwywiad obciążony zdarzeniami wieńcowymi w przeszło-ści, tzn. MI, przezskórną interwencją wieńcową (PCI) lubzabiegiem chirurgicznej rewaskularyzacji serca (CABG).Żaden z tych czynników nie jest jednak swoisty i dlate-go nie należy przeceniać ich wartości diagnostycznej.

4.2. Metody diagnostyczne 4.2.1. Badanie przedmiotowe

Badanie przedmiotowe często nie ujawnia żadnychnieprawidłowości. Objawy niewydolności serca lub nie-





stabilność krążeniowa nakazują przyspieszenie diagno-styki i terapii. Istotnym celem badania przedmiotowegojest wykluczenie pozasercowych przyczyn bólu w klatcepiersiowej oraz chorób serca niezwiązanych z niedokrwie-niem (np. zatoru tętnicy płucnej, rozwarstwienia aorty,zapalenia osierdzia, wady zastawkowej) lub innych poza-sercowych patologii, np. ostrych chorób płuc (jak odma,zapalenie płuc, wysięk w opłucnej). W tym kontekściena rozpoznanie inne niż NSTE-ACS wskazywać mogą róż-nice ciśnienia tętniczego między kończynami górnymii dolnymi, nieregularność tętna, obecność szmerównad sercem, szmer tarcia osierdziowego lub opłucnowe-go, ból wyzwalany uciskiem tkanek oraz obecność wyczu-walnych zmian guzowatych w obrębie brzucha. Inne za-obserwowane nieprawidłowości, jak bladość powłok,zwiększona potliwość lub drżenia, mogą ukierunkowaćdiagnostykę w poszukiwaniu patologii będącej ich przy-czyną, takich jak niedokrwistość i nadczynność tarczycy.

4.2.2. Elektrokardiogram

Spoczynkowe EKG z 12 odprowadzeń to podstawo-we badanie diagnostyczne w ocenie chorych z podej-rzeniem NSTE-ACS. Należy je wykonać w ciągu 10 minod pierwszego kontaktu pacjenta z członkiem persone-lu medycznego po jego przybyciu do izby przyjęć, a za-pis EKG musi zostać niezwłocznie zinterpretowanyprzez wykwalifikowanego lekarza [53]. Stwierdzenieprzetrwałego (>20 min) uniesienia odcinka ST sugerujeSTEMI, który wymaga innego leczenia [2]. Gdy nie ob-serwuje się uniesienia odcinka ST, należy wykonaćdodatkowe zapisy w okresach odczuwania przez chore-go dolegliwości i porównać je z zapisami zarejestrowa-nymi w okresach bezobjawowych. Jeśli są dostępnewcześniejsze EKG, cenne jest porównanie z nimi aktu-alnego zapisu, szczególnie u osób ze współistniejącymipatologiami serca, jak przerost LV lub przebyty MI. Badanie EKG należy powtórzyć przynajmniej po 6 i 24 godz. i zawsze w razie nawrotu bólu w klatce pier-siowej lub innych objawów. Zaleca się też wykonanietego badania przed wypisaniem pacjenta do domu.

Elektrokardiograficznymi wskaźnikami niestabilnejCAD są zmiany odcinka ST i załamka T [21, 54]. Liczba od-prowadzeń, w których występują obniżenia odcinka ST,i ich wielkość są wskaźnikiem rozległości oraz ciężkościniedokrwienia, korelują też z rokowaniem [55]. W odpo-wiednim kontekście klinicznym obniżenie odcinka ST o ≥0,5 mm (0,05 mV) w przynajmniej dwóch kolejnychodprowadzeniach sugeruje rozpoznanie NSTE-ACS i maznaczenie rokownicze [56]. Pomiar niewielkiego (0,5 mm)obniżenia odcinka ST bywa trudny w praktyce klinicznej.Większe znaczenie ma obniżenie odcinka ST o ≥1 mm (0,1 mV); wiąże się ono z 11% ryzykiem zgonu lub MIw okresie 1. roku [54]. Obniżenie odcinka ST o ≥2 mm nie-sie ze sobą 6-krotny wzrost ryzyka zgonu [57]. Obniżenie

odcinka ST w połączeniu z krótkotrwałym jego uniesie-niem także identyfikuje grupę wysokiego ryzyka [58].

Chorzy z obniżeniem odcinka ST są obciążeni wyż-szym ryzykiem kolejnych incydentów sercowych w po-równaniu z osobami z jedynie izolowanym odwróce-niem załamka T (>1 mm) w odprowadzeniach z domi-nacją załamków R, u których z kolei ryzyko jest wyższeniż u pacjentów z prawidłowym EKG przy przyjęciu. Wy-niki niektórych badań rodzą wątpliwości co do faktycz-nej wartości prognostycznej izolowanego odwróceniazałamka T. Tym niemniej głębokie i symetryczne ujem-ne załamki T w przednich odprowadzeniach przedser-cowych często wiążą się z obecnością istotnego zwęże-nia w proksymalnym odcinku lewej tętnicy zstępującejprzedniej lub w pniu lewej tętnicy wieńcowej [59].

Trzeba wyraźnie podkreślić, że całkowicie prawidło-wy zapis EKG nie wyklucza obecności NSTE-ACS. W kil-ku badaniach wykazano, że w grupie pacjentów wypi-sywanych z oddziałów ratunkowych z prawidłowymEKG, u 5% rozpoznaje się ostatecznie ostry MI lub nie-stabilną dławicę [60, 61]. Szczególnie często w po-wszechnie stosowanym zapisie EKG z 12 odprowadzeńumyka niedokrwienie w zakresie unaczynienia tętnicyokalającej, można je jednak wykryć w odprowadze-niach V4R i V3R oraz V7–V9. Czasami podczas incyden-tów niedokrwienia pojawia się okresowy blok odnogipęczka Hisa.

Ciągłe monitorowanie odcinka ST

Standardowe spoczynkowe EKG nie odzwierciedlaw pełni dynamicznej natury zakrzepicy tętnic wieńco-wych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Prawie 2/3wszystkich incydentów niedokrwienia w okresie niesta-bilności przebiega bez objawów klinicznych i w związkuz tym małe są szanse na ich wykrycie za pomocą kon-wencjonalnego EKG. Dlatego cennym narzędziem dia-gnostycznym jest wspomagane komputerowo ciągłemonitorowanie odcinka ST w 12 odprowadzeniach. W kil-ku badaniach wykazano, że u 15–30% chorych z NSTE--ACS występują przemijające epizody zmian odcinka ST,przede wszystkim jego obniżenia. Osoby takie są obcią-żone wyższym ryzykiem wystąpienia kolejnych zdarzeńsercowych. Monitorowanie odcinka ST wnosi dodatkowei niezależne informacje prognostyczne, uzupełniającpod tym względem spoczynkowe EKG, oznaczenia tropo-nin i inne parametry kliniczne [62–65].

Test wysiłkowy lub inne badania obciążeniowe

U chorych z utrzymującym się typowym bólem nie-dokrwiennym w klatce piersiowej nie należy wykony-wać jakichkolwiek badań obciążeniowych. Ponieważjednak test wysiłkowy ma istotną wartość prognostycz-ną, badanie takie jest przydatne i można je wykonać

przed wypisaniem ze szpitala u pacjentów z niediagno-stycznym EKG, pod warunkiem że nie mają oni dolegli-wości bólowych, objawów niewydolności serca i niepra-widłowych wyników oznaczeń markerów sercowych(w seryjnych badaniach). Wykonany wcześnie test wy-siłkowy ma wysoką negatywną wartość prognostyczną.Parametry odzwierciedlające wydolność serca niosąw sobie co najmniej tyle samo informacji rokowniczychco wskaźniki niedokrwienia, zaś największą wartośćprognostyczną ma łączna analiza tych wskaźników [66].

4.2.3. Markery biochemiczne

W ostatnich latach oceniano wiele biomarkerówpod kątem ich przydatności w diagnostyce i stratyfika-cji ryzyka. Odzwierciedlają one różne aspekty patofizjo-logiczne NSTE-ACS, takie jak niewielkie uszkodzeniekomórek mięśnia sercowego, zapalenie, aktywację pły-tek i pobudzenie neurohormonalne. W ocenie rokowa-nia odległego ważną rolę odgrywają też wskaźniki dys-funkcji LV, nerek oraz zaawansowania cukrzycy.

Markery uszkodzenia mięśnia sercowego

Jako markery uszkodzenia mięśnia sercowego pre-feruje się cTnT lub cTnI, ponieważ są one bardziej swo-iste i czułe niż tradycyjnie wykorzystywane enzymy ser-cowe, takie jak kinaza kreatyninowa (CK) i jej izoenzymMB (CK-MB). Mioglobina nie jest wystarczająco swoistai czuła dla wykrywania uszkodzenia komórek mięśniasercowego i dlatego nie zaleca się jej stosowania w ru-tynowej diagnostyce i ocenie ryzyka [67].

Uważa się, że podwyższenie stężenia troponin serco-wych odzwierciedla nieodwracalną martwicę komórekmiokardium, do której typowo dochodzi w wyniku zato-rowości dystalnej skrzeplinami zawierającymi dużą licz-

bę płytek, powstającymi na pękniętej blaszce. Zgodniez powyższym, troponiny można traktować jako zastęp-czy marker aktywnego powstawania skrzepliny. W sytu-acji niedokrwienia mięśnia sercowego (ból w klatce pier-siowej, zmiany odcinka ST) w razie stwierdzenia podwyż-szonego stężenia troponin, wg uzgodnionego stanowi-ska ESC/ACC/AHA, należy rozpoznać MI [5]. Wspomnia-ny ESC/ACC/AHA Consensus Document jest obecnieprzedmiotem rewizji [68].

Troponiny mają największą wartość prognostycznąze wszystkich biomarkerów w odniesieniu do występo-wania MI i zgonów w obserwacji wczesnej (30 dni)[69–72]. Wartość prognostyczną troponin potwierdzo-no również w wypadku rokowania odległego (rok i dłu-żej). Zwiększone w związku z podwyższonym stęże-niem troponin ryzyko jest niezależne i addytywnew stosunku do innych czynników ryzyka, takich jakspoczynkowe zmiany w EKG lub podczas ciągłego mo-nitorowania czy markery aktywności zapalnej [52, 71].Poza tym identyfikacja chorych z podwyższonym stęże-niem troponin jest pomocna w wyborze odpowiedniegoleczenia u pacjentów z NSTE-ACS [73–75].

W wypadku MI stężenie troponin we krwi obwodo-wej zaczyna wzrastać po 3–4 godz. Podwyższone war-tości mogą się utrzymywać nawet przez 2 tygodnie, cojest spowodowane proteolizą aparatu kurczliwego ko-mórek miokardium. W NSTE-ACS niewielki wzrost stę-żenia troponin może być wykrywalny tylko przez 48–72godz. (Rycina 2.). Wysoka czułość testów na troponinypozwala wykryć uszkodzenie mięśnia sercowego nie-wykrywalne za pomocą CK-MB nawet u 1/3 chorychz NSTE-ACS. Jak się wydaje, niewielkie lub umiarkowa-ne podwyższenie stężenia troponin w NSTE-ACS identy-fikuje chorych obciążonych najwyższym ryzykiemwczesnym [72].

Pojedynczy ujemny wynik testu na troponiny wyko-nanego tuż po przybyciu chorego do szpitala nie wy-starcza, by wykluczyć wzrost ich stężenia, ponieważw wielu wypadkach podwyższone wartości wykrywasię dopiero po kilku godzinach. By wykazać lub po-twierdzić uszkodzenie mięśnia sercowego, koniecznejest powtarzanie oznaczeń w 6–12 godz. po przyjęciudo szpitala oraz po każdym epizodzie silnego bóluw klatce piersiowej [76]. Pobrania drugiej próbki krwimożna zaniechać tylko wtedy, gdy nie stwierdza siężadnych podejrzanych objawów, a ostatni epizod bóluw klatce piersiowej miał miejsce ponad 12 godz.przed wykonaniem pierwszego oznaczenia troponin.

Należy wyraźnie podkreślić, że także inne groźne dlażycia stany objawiające się bólem w klatce piersiowej,takie jak rozwarstwienie aorty czy zator tętnicy płucnej,mogą prowadzić do podwyższenia stężenia troponin i za-wsze należy je uwzględniać w diagnostyce różnicowej.



4

3

2

1

00 20 40 60 80 100

cTnT

cTnI

CK-MB

mioglobina

RRyycciinnaa 22.. Przykład uwalniania markerówsercowych u chorego z ostrym zespołemwieńcowym bez uniesienia odcinka ST (szaryobszar wyznacza zakres normy)

wie

lokr

otno

ść g

órne

j gra

nicy

nor

my

godziny od przyjęcia do szpitala



Do wzrostu ich stężenia dochodzi też w wypadku uszko-dzenia mięśnia sercowego niezwiązanego z patologiątętnic wieńcowych (Tabela III). Odzwierciedla to wysokączułość tego białka jako markera uszkodzenia komórekmiokardium i nie powinno być określane mianem wyni-ku fałszywie dodatniego. Faktyczne „fałszywie dodatnie”wyniki udokumentowano w przypadkach miopatii mię-śni szkieletowych oraz przewlekłej niewydolności nerek.Często stwierdza się podwyższone stężenie troponinu chorych ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi >2,5 mg/dl (221 mmol/l), u których nie potwierdza sięobecności ACS. U nich także wiąże się to jednak z nieko-rzystnym rokowaniem [77, 78]. Sytuacje niewytłumaczal-nego wzrostu stężenia troponin należą do rzadkości.

Między cTnT i cTnI nie ma istotnych różnic. Różnicepomiędzy wynikami badań tłumaczy się przede wszyst-kim niejednakowymi kryteriami włączenia, schematamipobierania próbek i stosowaniem testów laboratoryj-nych o różnych punktach odcięcia. Zgodnie z zaleceniamikomitetu uzgodnieniowego wartość progową stężeniatroponin dla rozpoznania MI należy wyznaczyć na pozio-mie 99. percentyla stężeń w grupie osób zdrowych sta-nowiących grupę kontrolną. Akceptowalny błąd (współ-czynnik zmienności) na poziomie 99. percentyla dla te-stów laboratoryjnych nie powinien przekraczać 10% [5].Każde laboratorium powinno regularnie określać własnyzakres wartości odniesienia.

Rozpoznania NSTE-ACS nigdy nie należy stawiaćtylko na podstawie biomarkerów. Wzrost ich stężeniatrzeba interpretować w odniesieniu do pozostałych ob-serwacji klinicznych.

Markery aktywności zapalnej

Spośród licznych markerów zapalenia badanychw ostatnim 10-leciu najwięcej uwagi poświęcono biał-ku C-reaktywnemu, oznaczanemu za pomocą testówo wysokiej czułości (hsCRP). Z badań tych wynika, żepodwyższone stężenie hsCRP wiąże się z częstszymwystępowaniem niekorzystnych zdarzeń klinicznych.Wciąż nie wiadomo dokładnie, jak dochodzi do wzrostustężenia hsCRP u chorych z NSTE-ACS. Ponieważ uszko-dzenie mięśnia sercowego jest silnym bodźcem proza-palnym, wywołany tym ostry proces zapalny nakładasię na przewlekłe zapalenie. Zarówno ostre, jak i prze-wlekłe reakcje zapalne mogą wpływać na odległe roko-wanie po NSTE-ACS.

Istnieją liczne dowody na to, że nawet w grupie cho-rych z NSTE-ACS i ujemnymi troponinami stężenie hsCRPstanowi czynnik prognostyczny w odniesieniu do śmier-telności odległej (>6 mies.) [37, 71, 79, 80]. Badanie FRISCpotwierdziło, że istnieje zależność między śmiertelnościąi podwyższonym stężeniem hsCRP w czasie analizowa-nego incydentu wieńcowego, a wzrost śmiertelnościutrzymuje się przez 4 lata [36]. Taki sam trend zaobser-wowano w dużych grupach chorych poddawanych pla-nowym zabiegom PCI [81]. Tym niemniej ocena hsCRPnie odgrywa żadnej roli w rozpoznawaniu ACS.

Markery aktywności neurohumoralnej

Aktywność neurohumoralną serca można śledzić,dokonując pomiarów we krwi obwodowej stężenia pep-tydów natriuretycznych wydzielanych przez serce. Pep-

Ciężka zastoinowa niewydolność serca: ostra i przewlekła

Rozwarstwienie aorty, wada aortalna lub kardiomiopatia przerostowa

Uraz serca, ablacja, stymulacja, kardiowersja lub biopsja endomiokardialna

Choroby zapalne, np. zapalenie mięśnia sercowego lub zajęcie miokardium w przebiegu zapalenia wsierdzia/osierdzia

Przełom nadciśnieniowy

Tachy- lub bradyarytmie

Zatorowość płucna, ciężkie nadciśnienie płucne

Niedoczynność tarczycy

Zespół balotującego koniuszka

Przewlekła lub ostra dysfunkcja nerek

Ostre schorzenia neurologiczne, w tym udar mózgu lub krwotok podpajęczynówkowy

Choroby z naciekaniem miokardium, np amyloidoza, hemochromatoza, sarkoidoza, twardzina

Toksyczne działanie leków, np. adriamycyna, 5-fluorouracil, herceptyna, jady węży

Oparzenia, o ile zajmują >30% powierzchni ciała

Rabdomioliza

Chorzy w stanie krytycznym, szczególnie z niewydolnością oddechową lub sepsą

TTaabbeellaa IIIIII.. Patologie niewieńcowe przebiegające ze wzrostem stężenia troponin [68]



tydy natriuretyczne, takie jak peptyd typu mózgowego[B-type natriuretic peptide (BNP)] czy N-końcowy frag-ment jego prohormonu (NT-proBNP), stanowią bardzoczułe i dość swoiste markery dysfunkcji LV. Jak wynikaz obszernych danych retrospektywnych dotyczącychNSTE-ACS, u chorych z podwyższonym stężeniem BNPlub NT-proBNP obserwuje się 3–5-krotny wzrost śmier-telności w porównaniu z osobami z niższym ich stęże-niem [82, 83]. Nawet gdy uwzględni się różnice wieku,klasyfikacji wg Killipa i frakcji wyrzutowej LV (LVEF), ist-nieje silna zależność między stężeniem tych peptydówi ryzykiem zgonu [71]. Ich stężenie ocenione w kilka dnipo wystąpieniu objawów wydaje się mieć większą war-tość prognostyczną niż zmierzone przy przyjęciu [84, 85]. W warunkach izby przyjęć peptydy natriure-tyczne są przydatne w ocenie chorych z bólem w klat-ce piersiowej lub dusznością i, jak wykazały badania,pomagają różnicować sercowe i pozasercowe przyczy-ny duszności. Są jednak markerami rokowania odległe-go i mają ograniczoną wartość we wstępnej stratyfika-cji ryzyka, a co za tym idzie – w wyborze początkowejstrategii leczenia chorych z NSTE-ACS [86].

Markery funkcji nerek

U chorych z ACS upośledzona czynność nerek jestsilnym i niezależnym czynnikiem prognostycznym odle-głej śmiertelności [71, 87, 88]. Stężenie kreatyninyw surowicy krwi jest mniej wiarygodnym wskaźnikiemfunkcji nerek niż klirens kreatyniny (CrCl) i wielkość fil-tracji kłębuszkowej (GFR), ponieważ wpływa na niewiele czynników, między innymi wiek, masa ciała, ma-sa mięśni, rasa i różne stosowane leki [89]. Dążącdo poprawienia precyzji oceny opartej na pomiarze stę-żenia kreatyniny jako parametru zastępczego, dla wiel-kości GFR opracowano kilka wzorów, między innymiCockcrofta i Gaulta [90] oraz skrócone równanie Modi-fication of Diet in Renal Disease (MDRD) [91]. Na śmier-telność odległą wpływa stopień wydolności nerek. Ro-śnie ona wykładniczo wraz ze spadkiem GFR/CrCl.W porównaniu z chorymi z prawidłową funkcją nerek,iloraz szans (OR) zgonu w okresie 1 roku wynosi 1,76u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, 2,72– u pacjentów z niewydolnością umiarkowaną i 6,18– z ciężką niewydolnością [88] (patrz 7.4. Przewlekłachoroba nerek).

Cystatynę C uznaje się za zastępczy marker funkcjinerek lepszy niż ocena CrCl i GFR [93, 94]. Cystatyna Cjest inhibitorem proteinazy cysteinowej wytwarzanymw stałym tempie przez wszystkie komórki jądrzaste,wydzielanym następnie do krwi. Ze względu na małąmasę cząsteczkową (13 kDa), związek ten ulega swo-bodnemu przesączaniu w kłębuszkach nerkowych i jest

niemal całkowicie wchłaniany zwrotnie i katabolizowa-ny, ale nigdy nie jest wydzielany przez komórki kanali-ków nerkowych. Wykazano, że stężenie cystatyny Cjest dobrym markerem rokowniczym [95], jednak odpo-wiednie testy laboratoryjne nie są jeszcze powszechniedostępne.

Nowe biomarkery

Za pomocą stosowanych obecnie rutynowo bio-markerów nadal nie potrafimy zidentyfikować znacznejliczby chorych wysokiego ryzyka. Stąd też w ostatnichlatach badaniom poddano bardzo wiele nowych poten-cjalnych biomarkerów, oceniając ich przydatność w dia-gnostyce i stratyfikacji ryzyka jako uzupełnienie uzna-nych wskaźników. Są wśród nich markery stresu oksy-dacyjnego (mieloperoksydaza) [96, 97], zakrzepicy i za-palenia (np. rozpuszczalny ligand CD40) [98, 99] orazmarkery wcześniejszych reakcji kaskady zapalnej, tzn.swoiste dla zapalenia naczyń. Analizy retrospektywnedowodzą, że wszystkie te markery mają większą war-tość niż troponiny, nie poddano ich jednak badaniomprospektywnym i nie są jeszcze dostępne w rutynowejpraktyce klinicznej.

Analiza wielu markerów

Ponieważ NSTE-ACS ma złożony charakter, korzyst-ne może się okazać zastosowanie w ocenie ryzyka kil-ku markerów odzwierciedlających udział poszczegól-nych mechanizmów uczestniczących w ich patogene-zie. Praktyczny jest ich podział na markery zagrożeniawystąpieniem wczesnego MI oraz śmiertelności odle-głej. Łączna analiza wskaźników martwicy mięśnia ser-cowego, zapalenia, dysfunkcji miokardium i nerek orazpobudzenia neurohumoralnego istotnie zwiększa moż-liwość prawidłowej identyfikacji chorych należącychdo grupy wysokiego ryzyka zdarzeń sercowo-naczynio-wych w przyszłości. Potwierdzają to wyniki kilku badań[71, 79, 98].

W chwili obecnej we wczesnej ocenie ryzyka u cho-rych przybywających do szpitala zaleca się użycieoznaczenia troponin (cTnT lub cTnI). Oznaczenie w tymsamym czasie lub w kolejnych dniach CrCl i BNP alboNT-proBNP pozwala ocenić ewentualną dysfunkcję ne-rek i mięśnia sercowego, co ma istotny wpływ na spo-sób leczenia oraz odległe rokowanie. Obecnie jedynymtestem stosowanym rutynowo w wykrywaniu aktywno-ści zapalnej leżącej u podłoża chorób układu krążeniai odpowiedzialnej za odległą śmiertelność jest hsCRP.

Ocena biomarkerów w miejscu leczenia (przyłóżkowa)

Tak szybko, jak to jest możliwe, należy ustalić roz-poznanie NSTE-ACS i zaliczyć chorego od odpowiedniej


grupy ryzyka (patrz 8. Strategie postępowania). Rozpo-znanie ułatwia przyłóżkowa ocena markerów bioche-micznych. Testy laboratoryjne wykonuje się przy łóżkupacjenta lub w bezpośredniej jego bliskości, np. na od-dziale ratunkowym, oddziale diagnostyki bólu w klatcepiersiowej lub intensywnej terapii [76, 100, 101]. Ozna-czanie troponin w miejscu leczenia chorego należywdrożyć w sytuacji, gdy centralne laboratorium nie jestw stanie zapewnić dostarczania wyników badań w cią-gu 60 min [102]. Odczytywanie wyników uzyskiwanychza pomocą metod przyłóżkowych nie wymaga szczegól-nych umiejętności ani długiego treningu. Stąd teżpo odpowiednim przeszkoleniu testy te mogą wykony-wać różni członkowie personelu medycznego [103].Tym niemniej odczytu, w większości jakościowychoznaczeń, dokonuje się wzrokowo, są więc one zależneod obserwatora. Niektóre firmy oferują urządzeniaoptyczne do odczytu rezultatów badań dostosowanedo warunków izby przyjęć [104]. Wyniki dodatnie sązwykle wiarygodne. Gdy jednak mimo ujemnego wyni-ku testu nadal są podstawy, by podejrzewać niestabil-ną CAD, badanie należy powtórzyć po upływie pewne-go czasu, a oznaczenia dokonać w centralnym labora-torium.

4.2.4. Echokardiografia i nieinwazyjne obrazowaniemięśnia sercowego

Funkcja skurczowa LV stanowi ważną prognostycz-nie zmienną u osób z chorobą niedokrwienną serca.Można ją łatwo i dokładnie ocenić za pomocą echokar-diografii. Doświadczony echokardiografista potrafi wy-kryć przejściową hipokinezę lub akinezę pojedynczychsegmentów LV podczas niedokrwienia i normalizacjękurczliwości po jego ustąpieniu. Badanie to umożliwiaponadto identyfikację ewentualnych patologii branychpod uwagę w diagnostyce różnicowej, takich jak zwę-żenie zastawki aortalnej, rozwarstwienie aorty, zatortętnicy płucnej czy kardiomiopatia przerostowa [105].Dlatego na oddziałach ratunkowych należy rutynowostosować echokardiografię.

U stabilnych chorych w uzyskaniu obiektywnychdowodów niedokrwienia pomocna jest echokardiografiaobciążeniowa. Wskazania do wykonania tego badaniasą takie same jak do innych testów wysiłkowych [106].Gdy są dostępne, można w tym celu zastosować scyn-tygrafię obciążeniową [107, 108] lub obrazowanie rezo-nansem magnetycznym (MRI) [109]. Badanie MRI jestprzydatne w ocenie żywotności mięśnia sercowego. Do-tychczasowe badania wykazały, że spoczynkowa scynty-grafia mięśnia sercowego jest pomocna we wstępnejselekcji chorych z bólem w klatce piersiowej bez zmianw EKG lub wykładników dokonującego się MI [110].

4.2.5. Obrazowanie anatomii tętnic wieńcowych

Metody obrazowe dostarczają cennych informacjio obecności i stopniu zaawansowania CAD. „Złotymstandardem” jest wciąż inwazyjna koronarografia.

Największe ryzyko poważnych zdarzeń sercowychwystępuje u osób z chorobą wielonaczyniową orazu chorych ze zwężeniem pnia lewej tętnicy wieńcowej[111]. Gdy rozważa się rewaskularyzację, podstawoweznaczenie ma angiograficzna ocena charakterystykii umiejscowienia zmiany będącej przyczyną ostrego nie-dokrwienia oraz ocena pozostałych zwężeń. Na podwyż-szone ryzyko wskazuje obecność długich, masywniezwapnionych zmian, zagięć oraz naczyń o wybitnie krę-tym przebiegu. Największe zagrożenie wiąże się z wy-stępowaniem ubytków wskazujących na wewnątrzna-czyniowe tworzenie się skrzeplin.

Na obecnym etapie rozwoju sercowej tomografiikomputerowej (CT), z uwagi na niezadowalającą do-kładność diagnostyczną, nie zaleca się stosowania tejtechniki w obrazowaniu tętnic wieńcowych u chorychz NSTE-ACS. Szybki postęp technologiczny stwarza jed-nak szansę na poprawę dokładności diagnostycznej CTw niedalekiej przyszłości i może zaowocować zmianązaleceń dotyczących stosowania tej metody w procesiedecyzyjnym [112]. Poza tym z uwagi na wysokie prawdo-podobieństwo podjęcia leczenia metodą PCI, wykonującCT, traci się czas i niepotrzebnie naraża chorego na pro-mieniowanie oraz stosowanie środków cieniujących.

Badanie MRI nie jest uznaną metodą obrazowaniatętnic wieńcowych. Jego przydatność podczas hospita-lizacji ogranicza się jedynie do ilościowej oceny uszko-dzenia miokardium i wykluczenia zapalenia mięśniasercowego [109]. Wskazaniem do wykonania CT lubMRI może być jednak podejrzenie rozpoznania alterna-tywnego w toku diagnostyki różnicowej, np. zatoru tęt-nicy płucnej czy rozwarstwienia aorty.

4.3. Diagnostyka różnicowaIstnieje wiele potencjalnych patologii sercowych

i pozasercowych, które mogą naśladować NSTE-ACS(Tabela IV).

Z typowymi objawami NSTE-ACS, podwyższonymstężeniem biomarkerów sercowych i zmianami w EKGmogą przebiegać przewlekłe choroby serca, takie jakkardiomiopatia przerostowa i wady zastawkowe (tzn.zwężenie i niedomykalność zastawki aortalnej) [113].Ponieważ u niektórych pacjentów wspomniane choro-by zasadnicze mogą współistnieć z CAD, proces diagno-styczny bywa trudny.

Zapalenie mięśnia sercowego, osierdzia lub obujednocześnie o różnej etiologii, może się łączyć z bólem,który przypomina typowe dla NSTE-ACS dolegliwości



dławicowe, oraz przebiegać z podwyższeniem stężeniabiomarkerów sercowych, zmianami w EKG i zaburze-niami kurczliwości serca. Często poprzedzają je lub to-warzyszą im dolegliwości rzekomo grypowe i gorączka,przypisywane zakażeniom górnych dróg oddechowych.Jednak zakażenia, szczególnie górnych dróg oddecho-wych, również często poprzedzają lub towarzysząNSTE-ACS [114]. Dlatego w wielu przypadkach ostatecz-ne rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego lub mię-śnia sercowego i osierdzia jest możliwe dopiero w trak-cie hospitalizacji.

Także pozasercowe, groźne dla życia stany mogąnaśladować NSTE-ACS i konieczne jest ich rozpoznanie.Zator tętnicy płucnej może się objawiać dusznością,bólem w klatce piersiowej, zmianami w EKG oraz pod-wyższonym stężeniem biomarkerów sercowych, po-dobnie jak NSTE-ACS [115]. Przy podejrzeniu zatorowo-ści zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej, angio-grafii CT lub MRI, scyntygrafii perfuzyjnej płuc orazoznaczenie stężenia D-dimerów we krwi. Kolejną pato-logią, którą należy uwzględnić w diagnostyce różnico-wej, jest rozwarstwienie aorty. Jeśli rozwarstwienieobejmuje tętnice wieńcowe, NSTE-ACS może stanowićpowikłanie zasadniczej choroby. U chorego z nierozpo-znanym rozwarstwieniem zastosowanie współczesne-go leczenia NSTE-ACS stwarza ryzyko pogorszenia jegostanu i groźnych powikłań. Udarowi mózgu mogą towa-rzyszyć zmiany w EKG, zaburzenia kurczliwości sercai wzrost stężenia biomarkerów sercowych [116]. Od-wrotnie zaś, w sporadycznych przypadkach objawy aty-powe, jak ból czy zawroty głowy, bywają jedyną mani-festacją niedokrwienia mięśnia sercowego.

4.4. Skale oceny ryzykaOpracowano wiele skal oceny ryzyka i potwierdzono

ich wartość w dużych grupach chorych. W praktyce kli-nicznej przydatne są jedynie proste schematy tego typu.

Skalę GRACE [8, 117, 118] oparto na analizie dużej,niewyselekcjonowanej populacji chorych z ACS, włą-czonych do międzynarodowego rejestru. Wyłonionoczynniki ryzyka o niezależnej mocy prognostycznejw odniesieniu do zgonów wewnątrzszpitalnych [118]i po wypisaniu ze szpitala do 6 mies. [8]. W oblicze-niach uwzględnia się łatwe do określenia parametrykliniczne, elektrokardiograficzne i laboratoryjne, takiejak wiek, częstotliwość rytmu serca, ciśnienie skurczo-we, stężenie kreatyniny w surowicy krwi, klasa wg Kil-lipa przy przyjęciu, obecność obniżeń odcinka ST, pod-wyższone stężenie biomarkerów sercowych oraz faktewentualnego zatrzymania krążenia. Przydatność tychmodeli potwierdzono w badaniach GRACE i GUSTO-2Boraz, zewnętrznie, w populacji chorych Mayo Clinic,w kanadyjskim rejestrze ACS i w rejestrze portugal-skim. Modele GRACE cechują się bardzo dużą mocądyskryminacyjną. Są jednak na tyle skomplikowane, żeich stosowanie przy łóżku chorego wymaga specjal-nych narzędzi (wykresów, tabel lub programów kom-puterowych). Program komputerowy i jego wersjana PDA, służące do obliczania uproszczonego nomo-gramu, są dostępne bezpłatnie na stroniehttp://www.outcomes.org/grace. Zgodnie ze skaląGRACE opracowano trzy kategorie ryzyka (Tabela V).Na podstawie wyników bezpośrednich porównań [119]zaleca się stosowanie tej skali w codziennej praktyceklinicznej do oceny ryzyka przy przyjęciu orazprzed wypisaniem ze szpitala.


PPaattoollooggiiee

sseerrccoowwee ppłłuuccnnee hheemmaattoollooggiicczznnee nnaacczzyynniioowwee żżoołłąąddkkoowwoo--jjeelliittoowwee oorrttooppeeddyycczznnee

zapalenie mięśnia zatorowość niedokrwistość rozwarstwienie kurcz dyskopatiasercowego płucna sierpowatokrwinkowa aorty przełyku szyjna

zapalenie osierdzia zawał płuca tętniak aorty zapalenie przełyku złamanie żebra

zapalenie mięśnia zapalenie płuc, koarktacja wrzód trawienny uraz/zapaleniesercowego zapalenie aorty mięśnii osierdzia opłucnej

kardiomiopatia odma opłucnowa naczyniowa zapalenie trzustki zapaleniechoroba mózgu chrząstek

żebrowych

wada zastawkowa zapalenie pęcherzyka żółciowego

balotowanie koniuszka(zespół tako-tsubo)

TTaabbeellaa IIVV.. Sercowe i pozasercowe patologie mogące naśladować ostre zespoły wieńcowe bez uniesienia odcinka ST


Skalę TIMI Risk Score [120] opracowano, opierającsię na grupie chorych objętych badaniem TIMI-11B,i poddano ją weryfikacji w badaniach ESSENCEi TIMI-11B oraz zewnętrznie w populacji pacjentówz Mayo Clinic, w badaniu TIMI-3 oraz rejestrach portu-galskich. Skalę TIMI Risk Score wykorzystano do anali-zy skuteczności leczenia w różnych grupach ryzyka.Mniej precyzyjnie prognozuje ona zdarzenia kliniczne,jej prostota sprawia jednak, że jest przydatna i szerokowykorzystywana. Skala FRISC opiera się na podobnychzmiennych, a opracowano ją na podstawie wyników le-czenia chorych w badaniu FRISC-2 po 12 mies. [121]. Jestto jedyna skala oceny ryzyka, która – jak niejednokrot-nie wykazywano – identyfikuje chorych odnoszącychodległe korzyści z wczesnego leczenia inwazyjnegow ramach próby klinicznej z randomizacją [122]. Kolej-ny system oceny ryzyka, skala PURSUIT, opiera sięna populacji chorych uczestniczących w badaniu PURSUIT. Jej weryfikacji dokonano zewnętrznie w kana-dyjskim rejestrze ACS, w populacji pacjentów z MayoClinic oraz rejestrze portugalskim [123]. Pozwala ona od-dzielnie określić ryzyko u chorych z niestabilną dławicąi u chorych z NSTEMI. Wykorzystano w niej złożony mo-del cechujący się wysoką mocą dyskryminującą, ale– jak ujawnił kanadyjski rejestr ACS – słabą kalibracją.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ddiiaaggnnoossttyykkii ii ssttrraattyyffiikkaaccjjii rryyzzyykkaa

•• RRoozzppoozznnaanniiee NNSSTTEE--AACCSS ii ssttrraattyyffiikkaaccjjaa rryyzzyykkaa wwcczzee--ssnneeggoo ppoowwiinnnnyy ssiięę ooppiieerraaćć nnaa łłąącczznneejj aannaalliizziiee wwyywwiiaa--dduu,, oobbjjaawwóóww,, EEKKGG,, bbiioommaarrkkeerróóww ii wwyynniikkóóww oocceennyy rryy--zzyykkaa wwgg ooddppoowwiieeddnniieejj sskkaallii ((II--BB))..

•• OOcceennaa iinnddyywwiidduuaallnneeggoo rryyzzyykkaa ttoo pprroocceess ddyynnaammiicczznnyy..WWyymmaaggaa aakkttuuaalliizzaaccjjii ww mmiiaarręę zzmmiiaannyy ssyyttuuaaccjjii kklliinniicczz--nneejj..

–– EElleekkttrrookkaarrddiiooggrraamm zz 1122 ooddpprroowwaaddzzeeńń nnaalleeżżyy wwyy--kkoonnaaćć ww cciiąągguu 1100 mmiinn oodd ppiieerrwwsszzeeggoo kkoonnttaakkttuuzz ppeerrssoonneelleemm mmeeddyycczznnyymm ii nnaattyycchhmmiiaasstt pprrzzeeddssttaa--wwiićć ggoo ddoo iinntteerrpprreettaaccjjii ddoośśwwiiaaddcczzoonneemmuu lleekkaarrzzoo--wwii ((II--CC)).. NNaalleeżżyy ggoo uuzzuuppeełłnniićć oo ddooddaattkkoowwee ooddpprroo--wwaaddzzeenniiaa ((VV33RR ii VV44RR,, VV77––VV99)),, aa bbaaddaanniiee ppoowwttaarrzzaaććww rraazziiee nnaawwrroottuu ddoolleegglliiwwoośśccii oorraazz ppoo 66 ii 2244 ggooddzz..,,aa ttaakkżżee pprrzzeedd wwyyppiissaanniieemm zzee sszzppiittaallaa ((II--CC))..

–– PPrróóbbkkęę kkrrwwii cchhoorreeggoo ww cceelluu oozznnaacczzeenniiaa ssttęężżeenniiaattrrooppoonniinn ((ccTTnnTT lluubb ccTTnnII)) nnaalleeżżyy ppoobbrraaćć jjaakk nnaajjsszzyybb--cciieejj.. WWyynniikk bbaaddaanniiaa ppoowwiinniieenn bbyyćć ddoossttęęppnnyy ww cciiąą--gguu 6600 mmiinn ((II--CC)).. JJeeżżeellii wwyynniikk ppiieerrwwsszzeeggoo bbaaddaanniiaajjeesstt uujjeemmnnyy,, nnaalleeżżyy jjee ppoowwttóórrzzyyćć ppoo 66––1122 ggooddzz.. ((II--AA))..

–– WWee wwssttęęppnneejj oocceenniiee rryyzzyykkaa ii ddaallsszzyycchh jjeeggoo oosszzaa--ccoowwaanniiaacchh nnaalleeżżyy wwyykkoorrzzyyssttyywwaaćć uuzznnaannee sskkaallee((ttaakkiiee jjaakk GGRRAACCEE)) ((II--BB))..

–– WWyykkoonnaanniiee bbaaddaanniiaa eecchhookkaarrddiiooggrraaffiicczznneeggoo zzaa--lleeccaa ssiięę ww cceelluu ppoottwwiieerrddzzeenniiaa//wwyykklluucczzeenniiaa aall--

tteerrnnaattyywwnnyycchh rroozzppoozznnaańń ww ddiiaaggnnoossttyyccee rróóżżnnii--ccoowweejj ((II--CC))..

– UU cchhoorryycchh bbeezz nnaawwrroottóóww bbóólluu,, zz pprraawwiiddłłoowwyymmEEKKGG ii uujjeemmnnyymmii wwyynniikkaammii oozznnaacczzeeńń ttrrooppoonniinnpprrzzeedd wwyyppiissaanniieemm zzee sszzppiittaallaa zzaalleeccaa ssiięę wwyykkoonnaa--nniiee nniieeiinnwwaazzyyjjnneeggoo bbaaddaanniiaa wwyykkrryywwaajjąącceeggoo iinndduu--kkoowwaannee nniieeddookkrrwwiieenniiee ((II--AA))..

•• WW oocceenniiee rryyzzyykkaa nnaalleeżżyy bbrraaćć ppoodd uuwwaaggęę nnaassttęęppuujjąącceecczzyynnnniikkii pprrooggnnoossttyycczznnee zzggoonnuu lluubb MMII ((II--BB))::

–– wwsskkaaźźnniikkii kklliinniicczznnee:: wwiieekk,, cczzęęssttoottlliiwwoośśćć rryyttmmuusseerrccaa,, cciiśśnniieenniiee ttęęttnniicczzee,, kkllaassaa wwgg KKiilllliippaa,, ccuukkrrzzyy--ccaa,, MMII//CCAADD ww pprrzzeesszzłłoośśccii;;

–– zzmmiiaannyy EEKKGG:: oobbnniiżżeenniiee ooddcciinnkkaa SSTT;;–– ppaarraammeettrryy llaabboorraattoorryyjjnnee:: ttrrooppoonniinnyy,, GGFFRR//CCrrCCll//ccyy--

ssttaattyynnaa CC,, BBNNPP//NNTT--pprrooBBNNPP,, hhssCCRRPP;;–– wwyynniikkii ddiiaaggnnoossttyykkii oobbrraazzoowweejj:: nniisskkaa LLVVEEFF,, zzwwęężżee--

nniiee ppnniiaa lleewweejj ttęęttnniiccyy wwiieeńńccoowweejj,, cchhoorroobbaa ttrróójjnnaa--cczzyynniioowwaa;;

–– wwyynniikk oocceennyy wwgg ooddppoowwiieeddnniieejj sskkaallii rryyzzyykkaa..

5. LeczenieOpcje terapeutyczne opisane poniżej opierają się

na wynikach licznych badań klinicznych lub metaanaliz.Omówione zostaną cztery kategorie leczenia

w ostrej fazie: leki przeciwdziałające niedokrwieniu,przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe oraz rewaskula-ryzacja tętnic wieńcowych. Sposób prowadzenia terapiizależy od tego, czy planuje się wyłącznie leczenie far-makologiczne, czy też będzie ono uzupełnione wykona-niem koronarografii i rewaskularyzacji. Wiele z oma-wianych opcji terapeutycznych poddano badaniom po-nad 20 lat temu lub badania takie dotyczyły jedynieokreślonych podgrup chorych. Ustalając zalecenia,wzięto to pod uwagę.


KKaatteeggoorriiaa rryyzzyykkaa SSkkaallaa GGRRAACCEE ZZggoonnyy((tteerrccyyllee)) wweewwnnąąttrrzzsszzppiittaallnnee [[%%]]

niskie ≤108 <1

pośrednie 109–140 1–3

wysokie >140 >3

KKaatteeggoorriiaa rryyzzyykkaa SSkkaallaa GGRRAACCEE ZZggoonnyy ppoo wwyyppiissiiee((tteerrccyyllee)) ddoo 66 mmiieess.. [[%%]]

niskie ≤88 <3

pośrednie 89–118 3–8

wysokie >118 >8

TTaabbeellaa VV.. Śmiertelność wewnątrzszpitalnai w okresie pierwszych 6 mies. w grupie niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka wgskali GRACE [8, 117] w populacjach chorych ob-jętych rejestrami

Szczegóły i możliwość dokonania obliczeń – patrz strona interne-towa: http://www.outcomes.org/grace


5.1. Leki przeciwdziałające niedokrwieniuLeki o takim działaniu zmniejszają zużycie tlenu

przez mięsień sercowy (poprzez redukcję częstotliwościrytmu serca, obniżenie ciśnienia tętniczego lub kurczli-wości LV) i/lub stymulują rozkurcz naczyń.

5.1.1. Beta-adrenolityki

Dane sugerujące korzyści z podawania beta-adreno-lityków w niestabilnej dławicy pochodzą z nielicznychbadań z randomizacją. Na ich skuteczność wskazują po-nadto uwarunkowania patofizjologiczne oraz ekstrapo-lacja doświadczeń z tymi lekami w stabilnej dławicyi STEMI. Beta-adrenolityki kompetycyjnie hamują wpływkrążących amin katecholowych na mięsień sercowy.W NSTE-ACS główne korzyści z ich stosowania wiążą sięz działaniem na receptory beta-1, co powoduje zmniej-szenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy.

Beta-adrenolityki w porównaniu z placebo u cho-rych z niestabilną dławicą oceniano w dwóch bada-niach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą pró-bą [124, 125]. Według ich metaanalizy stosowanie tychleków wiązało się z 13% zmniejszeniem ryzyka względ-nego rozwoju STEMI [126]. Choć w tych stosunkowomałych badaniach nie wykazano istotnego wpływu ta-kiego leczenia na śmiertelność u chorych z NSTE-ACS,na wspomnianą grupę pacjentów można ekstrapolo-wać wyniki większych badań z randomizacją u chorychz MI, niezależnie od jego typu [127].

Beta-adrenolityki zaleca się u chorych z NSTE-ACSpod warunkiem braku przeciwwskazań; zwykle są onedobrze tolerowane. W większości wypadków wystarczaleczenie doustne. By osiągnąć dobry efekt terapeutycz-ny, częstotliwość rytmu serca należy obniżyć do 50–60uderzeń na minutę. Leków z tej grupy nie powinniotrzymywać chorzy z istotnym upośledzeniem prze-wodzenia przedsionkowo-komorowego, astmą w wy-wiadzie i ostrą dysfunkcją LV.

5.1.2. Azotany

Stosowanie azotanów w niestabilnej dławicy opierasię głównie na przesłankach patofizjologicznych i do-świadczeniu klinicznym. Korzyści terapeutyczne z poda-wania azotanów i leków z podobnych klas, takich jak sy-dominy, wynikają z ich wpływu na naczynia obwodowei wieńcowe. Zasadnicze korzyści terapeutyczne są praw-dopodobnie związane głównie z ich naczyniorozkurczo-wym działaniem na żyły, co prowadzi do zmniejszeniaobciążenia wstępnego mięśnia sercowego i objętościkońcoworozkurczowej LV, a w konsekwencji ograniczeniazużycia tlenu przez serce. Poza tym azotany rozszerzająprawidłowe oraz zmienione miażdżycowo tętnice wień-cowe i zwiększają przepływ w krążeniu obocznym.

Badania z azotanami w niestabilnej dławicy były ma-łe i miały charakter obserwacyjny [128–130]. Brakuje ba-dań z randomizacją i kontrolą placebo, które potwierdza-łyby korzystne działanie leków z tej grupy zarównopod względem łagodzenia objawów, jak i zapobieganiapoważnym incydentom sercowym. Istnieją jedynie bar-dzo ograniczone dane na temat optymalnej drogi ich po-dawania (dożylnie, doustnie, podjęzykowo lub przezskór-nie), dawkowania i czasu prowadzenia terapii [131, 132].

U chorych z NSTE-ACS, którzy wymagają hospitali-zacji, można rozważyć dożylne podanie azotanów,pod warunkiem braku przeciwwskazań. Dawkę lekunależy stopniowo zwiększać do momentu ustąpieniaobjawów (dławicy i/lub duszności) lub wystąpieniadziałań niepożądanych (przede wszystkim bólu głowylub hipotonii). Ograniczenie ciągłej terapii azotanamistanowi zjawisko tolerancji, którego wystąpienie zależyzarówno od wielkości dawki, jak i czasu leczenia.Po uzyskaniu kontroli objawów lek dożylny można za-stąpić preparatem podawanym inną drogą, z zachowa-niem odpowiednich okresów w ciągu doby, w którychchory jest wolny od ich działania. Zamiast azotanówmożna zastosować leki o zbliżonym działaniu, takie jaksydominy lub środki aktywujące kanały potasowe. Le-czenie preparatami uwalniającymi tlenek azotu (azota-nami i sydominami) jest przeciwwskazane u osóbprzyjmujących inhibitory fosfodiesterazy-5 (sildenafil,wardenafil, tadalafil) ze względu na ryzyko silnego roz-szerzenia naczyń i spadku ciśnienia tętniczego w razieich jednoczesnego zażycia.

5.1.3. Antagoniści wapnia

Antagoniści wapnia to leki rozszerzające naczynia.Ponadto niektóre z nich wywierają istotny bezpośredniwpływ na przewodzenie przedsionkowo-komorowei częstotliwość rytmu serca. Wyróżnia się trzy ich pod-typy, różniące się budową chemiczną i efektami farma-kologicznymi: pochodne dihydropirydyny (jak nifedypi-na), benzodiazepiny (jak diltiazem) i fenyloalkiloaminy(jak werapamil). Leki należące do poszczególnych pod-klas różnią się pod względem siły działania naczynio-rozkurczowego, zmniejszania kurczliwości mięśnia ser-cowego i hamowania przewodzenia przedsionkowo-ko-morowego (A-V). Blok A-V mogą wywołać pochodneniedihydropirydynowe. Nifedypina i amlodypina najsil-niej, a diltiazem najsłabiej rozszerza tętniczki obwodo-we. Leki wszystkich podklas podobnie silnie rozszerza-ją tętnice wieńcowe.

Przeprowadzono jedynie niewielkie badania z ran-domizacją oceniające leki z grupy antagonistów wap-nia w terapii NSTE-ACS. Ogólnie leki te skutecznie łago-dzą objawy, nie ustępując ani nie przewyższając



pod tym względem beta-adrenolityków [133, 134].W największym badaniu z randomizacją, HINT, prowa-dzonym w układzie 2 × 2, ocenie poddano nifedypinęi metoprolol [125]. Chociaż nie odnotowano istotnychstatystycznie różnic, pojawił się trend do wyższego ry-zyka MI lub nawrotu dławicy w grupie leczonej nifedy-piną (w porównaniu z placebo), natomiast leczenie me-toprololem, w monoterapii lub skojarzeniu z nifedypiną,wiązało się ze zmniejszeniem częstości tych zdarzeń.

Korzyści ze stosowania antagonistów wapnia powypisaniu ze szpitala są nieco kontrowersyjne [135,136]. Wyniki metaanalizy, w której oceniano wpływ ichstosowania na częstość zgonów i MI bez skutku śmier-telnego w niestabilnej dławicy, sugerują, że leki tej kla-sy nie zapobiegają wystąpieniu ostrego MI ani niezmniejszają śmiertelności [137]. Z kilku analiz zbior-czych danych z badań obserwacyjnych wynika, iż u cho-rych z CAD krótko działające preparaty nifedypiny wią-żą się prawdopodobnie z zależnym od dawki, nieko-rzystnym wpływem na śmiertelność [138, 139]. Z dru-giej strony jedno badanie dostarcza dowodówna ochronne działanie diltiazemu u chorych z NSTEMI[140].

Antagoniści wapnia, szczególnie pochodne dihydro-pirydyny, są lekami z wyboru w leczeniu dławicy wywo-łanej kurczem naczyń.

5.1.4. Nowe leki

W ostatnich latach badano nowe leki przeciwdławi-cowe o rożnych mechanizmach działania. Iwabradynahamuje wybiórczo główny rozrusznikowy prąd jonowyw komórkach węzła zatokowego i może być stosowanau chorych z przeciwwskazaniami do beta-adrenolity-ków [141]. Trimetazydyna wywiera efekty metaboliczne,nie wpływając na parametry hemodynamiczne [142].Ranolazyna działa przeciwdławicowo, hamując późnyprąd sodowy [143]. W badaniu MERLIN-TIMI 36 lek tennie zmniejszył częstości występowania poważnych in-cydentów sercowo-naczyniowych [92]. Nikorandil mawłaściwości podobne do azotanów. W badaniu IONAw grupie chorych z przewlekłą stabilną dławicą lek tenistotnie zmniejszył częstość występowania zdarzeńskładających się na główny, złożony punkt końcowy(zgon wieńcowy, MI bez skutku śmiertelnego, nieplano-wą hospitalizację z powodu bólu serca) [144], nigdy jed-nak nie badano go u chorych z NSTE-ACS.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ssttoossoowwaanniiaa lleekkóóww pprrzzeecciiwwddzziiaa--łłaajjąąccyycchh nniieeddookkrrwwiieenniiuu

•• BBeettaa--aaddrreennoolliittyykkii –– zzaalleeccaa ssiięę iicchh ssttoossoowwaanniiee,, oo iillee nniieemmaa pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaańń,, sszzcczzeeggóóllnniiee uu cchhoorryycchh zz nnaaddcciiśś--nniieenniieemm lluubb ttaacchhyykkaarrddiiąą ((II--BB))..

• DDoożżyyllnnee lluubb ddoouussttnnee aazzoottaannyy sskkuutteecczznniiee łłaaggooddzząą ddoo--lleegglliiwwoośśccii wwyyssttęęppuujjąąccee ppooddcczzaass nnaappaaddóóww ddłłaawwiiccoo--wwyycchh ((II--CC))..

•• AAnnttaaggoonniiśśccii wwaappnniiaa łłaaggooddzząą ddoolleegglliiwwoośśccii uu cchhoorryycchhzz oobbjjaawwaammii uuttrrzzyymmuujjąąccyymmii ssiięę mmiimmoo ssttoossoowwaanniiaa aazzoo--ttaannóóww ii bbeettaa--aaddrreennoolliittyykkóóww;; ssąą pprrzzyyddaattnnee uu oossóóbbzz pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaanniiaammii ddoo bbeettaa--aaddrreennoolliittyykkóóww oorraazzww ggrruuppiiee cchhoorryycchh zz ddłłaawwiiccąą wwyywwoołłaannąą sskkuurrcczzeemm nnaa--cczzyyńń ((II--BB))..

•• NNiiffeeddyyppiinnaa aannii iinnnnee ppoocchhooddnnee ddiihhyyddrrooppiirryyddyynnoowweenniiee ppoowwiinnnnyy bbyyćć ssttoossoowwaannee,, cchhyybbaa żżee ww sskkoojjaarrzzeenniiuuzz bbeettaa--aaddrreennoolliittyykkaammii ((IIIIII--BB))..

5.2. Leki przeciwzakrzepowe Leki przeciwzakrzepowe stosuje się w leczeniu

NSTE-ACS w celu zahamowania wytwarzania trombinyi/lub jej aktywności, a tym samym zmniejszenia często-ści zdarzeń klinicznych wywołanych przez zakrzepicę.Istnieją dowody, że leki przeciwzakrzepowe stosowanejako uzupełnienie leków przeciwpłytkowych oraz skoja-rzone leczenie lekami przeciwzakrzepowymi i przeciw-płytkowymi jest skuteczniejsze niż stosowanie lekówkażdej z tych grup z osobna [145, 146]. Wszystkie lekiprzeciwzakrzepowe niosą ze sobą podwyższone ryzykokrwawienia. Czynniki ryzyka krwawienia zostały precy-zyjnie określone (patrz 6.1. Powikłania krwotoczne).W badaniach u chorych z NSTE-ACS oceniono kilka le-ków przeciwzakrzepowych, działających na różnych po-ziomach kaskady krzepnięcia: • heparynę niefrakcjonowaną (UFH) we wlewie dożyl-

nym,• heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) podawane

podskórnie,• fondaparinuks podawany podskórnie,• bezpośrednie inhibitory trombiny (DTI) we wlewie do-

żylnym,• antagonistów witaminy K podawanych doustnie.

5.2.1. Heparyna niefrakcjonowana

Farmakologia

Heparyna niefrakcjonowana to niejednorodna mie-szanina cząsteczek polisacharydowych, o masie czą-steczkowej 2000–30 000 (w większości 15 000–18 000)Daltonów. Jedna trzecia wszystkich cząsteczek zawar-tych w standardowym preparacie UFH ma sekwencjępentasacharydową, która wiąże się z antytrombiną, na-silając hamujący wpływ antytrombiny na czynnik Xa.Do unieczynnienia czynnika IIa konieczne jest utworze-nie kompleksu trombiny i antytrombiny, w którym rolęczynnika wiążącego odgrywa heparyna, łącząc się z ty-mi dwoma białkami jednocześnie. Jest to możliwe tylkowówczas, gdy łańcuchy o sekwencji polisacharydowej



zawierają co najmniej 18 jednostek cukru, co zapewnia,że ich długość jest wystarczająca do związania czynni-ka IIa. Heparyna niefrakcjonowana słabo wchłania siępo wstrzyknięciu podskórnym i dlatego preferuje się jejpodawanie drogą dożylną. Lek cechuje się wąskim za-kresem terapeutycznym, przez co podczas leczenia ko-nieczne jest częste kontrolowanie aktywowanego czę-ściowego czasu tromboplastynowego (ang. activated

partial thromboplastin time, aPTT) i utrzymywanie gona poziomie 50–75 s, co odpowiada 1,5–2,5-krotnemuwydłużeniu w stosunku do górnej granicy normy. Wyż-sze wartości aPTT wiążą się ze wzrostem ryzyka powi-kłań krwotocznych bez jednoczesnego zwiększenia ko-rzyści terapeutycznych. Gdy aPTT wynosi <50 s, efektprzeciwzakrzepowy jest niewielki, a liczba incydentówniedokrwiennych nie zmniejsza się. Zaleca się podaniezależnej od masy ciała dawki wstępnej UFH w postacijednorazowego wstrzyknięcia 60–70 IU/kg, maksymal-nie 5000 IU, a następnie wlew ciągły 12–15 IU/kg/godz.,maksymalnie do 1000 IU/godz. Zalecenie takiego sche-matu leczenia wynika z tego, że jego stosowanie stwa-rza największe szanse na osiągnięcie pożądanych war-tości aPTT [145, 146].

Utrzymanie za pomocą dożylnego wlewu UFH pra-widłowego poziomu antykoagulacji u chorych z NSTE--ACS stwarza problem, zwłaszcza że ich stan zwykle po-prawia się znacząco w czasie pierwszych 24 godz.,po upływie których chorzy są często uruchamiani, a na-wet wypisywani ze szpitala. Efekt przeciwzakrzepowyszybko ustępuje po zaprzestaniu podawania UFH, w cią-gu zaledwie kilku godzin. Mimo jednoczesnego stosowa-nia kwasu acetylosalicylowego (ASA) w ciągu pierw-szych 24 godz. po przerwaniu leczenia istnieje ryzyko po-nownej aktywacji procesów krzepnięcia, a tym samymprzejściowy wzrost ryzyka nawrotu niedokrwienia [147].

Efekty leczenia

Łączna analiza sześciu badań oceniających krótko-trwałe leczenie UFH w porównaniu z placebo lub grupąkontrolną nieotrzymującą żadnej terapii wykazała zna-mienne, 33% zmniejszenie ryzyka zgonu i MI(OR 0,67, 95% CI 0,45–0,99, p=0,045) [148]. W całościkorzystny efekt terapii był wynikiem redukcji ryzyka MI.Jeżeli do wspomnianej analizy włączy się dane z bada-nia FRISC, w którym porównywano LMWH z placebo,zakres redukcji ryzyka jest jeszcze większy (Rycina 3.).W badaniach, w których oceniano skojarzone leczenie


RRyycciinnaa 33.. Zgony, zawały mięśnia sercowego i poważne krwawienia w okresie stosowania leku testowegow klinicznych badaniach z randomizacją, oceniających heparynę niefrakcjonowaną/drobnocząsteczkową(czarne słupki) vs leczenie kontrolne (białe słupki)MI – zawał serca, KNTR – leczenie kontrolne, NNT – liczba chorych, których należy leczyć, by zapobiec jednemu zdarzeniu klinicznemu

liczebność próby zgon lub MI do chwili zakończenia leczenia testowego poważne krwawienia

częstośćwystępowania

4,7 vs 7,4%

heparyna+ KNTR+ heparyna+ KNTR+ heparyna+ KNTR+

NNT i 95% CI

31 (23–62)

częstość występowania

1,1 vs 0,5%

iloraz szans i 95% CI

0,55 (0,39–0,77)


2,3 (0,97–5,4)

243

69

399

214

285

143

1506

2859

Theroux ’88

Cohen ’90

RISC ’90

Cohen ’94

Holdright ’94

Gurfinkel ’95

FRISC ’96

razem


UHF i ASA względem monoterapii ASA u chorychz NSTE-ACS, obserwowano trend ku lepszym wynikomterapii w grupie UHF plus ASA, jednak ceną był wzrostryzyka krwawień. Nawracające incydenty wieńcowepo zaprzestaniu leczenia heparyną tłumaczą, dlaczego– z wyjątkiem chorych poddanych rewaskularyzacjiprzed odstawieniem leku – u pozostałych pierwotnekorzyści z leczenia z czasem zanikają [148–150] (Ryci-na 3.).

5.2.2. Heparyna drobnocząsteczkowa

Farmakologia

Heparyna drobnocząsteczkowa to klasa pochod-nych heparyny o ciężarze cząsteczkowym 2000–10 000Daltonów. Heparyny drobnocząsteczkowe mają lepszewłaściwości farmakologiczne niż UFH. Łączą się z anty-trombiną poprzez sekwencje pentasacharydowe, costanowi podstawę ich aktywności anty-Xa. Działanieanty-IIa LMWH jest słabsze niż UFH i zależy od masycząsteczkowej – im jest ona większa, tym silniej LMWHhamuje aktywność czynnika IIa. Do zalet LMWH należyprawie całkowite wchłanianie się leku po podaniu pod-skórnym, słabsze wiązanie się z białkami, słabsze akty-wowanie płytek krwi, a co za tym idzie – bardziej prze-widywalna zależność efektu od dawki [145, 146]. Po-nadto stosowanie LMWH wiąże się z mniejszym ryzy-kiem wystąpienia trombocytopenii indukowanej hepa-ryną (HIT), ponieważ drobnocząsteczkowa hepary-na w mniejszym stopniu wchodzi w interakcje z czynni-kiem płytkowym 4 (PF4) (patrz 6.2. Trombocytopenia).Przynamniej częściowo LMWH wydala się przez nerki,dlatego nie należy jej stosować w wypadku niewydol-ności nerek z CrCl <30 ml/min (w niektórych krajach,np. w Stanach Zjednoczonych, w razie niewydolnościnerek zaleca się korektę dawkowania – patrz 7.4. Prze-wlekła choroba nerek).

Dawki LMWH stosowane w leczeniu NSTE-ACS za-leżą od masy ciała chorego i są podobne do stosowa-nych w terapii zatorowości na podłożu zakrzepicy żylnej(VTE), czyli wyższe niż w profilaktyce zakrzepicy żył głę-bokich (DVT). W celu zapewnienia odpowiedniego po-ziomu działania anty-Xa, u chorych z NSTE-ACS lek naj-częściej podaje się podskórnie w odstępach 12-godzin-nych [149, 151–155]. W wypadku chorych wysokiego ry-zyka niektórzy autorzy zalecają dodatkowo podanie do-żylnie jednorazowej dawki wstępnej [151]. Na podsta-wie danych z badań nad VTE ustalono, że zakres tera-peutyczny aktywności anty-Xa wynosi 0,6–1,0 IU/ml,przy czym nie stwierdzono wyraźnej zależności międzyjego poziomem a wynikami terapii. Jednak gdy aktyw-ność anty-Xa przekracza 1,0 IU/ml, zwiększa się ryzykokrwawienia [145, 146]. W badaniu TIMI-11A, w którym

dawka enoksaparyny wynosiła 1,5 mg/kg dwa razydziennie, u chorych, u których doszło do poważnegokrwawienia, aktywność anty-Xa wynosiła 1,8–2,0 IU/ml.Nadmierna częstość występowania krwawień doprowa-dziła do zmniejszenia dawkowania leku [156]. W wypad-ku stosowanych obecnie w praktyce klinicznej daweknie ma potrzeby monitorowania aktywności anty-Xa.Wyjątek stanowią szczególne grupy chorych, a więc pa-cjenci z niewydolnością nerek oraz osoby otyłe.

Terapię LMWH można przedłużyć bez unierucha-miania pacjenta [153, 157]. Pozwala to kontynuować leczenie do czasu podjęcia decyzji o wczesnej korona-rografii [153]. Ponieważ wydłużenie czasu podawania leku nie powoduje lepszej ochrony przed incydentaminiedokrwiennymi, a zwiększa częstość krwawień, zale-ca się, by terapię LMWH zakończyć z chwilą wypisaniachorego ze szpitala [157]. Ryzyko krwawienia podczasstosowania LMWH zależy od dawki i jest wyższe u osóbstarszych, u kobiet, u osób bardzo szczupłych, w wy-padku upośledzenia funkcji nerek oraz wykonywaniazabiegów interwencyjnych [146].

Efekty leczenia

Skuteczność LMWH u chorych z NSTE-ACS otrzymu-jących ASA oceniano względem placebo w badaniuFRISC [157] z dalteparyną w dawce 120 U/kg podawanądwa razy dziennie oraz jeszcze w jednym małym bada-niu [158]. Wyniki tych badań wskazują na znaczącą re-dukcję ryzyka zgonu i MI, czemu towarzyszy umiarko-wany wzrost ryzyka krwawienia. W kilku próbach kli-nicznych ocenie poddano względną skuteczność i bez-pieczeństwo różnych LMWH w porównaniu z UFH. Wy-kazano, że dalteparyna i nadroparyna są tak samo sku-teczne i bezpieczne jak UFH w terapii chorych otrzymu-jących ASA [155, 159]. Skuteczność dalteparyny okazałasię wyższa u chorych z podwyższonym stężeniem troponin niż u chorych z ujemnym wynikiem testuna troponiny [160]. Celem kilku badań było porównanieenoksaparyny z UFH. W ESSENCE oraz TIMI-11B nie za-chęcano klinicystów do stosowania strategii leczeniainwazyjnego i w konsekwencji częstość rewaskularyza-cji w obu badaniach była mała w porównaniu z obecnąpraktyką kliniczną [151, 152].

Zbiorcza analiza wspomnianych dwóch badań wy-kazała istotne zmniejszenie ryzyka zgonu i MI pod ko-niec okresu obserwacji osiągnięte za cenę znamiennegowzrostu częstości niewielkich (ale nie poważnych) powi-kłań krwotocznych. W INTERACT oraz ACUTE-2 porów-nywano schemat leczenia obejmujący enoksaparynęplus eptifibatyd lub tirofiban ze schematem uwzględnia-jącym UFH plus eptifibatyd lub tirofiban u chorych sto-sujących ASA [161–163]. Ich moc statystyczna była jed-nak zbyt mała, stąd nie można wyciągać wiarygodnych



wniosków co do ewentualnej wyższości schematuz enoksaparyną nad schematem z UFH pod względemskuteczności/profilu bezpieczeństwa. W badaniuA to Z leczenie enoksaparyną i tirofibanem okazało sięnie gorsze niż leczenie UFH i tirofibanem [161]. BadanieSYNERGY było największą próbą kliniczną porównującąenoksaparynę z UFH we współczesnej terapii cechującejsię częstym wykorzystywaniem leczenia inwazyjnego,PCI/rewaskularyzacji, implantacji stentów oraz aktyw-nym leczeniem przeciwpłytkowym za pomocą ASA, klo-pidogrelu i – w dużym odsetku przypadków – inhibito-rów receptorów glikoproteiny IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Włą-czono do niego 10 027 chorych wysokiego ryzyka pod-dawanych wcześnie inwazyjnej diagnostyce i ewentual-nie rewaskularyzacji, spośród których 76% otrzymywałoprzed randomizacją leki przeciwzakrzepowe. Nie stwier-dzono istotnych różnic w częstości zgonów i MI w okre-sie pierwszych 30 dni między grupą enoksaparyny i UFH(14,0 vs 14,5%, OR 0,96, 95% CI 0,86–106, p=NS) [164].U leczonych enoksaparyną częściej występowały krwa-wienia, istotność statystyczną uzyskała różnica wystę-powania poważnych krwawień wg kryteriów TIMI (9,1vs 7,6%, p=0,008), natomiast statystycznie nieistotnabyła większa częstość ciężkich krwawień wg kryteriówGUSTO (2,7 vs 2,2%, p=0,08) oraz przetoczeń (17,0vs 16,0%, p=0,16).

Metaanaliza sześciu omówionych wyżej badańz łączną liczbą 21 946 chorych nie wykazała istotnejróżnicy śmiertelności w okresie 30 dni między grupami,

w których stosowano UFH lub enoksaparynę (3,0vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85–1,17, p=NS) [165]. W gru-pie enoksaparyny obserwowano istotne zmniejszenieczęstości występowania złożonego punktu końcowegoobejmującego zgony i MI do 30 dni w porównaniuz grupą UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83–0,99).Analiza podgrup post hoc wykazała istotną redukcjęczęstości zgonów lub MI do 30 dni wśród chorych le-czonych enoksaparyną, którzy nie otrzymywali UFHprzed randomizacją, w porównaniu z grupą chorychotrzymujących UFH (odpowiednio 8,0 vs 9,4%,OR 0,81, 95% CI 0,70–0,94). Nie odnotowano istotnychróżnic częstości przetoczeń krwi (7,2 vs 7,5%,OR 1,01, 95% CI 0,89–1,14) czy poważnych krwawień(4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83–1,30) do 7. dniapo randomizacji w ogólnej populacji chorych uczestni-czących w tych badaniach, a także w grupie pacjentów,którzy nie otrzymywali przed randomizacją leków przeciwzakrzepowych (Rycina 4.).

W wielu prowadzonych ostatnio próbach klinicz-nych i badaniach obserwacyjnych enoksaparynę stoso-wano razem z ASA i tienopirydynami, a ich wyniki niepotwierdzają obaw o bezpieczeństwo takiej terapii,szczególnie w zakresie występowania powikłań krwo-tocznych [164, 167]. Ponieważ jednak ocena ryzykakrwawień wynikającego ze stosowania wspomnianejkombinacji różnych leków przeciwzakrzepowych niestanowiła głównego celu tych badań, trudno na ichpodstawie wyciągać wiążące wnioski na temat bezpie-


RRyycciinnaa 44.. Zgony, zawały serca i poważne krwawienia do 30 dni w badaniach klinicznych z randomizacjąoceniających enoksaparynę (czarne słupki) vs heparyna niefrakcjonowana (białe słupki)MI – zawał serca, LMWH – enoksaparyna, UFH – heparyna niefrakcjonowana, NNT – liczba chorych, których należy leczyć, by zapobiec jednemuzdarzeniu klinicznemu

liczebność próby zgon lub MI do 30 dni poważne krwawienia

częstośćwystępowania 10,1 vs 11,0%

LMWH+ UFH+ LMWH+ UFH+ LMWH+ UFH+

NNT i 95% CI

113 (61–1438)


3,9 vs 3,7%


0,91 (0,83–0,99)


1,1 (0,96–1,3)

3171

3910

525

746

3620

9974

21 946

ESSENCE ’97

TIMI-11B ’99

ACUTE-II ’02

INTERACT ’03

A to Z ’04

SYNEGRY ’04

razem


czeństwa. Niemniej na podstawie danych z rejestrówustalono, że jednoczesne stosowanie kilku leków przeciwzakrzepowych jest czynnikiem prognostycznymzwiększonego ryzyka krwawienia [168] (patrz 6.1. Powi-kłania krwotoczne). W kilku badaniach klinicznych lubobserwacyjnych oceniano też stosowanie enoksapary-ny i innych LMWH, w większości przypadków bez mo-dyfikowania dawek, w połączeniu z inhibitorami recep-torów GP IIb/IIIa. Nie odnotowano w nich powikłań wy-nikających z krwawienia, z wyjątkiem badania SYNERGY.W badaniu tym obserwowano większą częstość krwa-wień w grupie enoksaparyny w porównaniu z UFH,do czego mogło się jednak przyczynić częste stosowa-nie leków przeciwzakrzepowych przed randomizacjąoraz ich zmienianie [161–165, 169–171]. W badaniu INTERACT wykazano większą skuteczność eptifibatydui enoksaparyny niż eptifibatydu i UFH u chorych stosu-jących ASA, jednak liczebność grup badanych była zbytmała, by można było na tej podstawie formułować ja-kiekolwiek wiążące wnioski [163].

Dane z rejestrów wskazują, że stosowanie enoksa-paryny w niewyselekcjonowanej grupie chorychz NSTE-ACS może istotnie zmniejszać ryzyko zgonulub MI w porównaniu z UFH [172].

5.2.3. Inhibitory czynnika Xa

Farmakologia

Jedyny wybiórczy inhibitor czynnika Xa dostępnyw praktyce klinicznej to fondaparinuks, syntetycznypentasacharyd stworzony na podstawie sekwencji UFHwiążącej antytrombinę. Wybiórczo, w powiązaniu z an-tytrombiną hamuje aktywność czynnika Xa, zależnieod dawki powstrzymuje wytwarzanie trombiny, niewpływając na aktywność samych cząsteczek trombiny.Po wstrzyknięciu podskórnym jego biodostępność wy-nosi 100%, a czas półtrwania 17 godz., dzięki czemumożna go podawać raz na dobę. Wydalany jest głównieprzez nerki. Stosowanie fondaparinuksu jest przeciw-wskazane w razie zmniejszenia CrCl <30 ml/min. Lekjest niewrażliwy na inaktywację przez białka neutrali-zujące heparynę uwalniane przez płytki. Ponieważ nieindukuje powstawania kompleksów heparyna-PF4, bar-dzo mało prawdopodobne jest, by lek ten mógł wywo-łać HIT. Jak dotąd nie opisano ani jednego przypadkutego powikłania po stosowaniu fondaparinuksu, nawetagresywnym, w ramach profilaktyki i leczenia VTE. Dla-tego nie ma potrzeby kontrolowania liczby płytek pod-czas terapii. W ACS zaleca się stosowanie stałej daw-ki 2,5 mg. Nie zachodzi też konieczność modyfikowaniadawki ani monitorowania poziomu aktywności anty-Xa.Fondaparinuks nie wpływa istotnie na typowe miernikiaktywności antykoagulacyjnej, takie jak aPTT, czas ak-

tywowanego krzepnięcia (ACT), czas protrombinowyoraz trombinowy.

Badania kliniczne wykazały przewagę tego lekunad UFH i LMWH w profilaktyce DVT u chorychpoddawanych zabiegom ortopedycznym i ogólnochirur-gicznym, u chorych z ostrymi schorzeniami internistycz-nymi, a także w terapii VTE. W dwóch niewielkich bada-niach II fazy stosowanie fondaparinuksu zamiastenoksaparyny lub UFH w NSTE-ACS [173] i podczaszabiegów PCI [174] dało obiecujące rezultaty.

Efekty leczenia

Jak wynika z badania z podwójnie ślepą próbą, w któ-rym oceniano różne dawki fondaparinuksu względemenoksaparyny w grupie 1147 chorych z NSTE-ACS, daw-ka 2,5 mg tego leku ma najbardziej korzystny profil sku-teczności i bezpieczeństwa w porównaniu z dawką 4, 8,i 12 mg oraz z enoksaparyną 1 mg/kg podawaną dwa ra-zy dziennie, i na tej podstawie podjęto decyzję o zasto-sowaniu takiej właśnie dawki leku w planowanych bada-niach III fazy [173]. Fondaparinuks w dawce 2,5 oraz 5 mgoceniano też w badaniu II fazy u chorych poddawanychPCI, porównując go z UFH. Stwierdzono, że oba leki ce-chują się podobną skutecznością i bezpieczeństwemstosowania [174]. Zarówno w grupie UFH, jak i fondapa-rinuksu odnotowano przypadki wytworzenia się skrzepli-ny na cewniku, przy czym w drugiej grupie były oneczęstsze. Rodzaj stosowanego leku nie wpłynął na czę-stość zdarzeń klinicznych, w tym MI, w okresie okołoza-biegowym, jednak moc statystyczna tego badania byłazbyt mała, by mogło ono ujawnić istotne różnice często-ści występowania takich incydentów [174].

W badaniu OASIS-5 [175, 176] 20 078 chorychz NSTE-ACS zgodnie z zasadami randomizacji przydzie-lono do leczenia fondaparinuksem podawanym pod-skórnie w dawce 2,5 mg raz dziennie lub enoksapary-ną w dawce 1 mg/kg dwa razy dziennie przez maksy-malnie 8 dni (średnio 5,2 vs 5,4 dnia). Główny złożonypunkt końcowy, obejmujący zgony, MI i przypadkiopornego na leczenie niedokrwienia, w okresie 9 dniwystąpił u 5,7% chorych w grupie enoksaparyny i 5,8%– w grupie fondaparinuksu (HR 1,01, 95% CI 0,90–1,13).Górna granica przedziału ufności znalazła się na pozio-mie o wiele niższym niż wartość 1,185 uznana w zało-żeniach za wskaźnik świadczący o tym, że badany leknie ustępuje enoksaparynie (p=0,007). Jednocześnieterapia fondaparinuksem wiązała się z o połowęmniejszą częstością poważnych krwawień niż w grupieenoksaparyny (2,2 vs 4,1%, HR 0,52, 95% CI 0,44–0,61,p <0,001). Na korzyść nowego leku przemawiał też zło-żony wskaźnik ogólnej skuteczności klinicznej,uwzględniający zgony, MI, przypadki opornego na



leczenie niedokrwienia i poważnych krwawień, wyno-szący 7,3% w porównaniu z 9,0% dla enoksaparyny(HR 0,81, 95% CI 0,73–0,89, p <0,001). Wystąpienie po-ważnego krwawienia okazało się niezależnym czynni-kiem prognostycznym w odniesieniu do śmiertelnościodległej, która istotnie się zmniejszyła w wyniku za-stosowania fondaparinuksu, zarówno w okresie pierw-szych 30 dni (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71–0,97,p=0,02), jak i 6 mies. (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI0,80–1,00, p=0,05). Częstość występowania łączniezgonów, MI i udarów mózgu w okresie 6 mies. byłaistotnie mniejsza w grupie fondaparinuksu (11,3vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82–0,97, p=0,007). Takwięc dla uniknięcia jednego zgonu lub zgonu/MIw okresie 30 dni należało poddać terapii fondaparinu-ksem 167 chorych, a dla uniknięcia jednego poważne-go krwawienia – 53. Wśród chorych poddanych PCIw grupie fondaparinuksu odnotowano w okresie 9 dniistotnie niższy odsetek ciężkich powikłań krwotocz-nych (w tym związanych z dostępem naczyniowym)– 2,3 vs 5,1% w grupie enoksaparyny (HR 0,45, 95% CI0,34–0,59, p <0,001) [176]. W obu grupach podczas PCIodnotowano przypadki powstawania skrzeplinyna cewniku, znacząco częściej jednak u chorych otrzy-mujących fondaparinuks (patrz 5.2.6. Leczenie przeciw-zakrzepowe podczas przezskórnych interwencji wień-cowych). Z badania OASIS-5 wynika, że jeśli fondapari-

nuks jest wybrany jako lek przeciwzakrzepowy, terapięnależy prowadzić do 5 dni lub do wypisania ze szpita-la. Lek ten nie może być stosowany jako jedyny środekprzeciwzakrzepowy podczas zabiegów PCI (patrz 5.2.6.Leczenie przeciwzakrzepowe podczas przezskórnychinterwencji wieńcowych).

5.2.4. Bezpośrednie inhibitory trombiny

Farmakologia

Bezpośrednie inhibitory trombiny (DTI) wiążą siębezpośrednio z trombiną (czynnik IIa) i w ten sposóbnie dopuszczają do przekształcenia się fibrynogenu wewłóknik. Leki te inaktywują trombinę związaną z włók-nikiem oraz wolną, w fazie płynnej. Ponieważ nie wią-żą się z białkami osocza, ich efekt antykoagulacyjnyjest bardziej przewidywalny. W przeciwieństwie do he-paryny nie wchodzą też w interakcje z PF4. Modelowymzwiązkiem dla tej grupy leków jest hirudyna uzyskiwa-na z pijawek lekarskich (Hirudo medicinalis). Obecniedostępnych jest kilka DTI (hirudyna, argatroban, biwali-rudyna). Hirudyna i jej pochodne są wydalane przeznerki. Hirudyna oraz biwalirudyna wydłużają aPTTi ACT. Wyniki testów koagulacji dobrze korelują z ichstężeniem w osoczu. Dlatego do monitorowania ak-tywności antykoagulacyjnej tych związków można sto-sować wymienione testy.


RRyycciinnaa 55.. Zgony, zawały serca i poważne krwawienia do 30 dni w badaniach klinicznych z randomizacją,oceniających bezpośrednie inhibitory trombiny (czarne słupki) vs heparyna niefrakcjonowana/drobnoczą-steczkowa (białe słupki)MI – zawał serca, DTI – bezpośrednie inhibitory trombiny, UFH – heparyna niefrakcjonowana, NNT – liczba chorych, których należy leczyć, by zapo-biec jednemu zdarzeniu klinicznemu(Dla ACUITY pokazano grupy leczenia niefrakcjonowaną heparyną/heparyną drobnocząsteczkową i biwalirudyną; w obu grupach stosowano też in-hibitory receptorów GP IIb/IIIa. Dodatkowo, złożony punkt końcowy powikłań niedokrwiennych obejmuje nieplanowaną rewaskularyzację)



7,7 vs 8,3%

DTI+ UFH+ DTI+ UFH+ DTI+ UFH+

NNT i 95% CI

176 (69–∝)


2,3 vs 2,3%


0,93 (0,85–1,0)


1,0 (0,89–1,2)

12 142

909

10 141

300

9 207

32 699

GUSTO-2B ’95

OASIS pilot ’97

OASIS ’99

Klootwijk ’99

ACUITY ’06

razem


Efekty terapeutyczne

W kilku szeroko zakrojonych badaniach klinicznychz randomizacją porównywano dożylne leczenie hirudy-ną z terapią opartą na wlewie UFH pod kontrolą aPTT.Metaanaliza wszystkich tych prób klinicznych wykaza-ła, że w porównaniu z heparyną stosowanie hirudynywiąże się z istotnie rzadszym występowaniem zdarzeńklinicznych [149, 177, 178] (Rycina 5.). Różnice te zani-kają jednak w obserwacji odległej. Co więcej, podawa-nie hirudyny jako leku pierwszego rzutu w NSTE-ACSwiązało się z większą częstością krwawień (1,7 vs 1,3%,OR 1,28, 95% CI 1,06–1,55) [177] i dlatego hirudyna niezostała dopuszczona do stosowania w tym wskazaniu.W pojedynczym badaniu [179] stosowanie biwalirudynypodczas PCI w porównaniu ze stosowaniem UFH istot-nie zmniejszyło częstość poważnych zdarzeń serco-wych – zgonów, MI lub powtórnych rewaskularyzacji(6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 0,62–0,99, p=0039) orazkrwawień (3,5 vs 9,3%; OR 0,34, 95% CI 0,26–0,45, p <0,001; biwalirudyna vs UFH) w okresie 7 dni. Niecopóźniej wykazano, że biwalirudyna w skojarzeniuz krótkotrwałym leczeniem inhibitorem receptorów GPIIb/IIIa nie ustępuje skutecznością terapii opartejna UFH i inhibitorze receptorów GP IIb/IIIa w profilakty-ce incydentów niedokrwienia podczas zabiegów PCI,a jednocześnie wiąże się z istotnie mniejszym ryzykiempoważnych powikłań krwotocznych (2,4 vs 4,1%, p <0,001, biwalirudyna vs UFH; oba z inhibitorem recep-torów GP IIb/IIIa) [180, 181]. Obecnie zaleca się stoso-wanie biwalirudyny jako alternatywnego leku przeciw-zakrzepowego u chorych poddawanych pilnym lub pla-nowym zabiegom PCI [182]. Hirudynę, biwalirudynęi argatroban stosuje się w leczeniu HIT powikłanej incy-dentami zakrzepowymi [183–185].

Badanie ACUITY przeprowadzono zgodnie z zasada-mi randomizacji, lecz bez zaślepienia próby, z udzia-łem 13 819 chorych z NSTE-ACS umiarkowanego lub wy-sokiego ryzyka, u których planowano leczenie inwazyjne[186, 187]. Z góry zaplanowano ocenę trzech głównychpunktów końcowych dla 30-dniowej obserwacji,przy czym nie wszystkie obejmowały wystarczająco„twarde” zdarzenia: złożony punkt końcowy powikłańniedokrwiennych (wszystkie zgony, MI lub nieplanowa-na rewaskularyzacja z powodu niedokrwienia), poważ-ne krwawienia (z wyłączeniem związanych z CABG) orazzbilansowany efekt kliniczny (ang. net clinical outcome– złożony punkt końcowy powikłań niedokrwiennychlub poważne krwawienia). Przez poważne krwawieniarozumiano krwawienia śródczaszkowe i do gałki ocznej,krwotoki w miejscu dostępu naczyniowego wymagająceleczenia interwencyjnego, powstanie krwiaka o średni-cy >5 cm, obniżenie stężenia hemoglobiny o >4 g/dl bez

jawnego krwawienia lub >3 g/dl z jawnym krwawie-niem, reoperację z powodu krwawienia lub przetocze-nie. Pewnych elementów tej definicji, np. obecnościkrwiaka o średnicy >5 cm, nigdy wcześniej nie stosowa-no do definiowania poważnych krwawień. Elementy temogły się przyczynić do zafałszowania oceny w warun-kach badania prowadzonego bez ślepej próby.

Chorych losowo, bez zaślepienia, przydzielonodo jednej z trzech grup: standardowego leczenia skoja-rzonego UFH lub LMWH w połączeniu z inhibitorem re-ceptorów GP IIb/IIIa (ramię kontrolne) (n=4603), biwa-lirudyny z inhibitorem receptorów GP IIb/IIIa (n=4604)lub samej biwalirudyny (n=4612). W odniesieniu do zło-żonego punktu końcowego powikłań niedokrwiennychz góry sformułowano hipotezę, wg której terapia bada-na nie ustępuje terapii kontrolnej dla granicy 1,25, pla-nując porównanie względnej skuteczności leczeniaw dwóch grupach testowych z grupą kontrolną. W gru-pach, w których stosowano inhibitory receptorówGP IIb/IIIa, wg losowego doboru podawano je albo wy-przedzająco, przed cewnikowaniem, albo po koronaro-grafii, przed próbą PCI. W procesie randomizacjiuwzględniono wstępne leczenie klopidogrelem. Lecze-niu temu poddano przed PCI 62,3% chorych. Koronaro-grafię wykonano u 98,9% chorych, PCI u 56,3%, a CABG– u 11,1%, natomiast bez rewaskularyzacji pozosta-ło 32,6% chorych. Nie stwierdzono istotnych różnicw zakresie złożonego punktu końcowego powikłań nie-dokrwiennych do 30 dni między standardową terapiąUFH/LMWH plus inhibitory receptorów GP IIb/IIIa i le-czeniem skojarzonym biwalirudyną oraz inhibitoramireceptorów GP IIb/IIIa (7,3 vs 7,7%, RR 1,07, 95%CI 0,92–1,23, p=0,39), podobnie jak w wypadku poważ-nych krwawień (5,7 vs 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78–1,10,p=0,38). Wykazano, że monoterapia biwalirudyną nieustępuje leczeniu standardowemu UFH/LMWH w sko-jarzeniu z inhibitorami receptorów GP IIb/IIIapod względem skuteczności ocenianej na podstawiewystępowania powikłań niedokrwiennych (7,8 vs 7,3%,RR 1,08, 95% CI 0,93–1,24, p=0,32), przy jednocześnieistotnie mniejszej częstości poważnych krwawień (3,0vs 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43–0,65, p <0,001). Dlategoczęstość występowania zdarzeń tworzących zbilanso-wany efekt kliniczny w okresie 30 dni była istotniemniejsza w grupie monoterapii biwalirudyną niż w gru-pie leczenia UFH/LMWH plus inhibitorami receptorówGP IIb/IIIa (10,1 vs 11,7%, RR 0,86; 95% CI 0,77–0,94,p=0,015). Trzeba podkreślić, że ok. 41% chorych uczest-niczących w badaniu ACUITY miało prawidłowe stęże-nie troponin. Dlatego w dwóch grupach, w którychUFH/LMWH lub biwalirudynę łączono z inhibitorami re-ceptorów GP IIb/IIIa, u chorych z ujemnymi troponina-mi prawdopodobnie zwiększyło się ryzyko krwawień



bez jakichkolwiek korzyści po stronie redukcji niedo-krwienia. Możliwe, że dzięki temu stosowanie samej bi-walirudyny okazało się najbardziej korzystne. Efekty te-rapeutyczne stosowania samej biwalirudyny w odnie-sieniu do zbilansowanego efektu klinicznego były po-dobne w większości wyjściowo zdefiniowanych pod-grup, obejmujących chorych z dodatnim wynikiemoznaczeń biomarkerów, osoby poddawane PCI, pacjen-tów, u których losowo stosowano wczesne lub opóźnio-ne leczenie inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa, orazpoddanych lub nie wczesnej koronarografii. Jednakw grupie chorych, u których przed PCI nie zastosowanowstępnego leczenia klopidogrelem, w wypadku mono-terapii biwalirudyną odnotowano znamiennie większączęstość zdarzeń tworzących złożony punkt końcowypowikłań niedokrwiennych w stosunku do leczeniaUFH/LMWH plus inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa(9,1 vs 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03–1,63), z graniczną zna-miennością statystyczną (p=0,054) różnic międzywstępnym leczeniem klopidogrelem i efektem samejbiwalirudyny. Brak skuteczności u chorych nieotrzymu-jących wcześniej klopidogrelu sugeruje, że w dalszymciągu podczas wykonywania PCI należy stosować silneleczenie przeciwpłytkowe. Obserwacje te są zgodnez wynikami badania ISAR-REACT 2, które wskazują, żedołączenie do terapii ASA i klopidogrelem inhibitora an-tagonistów GP IIb/IIIa przynosi korzyści kliniczne u cho-rych z NSTE-ACS i dodatnimi troponinami [188]. Patrzącwstecz, nasuwa się refleksja, że (być może) w wypadkuzłożonego punktu końcowego powikłań niedokrwien-nych marginesy dla potwierdzenia skuteczności lecze-nia testowego nie gorszej niż skuteczność leczeniakontrolnego ustalono zbyt liberalnie, nie kierując sięściśle zaleceniami instytucji regulatorowych [189–197].

Redukcja ryzyka krwawienia podczas stosowaniasamej biwalirudyny w porównaniu z leczeniemUFH/LMWH plus inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa by-ła znamienna statystycznie we wszystkich podgrupachz wyjątkiem chorych poddanych CABG. Inaczej niżw OASIS-5, zmniejszenie częstości krwawień w grupiemonoterapii biwalirudyną nie przełożyło się na reduk-cję ryzyka zgonu czy powikłań niedokrwiennychw okresie 30-dniowej obserwacji.

5.2.5. Antagoniści witaminy K

Antagoniści witaminy K (VKA) działają przeciwza-krzepowo, zaburzając wątrobowy metabolizm witaminyK, wskutek czego wytwarzane są białka częściowo lubcałkowicie pozbawione grup karboksylowych o zmniej-szonej aktywności koagulacyjnej. Efekt terapeutycznyVKA obserwuje się dopiero po 3–5 dniach ich podawania.Stąd też są one nieprzydatne w ostrej fazie NSTE-ACS.

By zapewnić skuteczność antykoagulacyjną leczenia beznadmiernego wzrostu ryzyka krwawienia u chorychz MI, konieczne jest monitorowanie czasu protrombino-wego i takie dawkowanie leków, by międzynarodowywskaźnik protrombinowy (INR) utrzymywał się na po-ziomie 2,0–3,0 [198]. Skuteczność leczenia wymaga ciągłego monitorowania, ponieważ na efektywność antykoagulacji wpływa dieta oraz interakcje między sto-sowanymi lekami. Wykazano, że stosowanie VKA,szczególnie w połączeniu z ASA, jest skuteczniejsze niżmonoterapia ASA w długofalowej profilaktyce zgonów,ponownych MI i udarów mózgu [199], jednak za cenęwyższego ryzyka poważnych krwawień [200]. Warun-kiem uzyskania większej skuteczności i bezpieczeństwaleczenia VKA w połączeniu z ASA w porównaniu z mo-noterapią ASA jest ścisłe stosowanie się chorych do za-leceń terapeutycznych [201]. Obecnie, w erze skojarzo-nego leczenia ASA i klopidogrelem u chorych z NSTE--ACS, leki z grupy antagonistów witaminy K stosuje sięgłównie w razie obecności innych wskazań do leczeniaprzeciwzakrzepowego, np. migotania przedsionków lubpo wszczepieniu mechanicznej zastawki serca.

Nadal nie określono optymalnego sposobu leczeniaprzeciwzakrzepowego po PCI u chorych stosującychwcześniej takie leczenie, np. z powodu migotania przed-sionków. Dołączenie ASA i klopidogrelu do VKA zwięk-sza ryzyko krwawienia, natomiast zaniechanie leczeniaprzeciwpłytkowego zwiększa zagrożenie incydentamizakrzepowymi, zwłaszcza jeżeli choremu wszczepionostent. Przerwanie leczenia VKA grozi natomiast wystą-pieniem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Brakuje da-nych z badań klinicznych z randomizacją, na podstawiektórych można by określić optymalny sposób leczeniatakich chorych, a możliwość ich przeprowadzenia wyda-je się ograniczona. Dlatego decyzje terapeutyczne byłyi są podejmowane na zasadzie zindywidualizowanejoceny. Należy w niej uwzględnić podstawowe czynnikiryzyka krwawienia i powikłań zakrzepowo-zatorowych.Jak wynika z doświadczenia klinicznego, łączenie lekówprzeciwpłytkowych z VKA prowadzi do tylko umiarko-wanego wzrostu ryzyka krwawienia u osób w pode-szłym wieku, pod warunkiem że udaje się u nich uzy-skać ścisłą kontrolę INR [200, 202] (zalecenia dotycząceskojarzonego leczenia VKA i dwoma lekami przeciwpłyt-kowymi – patrz 5.3.4. Oporność na leki przeciwpłytko-we/interakcje lekowe). U chorych, u których podczasstosowania VKA wystąpił ACS, należy się wstrzymaćz wdrożeniem leczenia przeciwzakrzepowego zalecane-go w ostrej fazie niedokrwienia (UFH, LMWH, fondapa-rinuks lub biwalirudyna) do czasu uzyskania wyniku INR<2,0. Nie zaleca się odwracania działania przeciwzakrze-powego za pomocą suplementacji witaminy K, chyba żezmusza do tego wystąpienie powikłań krwotocznych.



5.2.6. Leczenie przeciwzakrzepowe podczasprzezskórnych interwencji wieńcowych u chorychz ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesieniaodcinka ST

Od samego początku standardem leczenia podczasPCI było stosowanie leków przeciwpłytkowych i anty-koagulacji układowej za pomocą UFH [182]. Na podsta-wie empirycznych doświadczeń obecnie zaleca się po-danie dożylnie UFH w jednorazowej dawce 100 IU/kglub 50–60 IU/kg, jeżeli zastosowano też inhibitor recep-torów GP IIb/IIIa [182]. Skuteczność przeciwzakrzepowąUFH kontroluje się za pomocą ACT. Zależność międzyACT i częstością zdarzeń klinicznych, a także faktycznaprzydatność monitorowania ACT, wciąż jednak rodzikontrowersje.

Wykazano, że w sytuacji planowego PCI bezpośred-nie hamowanie aktywności trombiny za pomocą biwali-rudyny w połączeniu z krótkim wlewem inhibitora recep-torów GP IIb/IIIa jest przynajmniej tak samo skutecznejak leczenie UFH/LMWH w połączeniu z inhibitorem re-ceptorów GP IIb/IIIa, a jednocześnie wiąże się z mniej-szym ryzykiem krwawienia [181]. W badaniu ACUITY oce-niano stosowanie biwalirudyny podczas PCI w porówa-niu z terapią skojarzoną UFH/LMWH lub biwalirudynąz inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa. Jak już wspomnia-no, monoterapia biwalirudyną wiązała się z istotnie niż-szym ryzykiem krwawienia w porównaniu z terapią sko-jarzoną, ale jednocześnie z istotnie częstszym występo-waniem incydentów niedokrwiennych u chorych nie-otrzymujących wstępnie klopidogrelu [187].

Większość danych i wyników badań prowadzonychw odniesieniu do PCI, także w przebiegu NSTE-ACS, do-tyczy stosowania UFH i biwalirudyny, więc jeżeli z po-wodu stanu zagrożenia życia lub niepoddającego się le-czeniu niedokrwienia i/lub dławicy chorego kieruje siębezzwłocznie do pracowni hemodynamiki, jako lekpierwszego rzutu zaleca się właśnie biwalirudynę lubUFH (patrz 8. Strategie postępowania).

Podczas PCI stosuje się też LMWH, przy czym więk-szość danych na ten temat pochodzi z badań z enoksa-paryną [164, 203]. Do niedawna, ze względu na brak od-powiednich badań klinicznych, u chorych leczonychenoksaparyną, których kierowano do pracowni hemo-dynamiki w celu wykonania PCI, zalecano dołączenieUFH [152]. Jak jednak wynika z najnowszych badań, je-żeli PCI wykonuje się przed upływem 6–8 godz. od po-dania ostatniej podskórnej dawki enoksaparyny, niema potrzeby dodatkowego stosowania UFH. Po upły-wie 6–8 godz. zaleca się jednorazowe wstrzyknięcie do-żylne enoksaparyny w dawce 0,3 mg/kg [204].

W badaniu SYNERGY z udziałem 4687 chorych po-równano stosowanie enoksaparyny (1 mg/kg dwa razy

dziennie) i UFH w leczeniu przeciwzakrzepowym pod-czas zabiegów PCI w przebiegu NSTE-ACS. Nie stwier-dzono różnic w zakresie wyników samego PCI ani efek-tów klinicznych po zabiegu. W grupie enoksaparynyw porównaniu z UFH wystąpił jednak wyraźny trendwzrostu częstości krwawień (niezwiązanych z CABG po-ważnych krwawień wg kryteriów TIMI), do czego praw-dopodobnie przyczyniło się dodatkowo zmienianie rodzaju stosowanego leku już po randomizacji [164].Wyniki niedawno zakończonego badania STEEPLEz udziałem 3258 chorych poddawanych planowym za-biegom PCI sugerują, że stosowanie mniejszych dawekenoksaparyny jest korzystniejsze z punktu widzenia ry-zyka krwawienia [205].

Enoksaparynę lub fondaparinuks stosowano pod-czas PCI w grupie 6239 chorych uczestniczących w ba-daniu OASIS-5 [176]. W porównaniu z fondaparinuksempodawanie enoksaparyny wiązało się z istotnie wyż-szym ryzykiem powikłań w miejscu dostępu naczynio-wego (8,1 vs 3,3%, RR 0,41, 95% CI 0,33–0,51, p <0,001).Zakrzepica na cewniku znacząco częściej występowałau leczonych fondaparinuksem (0,4 vs 0,9%, RR 2,25,95% CI 1,64–7,84, p=0,001; enoksaparyna vs fondapari-nuks). Według protokołu OASIS-5 chorzy trafiającydo pracowni hemodynamiki po upływie ponad 6 godz.od ostatniego wstrzyknięcia enoksaparyny otrzymywa-li dodatkową dawkę UFH. W grupie fondaparinuksu niepodawano dodatkowo UFH. Być może takie właśnie po-stępowanie dało efekt ochronny przed zakrzepicąna cewniku w grupie enoksaparyny. Częstsze występo-wanie zakrzepicy na cewniku nie wpłynęło na częstośćpowikłań wieńcowych związanych z PCI (8,6 vs 9,5%,RR 1,11 95% CI 0,94–1,29, p=0,21, enoksaparyna vs fon-daparinuks) ani na częstość zdarzeń klinicznychw okresie pierwszych 9 dni. Powikłania okołozabiego-we, a więc zgony, MI, udary mózgu i poważne krwawie-nia, występowały istotnie częściej po enoksaparynieniż po fondaparinuksie w okresie 9 dni (20,6 vs 16,6%,RR 0,81, 95% CI 0,73–0,90, p=0,001) oraz 30 dni (11,7vs 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70–0,93, p=0,004 enoksapa-ryna vs fondaparinuks).

Fondaparinuks podczas PCI stosowano równieżw badaniach ASPIRE i OASIS-6 [166, 174, 176]. W ba-daniu OASIS-6 także obserwowano zakrzepicę na cew-niku podczas pierwotnej PCI u chorych ze STEMI [166].Częstość zakrzepicy zredukowano w OASIS-5 i całkowi-cie ją wyeliminowano w OASIS-6 przez podanie UFHprzed lub w trakcie PCI. W OASIS-5 dołączenie do fon-daparinuksu UFH nie spowodowało zwiększenia ryzykakrwawienia, jednak by potwierdzić ostatecznie bezpie-czeństwo takiej kombinacji, konieczne jest zgromadze-nie danych o większej liczbie chorych [206]. Do tegoczasu u chorych, którym przed PCI podano fondapari-



nuks, podczas zabiegu należy zastosować standardowądawkę UFH (50–100 IU/kg jednorazowo) [182].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee lleecczzeenniiaa pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowweeggoo

•• LLeecczzeenniiee pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwee zzaalleeccaa ssiięę uu wwsszzyyssttkkiicchhcchhoorryycchh ww uuzzuuppeełłnniieenniiuu tteerraappiiii pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowweejj ((II--AA))..

•• WWyybbóórr lleecczzeenniiaa pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowweeggoo ppoowwiinniieenn ssiięęooppiieerraaćć nnaa oocceenniiee rryyzzyykkaa ppoowwiikkłłaańń zzaarróówwnnoo nniieeddoo--kkrrwwiieennnnyycchh,, jjaakk ii kkrrwwoottoocczznnyycchh ((II--BB)) ((ppaattrrzz 66..11.. PPoowwii--kkłłaanniiaa kkrrwwoottoocczznnee,, 77..44.. PPrrzzeewwlleekkłłaa cchhoorroobbaa nneerreekkii 77..55.. NNiieeddookkrrwwiissttoośśćć))..

•• DDoossttęęppnnyycchh jjeesstt kkiillkkaa lleekkóóww pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyycchh,,aa mmiiaannoowwiicciiee UUFFHH,, LLMMWWHH,, ffoonnddaappaarriinnuukkss ii bbiiwwaalliirruu--ddyynnaa.. WWyybbóórr kkoonnkkrreettnneeggoo lleekkuu jjeesstt uuzzaalleeżżnniioonnyyoodd ppoocczząąttkkoowweejj ssttrraatteeggiiii ppoossttęęppoowwaanniiaa ((ppaattrrzz88.. SSttrraatteeggiiee ppoossttęęppoowwaanniiaa)) ((II--BB))..

•• WW rraazziiee ppiillnneeggoo lleecczzeenniiaa iinnwwaazzyyjjnneeggoo nnaalleeżżyy nnaattyycchh--mmiiaasstt rroozzppoocczząąćć ppooddaawwaanniiee UUFFHH ((II--CC)),, eennookkssaappaarryynnyy((IIIIaa--BB)) lluubb bbiiwwaalliirruuddyynnyy ((II--BB))..

•• GGddyy ssyyttuuaaccjjaa nniiee nnaaggllii,, ttaakk ddłłuuggoo jjaakk nniiee mmaa ddeeccyyzzjjiioo wwyybboorrzzee ssttrraatteeggiiii wwcczzeessnneeggoo lleecczzeenniiaa iinnwwaazzyyjjnneeggoolluubb zzaacchhoowwaawwcczzeeggoo ((ppaattrrzz 88.. SSttrraatteeggiiee ppoossttęęppoowwaa--nniiaa)),, zzaalleeccaa ssiięę,, ccoo nnaassttęęppuujjee::

– NNaalleeżżyy ssttoossoowwaaćć ffoonnddaappaarriinnuukkss zz uuwwaaggii nnaa nnaajj--kkoorrzzyyssttnniieejjsszzyy ssttoossuunneekk sskkuutteecczznnoośśccii ddoo bbeezzppiiee--cczzeeńńssttwwaa tteerraappiiii ((II--AA)) ((ppaattrrzz 55..22..33.. IInnhhiibbiittoorryy cczzyynn--nniikkaa XXaa oorraazz 66..11.. PPoowwiikkłłaanniiaa kkrrwwoottoocczznnee))..

–– EEnnookkssaappaarryynnęę,, kkttóórraa cceecchhuujjee ssiięę ggoorrsszzyymm ssttoossuunn--kkiieemm sskkuutteecczznnoośśccii ddoo bbeezzppiieecczzeeńńssttwwaa nniiżż ffoonnddaa--ppaarriinnuukkss,, nnaalleeżżyy ssttoossoowwaaćć ttyyllkkoo wwóówwcczzaass,, ggddyy rryy--zzyykkoo kkrrwwaawwiieenniiaa jjeesstt nniisskkiiee ((IIIIaa--BB))..

–– PPoonniieewwaażż nniieezznnaannyy jjeesstt ssttoossuunneekk sskkuutteecczznnoośścciiii bbeezzppiieecczzeeńńssttwwaa LLMMWWHH ((iinnnnyycchh nniiżż eennookkssaappaarryy--nnaa)) oorraazz UUFFHH ww ppoorróówwnnaanniiuu zz ffoonnddaappaarriinnuukksseemm,,lleekk tteenn nnaalleeżżyy ssttaawwiiaaćć nnaa ppiieerrwwsszzyymm mmiieejjssccuu,,pprrzzeedd wwyymmiieenniioonnyymmii wwyyżżeejj pprreeppaarraattaammii ((IIIIaa--BB))..

–– PPooddcczzaass zzaabbiieeggóóww PPCCII nnaalleeżżyy kkoonnttyynnuuoowwaaćć tteerraa--ppiięę ttyymm ssaammyymm lleekkiieemm pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyymm,,kkttóórryy ppooddaannoo wwcczzeeśśnniieejj,, nniieezzaalleeżżnniiee oodd tteeggoo,, cczzyyjjeesstt ttoo UUFFHH ((II--CC)),, eennookkssaappaarryynnaa ((IIIIaa--BB)) cczzyy bbiiwwaallii--rruuddyynnaa ((II--BB)),, ppooddcczzaass ggddyy ww wwyyppaaddkkuu ffoonnddaappaarrii--nnuukkssuu kkoonniieecczznnee jjeesstt ppooddaanniiee ddooddaattkkoowwoo ssttaann--ddaarrddoowweejj ddaawwkkii UUFFHH ((5500––110000 IIUU//kkgg jjeeddnnoorraazzoo--wwoo)) ((IIIIaa--CC))..

– LLeecczzeenniiee pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwee mmoożżnnaa pprrzzeerrwwaaććww cciiąągguu 2244 ggooddzz.. oodd wwyykkoonnaanniiaa zzaabbiieegguu iinnwwaazzyyjj--nneeggoo ((IIIIaa--CC)).. UU cchhoorryycchh lleecczzoonnyycchh zzaacchhoowwaawwcczzooppooddaawwaanniiee ffoonnddaappaarriinnuukkssuu,, eennookkssaappaarryynnyy lluubb iinn--nnyycchh LLMMWWHH mmoożżee bbyyćć kkoonnttyynnuuoowwaannee ddoo cchhwwiilliiwwyyppiissaanniiaa zzee sszzppiittaallaa ((II--BB))..

5.3. Leki przeciwpłytkoweAktywacja płytek krwi odgrywa kluczową rolę w pa-

tofizjologii NSTE-ACS. Sekwencja zdarzeń następującychpo wystąpieniu pierwszych objawów NSTE-ACS nakazu-je niezwłoczne wdrożenie leczenia przeciwpłytkowegow chwili ustalenia takiego rozpoznania. Procesu aktywa-cji płytek nie należy postrzegać jedynie w aspekcieostrego pęknięcia blaszki miażdżycowej, ale należy gotakże traktować jako czynnik sprzyjający występowaniukolejnych zdarzeń na podłożu zjawiska aterotrombozyu chorych z wzmożeniem procesów zapalnych w ścianienaczyniowej i krążeniu systemowym. Tym samym lecze-nie przeciwpłytkowe jest niezbędne w terapii ostregoincydentu oraz jako przewlekła terapia podtrzymująca.Efektywne leczenie przeciwpłytkowe zapewnia stoso-wanie leków z trzech pokrewnych, ale jednocześnie uzu-pełniających się grup: leków hamujących aktywność cy-klooksygenazy (COX-1) (ASA), leków z grupy tienopiry-dyn (tiklopidyna i klopidogrel) hamujących agregacjępłytek zależną od dwufosforanu adenozyny (ADP) orazinhibitorów receptorów GP IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatyd,abcyksymab).

5.3.1. Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy jest nieodwracalnym inhi-bitorem COX-1 w płytkach krwi, przez co ogranicza wy-twarzanie tromboksanu A2 i hamuje agregację płytek.Wyniki trzech badań klinicznych zgodnie dowodzą, żeASA zmniejsza częstość zgonów i MI u chorych z nie-stabilną dławicą [147, 207, 208]. Metaanaliza Anti-thrombotic Trialists Collaboration udokumentowała46% redukcję częstości zdarzeń naczyniowych w wyni-ku stosowania ASA [209]. Na podstawie jej wynikówuznano, że ASA w dawce 75–150 mg jest prawdopodob-nie tak samo skuteczny jak podawany w większychdawkach. Nie wykazano bowiem istotnej korelacji mię-dzy dawką i skutecznością tego leku. W celu maksy-malnego skrócenia czasu, jaki upływa, zanim zahamo-wana zostanie aktywność COX-1, zaleca się, by pierw-szą dawkę leku – wynoszącą 160–325 mg – przyjąćw postaci preparatu dającego się rozgryźć, a nie tablet-ki dojelitowej [209]. W innej metaanalizie, do którejwłączono cztery badania, częstość zdarzeń naczynio-wych zmniejszyła się o 53% (Rycina 6.). Alternatywnądrogą podania ASA jest wstrzyknięcie dożylne, nigdyjednak takiego leczenia nie poddano krytycznej oceniew badaniach klinicznych.

Najczęstsze działanie niepożądane ASA to nietole-rancja ze strony przewodu pokarmowego, zgłaszanaprzez 5–40% otrzymujących go chorych. Częstość krwa-wień z przewodu pokarmowego wzrasta u osób zaży-wających większe dawki. W badaniu CAPRIE krwawie-



nia takie, prowadzące do przerwania leczenia, wystąpi-ły u 0,93% chorych [210]. Nadwrażliwość („alergia”)na ASA występuje sporadycznie, jednak jej częstośćokreśla się różnie, w zależności od manifestacji klinicz-nej, na podstawie której się ją rozpoznaje. W wybra-nych przypadkach można zastosować odczulanie [211].Najczęściej spotyka się choroby dróg oddechowych na-silające się pod wpływem tego leku. Wysypka poaspiry-nowa lub inne objawy skórne występują u 0,2–0,7%osób w populacji. Groźniejsze reakcje, np wstrząs ana-filaktyczny, występują niezwykle rzadko [212, 213].

W badaniu CURE chorym podawano jednocześnieklopidogrel i ASA w dawce od 75–325 mg [167]. Częstośćwystępowania poważnych krwawień zwiększała sięw miarę wzrostu dawki ASA zarówno u chorych otrzy-mujących ten tek w monoterapii, jak i u stosujących gow skojarzeniu z klopidogrelem. Ryzyko krwawienia byłonajmniejsze dla dawek nieprzekraczających 100 mg, niepotwierdzono też większej skuteczności leczenia w wy-padku podawania wyższych dawek leku [214].

5.3.2. Tienopirydyny

Tiklopidyna i klopidogrel należą do grupy antagoni-stów receptorów ADP. Blokują one aktywację płytek in-dukowaną przez ADP poprzez swoiste hamowanie re-ceptora P2Y12. Skuteczność tiklopidyny w leczeniuNSTE-ACS oceniono tylko w jednym badaniu. Udoku-mentowano w nim zmniejszenie o 46% ryzyka zgonui MI w okresie 6 mies. [215]. Tym niemniej tiklopidynęstosuje się coraz rzadziej ze względu na ryzyko wystą-

pienia groźnych działań niepożądanych, szczególnie zestrony przewodu pokarmowego, oraz neutropenii lubtrombocytopenii, a także ze względu na wolny początekdziałania. Wskutek tego z biegiem czasu tiklopidynęwyparł klopidogrel.

W badaniu CURE 12 562 chorym z NSTE-ACS poda-wano przez 9–12 mies. albo klopidogrel łącznie z ASA(75–325 mg), albo sam ASA. Oprócz konwencjonalnegoleczenia farmakologicznego otrzymywali oni placebo lubklopidogrel – nasycającą dawkę 300 mg, a następnie75 mg dziennie. W grupie aktywnej terapii odnotowanoistotne zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo--naczyniowych, MI bez skutku śmiertelnego lub udarumózgu (9,3 vs 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72–0,90,p <0,001). Redukcja ryzyka okazała się znamienna w od-niesieniu do MI, zarysował się też trend zmniejszenia ry-zyka zgonu i udaru mózgu. Obserwowane różnice doty-czyły wszystkich grup ryzyka (niskiego, umiarkowanegoi wysokiego), a także podgrup chorych (osoby starsze, zezmianami ST, z lub bez podwyższonego stężenia biomar-kerów sercowych, z cukrzycą). Korzystny efekt leczeniapojawiał się szybko, bowiem po 24 godz. redukcja ryzykazgonu sercowo-naczyniowego, MI, udaru lub ciężkiegoniedokrwienia w grupie klopidogrelu wyniosła 34% i by-ła znamienna statystycznie (1,4 vs 2,1%, OR 0,66, 95% CI0,51–0,86, p < 0,01). Efekt utrzymywał się przez cały12-miesięczny okres trwania badania [167, 216].

Dwa inne badania na wielką skalę oceniały klopi-dogrel względem ASA [210] oraz klopidogrel plus ASAwzględem placebo plus ASA [217] w terapii przewlekłej.


RRyycciinnaa 66.. Zgony, zawały mięśnia sercowego i poważne krwawienia w okresie stosowania leku testowegow czterech klinicznych badaniach z randomizacją, oceniających kwas acetylosalicylowy (czarne słupki) vsleczenie kontrolne (białe słupki)MI – zawał serca, ASA – kwas acetylosalicylowy, KNTR – leczenie kontrolne, NNT – liczba chorych, których należy leczyć, by zapobiec jednemuzdarzeniu klinicznemu

liczebność próby zgon lub MI do chwili zakończenia leczenia testowego poważne krwawienia


6,2 vs 12,2%

ASA+ KNTR+ ASA+ KNTR+ ASA+ KNTR+

NNT i 95% CI

17 (14–23)


1,2 vs 0,9%


0,47 (0,37–0,61)


1,4 (0,68–2,7)

1266

555

479

796

3096

VA ’83

Cairns ’85

Theroux ’88

RISC ’90

Ail


W badaniu CAPRIE porównano leczenie klopidogrelemw dawce 75 mg raz dziennie i ASA 325 mg raz dzienniew populacji 19 185 pacjentów z udokumentowanąmiażdżycą w postaci niedawno przebytego niedo-krwiennego udaru mózgu, MI lub objawowej chorobytętnic obwodowych. Średni okres obserwacji wy-niósł 23 mies. Stwierdzono znamienne statystyczniezmniejszenie ryzyka względnego o 8,7% w grupie klo-pidogrelu względem ASA (95% CI 0,3–16,5, p=0,043).Nie było istotnych różnic w częstości poważnych krwa-wień, zwłaszcza śródczaszkowych i z przewodu pokar-mowego [210].

Do badania CHARISMA włączono 15 603 osoby, wśródktórych było 12 153 chorych z udokumentowanymi choro-bami układu krążenia, z czego 10,4% przebyło w przeszło-ści MI. W tej próbie klinicznej klopidogrel lub placebo sto-sowano łącznie z małą dawką ASA (75–160 mg dziennie).Nie odnotowano różnic w zakresie głównego punktukońcowego (zgon sercowo-naczyniowy, MI lub udarmózgu) [217]. W z góry określonych podgrupachchorych z udokumentowanymi chorobami układu krą-żenia podwójne leczenie przeciwpłytkowe zaowocowa-ło istotnym zmniejszeniem częstości zdarzeń składają-cych się na drugorzędowy złożony punkt końcowyw porównaniu z ASA (6,9 vs 7,9%, RR 0,88, 95% CI0,77–0,99, p=0,046). Wystąpił nieistotny statystyczniewzrost ryzyka poważnych powikłań krwotocznych wgdefinicji GUSTO (1,7 vs 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97–1,61,p=0,09). Chociaż nie ma podstaw, by zalecać długo-trwałe leczenie klopidogrelem w populacji chorychuczestniczących w badaniu CHARISMA, analizy podgrupwskazują, że u osób z udokumentowanymi chorobamiukładu krążenia korzyści z podwójnej terapii przeciw-płytkowej mogą przewyższać ryzyko z nią związane.

Niewiele jest danych na temat skojarzonego lecze-nia ASA, klopidogrelem i inhibitorami receptorów GPIIb/IIIa chorych z NSTE-ACS. W badaniu CURE koniecz-ność podania inhibitora receptorów GP IIb/IIIa uznanoza zastępczy marker niedokrwienia. Łącznie z klopido-grelem i ASA 5,9% chorych otrzymało leki z grupy inhi-bitorów receptorów GP IIb/IIIa, podczas gdy w grupieplacebo odsetek ten wyniósł 7,2% (RR 0,82, 95%CI 0,72–0,93, p=0,003). Nie podano swoistych danychna temat bezpieczeństwa i skuteczności takiego potrój-nego leczenia. W analizach post hoc badań nad PCI orazw badaniu ISAR-REACT-2 wykazano natomiast wyższośćpotrójnej terapii przeciwpłytkowej w profilaktyce zda-rzeń niedokrwiennych bez jednoczesnego zmniejszeniabezpieczeństwa terapii [188, 218, 219] (patrz 5.3.3. Inhi-bitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa).

Trwają badania nad innymi inhibitorami recepto-rów P2Y12, cechującymi się większym powinowactwem

i szybszym początkiem działania (np. prasugrel, cangre-lor, AZD6140).

Ryzyko krwawienia

W badaniu CURE częstsze występowanie poważnychkrwawień obserwowano u chorych leczonych klopido-grelem (3,7 vs 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13–1,67, p=0,001),jednak wzrost ryzyka powikłań krwotocznych groźnychdla życia i ze skutkiem śmiertelnym okazał się nieistotnystatystycznie [167]. Krwawienia były częstsze u chorychpoddawanych CABG, jednak w grupie 912 pacjentówpoddanych operacji w czasie <5 dni od odstawienia klo-pidogrelu różnica ta osiągnęła jedynie graniczną zna-mienność statystyczną (9,6 vs 6,3%, RR 1,53, 95% CI0,97–2,40, p=0,06). W grupie osób, u których zabieg wy-konano po 5 dniach od przerwania leczenia klopidogre-lem, nie stwierdzono istotnego zwiększenia częstościkrwawień [220]. Nie jest znane antidotum odwracającedziałanie klopidogrelu lub innych antagonistów recepto-rów ADP (patrz 6.1. Powikłania krwotoczne).

W całej grupie badanej, także u chorych poddanychrewaskularyzacji przezskórnej lub chirurgicznej, korzy-ści ze stosowania klopidogrelu przewyższyły ryzykozwiązane z krwawieniem, o czym świadczy to, że lecze-nie 1000 osób zapobiegło 21 przypadkom zgonów ser-cowo-naczyniowych, MI lub udarów mózgu kosztemkonieczności przetoczenia krwi dodatkowo 7 chorymoraz zagrożenia wystąpieniem groźnych dla życia krwa-wień u 4 osób [220].

Mówiąc ogólnie, korzyści z leczenia klopidogrelemprzewyższają ryzyko u wszystkich chorych z NSTE-ACS,nie wyłączając osób poddanych następnie CABG. Nad-mierne ryzyko krwawienia u chorych kierowanychna operację można ograniczyć lub wyeliminować, prze-rywając stosowanie klopidogrelu na 5 dni przed zabie-giem. Nie badano jednak, czy takie postępowanie niezwiększa częstości powikłań w okresie ustępowaniadziałania tego leku.

Dawkowanie klopidogrelu

W kilku badaniach zastosowano większe dawki nasy-cające klopidogrelu (zwykle 600 mg) i wszystkie one wy-kazały, że w porównaniu z podaniem dawki 300 mg po-woduje to szybsze uzyskanie efektu antyagregacyjnego.Większych dawek nasycających klopidogrelu w NSTE-ACSjednak nie oceniano w badaniach klinicznych na dużąskalę z klinicznymi punktami końcowymi. Niemniej do-świadczenia zdobyte w innych sytuacjach klinicznych ka-żą sądzić, że szybsze uzyskanie zahamowania agregacjipłytek za pomocą wyższej dawki nasycającej (≥600 mg)stwarza szansę na zmniejszenie częstości występowaniaklinicznych punktów końcowych [221–225]. Stosunek



ryzyka i korzyści określą ostatecznie, będące obecniew toku, szeroko zakrojone próby kliniczne.

Zastosowanie klopidogrelu przed koronarografiąu niewyselekcjonowanych chorych skutkuje lepszymi wy-nikami ewentualnej PCI [218, 219, 226]. Strategia polega-jąca na powstrzymaniu się od podania tego leku do cza-su określenia anatomii zmian w tętnicach wieńcowychu pacjentów poddawanych bardzo wczesnej koronarogra-fii nie opiera się na dowodach naukowych. Potencjalnakorzyść z takiego postępowania ma polegać na możliwo-ści uniknięcia wzrostu ryzyka krwawienia u chorych wy-magających niezwłocznego leczenia chirurgicznego. Jed-nak w rzeczywistości sytuacje takie zdarzają się rzadko,a operację najczęściej można opóźnić o kilka dni. Dlategonie zaleca się opóźniania rozpoczęcia leczenia klopidogre-lem do czasu wykonania koronarografii, ponieważ do nie-korzystnych zdarzeń klinicznych dochodzi najczęściej wewczesnej fazie NSTE-ACS. Chorym, u których nie możnazastosować klopidogrelu, przed PCI należy podać lekz grupy inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ddoouussttnnyycchh lleekkóóww pprrzzeecciiwwppłłyytt--kkoowwyycchh ((TTaabbeellaa VVII))

•• KKwwaass aacceettyylloossaalliiccyylloowwyy zzaalleeccaa ssiięę uu wwsszzyyssttkkiicchh cchhoo--rryycchh zz NNSSTTEE--AACCSS bbeezz pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaańń wwee wwssttęęppnneejjddaawwccee nnaassyyccaajjąącceejj 116600––332255 mmgg ((pprreeppaarraatt nniieeppoowwllee--kkaannyy)) ((II--AA)),, aa nnaassttęęppnniiee ppooddttrrzzyymmuujjąącceejj 7755––110000 mmgg,,ssttoossoowwaanneejj pprrzzeewwlleekkllee ((II--AA))..

•• UU wwsszzyyssttkkiicchh cchhoorryycchh zzaalleeccaa ssiięę bbeezzzzwwłłoocczznnee ppooddaa--nniiee 330000 mmgg kkllooppiiddooggrreelluu jjaakkoo ddaawwkkii nnaassyyccaajjąącceejj,,

aa nnaassttęęppnniiee kkoonnttyynnuuaaccjjęę tteerraappiiii ttyymm lleekkiieemm ww ddaaww--ccee 7755 mmgg ddzziieennnniiee ((II--AA)).. NNaalleeżżyy jjąą pprroowwaaddzziićć pprrzzeezz1122 mmiieess..,, cchhyybbaa żżee rryyzzyykkoo kkrrwwaawwiieenniiaa ookkaażżee ssiięę zzbbyyttwwyyssookkiiee ((II--AA))..

•• UU wwsszzyyssttkkiicchh cchhoorryycchh zz pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaanniiaammii ddoo AASSAAnnaalleeżżyy zzaammiieennnniiee zzaassttoossoowwaaćć kkllooppiiddooggrreell ((II--BB))..

•• UU cchhoorryycchh,, uu kkttóórryycchh rroozzwwaażżaa ssiięę lleecczzeenniiee iinnwwaazzyyjj--nnee//PPCCII,, ww cceelluu sszzyybbsszzeeggoo oossiiąąggnniięęcciiaa eeffeekkttuu aannttyy--aaggrreeggaaccyyjjnneeggoo jjaakkoo ddaawwkkęę nnaassyyccaajjąąccąą mmoożżnnaa zzaassttoo--ssoowwaaćć 660000 mmgg kkllooppiiddooggrreelluu ((IIIIaa--BB))..

•• UU cchhoorryycchh,, kkttóórryymm pprrzzeedd kkoorroonnaarrooggrraaffiiąą ppooddaannoo kklloo--ppiiddooggrreell,, aa kkttóórrzzyy wwyymmaaggaajjąą rreewwaasskkuullaarryyzzaaccjjii cchhiirruurr--ggiicczznneejj,, zzaabbiieegg ttaakkii nnaalleeżżyy ooppóóźźnniićć oo 55 ddnnii ww cceelluu zzaa--ppeewwnniieenniiaa eelliimmiinnaaccjjii lleekkuu –– oocczzyywwiiśścciiee,, jjeeżżeellii jjeesstt ttookklliinniicczznniiee mmoożżlliiwwee ((IIIIaa--CC))..

5.3.3. Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa

Do stosowania w praktyce klinicznej dopuszczonezostały trzy leki z grupy inhibitorów receptorów GPIIb/IIIa: abcyksymab, eptifibatyd i tirofiban. Ich działa-nie polega na blokowaniu końcowego, wspólnego eta-pu aktywacji płytek polegającego na ich wiązaniu sięz fibrynogenem, a w warunkach dużego naprężenia– ścinającego, z czynnikiem von Willebranda, przez cozahamowane zostaje łączenie się w konglomeraty ak-tywowanych płytek. Abcyksymab to fragment mono-klonalnego przeciwciała, eptifibatyd ma postać cyklicz-nego peptydu, a tirofiban jest inhibitorem peptydomi-metycznym. Badania kliniczne z doustnymi inhibitora-mi receptorów GP IIb/IIIa zostały przerwane ze względu


DDoouussttnnee lleekkii pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowwee

ASA, dawka wstępna 160–325 mg, preparat niepowlekany, następnie 75–100 mg dziennieKlopidogrel 75 mg dziennie po dawce nasycającej 300 mg (600 mg, gdy pożądane jest szybkie uzyskanie efektu terapeutycznego)

LLeekkii pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwee

Fondaparinuksa 2,5 mg podskórnie raz dziennieEnoksaparynaa 1 mg/kg podskórnie co 12 godz.Dalteparynaa 120 IU/kg co 12 godz.Nadroparynaa 86 IU/kg co 12 godz.UFH jednorazowa dawka i.v. 60–70 U/kg (maksymalnie 5000 IU), następnie wlew ciągły 12–15 IU/kg/godz. (maksymalnie

1000 IU/godz.) pod kontrolą aPTT, dążąc do utrzymania 1,5–2,5-krotnego wydłużenia tego czasu względem normyBiwalirudynaa jednorazowa dawka i.v. 0,1 mg/kg, następnie wlew ciągły 0,25 mg/kg/godz. Przed PCI dodatkowa dawka jednorazowa

0,5 mg/kg i zwiększenie szybkości wlewu do 1,75 mg/kg/godz.

IInnhhiibbiittoorryy rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaaaa

Abcyksymab 0,25 mg/kg dożylnie w dawce jednorazowej, następnie wlew ciągły 0,125 μg/kg/min (maksymalnie 10 μg/min) przez12–24 godz.

Eptifibatyd 180 μg/kg dożylnie w dawce jednorazowej (druga dawka 10 min po PCI), następnie wlew ciągły 2,0 μg/kg/min przez 72–96 godz.

Tirofiban 0,4 μg/kg/min dożylnie w 30-minutowym wlewie, następnie wlew ciągły 0,10 μg/kg/min przez 48–96 godz. Trwają badania oceniające stosowanie wysokich dawek (dawka jednorazowa 25 μg/kg + wlew 0,15 μg/kg/min przez 18 godz.)

TTaabbeellaa VVII.. Kliniczne zastosowanie leczenia przeciwzakrzepowego

a Zasady dawkowania w wypadku niewydolności nerek – patrz 7.4. Przewlekła choroba nerek


na wzrost częstości powikłań niedokrwiennych i/lubkrwotocznych podczas ich stosowania [227, 228].

Wyniki leczenia inhibitorami receptorów GP IIb/IIIaróżniły się w zależności od tego, czy stosowano je jakouzupełnienie terapii zachowawczej, czy inwazyjnej.

Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIaw leczeniu zachowawczym

Wszystkie trzy wymienione leki z tej grupy byłyprzedmiotem badań klinicznych, w których nie zachę-cano do leczenia inwazyjnego. Metaanaliza obejmują-ca 31 402 chorych z NSTE-ACS, których w ramach ba-dań klinicznych leczono inhibitorami receptorów GPIIb/IIIa, wykazała istotną, 9% redukcję ryzyka zgonui MI w okresie pierwszych 30 dni w wyniku ich stoso-wania (11,8 vs 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84–0,98,p=0,015) [229]. Zmniejszenie ryzyka obserwowano nie-zmiennie w licznych podgrupach, przy czym najsilniejzaznaczony efekt wystąpił u chorych wysokiego ryzyka(osoby z cukrzycą, z obniżeniem odcinka ST oraz z do-datnim wynikiem oznaczenia troponin), a także u tych,których podczas pierwszej hospitalizacji poddano PCI.Leki te nie wywarły istotnego wpływu na wyniki lecze-nia chorych z ujemnymi troponinami oraz kobiet. Jed-nak u większości pacjentek wyniki oznaczeń troponinbyły ujemne [229], a kobiety z dodatnimi troponinamiodniosły z leczenia taką samą korzyść jak mężczyźni.Stosowanie inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa wiązało

się ze wzrostem częstości poważnych powikłań krwo-tocznych, z wyłączeniem jednak krwotoków śródczasz-kowych [229] (Rycina 7.).

Wpływ stosowania inhibitorów receptorów GPIIb/IIIa na wyniki leczenia chorych, u których początkowozastosowano farmakoterapię, a następnie wykonanoPCI, ocenili autorzy kolejnej metaanalizy, którą obję-to 29 570 chorych [230]. Potwierdziła ona 9% redukcjęryzyka w całej populacji badanej, jednak w podgrupiechorych leczonych wyłącznie zachowawczo stosowanieinhibitorów receptorów GP IIb/IIIa nie przyniosło istot-nych statystycznie korzyści terapeutycznych w porówna-niu z placebo, częstość zgonów i MI w okresie 30 dni wy-niosła bowiem 9,3 vs 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86–1,04,p=0,27). Korzystny efekt terapeutyczny, znamienny sta-tystycznie, obserwowano jedynie u tych chorych, u któ-rych leczenie inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa konty-nuowano podczas PCI (10,5 vs 13,6%, OR 0,74,95% CI 0,57–0,96, p=0,02). Dane te potwierdzają wcze-śniejsze doniesienia, które dowodziły redukcji ryzyka in-cydentów niedokrwiennych u chorych otrzymujących in-hibitory receptorów GP IIb/IIIa tuż przed PCI [231, 232].Wyniki metaanalizy wskazują, że w populacji chorychz cukrzycą zastosowanie leków z tej grupy wiąże się zeznaczącym zmniejszeniem ryzyka zgonu w okresiepierwszych 30 dni [233], szczególnie silnie wyrażonymw grupie pacjentów poddanych PCI. Obserwacje te po-twierdzają wcześniejsze doniesienia [229, 231, 233].


RRyycciinnaa 77.. Zgony, zawały serca i poważne krwawienia do 30 dni w badaniach klinicznych z randomizacją,oceniających inhibitory receptorów GP IIb/IIIa (czarne słupki) vs leczenie kontrolne (białe słupki) w leczeniuzachowawczym MI – zawał serca, KNTR – leczenie kontrolne, NNT – liczba chorych, których należy leczyć, by zapobiec jednemu zdarzeniu klinicznemu



10,8 vs 11,8%

GP IIb/IIIa+ KNTR+ GP IIb/IIIa+ KNTR+ GP IIb/IIIa+ KNTR+

NNT i 95% CI

111 (63–549)

częstość

występowania

1,6 vs 1,0%


0,91 (0,85–0,98)


1,6 (1,3–2,0)

3232

1915

2282

10 948

7800

5225

31 402

PRISM ’98

PRISM-PLUS ’98

PARAGON-A ’98

PURSUIT ’98

GUSTO IV ’01

PARAGON-B ’02

razem


Abcyksymab. Abcyksymab był przedmiotem bada-nia GUSTO-4-ACS [234]. W badaniu tym zachęcano kli-nicystów do zaniechania strategii leczenia inwazyjnegoi rewaskularyzacji w ostrej fazie choroby. Grupę 7000chorych leczonych ASA i UFH zgodnie z zasadami ran-domizacji podzielono na trzy podgrupy – grupę placebo,grupę abcyksymabu stosowanego wg schematu: jed-norazowa dawka wstępna plus 24-godzinny wlew do-żylny oraz grupę abcyksymabu z podaniem jednorazo-wej dawki wstępnej i wlewem trwającym 48 godz.W obu grupach nie wykazano istotnych korzyści z tera-pii abcyksymabem, a jedynie wzrost ryzyka krwawienia.U 1,5% chorych otrzymujących aktywne leczenie orazu 1% otrzymujących placebo stwierdzono trombocyto-penię (wg definicji liczba płytek <50 000/ml [21]).Na podstawie powyższych danych nie zaleca się stoso-wania abcyksymabu u chorych z NSTE-ACS, poza sytu-acją, gdy poddaje się ich PCI (zagadnienie omówionoosobno).

Eptifibatyd. Do badania PURSUIT [235] włączo-no 10 948 chorych i losowo przydzielono do jednejz trzech grup terapeutycznych. W uzupełnieniu leczeniakonwencjonalnego ASA i UFH zastosowano albo place-bo, albo jeden z dwóch różnych schematów infuzji ep-tifibatydu po podaniu takiej samej dawki wstępnej. Zewzględu na brak skuteczności zarzucono stosowaniemniejszej dawki eptifibatydu. Tak więc ostatecznie po-równanie dotyczyło dużej dawki leku testowego i pla-cebo. Odnotowano istotne zmniejszenie częstości wy-stępowania zdarzeń tworzących złożony punkt końco-wy – zgonów i MI bez skutku śmiertelnego w okresiepierwszych 30 dni (14,2 vs 15,7% – eptifibatyd vs place-bo, p=0,04). Korzystny efekt kliniczny utrzymał siędo 6. mies. obserwacji, jednak kosztem zwiększenia ry-zyka poważnych krwawień wg kryteriów TIMI (10,6vs 9,1%, p=0,02), z wyjątkiem krwotoków śródczaszko-wych. Częstość występowania trombocytopenii (liczbapłytek <100 000 mm–3 lub maksymalny spadek ich licz-by do <50% wartości wyjściowej) była podobna w obugrupach (6,8% eptifibatyd vs 6,7% placebo). Ciężkatrombocytopenia (liczba płytek <20 000 mm–3) wystę-powała sporadycznie (0,2 vs <0,1% – eptifibatyd vs pla-cebo, p=NS).

Tirofiban. Lek oceniano w dwóch odrębnych bada-niach klinicznych z randomizacją [236, 237]. W badaniuPRISM randomizacji poddano 3231 chorych z NSTE-ACS,następnie przez 48 godz. stosowano u nich tirofibanlub UFH. W ocenie po 48 godz. w grupie tirofibanu od-notowano istotną statystycznie redukcję częstości zda-rzeń tworzących złożony punkt końcowy – zgonów, MIlub przypadków opornego na leczenie niedokrwienia,

efekt ten utrzymał się do 30 dni, jednak nie dłużej (3,8vs 5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48–0,92, p=0,01 po 48godz.). Trombocytopenia (liczba płytek <90 000 mm–3)występowała istotnie częściej u leczonych tirofibanemniż u leczonych UFH (1,1 vs 0,4%, p=0,04).

W badaniu PRISM-PLUS randomizacji podda-no 1915 chorych obciążonych wyższym ryzykiem powi-kłań niż uczestnicy badania PRISM, przydzielając ichdo jednej z trzech grup terapeutycznych: tirofibanuw monoterapii, tirofibanu plus UFH lub samej UFH.Wkrótce po rozpoczęciu badania ze względu na więk-szą częstość niepożądanych zdarzeń rozwiązano grupęmonoterapii tirofibanem. W grupie tirofibanu plus UFHw porównaniu z grupą otrzymujących samą UFH istot-nie niższe okazało się ryzyko zgonu, MI i opornegona leczenie niedokrwienia po 7 dniach (12,9 vs 17,9%,RR 0,68, 95% CI 0,53–0,88, p=0,004), efekt ten utrzy-mał się także po 30 dniach i 6 mies. W grupie chorychotrzymujących tirofiban nie odnotowano istotnegowzrostu częstości poważnych krwawień (wg kryteriówTIMI), choć stwierdzono obecność takiego trendu (1,4vs 0,8%, p=0,23).

Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIaw skojarzeniu z leczeniem inwazyjnym

Wnioski płynące z trzech różnych metaanaliz po-święconych ocenie stosowania inhibitorów receptorówGP IIb/IIIa podczas PCI są zgodne. Dwie z nich wykaza-ły, że podanie leków z tej grupy chorym przed przewie-zieniem do pracowni hemodynamiki i kontynuowanieleczenia podczas zabiegu PCI pozwala istotnie zmniej-szyć ryzyko zgonu i MI w okresie pierwszych 30 dni[230, 231]. Kong i wsp. [238] potwierdzili istotne zmniej-szenie ryzyka zgonu w okresie do 30 dni, analizującłącznie 20 186 chorych (0,9 vs 1,3%, OR 0,73,95% CI 0,55–0,96, p=0,024). Trzeba pamiętać, że w ba-daniach tych nie stosowano rutynowo ani tienopiry-dyn, ani stentów.

Abcyksymab. Abcyksymab w leczeniu chorychz ACS poddawanych PCI oceniano w trzech badaniach[239–241]. Łącznie uczestniczyło w nich 7290 chorych,a ich wyniki dowodzą istotnego zmniejszenia częstościzgonów i MI lub konieczności pilnej rewaskularyzacjiw okresie pierwszych 30 dni. Analiza połączonych da-nych z tych badań wykazuje istotną redukcję śmiertel-ności odległej w wyniku zastosowania abcyksymabu(HR 0,71, 95% CI 0,57–0,89, p=0,003) [242].

W ramach badania CAPTURE lek ten oceniano rów-nież u chorych z NSTE-ACS, u których planowano PCI.Podawano go przez 24 godz. przed i 12 godz. po zabie-gu. W badaniu tym nie stosowano rutynowo stentówani klopidogrelu. Leczenie abcyksymabem zaowocowa-



ło zmniejszeniem w porównaniu z placebo częstościzgonów, MI i konieczności pilnej interwencji z powodunawrotu niedokrwienia w okresie pierwszych 30 dni(11,3 vs 15,9%, p=0,012) [243]. Korzystny efekt odnoto-wano wyłącznie u chorych z podwyższonym stężeniemcTnT [74].

W nowszym badaniu ISAR-REACT-2 uczestniczy-ło 2022 chorych wysokiego ryzyka z NSTE-ACS. Po roz-poczęciu leczenia ASA i podaniu 600 mg klopidogreluzgodnie z zasadami randomizacji przydzielono ichdo jednej z dwóch grup: abcyksymabu lub placebo[188]. W obu grupach podobny odsetek stanowili cho-rzy z cukrzycą (średnio 26,5%), 52% miało podwyższo-ne stężenie troponin, a 24,1% przebyło wcześniej MI.Zdarzenia składające się na złożony punkt końcowy– zgony, MI i konieczność pilnej rewaskularyzacji tegosamego naczynia (ang. target vessel revascularisation,TVR) do 30 dni występowały istotnie rzadziej u chorychotrzymujących abcyksymab (8,9 vs 11,9%, RR 0,75, 95%CI 0,58–0,97, p=0,03). Do zmniejszenia wspomnianegoryzyka przyczyniło się głównie ograniczenie występo-wania zgonów i zawałów serca. Silniej wyrażony ko-rzystny efekt leczenia zaznaczył się w pewnych z góryzdefiniowanych podgrupach, szczególnie u chorychz dodatnim wynikiem oznaczenia troponin (13,1vs 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54–0,95, p=0,02). Długośćleczenia wstępnego klopidogrelem nie miała wpływuna rokowanie, nie odnotowano też żadnego efektu te-rapii u chorych z ujemnym wynikiem oznaczenia tropo-nin oraz wśród pacjentów z cukrzycą. Liczba chorychz cukrzycą w tym badaniu była jednak prawdopodobniezbyt mała, by zapewnić wystarczającą moc statystycz-ną do wykrycia jakiegokolwiek efektu leczenia.

Badanie TARGET polegało na bezpośrednim porów-naniu abcyksymabu i tirofibanu w grupie chorych,wśród których 2/3 stanowili pacjenci z NSTE-ACS lub tużpo. Wykazano, że abcyksymab skuteczniej niż tirofibanw typowej dawce zmniejsza ryzyko zgonu, MI i pilnej re-waskularyzacji w okresie pierwszych 30 dni, jednak ob-serwowana różnica traciła znamienność statystycznąpo 6 mies. i po roku [244, 245].

Eptifibatyd. Ocenę eptifibatydu prowadzono u cho-rych poddawanych PCI, wśród których było 38% pacjen-tów z niestabilną dławicą (IMPACT-2). Nie wykazanoistotnych korzyści wynikających z jego stosowaniaw porównaniu z placebo [246]. Kolejnym badaniem,w którym oceniano ten lek, była próba ESPRIT. Dawkęeptifibatydu zwiększono w tym badaniu do powtarzane-go dwukrotnie wstrzyknięcia 180 μg/kg i wlewu z szyb-kością 2,0 μg/kg/min przez 18–24 godz. i porównywanoz placebo [247]. Wykazano, że aktywne leczenie wiążesię z istotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu, MI, pilnej

TVR oraz konieczności doraźnego zastosowania inhibi-tora receptorów GP IIb/IIIa w okresie pierwszych48 godz., a efekt ten utrzymuje się w okresie pierw-szych 30 dni i 6 mies. (6,6 vs 10,5%, RR 0,63, 95% CI0,47–0,84, p=0,0015 po 48 godz.; eptifibatyd vs place-bo). Podobnie zmniejszyła się również częstość wystę-powania drugorzędnego złożonego punktu końcowego,obejmującego zgony, MI i TVR w trybie pilnym (6,0vs 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47–0,87, p=0,0045). W bada-niu tym uczestniczyło jednak mniej chorych z NSTE-ACSlub tuż po (46%) niż w badaniu TARGET.

Tirofiban. Tirofiban oceniano w badaniu RESTORE,do którego włączono 2139 chorych z NSTE-ACS. Odno-towano w nim istotną 38% redukcję ryzyka względne-go w zakresie głównego złożonego punktu końcowego– obejmującego zgony, MI, kolejne zabiegi rewaskulary-zacji lub nawrót niedokrwienia w ciągu pierwszych48 godz. – w ocenie po 7 dniach, ale już nie po 30dniach [248]. W badaniu TARGET i RESTORE tirofibanstosowano w tej samej dawce. Patrząc wstecz, wydajesię, że prawdopodobnie dawka ta była zbyt mała.

W kolejnych badaniach ocenie poddano skutecz-ność większych dawek tego leku w różnych sytuacjachklinicznych. Niewielka próba w udziałem 202 chorych,u których podawano dużą dawkę nasycającą (25 μg/kg),a następnie prowadzono wlew dożylny (z szybko-ścią 0,15 μg/kg/min przez 24–48 godz.) wykazała, żew porównaniu z placebo postępowanie takie zmniejszaczęstość występowania powikłań niedokrwienno-za-krzepowych podczas zabiegów PCI wysokiego ryzyka[249]. Szeroko zakrojone badanie TENACITY, porównują-ce leczenie dużą dawką tirofibanu względem abcyksy-mabu, przerwano z przyczyn finansowych po włączeniuzaledwie 383 chorych.

Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIaprzed rewaskularyzacją

Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa a przez-skórne interwencje wieńcowe. Dwa leki z grupy inhibito-rów receptorów GP IIb/IIIa (tirofiban i eptifibatyd) dowio-dły swojej skuteczności w zakresie redukcji powikłańniedokrwiennych u chorych z NSTE-ACS, szczególniew podgrupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenciz dodatnimi wynikami oznaczenia troponin lub cierpiącyna cukrzycę, oraz u chorych poddawanych rewaskulary-zacji [73, 235]. Dlatego można je traktować jako lekipierwszego rzutu, stosowane w uzupełnieniu innychśrodków przeciwzakrzepowych, u chorych przed wdroże-niem diagnostyki inwazyjnej. Metaanalizy wykazały, żetzw. wyprzedzające stosowanie inhibitorów receptorówGP IIb/IIIa przed rewaskularyzacją wiąże się z dodatko-wym zmniejszeniem ryzyka zgonu i zawału do 30 dni,



o ile ich podawanie kontynuuje się podczas zabiegu PCI[230, 231]. Kwestia ta będzie jednak przedmiotem dalszejoceny w kolejnych badaniach (EARLY-ACS) [250].

W badaniu ACUITY-TIMING ocenie wg schematu2 × 2 poddano dwie strategie stosowania inhibitorówreceptorów GP IIb/IIIa – opóźnionego leczenia wybiór-czego i rutynowej terapii wyprzedzającej. Leki te stoso-wano przez 13,1 godz. u 55,7% chorych z grupy wybiór-czej terapii opóźnionej i przez 18,3 godz. u 98,3% pa-cjentów z grupy rutynowego leczenia wyprzedzającego[251]. W porównaniu z rutynowym leczeniem wyprze-dzającym terapia opóźniona wiązała się z mniejszą czę-stością poważnych krwawień w okresie pierwszych 30dni (4,9 vs 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67–0,95), jednakczęstość powikłań niedokrwiennych nie spełniła kryte-riów świadczących o tym, że terapia taka jest nie gor-sza niż leczenie wyprzedzające. Wystąpił nawet trendwzrostowy (7,9 vs 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97–1,29,p=0,13; odpowiednio leczenie opóźnione vs wyprzedza-jące). Nie odnotowano istotnych różnic częstości po-ważnych krwawień wg kryteriów TIMI (1,6 vs 1,9%,p=0,2; odpowiednio leczenie opóźnione vs wyprzedza-jące), natomiast niewielkie krwawienia wg TIMI wystę-powały istotnie rzadziej (5,4 vs 7,1%, p <0,001) w gru-pie opóźnionego leczenia wybiórczego. Złożony niedo-krwienny punkt końcowy częściej osiągali chorzy pod-dawani PCI z grupy opóźnionej terapii wybiórczej niżchorzy rutynowo otrzymujący inhibitory receptorów GPIIb/IIIa przed zabiegiem (9,5 vs 8,0%, RR=1,19, 95% CI1,00–1,42, p=0,05). Na podstawie powyższych wynikówmożna stwierdzić, że częstsze i dłuższe podawanie le-ków z tej grupy w ramach leczenia wyprzedzającegoprowadzi do wzrostu ryzyka poważnych krwawień, jed-nocześnie jednak daje potencjalnie lepszą ochronęprzed powikłaniami niedokrwiennymi u chorych pod-dawanych PCI.

Jak wynika z kilku rejestrów [252, 253], w praktycechorzy często trafiają do pracowni hemodynamiki bezwcześniejszego podania inhibitorów receptorów GPIIb/IIIa. W takiej sytuacji, jeżeli istnieje potrzeba natych-miastowego zabiegu, zaleca się rozpoczęcie terapii tymilekami na miejscu w pracowni. Pogląd taki opiera sięna wnioskach z badania ISAR-REACT-2, choć nie wykaza-no wyższości takiej strategii nad terapią wyprzedzającą.

Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIa a rewa-skularyzacja chirurgiczna. Leczenie antyagregacyjnemoże prowadzić do powikłań krwotocznych, występu-jących zarówno samoistnie, jak i podczas operacji kar-diochirurgicznej. Jak jednak wykazały badania, leczeniechirurgiczne jest bezpieczne u chorych, którzy otrzyma-li leki z tej grupy, pod warunkiem że podjęte zostały od-powiednie środki dla zapewnienia podczas zabiegu peł-

nej hemostazy. Podawanie inhibitorów receptorów GPIIb/IIIa należy przerwać w chwili rozpoczęcia operacji.Czas półtrwania eptifibatydu i tirofibanu jest krótki, takwięc do momentu zakończenia CABG płytki powinnyodzyskać reaktywność. Abcyksymab ma dłuższy efek-tywny czas półtrwania, zatem w wypadku tego leku ko-nieczne bywa wcześniejsze przerwanie terapii. W razieznacznego krwawienia można przetoczyć koncentratświeżych płytek (patrz 6.1. Powikłania krwotoczne).W celu przywrócenia sprawności układu krzepnięciaw razie wystąpienia ciężkich powikłań krwotocznychzwiązanych przyczynowo z podaniem drobnocząstecz-kowych inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa można roz-ważyć suplementację fibrynogenu poprzez przetoczenieświeżo mrożonego osocza bądź krioprecypitatu z lubbez przetaczania koncentratu płytkowego [254].

Leczenie wspomagające

We wszystkich badaniach klinicznych z inhibitoramireceptorów GP IIb/IIIa stosowano UFH. Obecnie bar-dziej rozpowszechnione są LMWH, w szczególnościenoksaparyna. Wiele prób klinicznych odnoszących siędo NSTE-ACS, a także obserwacyjnych poświęconychPCI wykazało, że z inhibitorami receptorów GP IIb/IIIamożna bezpiecznie łączyć LMWH, zwłaszcza enoksapa-rynę, bez ujemnego wpływu na skuteczność terapii[162–172, 255, 256]. W OASIS-5, u 1308 chorych leki z tejgrupy łączono z ASA, klopidogrelem i fondaparinuksem,a u 1273 z enoksaparyną zamiast fondaparinuksu. Po-wikłania krwotoczne występowały rzadziej w grupiefondaparinuksu niż enoksaparyny (patrz 5.2. Leki przeciwzakrzepowe).

W początkowych badaniach nad inhibitorami recep-torów GP IIb/IIIa nie stosowano tienopirydyn. Dlategoskuteczność i bezpieczeństwo potrójnej terapii anty-agregacyjnej za pomocą ASA, klopidogrelu i inhibitorówreceptorów GP IIb/IIIa nie jest w pełni potwierdzona. Ba-danie ISAR-REACT-2 dowiodło niedawno, że u chorychz NSTE-ACS poddawanych PCI wysokiego ryzyka lepszewyniki leczenia uzyskuje się przez dołączenie abcyksy-mabu do terapii ASA i nasycającą dawką 600 mg klopi-dogrelu, niż prowadząc terapię dwulekową ASA i klopi-dogrelem [188]. W toku są kolejne badania weryfikującetaką hipotezę (np. EARLY-ACS) [250].

W badaniu ACUITY wykazano, że biwalirudynai UFH/LMWH, stosowane razem z potrójną terapią przeciw-płytkową, w skład której wchodzi inhibitor receptorówGP IIb/IIIa, są tak samo bezpieczne i skuteczne. Tymniemniej stosowanie biwalirudyny w monoterapii wią-zało się z mniejszym ryzykiem krwawienia, niż gdy po-dawano ją w skojarzeniu z jakimkolwiek lekiem z grupyinhibitorów receptorów GP IIb/IIIa [257].



ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee iinnhhiibbiittoorróóww rreecceeppttoorróówwgglliikkoopprrootteeiinnyy IIIIbb//IIIIIIaa ((TTaabbeellaa VVII))

•• UU cchhoorryycchh uummiiaarrkkoowwaanneeggoo lluubb wwyyssookkiieeggoo rryyzzyykkaa,,sszzcczzeeggóóllnniiee zz ppooddwwyyżżsszzoonnyymm ssttęężżeenniieemm ttrrooppoonniinn,,oobbnniiżżeenniieemm ooddcciinnkkaa SSTT lluubb ccuukkrrzzyyccąą,, jjaakkoo uuzzuuppeełłnniiee--nniiee tteerraappiiii ddoouussttnnyymmii lleekkaammii pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowwyymmii zzaa--lleeccaa ssiięę ssttoossoowwaanniiee ww ppoocczząąttkkoowwyymm ookkrreessiiee lleecczzeenniiaaeeppttiiffiibbaattyydduu lluubb ttiirrooffiibbaannuu ((IIIIaa--AA))..

•• WWyybboorruu sskkoojjaarrzzeenniiaa lleekkóóww pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowwyycchh ii pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyycchh nnaalleeżżyy ddookkoonnyywwaaćć,, oocceenniiaajjąąccrryyzzyykkoo zzddaarrzzeeńń nniieeddookkrrwwiieennnnyycchh ii ppoowwiikkłłaańń kkrrwwoo--ttoocczznnyycchh ((II--BB))..

•• CChhoorrzzyy,, uu kkttóórryycchh wwee wwssttęęppnnyymm lleecczzeenniiuu zzaassttoossoowwaa--nnoo eeppttiiffiibbaattyydd lluubb ttiirrooffiibbaann,, kkiieerroowwaannii nnaassttęęppnniieennaa kkoorroonnaarrooggrraaffiięę,, ww cczzaassiiee ii ppoo PPCCII ppoowwiinnnnii oottrrzzyymmyy--wwaaćć tteenn ssaamm lleekk ((IIIIaa--BB))..

•• UU cchhoorryycchh wwyyssookkiieeggoo rryyzzyykkaa,, nniieelleecczzoonnyycchh wwssttęęppnniieeiinnhhiibbiittoorraammii rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaa,, aa kkiieerroowwaannyycchhnnaa zzaabbiieegg PPCCII,, zzaalleeccaa ssiięę,, bbyy nniieezzwwłłoocczznniiee ppoo kkoorroonnaa--rrooggrraaffiiii ppooddaaćć aabbccyykkssyymmaabb ((II--AA)).. SSttoossoowwaanniiee ww ttaakkiieejjssyyttuuaaccjjii eeppttiiffiibbaattyydduu lluubb ttiirrooffiibbaannuu jjeesstt ggoorrzzeejj uuddookkuu--mmeennttoowwaannee ((IIIIaa--BB))..

•• IInnhhiibbiittoorryy rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaa mmuusszząą bbyyćć ssttoossoowwaa--nnee ww ppoołłąącczzeenniiuu zz lleekkiieemm pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyymm ((II--AA))..

•• BBiiwwaalliirruuddyynnęę mmoożżnnaa ssttoossoowwaaćć zzaammiieennnniiee ddoo ppooddaa--wwaannyycchh łłąącczznniiee iinnhhiibbiittoorraa rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaaii UUFFHH//LLMMWWHH ((IIIIaa--BB))..

•• GGddyy zznnaannaa jjeesstt aannaattoommiiaa zzmmiiaann ww ttęęttnniiccaacchh wwiieeńńccoo--wwyycchh,, aa cchhoorreeggoo ppllaannuujjee ssiięę ppooddddaaćć PPCCII ww cciiąągguu 2244ggooddzz..,, ssttoossuujjąącc ppooddcczzaass zzaabbiieegguu iinnhhiibbiittoorr rreecceeppttoorróówwGGPP IIIIbb//IIIIIIaa,, nnaajjssiillnniieejjsszzee ooppaarrcciiee ww wwyynniikkaacchh bbaaddaańńmmaa ww ttaakkiieejj ssyyttuuaaccjjii kklliinniicczznneejj aabbccyykkssyymmaabb ((IIIIaa--BB))..

5.3.4. Oporność na leki przeciwpłytkowe/interakcjelekowe

Określenie „oporność na leki przeciwpłytkowe” od-nosi się do sytuacji, w której nie udaje się uzyskać cał-kowicie lub częściowo spodziewanego osłabienia funk-cji płytek po podaniu leku antyagregacyjnego. Dlategolepiej byłoby nazywać to zjawisko słabą odpowiedziąna leczenie (ang. low or hypo-responsiveness). Określe-nie to odnosi się do zmienności wielkości efektu anty-agregacyjnego ocenianego in vitro w populacji osóbstosujących leki przeciwpłytkowe. Oporność na te lekimyli się często z występowaniem nawrotów zdarzeńklinicznych mimo odpowiedniego leczenia przeciwpłyt-kowego. Występowanie nawrotów niekoniecznie do-wodzi, że ich przyczyną jest oporność na lekiprzeciwpłytkowe. Wiadomo bowiem, że aterotrombozajest procesem wieloczynnikowym, a u podłoża nawrotumoże leżeć zupełnie inny mechanizm niż opornośćna leczenie. Stopień niewrażliwości na leki przeciwpłyt-

kowe można oceniać za pomocą różnych testów czyn-nościowych. Nie ma precyzyjnej definicji, na podstawiektórej można by określić stopień prawdziwej oporności.Żaden z istniejących testów nie został poddany właści-wym badaniom, na podstawie których można by gouznać za sprawdzony sposób oceny stopnia hamowaniafunkcji płytek przez którykolwiek ze stosowanych w te-rapii aterotrombozy lek przeciwpłytkowy [258, 259].

Częściową lub całkowitą utratę aktywności dane-go preparatu mogą spowodować także interakcje za-chodzące między lekami. Ponieważ lista leków przepi-sywanych chorym z NSTE-ACS w ostrej fazie chorobyoraz w terapii przewlekłej obejmuje wiele różnych klasfarmakologicznych, podejmując decyzję o polipragma-zji, należy zachować daleko idącą ostrożność. Opisanojedynie nieliczne interakcje leków stosowanych w tychokolicznościach. Podejrzenie najpoważniejszych z nichzrodziło się niedawno w odniesieniu do niesteroido-wych leków przeciwzapalnych (NSAID) i ASA (zagad-nienie omówiono oddzielnie w dalszej części doku-mentu).

Oporność na kwas acetylosalicylowy/interakcje lekowe

Mianem oporności na ASA określa się wiele zja-wisk, między innymi niezdolność zapewnienia ochronyprzed powikłaniami zakrzepowymi, wydłużenie czasukrwawienia, zmniejszenie wytwarzania tromboksanuA2 oraz brak skuteczności w zakresie uzyskania oczeki-wanego efektu w jednym lub kilku testach czynnościo-wych płytek in vitro, szczególnie zaś w agregometrii,badaniach aktywacji indukowanej naprężeniami ścina-jącymi i ekspresji płytkowych receptorów powierzch-niowych [259]. U części chorych leczonych z powodudowolnie manifestującej się klinicznie aterotrombozy,CAD, chorób naczyniowych mózgu czy choroby tętnicobwodowych stosowane leki przestają być z czasemskuteczne, mimo zwiększania dawek [260–266].

Jednak tylko nieliczne badania wykazują, że opor-ność na ASA może prowadzić do niepowodzenia terapii.Jedno z badań cząstkowych w ramach projektu HOPEdowiodło, że różne stopnie skuteczności w zakresie ha-mowania wytwarzania tromboksanu A2 korelowałyz różnicami w częstości występowania zdarzeń klinicz-nych. Różnice te jednak mogą faktycznie odzwiercie-dlać zmienność w zakresie stopnia stosowania się cho-rych do zaleceń terapeutycznych [267, 268].

Istnieją co najmniej trzy mechanizmy mogące pro-wadzić do oporności na ASA – czasowa ekspresja COX-2 w nowo powstających płytkach [269], obecnośćpozapłytkowych źródeł tromboksanu A2 [270] oraz in-terferencja z NSAID. Jednoczesne podawanie NSAID, ta-kich jak ibuprofen, może zaburzać inaktywację COX-1



w mechanizmie działania kompetycyjnego w miejscublokowania cząsteczek ASA w kanale COX [271]. Takiejinterakcji nie obserwuje się w wypadku wybiórczych in-hibitorów COX-2 oraz innych leków przeciwzapalnych,takich jak diklofenak. Niemniej niektóre doniesieniawskazują, że u chorych, u których wymienione leki sto-suje się łącznie, zdarzenia kliniczne są częstsze[258, 272, 273]. Przeprowadzona niedawno retrospek-tywna analiza dużej grupy chorych wypisywanych zeszpitala po MI wykazała, że stosowanie selektywnychinhibitorów COX-2 oraz nieselektywnych NSAID w okre-sie pozawałowym prowadzi do zwiększenia ryzyka zgo-nu w wypadku każdego z nich [274]. Wzrastało równieżryzyko hospitalizacji z powodu MI w trakcie stosowaniaselektywnych inhibitorów COX-2 oraz nieselektywnychNSAID. To i inne badania wskazują, że w okresie poza-wałowym należy unikać stosowania leków przeciwza-palnych, niezależnie od tego, jaki jest faktyczny mecha-nizm odpowiedzialny za wzrost ryzyka zgonu i zawału.

Oporność na klopidogrel/interakcje lekowe

Klopidogrel jest nieaktywnym prolekiem; działaniewykazują jego metabolity powstające w wątrobiew wyniku utleniania z udziałem cytochromu P450.Za utlenianie klopidogrelu odpowiedzialne są izoformycytochromu P450 – CYP3A4 i CYP3A5, które w wynikuwieloetapowej degradacji przekształcają go w aktywnemetabolity. Standardowa dawka leku zapewnia ok. 30–50% zahamowanie agregacji płytek indukowa-nej ADP poprzez blokowanie płytkowego receptoraP2Y12 dla ADP [275].

Określenie „oporność na klopidogrel” jest nieprawi-dłowe terminologicznie, ponieważ odnosi się faktyczniedo zmienności efektu antyagregacyjnego wywieranegoprzez ten lek. Najczęściej do ilościowej oceny hamowa-nia czynności płytek stosuje się świetlną agregometriętransmisyjną. Nie ma jednak zgodności co do definicjioporności na klopidogrel pod względem wartości odcię-cia. Wykazano, uwzględniając powyższe ograniczenia,że oporność na klopidogrel występuje u 4–30% pacjen-tów [258, 275]. Obecnie trwają badania nad mechani-zmami oporności na ten lek. Choć dysponujemy małymibadaniami, w których wykazano, że ze słabszym hamo-waniem agregacji płytek wiąże się częstsze występowa-nie zdarzeń klinicznych, niewiele jest dowodów na to, żeoporność na klopidogrel skutkuje niepowodzeniem le-czenia [276–278]. Wciąż próbuje się pokonać ten pro-blem, zwiększając i/lub korygując dawkowanie leku.W fazie badań klinicznych znajdują się obecnie nowszeleki z grupy antagonistów receptorów ADP (np. prasu-grel, cangrelor i AZD6140).

W niektórych wypadkach przyczyną oporności jest,jak wyjaśniono, zmniejszenie biodostępności lekuw wyniku interakcji z innymi środkami, szczególniez niektórymi statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 i CYP3A5. Wykazano in vitro, że o 90% zmniej-szają one przekształcanie klopidogrelu w aktywne me-tabolity [258, 275]. W praktyce klinicznej nie przekładasię to jednak na jakikolwiek dający się zaobserwowaćnegatywny efekt [279]. Ponadto skojarzenie klopido-grelu i statyn w rejestrze GRACE wskazuje na addytyw-ne korzyści terapeutyczne w zakresie rokowania [280].

W warunkach in vitro metabolity klopidogrelu mo-gą hamować aktywność enzymatyczną cytochromuP4502C9 i prowadzić do wzrostu osoczowego stężeniaNSAID metabolizowanych przez ten cytochrom. W raziejednoczesnego stosowania klopidogrelu i NSAID (szcze-gólnie naproksenu) mogłoby to skutkować zwiększe-niem ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego[281]. Nie zaleca się też łącznego stosowania klopido-grelu i VKA, ponieważ potencjalnie zwiększa to ryzykokrwawienia. Konieczność takiego leczenia może się jed-nak pojawić u chorych ze wszczepionymi mechaniczny-mi zastawkami serca lub wysokim ryzykiem zdarzeńzakrzepowo-zatorowych, u których nie można przery-wać podawania VKA, a niezbędne jest zastosowanierównież klopidogrelu. Należy wówczas dążyć do utrzy-mania możliwie najniższych terapeutycznych wartościINR i jak najkrótszego podawania obu leków jednocze-śnie. Niezbędna jest ścisła kontrola INR.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ooppoorrnnoośśccii nnaa lleecczzeenniiee pprrzzeecciiww--ppłłyyttkkoowwee//iinntteerraakkccjjee lleekkoowwee

•• NNiiee zzaalleeccaa ssiięę rruuttyynnoowweeggoo wwyykkoonnyywwaanniiaa bbaaddaańń ooccee--nniiaajjąąccyycchh ddzziiaałłaanniiee aannttyyaaggrreeggaaccyyjjnnee lleekkóóww pprrzzeecciiww--ppłłyyttkkoowwyycchh uu cchhoorryycchh ssttoossuujjąąccyycchh AASSAA,, kkllooppiiddooggrreelllluubb oobbaa jjeeddnnoocczzeeśśnniiee ((IIIIbb--CC))..

•• RRaazzeemm zz AASSAA lluubb kkllooppiiddooggrreelleemm nniiee nnaalleeżżyy ssttoossoowwaaććnniieesstteerrooiiddoowwyycchh lleekkóóww pprrzzeecciiwwzzaappaallnnyycchh ((wwyybbiióórr--cczzyycchh aannttaaggoonniissttóóww CCOOXX--22 aannii nniieesseelleekkttyywwnnyycchh NNSSAAIIDD)) ((IIIIII--CC))..

•• KKllooppiiddooggrreell mmoożżnnaa łłąącczzyyćć zzee wwsszzyyssttkkiimmii ssttaattyynnaammii ((II--BB))..•• TTeerraappiięę ppoottrróójjnnąą AASSAA,, kkllooppiiddooggrreelleemm ii VVKKAA nnaalleeżżyy

ssttoossoowwaaćć ttyyllkkoo ww wwyyppaaddkkuu bbeezzwwzzggllęęddnnyycchh wwsskkaazzaańń,,ddąążżąącc ddoo uuttrrzzyymmaanniiaa IINNRR nnaa nnaajjnniiżżsszzyymm mmoożżlliiwwyymmppoozziioommiiee tteerraappeeuuttyycczznnyymm ii ooggrraanniicczzaajjąącc cczzaass ttaakkiieeggoolleecczzeenniiaa ddoo nniieezzbbęęddnneeggoo mmiinniimmuumm ((IIIIaa--CC))..

5.3.5. Przerwanie leczenia przeciwpłytkowego

Jak wynika z opublikowanych ostatnio doniesień,niezależnie od powodu, przerwanie leczenia przeciw-płytkowego u chorych z CAD może prowadzić do wzro-stu częstości niekorzystnych zdarzeń klinicznych [282].



W grupie 1521 chorych tuż po MI, uczestniczącychw wieloośrodkowym prospektywnym badaniu kohorto-wym, którego wyniki zostały niedawno ogłoszone,w okresie 12-miesięcznej obserwacji 184 pacjentów za-przestało stosowania wszystkich trzech zaleconych leków (ASA, beta-adrenolityków i statyn), 56 – dwóchleków, a 272 – jednego. Przeżywalność 12-miesięcznachorych, którzy odstawili trzy leki, była najniższa (88,5vs 97,7%; log-rank p <0,001) w porównaniu z chorymi,którzy kontynuowali terapię przynajmniej jednym le-kiem. Według wyników analizy wieloczynnikowej prze-rwanie leczenia wiązało się w sposób niezależny zewzrostem śmiertelności (HR 3,81, 95% CI 1,88–7,72). Re-zultaty były takie same, gdy ASA, beta-adrenolitykii statyny analizowano oddzielnie [283].

Przerwanie podwójnego leczenia przeciwpłytko-wego krótko po wszczepieniu stentu zwiększa ryzykoostrej zakrzepicy w stencie, wiążącej się ze szczególnieniepomyślnym rokowaniem i śmiertelnością 15–45%w okresie 1. mies. [284–286]. Również zaprzestanie sto-sowania leków przeciwpłytkowych po długim czasieod wszczepienia stentu uwalniającego leki (DES) możenarazić chorego na wystąpienie późnej zakrzepicyw stencie [285, 287–289]. Jak wynika z bardzo ograni-czonych danych, rezygnacja z podwójnej terapii przeciwpłytkowej, krótko po przebyciu NSTE-ACS, możenarazić chorych na zwiększone ryzyko nawrotu nieko-rzystnych zdarzeń klinicznych, nawet gdy nie implanto-wano im stentów. Jeśli jednak zachodzi koniecznośćwykonania zabiegu operacyjnego po ponad miesiącuod ACS u chorego, któremu nie wszczepiono DES, roz-sądne wydaje się przerwanie stosowania dwóch lekówprzeciwpłytkowych.

Jeżeli zachodzi konieczność odstawienia dwóch le-ków przeciwpłytkowych, na przykład gdy niezbędna jestpilna operacja lub wystąpiło poważne krwawienie, które-go nie można opanować za pomocą miejscowego lecze-nia, nie ma alternatywnego sposobu leczenia o udowod-nionej skuteczności, które można by zaproponować. Za-leżnie od sytuacji klinicznej, typu i daty wszczepieniastentu oraz rodzaju zabiegu operacyjnego, jako alternaty-wę do podwójnej terapii przeciwpłytkowej proponuje sięróżne sposoby leczenia. Żaden z nich nie ma formalniepotwierdzonej skuteczności, a ich stosowanie w każdymprzypadku opiera się na zgodnej opinii ekspertów. Brakpewnych dowodów na skuteczność LMWH, które zalecasię w takiej sytuacji [290, 291].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ooddssttaawwiieenniiaa lleekkóóww pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowwyycchh

•• OOddrraaddzzaa ssiięę cczzaassoowwee pprrzzeerryywwaanniiee ppooddwwóójjnneejj tteerraappiiiipprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowweejj ((AASSAA ii kkllooppiiddooggrreelleemm)) ww ookkrreessiiee

ppiieerrwwsszzyycchh 1122 mmiieess.. oodd wwyyssttąąppiieenniiaa ppiieerrwwsszzeeggoo iinnccyy--ddeennttuu ((II--CC))..

•• CCzzaassoowwee pprrzzeerrwwaanniiee ttaakkiieeggoo lleecczzeenniiaa jjeesstt nniieezzbbęęddnneeww rraazziiee wwyyssttąąppiieenniiaa ppoowwaażżnneeggoo lluubb ggrrooźźnneeggoo ddllaa żżyy--cciiaa kkrrwwaawwiieenniiaa oorraazz pprrzzeedd zzaabbiieeggaammii cchhiirruurrggiicczznnyymmii,,ppooddcczzaass kkttóórryycchh nnaawweett nniieewwiieellkkiiee kkrrwwaawwiieenniiee mmoożżeemmiieećć ppoowwaażżnnee kkoonnsseekkwweennccjjee ((ooppeerraaccjjaa mmóózzgguu lluubbkkrręęggoossłłuuppaa)) ((IIIIaa--CC))..

•• OOddrraaddzzaa ssiięę ssttoossoowwaanniiee ddłłuuggoottrrwwaałłyycchh pprrzzeerrww ii zzaa--nniieecchhaanniiaa tteerraappiiii AASSAA,, kkllooppiiddooggrreelleemm lluubb oobbuu ttyymmii llee--kkaammii jjeeddnnoocczzeeśśnniiee,, cchhyybbaa żżee wwyymmaaggaa tteeggoo ssyyttuuaaccjjaakklliinniicczznnaa.. NNaalleeżżyy bbrraaćć ppoodd uuwwaaggęę rryyzzyykkoo nnaawwrroottuunniieeddookkrrwwiieenniiaa,, kkttóórree zzaalleeżżyy ((mmiięęddzzyy iinnnnyymmii)) oodd wwyyjj--śścciioowweejj wwyyssookkoośśccii rryyzzyykkaa,, oobbeeccnnoośśccii ii ttyyppuu wwsszzcczzee--ppiioonneeggoo sstteennttuu oorraazz cczzaassuu,, jjaakkii mmiinnąąłł oodd iinnccyyddeennttuuii//lluubb rreewwaasskkuullaarryyzzaaccjjii ((II--CC))..

5.4. Rewaskularyzacja mięśnia sercowegoRewaskularyzację w NSTE-ACS wykonuje się w ce-

lu opanowania dolegliwości dławicowych i niedokrwie-nia mięśnia sercowego oraz by nie dopuścić do MI lubzgonu. Wskazania do rewaskularyzacji mięśnia serco-wego i preferowana metoda leczenia (PCI lub CABG) za-leżą od rozległości zmian miażdżycowych w tętnicachwieńcowych i istotności hemodynamicznej zwężeńokreślonych za pomocą koronarografii, stanu choregooraz współistniejących chorób.

5.4.1. Koronarografia

Inwazyjna koronarografia jest nadal podstawowąmetodą diagnostyczną w ocenie wskazań i możliwościwykonania rewaskularyzacji przezskórnej i/lub chirur-gicznej. Zaleca się rejestrację angiogramów po dowień-cowym podaniu leków naczyniorozkurczowych (azota-nów) w celu ograniczenia kurczu tętnic i zrównoważe-nia komponenty dynamicznej, częstej w ACS [292].U chorych niestabilnych hemodynamicznie (obrzękpłuc, hipotonia, ciężkie, groźne dla życia zaburzenia ryt-mu) prawdopodobnie należałoby badanie to wykonaćpo założeniu kontrpulsacji wewnątrzaortalnej, ograni-czyć liczbę wstrzyknięć dowieńcowych i zaniechaćwentrykulografii.

Z danych pochodzących z badań TIMI-3B [293] orazFRISC-2 [294] wynika, że 30–38% pacjentów z niestabil-nymi zespołami wieńcowymi ma chorobę jednego na-czynia, a 44–59% – chorobę wielonaczyniową (>50%zwężenie). Zwężenie pnia lewej tętnicy wieńcowej wy-stępuje w 4–8% przypadków. Chociaż angiografia po-zwala zwykle dokładnie określić wielkość zwężenia,czasem przydatna jest w tym celu ultrasonografia we-wnątrznaczyniowa [295]. Koronarografia łącznie z oce-ną zmian w EKG i odcinkowych zaburzeń kurczliwości



pozwala zwykle zidentyfikować zwężenie będąceprzyczyną krytycznego niedokrwienia. Często jest onoekscentryczne, ma nieregularne brzegi, występująowrzodzenia, przymglenia i defekty wypełnienia suge-rujące obecność skrzepliny [296]. Czasem jednakokreślenie zwężenia odpowiedzialnego za niedo-krwienie bywa trudne, ponieważ wspomniane cechymogą występować w więcej niż jednym naczyniu lubmoże ich nie być wcale. W 14–19% przypadków obser-wuje się rozsiane zmiany miażdżycowe bez istotnychhemodynamicznie zwężeń [253]. Obecnie testuje sięwiele nowych, inwazyjnych doświadczalnych urzą-dzeń diagnostycznych pod kątem możliwości wykry-wania pojedynczych lub mnogich niestabilnych seg-mentów, monitorowania zmian zachodzących samo-istnie lub pod wpływem farmakoterapii orazewentualnej korelacji takich markerów niestabilnościblaszek z rokowaniem klinicznym [297, 298]. Z niesta-bilnością blaszek kojarzy się ogniskowe nagromadze-nie swoistych składników blaszek, takich jak lipidowyrdzeń martwiczy oraz osłabienie czapeczki włóknistej[299, 300]. Nie określono jak dotąd, czy zmiany w tęt-nicach wieńcowych, niebędące bezpośrednio przyczy-ną ACS, ale wykazujące cechy niestabilności, należyleczyć mechanicznie [301].

5.4.2. Strategia leczenia inwazyjnego a strategialeczenia zachowawczego

Wybór strategii leczenia

Koronarografię należy wykonać najszybciej, jak tojest możliwe (strategia pilnego leczenia inwazyjnego)u chorych z utrzymującą się ciężką dławicą, nasilonymilub dynamicznymi zmianami w EKG, ciężkimi zaburze-niami rytmu lub niestabilnych hemodynamicznieprzy przyjęciu do szpitala lub w czasie hospitalizacji.Osoby takie stanowią 2–15% chorych trafiającychdo szpitala z powodu NSTE-ACS [302–304]. U chorychz cechami umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, alebez ww. stanów zagrożenia życia, ocenie poddano dwiealternatywne strategie postępowania – wczesnej koro-narografii (w ciągu pierwszych 72 godz.), a gdy sąwskazania i odpowiednie warunki – rewaskularyzacji,oraz wstępnej farmakologicznej stabilizacji stanu cho-rego i wybiórczej koronarografii wg wskazań klinicz-nych. U chorych niskiego ryzyka przed wypisaniem zeszpitala należy przeprowadzić nieinwazyjną ocenę pro-wokowanego niedokrwienia. Jeżeli wynik testu jest po-zytywny, należy wykonać koronarografię [305] (patrz8. Strategie postępowania).

Metaanaliza siedmiu badań z randomizacją (w tymstarszych prób klinicznych przeprowadzonych przed


RRyycciinnaa 88.. Zgony lub zawały serca w sześciu współczesnych badaniach klinicznych z randomizacją,porównujących strategię wczesnego leczenia inwazyjnego (czarne słupki) i strategię leczeniazachowawczego (białe słupki)MI – zawał serca, INWAZ – strategia inwazyjna, ZACH – strategia zachowawcza, NNT – liczba chorych, których należy leczyć, by zapobiec jednemuzdarzeniu klinicznemu

liczebność próby zgon lub MI do roku


9,5 vs 11,1%

INWAZ+ ZACH+ INWAZ+ ZACH+

NNT i 95% CI

63 (36–368)


0,84 (0,73–0,97)

2453

148

2220

131

1810

1200

7962

FRISC-II ’00

TRUCS ’00

TIMI-18 ’01

VINO ’02

RITA-3 ’03

ICTUS ’05

razem


rozpowszechnieniem się stentowania i wielolekowejterapii uzupełniającej) porównujących rutynową koro-narografię (n=4608) i rewaskularyzację z bardziej kon-serwatywną strategią postępowania (leczenie inwazyj-ne jedynie u chorych z nawracającym lub dającym sięsprowokować niedokrwieniem, n=4604) wykazała, żeczęstość zgonów i MI w całym okresie obserwacji jestniższa w wypadku rutynowego leczenia inwazyjnego(12,2 vs 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,72–0,93, p=0,001)[306]. Odnotowano nieistotny statystycznie trenddo zmniejszenia śmiertelności (5,5 vs 6,0%,OR 0,92, 95% CI 0,77–1,09) oraz znamienną redukcjęczęstości MI (7,3 vs 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65–0,88, p <0,001) w grupie rutynowej strategii inwazyjnej w po-równaniu z wybiórczym leczeniem inwazyjnym. Wynikite udało się osiągnąć mimo początkowego wzrostu ry-zyka podczas pierwszej hospitalizacji w grupie rutyno-wego leczenia inwazyjnego, w której obserwowanoistotnie wyższe ryzyko zgonu oraz łącznie zgonu i MIniż w grupie wybiórczego leczenia inwazyjnego (1,8vs 1,1%, OR 1,6, 95% CI 1,14–2,25, p=0,007 dla zgo-nów; 5,2 vs 3,8%, OR 1,36, 95% CI 1,12–1,66, p=0,002dla zgonów i MI łącznie). Korzystny efekt netto osiąg-nięto tak naprawdę po wypisaniu chorych ze szpitala,w okresie obserwacji do chwili jej zakończenia, kiedy toodnotowano istotnie niższe ryzyko zgonu oraz zgonui MI (3,8 vs 4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62–0,94, p=0,01 dlazgonów; 7,4 vs 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55–0,75, p <0,001 dla zgonów i MI). W okresie obserwacji wyno-szącym średnio 17 mies. częstość występowania na-wrotów dławicy w grupie rutynowego leczenia inwazyj-nego zmalała o 33%, a ponownej hospitalizacji – o 34%.W kolejnej metaanalizie obejmującej sześć współcze-snych badań iloraz szans dla porównania strategiiwczesnego leczenia inwazyjnego i strategii zachowaw-czej wyniósł 0,84, 95% CI,73–0,97 (Rycina 8.). Korzyściz rutynowej terapii inwazyjnej odnieśli chorzy z wyj-ściowo podwyższonym stężeniem troponin, w przeci-wieństwie do chorych z ujemnymi troponinami (jak wy-nika z analizy trzech najnowszych badań, w którychuwzględniono ocenę stężenia troponin) [122, 307, 308].Przeprowadzona niedawno metaanaliza siedmiu próbklinicznych z udziałem 8375 chorych wykazała istotnezmniejszenie śmiertelności całkowitej (4,9 vs 6,5%,RR 0,75, 95% CI 0,63–0,90, p=0,001) w okresie trwają-cej średnio 2 lata obserwacji w grupie wczesnej strate-gii inwazyjnej w porównaniu z grupą poddaną strategiizachowawczej, bez jednoczesnego zwiększenia często-ści zgonów w okresie 1. mies. (RR=0,82, 95% CI0,50–1,34, p=0,43). W okresie 2 lat obserwacji zawałyserca bez skutku śmiertelnego wystąpiły odpowiedniou 7,6 i 9,1% chorych (RR=0,83, 95% CI 0,72–0,96,p=0,012), przy czym w 1. mies. nie odnotowano zwięk-

szenia ich liczby (RR=0,93, 95% CI 0,73–1,19, p=0,57)[309]. Zmniejszenie odległej śmiertelności potwierdzo-ne zostało w badaniach RITA-3 – dla obserwacji 5-let-niej [310] – i FRISC-2 – dla obserwacji 2- i 5-letniej[122, 308]. Wiele prób klinicznych włączonych do meta-analizy przez Mehta i wsp. [306] nie przystajedo współczesności. W czterech z nich – TIMI-3B, VANQWISH, MATE i FRISC-2 – inhibitory receptorów GPIIb/IIIa i stenty stosowano rzadko lub wcale[293, 311, 312]. Przeprowadzona niedawno przez Cochrane collaboration analiza najnowszych badań po-twierdziła obserwacje poczynione po raz pierwszy przezMehta i wsp. Dotyczą one obecności trendu do zwięk-szenia śmiertelności we wczesnym okresie leczenia wgstrategii inwazyjnej (RR 1,59, 95% CI 0,96–2,54) z za-chowaniem odległych korzyści z takiej terapii w posta-ci redukcji śmiertelności (RR 0,75, 95% CI 0,62–0,92)i częstości MI (RR 0,75, 95% CI 0,62–0,91) w obserwa-cji 2–5-letniej [313]. W metaanalizie tej nie uwzględnio-no opublikowanego w ostatnim czasie badania ICTUS,tymczasem jego wyniki zdają się przeczyć dogmatowio wyższości strategii rutynowego leczenia inwazyjnego[314]. We wspomnianej próbie klinicznej uczestniczy-ło 1200 chorych, których, zgodnie z zasadami randomi-zacji, przydzielono do grupy wczesnego leczenia inwa-zyjnego lub terapii prowadzonej bardziej zachowawczo(wybiórczej). Nie stwierdzono różnic między grupąwczesnej i wybiórczej terapii inwazyjnej w zakresie czę-stości występowania zdarzeń tworzących główny zło-żony punkt końcowy – zgonów, MI i ponownych hospi-talizacji z powodu dławicy w okresie 1 roku (22,7vs 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87–1,33, p=0,33). Brak róż-nic utrzymał się także po 3 latach obserwacji [315]. Po-dobnie jak w poprzednich badaniach, rutynowe lecze-nie interwencyjne wiązało się ze znaczącym zwiększe-niem wczesnego ryzyka. W grupie wczesnej terapii in-wazyjnej istotnie częściej dochodziło do MI (15,0vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,10–2,04, p=0,005). Większość(67%) MI [rozpoznawanych na podstawie wzrostu stę-żenia CK-MB powyżej 1–3 wielokrotności górnej grani-cy normy (ULN)] była związana z zabiegami rewaskula-ryzacji. Rozbieżności między tym i poprzednimi bada-niami można po części tłumaczyć małą różnicą często-ści wykonywania rewaskularyzacji w badanych grupachi ogólnie częstym poddawaniem chorych rewaskulary-zacji przed wypisaniem ich ze szpitala (76% w grupierutynowego i 40% w grupie wybiórczego leczenia inwa-zyjnego). Na dodatek w badaniach stosowano różnekryteria rozpoznania MI (każdy wzrost stężenia CK-MBponad górną granicę normy albo wzrost powyżej 3-krotnej wartości górnej granicy normy). Również se-lekcja chorych mogła być zaburzona, ponieważ do nie-których badań włączano wszystkich kolejnych pacjen-



tów przyjmowanych do szpitala, a w pozostałych wy-kluczono osoby z bardzo niestabilną dławicą.

We wszystkich badaniach z randomizacją dużaczęść chorych z grupy terapii zachowawczej była osta-tecznie poddawana rewaskularyzacji (crossover), przezco niedoszacowane były faktyczne korzyści z leczeniainwazyjnego [316]. Porównując względne zmniejszenieśmiertelności w grupie rutynowego i wybiórczego le-czenia rewaskularyzacyjnego z rzeczywistą różnicą czę-stości wykonywania rewaskularyzacji w obu grupach,można zauważyć liniową zależność: im większa różnicaw częstości rewaskularyzacji, tym bardziej znaczącyspadek śmiertelności w grupie rutynowego leczenia in-wazyjnego (Rycina 9.).

Wybór momentu rewaskularyzacji

Z wyjątkiem sytuacji, w których konieczne jest wy-konanie koronarografii i rewaskularyzacji ze wskazańnagłych, nadal wątpliwości budzi wybór optymalnegomomentu podjęcia inwazyjnej diagnostyki, a zatemczas, jaki powinien upłynąć od chwili przyjęcia do szpi-tala i wdrożenia farmakoterapii. Wśród 410 kolejnychchorych wysokiego ryzyka z obniżeniami odcinka ST(65%) lub podwyższonym stężeniem cTnT (67%) włą-czonych do badania ISAR-COOL, opóźnienie interwencjinie poprawiło wyników leczenia [317]. Przeciwnie, cho-rzy włączeni losowo do grupy natychmiastowego PCI(średnio 2,4 godz. po przyjęciu) cechowali się mniejszączęstością zgonów lub MI w okresie pierwszych 30 dniniż chorzy, którzy trafili do grupy odroczonego PCI (86 godz. po przyjęciu i wdrożeniu farmakoterapii) (5,9vs 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01–3,82, p=0,04). Podobnienie odnotowano wzrostu ryzyka we wczesnym okresiew badaniu TACTICS-TIMI-18 (średnie opóźnienie PCI

22 godz.), w którym stosowano wyprzedzające leczenieinhibitorami receptorów GP IIb/IIIa [73].

W sprzeczności z tymi obserwacjami pozostają wyni-ki badania ICTUS. Wczesne rutynowe leczenie inwazyjnepodjęte przed upływem 48 godz. od randomizacji u 56%chorych i podczas pierwszej hospitalizacji u 76% wiązałosię z większą częstością MI (15,0 vs 10,0%,RR 1,5, 95% CI 1,10–2,04, p=0,005). Z gorszym rokowaniemłączyła się też przyspieszona koronarografia w badaniuFRISC-2 oraz w rejestrach GRACE i CRUSADE [318–320].

Tak więc zgromadzone do tej pory dane z badań kli-nicznych nie dają podstaw do rutynowego wykonywa-nia koronarografii w trybie pilnym u chorych z NSTE--ACS, których stan udało się ustabilizować za pomocąnowoczesnego leczenia farmakologicznego. Tym sa-mym nie ma obowiązku natychmiastowego przekazy-wania wszystkich ustabilizowanych pacjentów z ośrod-ków niedysponujących pracownią hemodynamikido ośrodków referencyjnych. Przekazanie takich cho-rych powinno się odbyć w ciągu pierwszych 72 godz.

5.4.3. Przezskórne interwencje wieńcowe

Wyniki PCI u chorych z NSTE-ACS znacznie się po-prawiły wraz z wprowadzeniem stentów oraz współcze-snego leczenia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytko-wego. Ryzyko powikłań krwotocznych należy zbilanso-wać z ciężkością niedokrwienia i czynnikami ryzykau danego chorego. Wybór dostępu naczyniowego zale-ży od doświadczenia operatora oraz lokalnych preferen-cji. Postępowanie niefarmakologiczne, mające na celuograniczenie powikłań krwotocznych w miejscu dostę-pu naczyniowego, obejmuje wykorzystywanie urządzeńzamykających oraz dojścia z tętnicy promieniowej. Do-stęp udowy preferuje się u chorych niestabilnych he-


60

50

40

30

20

10

0

-10

-20

-30

-40

różnice w częstości wykonywania zabiegów rewaskularyzacji: strategia inwazyjna vs strategiazachowawcza [%]

wzg

lędn

e zm

niej

szen

ie ś

mie

rtel

nośc

i: st

rate

gia

inw

azyj

na v

sza

chow

awcz

a [%

]

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

RRyycciinnaa 99.. Możliwość wykazania zmniejszenia śmiertelności w wyniku stosowania strategii rewaskularyzacjizależy od różnicy częstości wykonywania rewaskularyzacji między dwiema grupami wyłonionymi w trakcierandomizacji. Zmodyfikowano na podstawie Cannon et al. [316]

TIMI 3B

ICTUSRITA 3

FRISC II

GUSTO IV-ACSanaliza bankudanych

TACTICS-TIMI 18

VANQWISCH


modynamicznie, ponieważ umożliwia on zastosowaniekontrpulsacji wewnątrzaortalnej. Tak samo jaku wszystkich chorych poddawanych PCI, wszczepieniew tej sytuacji stentu zmniejsza ryzyko nagłego zamk-nięcia naczynia i restenozy. Nie przeprowadzono badańprospektywnych oceniających bezpieczeństwo i sku-teczność DES w omawianej tu, szczególnej populacjichorych, mimo że w większości prób klinicznych z PCIpacjenci z NSTE-ACS stanowią do 50% wszystkich ba-danych. Stenty uwalniające leki, dopuszczone do stoso-wania w praktyce klinicznej, wydają się jednakowoskuteczne w zapobieganiu restenozie u takich chorych,na co wskazują wyniki analizy podgrup w ramach ba-dań z randomizacją i danych pochodzących z rejestrów[321]. Mimo że częstość występowania pod- i ostrej za-krzepicy w stencie jest większa u chorych z NSTE-ACSniż u pacjentów ze stabilną dławicą poddawanych PCI,zastosowanie DES nie wydaje się potęgować tego ryzy-ka w omawianej tu szczególnej grupie chorych [287].Mając na uwadze potencjalnie groźną w skutkach ostrąlub podostrą zakrzepicę w stencie u osób przed plano-wanymi zabiegami lub operacjami pozasercowymi,u których konieczne jest przerwanie terapii klopidogre-lem przed upływem roku od wszczepienia stentu,wskazane jest użycie niepowlekanych stentów metalo-wych (BMS) [322, 323]. Podobne rozwiązanie należyrozważyć u chorych wymagających przewlekłego sto-sowania leków z grupy VKA. Na dodatek ostatnio poja-wiły się wątpliwości co do ryzyka zakrzepicy w stenciei odległego bezpieczeństwa DES w kontekście ryzykazgonu i MI, szczególnie gdy stosuje się je niezgodnie zewskazaniami rejestracyjnymi w trudnych sytuacjach[324]. Z najnowszych doniesień wynika, że po wszcze-pieniu DES, niezależnie od rodzaju uwalnianego leku(sirolimus lub paklitaksel), podwójne leczenie przeciw-płytkowe należy kontynuować przez rok [325, 326]. Do-póki nie zostaną wyjaśnione wątpliwości, dokonującwyboru między BMS i DES, należy się kierować indywi-dualną oceną potencjalnych korzyści i zagrożeń [325, 326].

Głównym problemem związanym z PCI w wypadkuNSTE-ACS jest wciąż stosunkowo częste – bo aż u 10%chorych w badaniu ICTUS – występowanie okołoproce-duralnych MI [314]. Leczenie przeciwpłytkowe istotniezmniejszyło częstość takich MI [327]. Jednak nawet naj-nowocześniejsze uzupełniające leczenie przeciwzakrze-powe i przeciwpłytkowe nie zapobiega w pełni zatorommateriałem pochodzącym z blaszek lub ich fragmenta-mi [328]. Testowano wiele różnych filtrów i/lub urzą-dzeń do dystalnej protekcji, żadne z nich jednak nie po-prawiło klinicznych wyników leczenia. Wyjątek stano-wią interwencje na żylnych pomostach aortalno-wień-cowych [329].

Obecnie nie ma danych rokowniczych, które uza-sadniałyby rutynowe wykonywanie PCI na tętnicach od-powiedzialnych lub nie za niedokrwienie z hemodyna-micznie nieistotnymi zwężeniami w ocenie angiogra-ficznej, nawet z zastosowaniem DES (uszczelnianieblaszki, ang. plaque sealing) [301].

5.4.4. Chirurgiczna rewaskularyzacja serca

Około 10% chorych z NSTE-ACS jest poddanych chi-rurgicznej rewaskularyzacji serca podczas pierwszej ho-spitalizacji [314]. Ważne jest, by u chorych kierowanychna taką operację brać pod uwagę ryzyko powikłańkrwotocznych, choć początkowo stosuje się u nichagresywne leczenie przeciwpłytkowe [330, 331]. Zasad-niczo leczenie wstępne za pomocą dwóch, a nawettrzech leków przeciwpłytkowych należy uznać za jedy-nie względne przeciwwskazanie do wczesnej rewasku-laryzacji chirurgicznej. Konieczne są jednak wówczasodpowiednie działania chirurgiczne, których celem jestzminimalizowanie krwawienia i konieczności przeta-czania płytek (patrz 5.3.3. Inhibitory receptorów gliko-proteiny IIb/IIIa oraz 6.2. Trombocytopenia).

5.4.5. Wskazania do przezskórnych interwencjiwieńcowych i rewaskularyzacji chirurgicznej

Z wyjątkiem zabiegów z pilnych wskazań, zasadywyboru techniki rewaskularyzacji u chorych z NSTE--ACS są takie same jak w wypadku zabiegów plano-wych. W kontrolowanych badaniach klinicznych z ran-domizacją porównujących PCI z wykorzystaniem sten-tów w chorobie wielonaczyniowej i rewaskularyzacjęchirurgiczną nie odnotowano zależności między obec-nością NSTE-ACS, strategią leczenia i wynikiem terapii[331, 332]. U osób z chorobą wielonaczyniową możnajednocześnie poszerzać wszystkie istotne zwężenia.Można też rozważyć leczenie dwuetapowe, czyli nie-zwłoczne PCI zmiany odpowiedzialnej za ostre niedo-krwienie, a następnie ponowną ocenę konieczności le-czenia pozostałych zwężeń.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ddiiaaggnnoossttyykkii iinnwwaazzyyjjnneejj ii rreewwaa--sskkuullaarryyzzaaccjjii ((ppaattrrzz tteeżż 88.. SSttrraatteeggiiee ppoossttęęppoowwaanniiaa))

•• WWyykkoonnaanniiee ppiillnneejj kkoorroonnaarrooggrraaffiiii zzaalleeccaa ssiięę uu cchhoorryycchhzz ooppoorrnnąą lluubb nnaawwrraaccaajjąąccąą ddłłaawwiiccąą oorraazz ddyynnaammiicczznnyy--mmii zzmmiiaannaammii ooddcciinnkkaa SSTT ww EEKKGG,, zz nniieewwyyddoollnnoośścciiąąsseerrccaa,, ggrrooźźnnyymmii ddllaa żżyycciiaa zzaabbuurrzzeenniiaammii rryyttmmuu lluubbnniieessttaabbiillnnyycchh hheemmooddyynnaammiicczznniiee ((II--CC))..

•• ZZaalleeccaa ssiięę wwcczzeessnnee ((<<7722 ggooddzz..)) wwyykkoonnaanniiee kkoorroonnaarroo--ggrraaffiiii,, aa nnaassttęęppnniiee rreewwaasskkuullaarryyzzaaccjjii ((PPCCII lluubb CCAABBGG))uu cchhoorryycchh zz cceecchhaammii uummiiaarrkkoowwaanneeggoo lluubb wwyyssookkiieeggoorryyzzyykkaa ((II--AA))..



•• NNiiee zzaalleeccaa ssiięę rruuttyynnoowweeggoo pprroowwaaddzzeenniiaa ddiiaaggnnoossttyykkiiiinnwwaazzyyjjnneejj uu oossóóbb bbeezz cceecchh uummiiaarrkkoowwaanneeggoo lluubb wwyy--ssookkiieeggoo rryyzzyykkaa ((IIIIII--CC)),, wwsskkaazzaannaa jjeesstt nnaattoommiiaasstt nniieeiinn--wwaazzyyjjnnaa oocceennaa iinndduukkoowwaanneeggoo nniieeddookkrrwwiieenniiaa ((II--CC))..

•• NNiiee zzaalleeccaa ssiięę PPCCII nniieeiissttoottnnyycchh hheemmooddyynnaammiicczznniieezzwwęężżeeńń ((IIIIII--CC))..

•• PPoo kkrryyttyycczznneejj aannaalliizziiee ssttoossuunnkkuu kkoorrzzyyśśccii ii rryyzzyykkaa oorraazzww zzaalleeżżnnoośśccii oodd wwyyssttęęppoowwaanniiaa wwssppóółłiissttnniieejjąąccyycchhcchhoorróóbb ii ppootteennccjjaallnneejj kkoonniieecczznnoośśccii wwyykkoonnaanniiaa ppoozzaa--sseerrccoowweeggoo zzaabbiieegguu cchhiirruurrggiicczznneeggoo ww bblliisskkiieejj//śśrreedd--nniiooookkrreessoowweejj ppeerrssppeekkttyywwiiee ((nnpp.. ppllaannoowwaa iinntteerrwweenn--ccjjaa lluubb iinnnnee ssttaannyy)),, wwyymmaaggaajjąącceeggoo cczzaassoowweeggoo pprrzzee--rrwwaanniiaa ppooddwwóójjnneejj tteerraappiiii pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowweejj,, nnaalleeżżyyddookkoonnaaćć wwyybboorruu ttyyppuu sstteennttuu ((BBMMSS lluubb DDEESS)) ((II--CC))..

5.5. Postępowanie długofaloweChorzy, którzy przeżyli ostrą fazę NSTE-ACS, są ob-

ciążeni wysokim ryzykiem nawrotu incydentów niedo-krwiennych w przyszłości. Dlatego podstawowym ele-mentem długofalowego leczenia jest aktywna profilak-tyka wtórna. Badania kliniczne z randomizacją, a takżebadania obserwacyjne i rejestry udowodniły, że wieleinterwencji i form terapii zmniejsza ryzyko wystąpieniakolejnych niekorzystnych incydentów klinicznych u ta-kich chorych. Jednocześnie jednak, jak wynika z wielurejestrów, wspomniane działania w zakresie stylu życiai leczenie farmakologiczne są stosowane zbyt rzadko.Obowiązkiem lekarza jest zagwarantowanie, by pacjen-ci z NSTE-ACS poddani zostali właściwemu leczeniui objęci programem modyfikacji stylu życia. Celem tychdziałań jest poprawa rokowania odległego. Szczegóło-we omówienie wszystkich interwencji i form leczenia,jakie należy wdrożyć w ramach profilaktyki wtórnej,wykracza poza ramy tego dokumentu. Dlatego w tymmiejscu szczególną uwagę poświęcono najważniej-szym elementom. Szczegółowe zalecenia dotyczące po-stępowania w profilaktyce wtórnej zostały wyczerpują-co omówione w innych dokumentach [333–335].

5.5.1. Styl życia

Wiele interwencji w zakresie modyfikacji stylu życia,opisanych szczegółowo w osobnych opracowaniach,zmniejsza długofalowe ryzyko kolejnych niekorzyst-nych zdarzeń klinicznych u chorych z CAD, w tymz NSTE-ACS [333–336].

Trwałe zerwanie z nałogiem palenia papierosówjest trudne, a przypadki ponownego sięgania po papie-rosy częste. Niezbędne jest prowadzenie aktywnegoporadnictwa w tym zakresie oraz stosowanie wspoma-gającego leczenia farmakologicznego za pomocą środ-ków nikotynowych czy bupropionu [333–335]. Chorychnależy zachęcać do regularnej aktywności ruchowej.

Zaleca się, by – o ile to możliwe codziennie, a przynaj-mniej pięć razy w tygodniu – wykonywać przez 30 minumiarkowanie intensywne ćwiczenia aerobowe. W wy-padku chorych wysokiego ryzyka wskazany jest treningpod medycznym nadzorem [333–335].

Ogromne znaczenie ma zdrowe odżywianie się, po-legające na ograniczeniu w diecie podaży soli i tłuszczynasyconych. Chorych należy zachęcać do regularnegospożywania owoców i warzyw. Wypijanie umiarkowa-nych ilości alkoholu jest prawdopodobnie korzystne[337].

5.5.2. Redukcja masy ciała

Chorych otyłych oraz z nadwagą należy nakłaniaćdo redukcji masy ciała. Odchudzanie ułatwia powrótdo aktywności ruchowej. Trudno jest jednak osiągnąćistotny spadek wagi, a jak dotąd nie istnieje żaden spo-sób leczenia farmakologicznego, który można by z ca-łym przekonaniem rekomendować. Istnieją jednak lekioddziałujące na układ endokanabinoidowy, które, jakwykazano, powodują trwałą utratę masy ciała, wywołu-jąc jedynie minimalne działania niepożądane[338, 339]. Zmniejszenie masy ciała korzystnie wpływana profil lipidowy i kontrolę glikemii. Teoretycznie ce-lem jest osiągnięcie wskaźnika masy ciała (BMI) <25 kg/m2 lub obwodu w talii <102 cm u mężczyzni <88 cm u kobiet. Pierwszym krokiem do osiągnięciatych długofalowych celów jest zredukowanie wyjścio-wej masy ciała o 10%. Jeżeli się to udało i nie doszłodo ponownego wzrostu wagi, można podjąć próbę dal-szego odchudzania się.

5.5.3. Kontrola ciśnienia tętniczego

Cel terapeutyczny to obniżenie ciśnienia tętniczego<140/90 mmHg u chorych bez cukrzycy i <130/80 mmHgu chorych z cukrzycą lub przewlekłą dysfunkcją nerek.Ważnym elementem uzupełniającym leczenie farmako-logiczne w dążeniu do zapewnienia kontroli ciśnienia sąinterwencje w zakresie stylu życia, szczególnie aktyw-ność ruchowa i redukcja masy ciała [333–335].

5.5.4. Leczenie cukrzycy

U każdego chorego z potwierdzonym NSTE-ACS na-leży wykonać badania wykrywające zaburzenia homeo-stazy glukozy (nieprawidłową glikemię na czczo, nie-prawidłową tolerancję glukozy i cukrzycę). U osób z po-twierdzonym rozpoznaniem cukrzycy celem terapeu-tycznym jest osiągnięcie poziomu HbA1C ≤6,5%. Wska-zana jest konsultacja diabetologa. Ogromne znaczeniema zindywidualizowane leczenie farmakologiczne, re-dukcja masy ciała osób z otyłością oraz modyfikacjastylu życia. U chorych z nieprawidłową glikemią



na czczo lub upośledzoną tolerancją glukozy, poza mo-dyfikacją stylu życia, nie zaleca się w chwili obecnejswoistego leczenia farmakologicznego [340].

5.5.5. Interwencje w zakresie gospodarki lipidowej

Działania wywierające wpływ na stężenie choleste-rolu LDL (LDLc) i HDL (HDLc) i trójglicerydów są waż-nym elementem długofalowego leczenia chorychz NSTE-ACS. Większość dowodów na skuteczność tera-pii dotyczy redukcji stężenia LDLc, najłatwiej osiągalnejza pomocą statyn stosowanych w monoterapii lubw skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi.U niektórych chorych niezbędne wydają się inne sposo-by leczenia, stosowane w celu skorygowania niskiegostężenia HDLc lub wysokiego triójglicerydów, ich wpływna odległe wyniki kliniczne jest jednak gorzej poznany.

Statyny Przewlekłe leczenie statynami poprawia rokowanie

we wszystkich formach CAD, po NSTE-ACS oraz u cho-rych z przewlekłymi postaciami CAD [341–344]. Ko-rzystny efekt terapii potwierdzono we wszystkich pod-grupach, a więc u mężczyzn i u kobiet, u osób w pode-szłym wieku, palaczy, chorych na cukrzycę, z nadciśnie-niem, a także cierpiących na przewlekłą chorobę nerek(CKD). Najnowsze wytyczne zalecają łączenie interwen-cji dietetycznych z leczeniem farmakologicznym za po-mocą statyn w monoterapii lub w skojarzeniu z innymilekami hipolipemizującymi. Celem jest obniżenie stęże-nia LDLc <100 mg/dl (<2,6 mmol/l). Osobnego omówie-nia wymagają dwa aspekty leczenia obniżającego stę-żenie LDLc, mianowicie wczesne stosowanie statynw ostrej fazie NSTE-ACS oraz znaczenie agresywnej te-rapii hipolipemizującej w dążeniu do redukcji LDLc <70 mg/dl (<1,81 mmol/) [333–335].

Argumenty przemawiające za szybkim rozpoczę-ciem podawania statyn po wystąpieniu NSTE-ACS toich stabilizujący wpływ na blaszki miażdżycowe, działa-nie przeciwzapalne oraz poprawiające funkcję śród-błonka. Co więcej, NSTE-ACS może podziałać jako bo-dziec motywujący do podjęcia i przewlekłego stosowa-nia leczenia, które wdrażane w stabilnej fazie chorobyczęsto spotyka się z niechęcią i nie jest konsekwentnierealizowane.

Przeprowadzone do tej pory badania kliniczne, re-jestry, metaanalizy i analizy post hoc w ramach prób kli-nicznych w NSTE-ACS wykazywały brak lub jedynie nie-wielkie korzyści z leczenia statynami, wdrażanegowkrótce po ostrej fazie zespołu [14, 345–349]. Najnow-sze badania kliniczne z randomizacją poświęcone swo-iście temu zagadnieniu ujawniły, że wczesne agresyw-ne leczenie hipolipemizujące prowadzi do szybkiego

i znacznego obniżenia stężenia LDLc, najwyraźniej jed-nak bez znaczącego wpływu na wczesne rokowanie[350–352]. Niedawno przeprowadzona metaanaliza 13prób klinicznych z udziałem 17 963 chorych wykazała,że wczesne wdrażanie leczenia statynami jest bez-pieczne i wywiera pozytywny wpływ na rokowanie,zmniejszając częstość zgonów i zdarzeń sercowo-na-czyniowych w 2-letnim okresie obserwacji (HR 0,81,95% CI, 0,77–0,87, p <0,001). Zmniejszenie śmiertelno-ści obserwowano dopiero po 4 mies., przy czym zna-mienność statystyczną redukcja ta osiągnęła po12 mies. [353].

Potencjalne korzyści z agresywnego leczenia w po-równaniu z umiarkowanie intensywną terapią hipolipe-mizującą u chorych z różnymi typami NSTE-ACS ocenia-no w badaniu PROVE-IT [354]. Włączono do niego pa-cjentów z STE-ACS, NSTE-ACS i stężeniem cholesterolucałkowitego <240 mg/dl (6,2 mmol/l). Leczenie prawa-statyną w dawce 40 mg lub atorwastatyną 80 mgdziennie rozpoczęto w okresie pierwszych 10 dni hospi-talizacji i kontynuowano przez 18–36 mies. Pod koniecokresu obserwacji redukcja stężenia LDLc wyniosła 21%w grupie prawastatyny [do 95 mg/dl (2,46 mmol/l)– mediana] i 49% w grupie atorwastatyny [62 mg/dl(1,6 mmol/l) – mediana], przy czym prawie pełny efekthipolipemiczny osiągnięty został w ciągu pierwszych30 dni leczenia. Częstość łącznego występowania zda-rzeń tworzących główny złożony punkt końcowy(zgon, MI, niestabilna dławica wymagająca hospitaliza-cji, rewaskularyzacja, udar mózgu) zmniejszyła sięo 16% w grupie intensywnej terapii w porównaniuz grupą poddaną umiarkowanej terapii hipolipemizują-cej. Różnicę rokowania można było zauważyć jużw okresie pierwszych 30 dni po randomizacji. Częstośćniekorzystnych zdarzeń klinicznych była mniejszau chorych, którzy osiągnęli stężenie LDLc <70 mg/dl(1,81 mmol/l) niż u pozostałych. Podobną różnicę zaob-serwowano między osobami, które w wyniku leczeniastatyną osiągnęły stężenie hsCRP <2 mg/l i tymi, u któ-rych było ono wyższe. Tak więc intensywne leczenie hipolipemizujące prowadzące do obniżenia stężeniaLDLc <70 mg/dl (1,81 mmol/l) lub hsCRP < 2 mg/l popra-wia rokowanie kliniczne u chorych po ACS.

Pozostałe leki hipolipemizujące

Dane na temat korzyści ze stosowania w NSTE-ACSfibratów, kwasu nikotynowego i ezetimibu są skąpe. Po-łączenie statyny z ezetimibem wywiera silny wpływ re-dukujący stężenie LDLc i jest obecnie przedmiotem oce-ny w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem staty-ną w szeroko zakrojonym badaniu klinicznym u chorychz ACS (IMPROVE-IT). Wykazano, że niskie stężenie HDLcjest czynnikiem ryzyka CAD i zgonu z przyczyn wieńco-



wych. Badania epidemiologiczne wskazują też, że pod-wyższenie stężenia HDLc może zapobiegać rozwojowiCAD. Wzrost wyjściowego stężenia HDLc o 1 mg/dl (0,03 mmol/l) wiąże się z obniżeniem o 6% ryzyka zgonuz powodu CAD lub MI [355, 356]. Wykazano, że stosowa-nie kwasu nikotynowego znacząco zwiększa stężenieHDLc. Ze starszych lub mniejszych badań wynika, żepodwyższenie stężenia HDLc może prowadzić do znaczą-cego zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń wieńco-wych [357]. Prowadzona jest obecnie próba klinicznana dużą skalę, której celem jest zweryfikowanie tej moż-liwości terapeutycznej. Oceni ona potencjał połączeniastatyny z kwasem nikotynowym (niacyną) dla redukcjiczęstości zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniuz monoterapią statyną w populacji chorych z potwierdzo-ną miażdżycą i aterogennym profilem lipidowym (bada-nie AIM-HIGH). Próby stosowania innych leków w celuzwiększenia stężenia HDLc nie powiodły się [358].

Wykazano też, że regularne wykonywanie ćwiczeńaerobowych podwyższa stężenie HDLc, stąd też za-wsze, gdy to możliwe, należy namawiać pacjentówdo podejmowania takiej aktywności [359] (patrz 5.6.Rehabilitacja i powrót do aktywności fizycznej).

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee lleecczzeenniiaa hhiippoolliippeemmiizzuujjąącceeggoo

•• SSttaattyynnyy zzaalleeccaa ssiięę uu wwsszzyyssttkkiicchh cchhoorryycchh zz NNSSTTEE--AACCSS((bbeezz pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaańń)) nniieezzaalleeżżnniiee oodd wwyyjjśścciioowweeggoossttęężżeenniiaa cchhoolleesstteerroolluu.. LLeecczzeenniiee nnaalleeżżyy rroozzppoocczząąććwwcczzeeśśnniiee ((ww ppiieerrwwsszzyycchh 44 ddnniiaacchh)),, ddąążżąącc ddoo oobbnniiżżee--nniiaa ssttęężżeenniiaa LLDDLLcc <<110000 mmgg//ddll ((<<22,,66 mmmmooll//ll)) ((II--BB))..

•• WWsskkaazzaannaa jjeesstt iinntteennssyywwnnaa tteerraappiiaa hhiippoolliippeemmiizzuujjąąccaa,,kkttóórreejj cceelleemm jjeesstt rreedduukkccjjaa ssttęężżeenniiaa LLDDLLcc <<7700 mmgg//ddll((<<11,,8811 mmmmooll//ll)).. NNaalleeżżyy jjąą wwddrroożżyyćć ww cciiąągguu ppiieerrww--sszzyycchh 1100 ddnnii hhoossppiittaalliizzaaccjjii ((IIIIaa--BB))..

5.5.6. Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe

Patrz 5.2. Leki przeciwzakrzepowe oraz 5.3. Lekiprzeciwpłytkowe.

5.5.7 Beta-adrenolityki

Podawanie leków z grupy beta-adrenolityków nale-ży rozpocząć u wszystkich chorych i kontynuować bez-terminowo u osób z upośledzoną czynnością LV, nieza-leżnie od występowania objawów niewydolności serca,z wyjątkiem sytuacji, gdy obecne są formalne przeciw-wskazania. U pozostałych chorych leki te również mo-gą być przydatne, jednak korzyści z długotrwałego ichstosowania nie zostały zweryfikowane za pomocą od-powiednich badań. Metaanalizy i dane z rejestrówwskazują, że długotrwałe stosowanie beta-adrenolity-ków u chorych po NSTE-ACS może prowadzić do istot-nego zmniejszenia ryzyka śmierci [360].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ssttoossoowwaanniiaa bbeettaa--aaddrreennoolliittyykkóóww

•• BBeettaa--aaddrreennoolliittyykkii nnaalleeżżyy ssttoossoowwaaćć uu wwsszzyyssttkkiicchh cchhoo--rryycchh zz uuppoośślleeddzzoonnąą ffuunnkkccjjąą LLVV ((II--AA))..

5.5.8. Inhibitory enzymu konwertującegoangiotensynę

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (in-hibitory ACE, ACE-I) hamują niekorzystną przebudowę LVi zmniejszają śmiertelność u chorych z upośledzeniemkurczliwości LV po MI (z lub bez klinicznego zespołu nie-wydolności serca) [361–363]. Dlatego początkowo stoso-wano je w przebiegu ACS tylko u chorych z upośledzonąfunkcją skurczową LV. Później, na podstawie wyników kil-ku kolejnych badań, wysunięto przypuszczenie, że inhibi-tory ACE mają działanie przeciwmiażdżycowe u chorychobciążonych czynnikami ryzyka miażdżycy oraz u osóbz potwierdzoną miażdżycą, niezależne od czynności LV,wykraczające poza ich wpływ na wysokość ciśnienia tętni-czego krwi [268, 364, 365]. Metaanaliza największych ba-dań prowadzonych w celu udokumentowania przeciw-miażdżycowego działania ACE-I wykazała, że stosowanietych leków przez 4 lata zaowocowało zmniejszeniemo 14% ryzyka zgonu [366–368]. Skuteczność w tym wzglę-dzie udowodniono jak dotąd tylko w stosunku do ramipri-lu i perindoprilu. Stosowanie ACE-I w tym wskazaniu po-winno się ograniczać do leków o udokumentowanej sku-teczności [369]. Obserwacje te, choć pochodzą z badańu chorych ze stabilną CAD, zostały uznane za wiążąceu wszystkich pacjentów z NSTE-ACS. U chorych z upośle-dzeniem funkcji skurczowej LV doustne leczenie ACE-I na-leży rozpocząć w 1. dobie hospitalizacji, pod warunkiembraku przeciwwskazań. U pozostałych terapię taką należywdrożyć podczas hospitalizacji.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ssttoossoowwaanniiaa iinnhhiibbiittoorróóww AACCEE

•• IInnhhiibbiittoorryy AACCEE ssąą wwsskkaazzaannee ddłłuuggootteerrmmiinnoowwoouu wwsszzyyssttkkiicchh cchhoorryycchh zz LLVVEEFF ≤≤4400%% oorraazz uu ppaaccjjeennttóówwzz ccuukkrrzzyyccąą,, nnaaddcciiśśnniieenniieemm ttęęttnniicczzyymm lluubb CCKKDD,,ppoodd wwaarruunnkkiieemm bbrraakkuu pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaańń ((II--AA))..

•• TTeerraappiięę iinnhhiibbiittoorraammii AACCEE nnaalleeżżyy rroozzwwaażżyyćć uu wwsszzyysstt--kkiicchh ppoozzoossttaałłyycchh cchhoorryycchh jjaakkoo eelleemmeenntt pprrooffiillaakkttyykkiikkoolleejjnnyycchh iinnccyyddeennttóóww nniieeddookkrrwwiieennnnyycchh ((IIIIaa--BB)).. ZZaallee--ccaa ssiięę ssttoossoowwaanniiee lleekkóóww ii ddaawweekk oo uuddoowwooddnniioonneejjsskkuutteecczznnoośśccii ((IIIIaa--CC)).

5.5.9. Antagoniści receptorów angiotensyny II

Ostatnie badania wykazały ponad wszelką wątpli-wość, że u chorych z ostrym MI i upośledzoną funkcjąskurczową LV można z powodzeniem stosować lekiz grupy antagonistów receptorów angiotensyny II (ARB)[370, 371]. Można je podawać zamiast lub razem z inhi-bitorami ACE. W przeciwieństwie do tych ostatnich, nie



dysponujemy pewnymi danymi dotyczącymi stosowa-nia ARB jako leków przeciwmiażdżycowych. U chorychz upośledzeniem funkcji skurczowej LV podawanie tychleków należy rozpocząć w 1. dobie hospitalizacji, podwarunkiem braku przeciwwskazań.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ssttoossoowwaanniiaa aannttaaggoonniissttóóww rree--cceeppttoorróóww aannggiiootteennssyynnyy IIII

•• TTeerraappiięę lleekkiieemm zz ggrruuppyy AARRBB nnaalleeżżyy rroozzwwaażżyyćć uu cchhoo--rryycchh,, kkttóórrzzyy nniiee ttoolleerruujjąą iinnhhiibbiittoorróóww AACCEE ii//lluubb cciieerrppiiąąnnaa nniieewwyyddoollnnoośśćć sseerrccaa lluubb ddoozznnaallii zzaawwaałłuu sseerrccaazz LLVVEEFF <<4400%% ((II--BB))..

5.5.10. Antagoniści aldosteronu

Korzyści ze stosowania spironolaktonu udowodnio-no u chorych z dysfunkcją skurczową LV i przewlekłąniewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA) [372]. Pod-czas przewlekłej terapii tym lekiem u pewnego odsetkachorych rozwija się ginekomastia, będąca wynikiemwiązania się spironolaktonu z receptorami dla progeste-ronu. Eplerenon, nowy lek z grupy antagonistów aldo-steronu, cechuje się 1000 razy mniejszym powinowac-twem do receptorów progesteronowych niż spironolak-ton. Lek ten oceniano w badaniu klinicznym z randomi-zacją i kontrolą placebo u chorych po MI (z lub bez uniesienia odcinka ST) z dysfunkcją skurczową LV i alboobjawową niewydolnością serca, albo cukrzycą [373]. Do-ustne stosowanie eplerenonu w uzupełnieniu zoptymali-zowanej farmakoterapii i leczenia inwazyjnego wiązałosię z poprawą rokowania (w zakresie chorobowościi śmiertelności). Antagonistów aldosteronu nie należystosować w wypadku ciężkiej niewydolności nerek [stę-żenie kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dl (221 mmol/l)u mężczyzn i >2,0 mg/dl (177 mmol/l) u kobiet], hiperka-liemii lub braku możliwości wykonywania seryjnych ba-dań krwi w celu monitorowania stężenia potasu.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ssttoossoowwaanniiaa aannttaaggoonniissttóóww aallddoo--sstteerroonnuu•• SSttoossoowwaanniiee aannttaaggoonniissttóóww aallddoosstteerroonnuu nnaalleeżżyy rroozzwwaa--

żżyyćć uu cchhoorryycchh ppoo MMII lleecczzoonnyycchh iinnhhiibbiittoorraammii AACCEE ii bbeettaa----aaddrreennoolliittyykkaammii,, zz LLVVEEFF <<4400%% ii aallbboo ccuukkrrzzyyccąą,, aallbboo nniiee--wwyyddoollnnoośścciiąą sseerrccaa,, aa jjeeddnnoocczzeeśśnniiee bbeezz iissttoottnneejj ddyyss--ffuunnkkccjjii nneerreekk lluubb hhiippeerrkkaalliieemmiiii ((II--BB))..

5.6 Rehabilitacja i powrót do aktywności fizycznejPo przebyciu NSTE-ACS konieczna jest ocena wydol-

ności fizycznej i zdolności do wykonywania codziennychczynności życiowych lub pracy. Na zdolność tę wpływamiędzy innymi czynność serca, zaawansowanie CAD,obecność i nasilenie rezydualnego niedokrwienia oraz

skłonność do występowania zaburzeń rytmu serca. Każ-dego chorego po NSTE-ACS należy w ciągu 4–7 tygodniod wypisania ze szpitala poddać elektrokardiograficzne-mu testowi wysiłkowemu (lub innemu badaniu nieinwa-zyjnemu, jeżeli pacjent jest niezdolny do wysiłku albozapis EKG jest trudny do interpretacji) [374–376]. Z zasa-dy na początku wszelką aktywność, a więc wysiłki zwią-zane z rekreacją, pracą i seksem, należy ograniczyćdo 50% maksymalnej wydolności fizycznej wyrażonejw równoważnikach metabolicznych (METS), a następ-nie, w miarę upływu czasu, stopniowo zwiększać ich in-tensywność. Chory z zachowaną funkcją skurczową LV(LVEF >40%) i bez wykładników niedokrwienia oraz za-burzeń rytmu serca podczas próby wysiłkowej może powrócić do pracy. Jeżeli ma ona charakter biurowy, do-puszczalne jest podjęcie 8-godzinnej aktywności zawo-dowej. W wypadku pracy manualnej, obciążenie nie po-winno przekraczać 50% maksymalnej wydolności fizycz-nej określonej na podstawie testu obciążeniowego. W 1. mies. dzienny czas pracy nie powinien przekra-czać 4 godz., następnie można go wydłużać o 2 godz. comiesiąc. Chory z umiarkowaną dysfunkcją skurczową LV(LVEF 30–40%) lub łagodnym niedokrwieniem podczastestu obciążeniowego może powrócić do pracy biuro-wej, powinien jednak wykonywać wyłącznie statyczneczynności manualne. Osoba z ciężką dysfunkcją skur-czową LV (LVEF <30%) lub istotnym niedokrwieniempodczas testu obciążeniowego może wykonywać pracębiurową, pod warunkiem że maksymalna wydolność fi-zyczna przekracza 5 METs bez objawów. W przeciwnymrazie chory taki powinien zrezygnować z pracy.Formułując zalecenia dotyczące pozostałych form ak-tywności fizycznej, w tym aktywności seksualnej, rów-nież można się kierować wynikiem nieinwazyjnego testu obciążeniowego. Zasadniczo osoba, której wydol-ność fizyczna przekracza 5 METs, może bez przeszkódpodjąć regularną aktywność seksulaną. Lekarz powinienpoinformować pacjenta, kiedy możliwe będzie ponownepodjęcie aktywności fizycznej i seksualnej, biorącpod uwagę ww. parametry sercowe oraz inne, dodatko-we czynniki, takie jak stan zaawansowania gojenia sięrany po wkłuciu dotętniczym po cewnikowaniu serca.Zawsze konieczna jest ścisła współpraca między kardio-logiem i lekarzem pierwszego kontaktu.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee rreehhaabbiilliittaaccjjii ii ppoowwrroottuu ddoo aakk--ttyywwnnoośśccii ffiizzyycczznneejj

•• PPoo NNSSTTEE--AACCSS zzaalleeccaa ssiięę oocceennęę wwyyddoollnnoośśccii ffiizzyycczznneejj ((II--CC))..•• KKaażżddeeggoo cchhoorreeggoo ppoo NNSSTTEE--AACCSS nnaalleeżżyy ww cciiąągguu 44––77 ttyy--

ggooddnnii ppoo wwyyppiissaanniiuu zzee sszzppiittaallaa ppooddddaaćć eelleekkttrrookkaarrddiioo--ggrraaffiicczznneemmuu tteessttoowwii wwyyssiiłłkkoowweemmuu ((oo iillee ttoo tteecchhnniicczz--nniiee mmoożżlliiwwee)) lluubb rróówwnnoowwaażżnneemmuu tteessttoowwii wwyykkrryywwaajjąą--cceemmuu nniieeddookkrrwwiieenniiee ((IIIIaa--CC))..



•• NNaa ppooddssttaawwiiee oocceennyy ssttaannuu uukkłłaadduu sseerrccoowwoo--nnaacczzyynniioo--wweeggoo ii wwyynniikkóóww cczzyynnnnoośścciioowweejj oocceennyy wwyyddoollnnoośśccii ffii--zzyycczznneejj nnaalleeżżyy uuddzziieelliićć cchhoorryymm iinnffoorrmmaaccjjii oo ttyymm,, kkiiee--ddyy mmoożżlliiwwee bbęęddzziiee ppoonnoowwnnee ppooddjjęęcciiee aakkttyywwnnoośśccii ffii--zzyycczznneejj ww zzaakkrreessiiee zzaajjęęćć rreekkrreeaaccyyjjnnyycchh,, zzaawwooddoowwyycchhii aakkttyywwnnoośśccii sseekkssuuaallnneejj oorraazz ookkrreeśślliićć jjeejj ddooppuusszzcczzaall--nnąą iinntteennssyywwnnoośśćć ((II--CC))..

6. Powikłania i ich leczenie

6.1. Powikłania krwotoczne Powikłania krwotoczne to najczęstsze, poza niedo-

krwiennymi, powikłania w przebiegu leczenia NSTE--ACS. Ciężkość krwawienia stopniuje się na podstawieszeregu definicji, uwzględniających aspekty kliniczne(lokalizacja i wpływ na parametry hemodynamiczne)

i/lub konieczność transfuzji krwi oraz wielkość spadkustężenia hemoglobiny (Tabela VII) [377]. Krwawienieokreśla się jako ciężkie, zagrażające życiu, poważnelub niewielkie (ang. severe, life threatening, major, minor). To samo kreślenie może jednak odnosić siędo krwawień o różnej ciężkości, zależnie od przyjętejdefinicji. Oznacza to, że w tej samej populacji badanejraportowana częstość powikłań krwotocznych możebyć różna, o ile zastosuje się różne definicje dla ocenyich ciężkości. Tym samym porównywanie częstości wy-stępowania krwawień w różnych badaniach może byćtrudne.

Biorąc pod uwagę wszystkie te ograniczenia wyni-kające z definiowania krwawień, częstość poważnychpowikłań krwotocznych w szerokiej populacji chorychz NSTE-ACS szacuje się na 2–8%, przy czym odsetek ten


PPaarraammeettrr SSkkoorryyggoowwaannyy OORR 9955%% CCII pp

Wiek (na każde 10 lat) 1,22 1,10–1,35 0,0002

Płeć żeńska 1,36 1,07–1,73 0,0116

Niewydolność nerek w przeszłości 1,53 1,13–2,08 0,0062

Krwawienie w przeszłości 2,18 1,14–4,08 0,014

Średnie ciśnienie tętnicze (spadek o każde 20 mmHg) 1,14 1,02–1,27 0,019

Leki moczopędne 1,91 1,46–2,49 <0,0001

LMWH 0,68 0,50–0,92 0,012

LMWH i UFHa 0,72 0,52–0,98 0,035

Tylko inhibitory receptorów GP IIb/IIIa 1,86 1,43–2,43 <0,0001

Leki fibrynolityczne plus inhibitory receptorów GP IIb/IIIa 4,19 1,68–10,4 0,002

Dożylne leki działające inotropowo dodatnio 1,88 1,35–2,62 0,0002

Cewnikowanie prawego serca 2,01 1,38–2,91 0,0003

TTaabbeellaa VVIIIIII.. Wieloczynnikowy model poważnych krwawień u chorych z zawałem serca bez uniesienia odcinka ST [379]

a Grupy referencyjne: płeć męska; UFH tylko dla LMWH, jednocześnie LMWH i UFH oraz ani LMWH, ani UFH; ani leki fibrynolityczne, ani inhibitoryreceptorów GP IIb/IIIa dla tylko leków fibrynolitycznych, tylko inhibitory receptorów GP IIb/IIIa oraz jednocześnie leki fibrynolityczne i inhibitoryreceptorów GP IIb/IIIa; nie dla pozostałych zmiennych, test dopasowania Homera-Lemeshowa p=0,70; statystyka c=0,73.

KKllaassyyffiikkaaccjjaa kkrrwwaawwiieeńń wwgg TTIIMMII [[338800]]

Poważne Krwotok wewnątrzczaszkowy albo klinicznie jawne krwawienie (także rozpoznane badaniem obrazowym)prowadzące do spadku stężenia hemoglobiny o ≥5 g/dl

Niewielkie Klinicznie jawne krwawienie (także rozpoznane badaniem obrazowym) prowadzące do spadku stężeniahemoglobiny o 3 do <5 g/dl

Minimalne Klinicznie jawne krwawienie (także rozpoznane badaniem obrazowym) prowadzące do spadku stężeniahemoglobiny o <3 g/dl

KKllaassyyffiikkaaccjjaa kkrrwwaawwiieeńń wwgg GGUUSSTTOO [[338811]]

Ciężkie lub zagrażające Krwotok wewnątrzczaszkowy albo krwawienie wywołujące niestabilność krążeniową i wymagająceżyciu interwencji

Umiarkowane Krwawienie wymagające przetoczenia krwi, które nie prowadzi jednak do niestabilności krążeniowejŁagodne Każde krwawienie, które nie spełnia kryteriów krwawienia ciężkiego ani umiarkowanego

TTaabbeellaa VVIIII.. Elementy definicji krwawień wg TIMI [380] i GUSTO [381]

Wszystkie definicje wg TIMI uwzględniają transfuzje krwi; na każdą przetoczoną jednostkę koncentratu krwinek czerwonych stężenie hemoglobinykoryguje się o 1 g/dl


zależy w ogromnym stopniu od typu zastosowanego le-czenia, a w szczególności od rodzaju i dawki lekówprzeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych, leczenia in-wazyjnego oraz innych czynników (Tabela VII)[377, 378]. W badaniach klinicznych z randomizacją ra-portowana częstość tego typu powikłań wynosi od <2%w OASIS-2, PRISM i PURSUIT do >8% w SYNERGY[164, 178, 236]. Liczby z rejestrów są zasadniczo wyższeniż wartości pochodzące z badań klinicznych. W reje-strze CRUSADE przetoczeń krwi, traktowanych w nimjako zastępcze wykładniki poważnych krwawień, wy-magało ponad 15% chorych [252], co prawdopodobnieodzwierciedla częstsze stosowanie leczenia inwazyjne-go w Stanach Zjednoczonych. Według danych z rejestruGRACE, którym objęto 24 045 chorych, ogólna częstośćwystępowania poważnych krwawień wynosi 3,9%w grupie pacjentów z STE-ACS, 4,7% w grupie NSTE--ACS i 2,3% u pacjentów z niestabilną dławicą [379].

6.1.1. Czynniki prognostyczne wystąpieniakrwawień

W rejestrze GRACE niezależnymi czynnikami pro-gnostycznymi wystąpienia poważnych krwawień okaza-ły się między innymi: podeszły wiek (OR 1,22 na każ-de 10 lat; p=0,0002), płeć żeńska (OR 1,36; p=0,0116),krwawienie w przeszłości (OR 2,18; p=0,014), leczenieza pomocą PCI (OR 1,63; p=0,0005), niewydolność nerekw przeszłości (OR 1,53; p=0,0062) oraz zastosowanie le-ku z grupy inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa (OR 1,86;p=0,0001) (Tabela VIII) [379]. Ryzyko krwawienia zwięk-sza też stosowanie zbyt dużych dawek leków, szczegól-nie u kobiet, osób starszych lub z niewydolnością nerek[168]. Krytyczne znaczenie ma dysfunkcja nerek. Ryzykokrwawienia wzrasta wykładniczo wraz ze spadkiem

wartości CrCl [176, 382]. Gwałtowny wzrost zagrożeniaobserwuje się już przy obniżeniu się CrCl poniżej60 ml/min. Konieczne jest zatem lepsze zdefiniowanienależnych dawek leków przeciwzakrzepowych w zależ-ności od stopnia upośledzenia czynności nerek.

Te same elementy wyjściowej charakterystyki, a mia-nowicie wiek, płeć i dysfunkcja nerek, wpływają zarów-no na ryzyko zgonu, jak i krwawienia. W rejestrze GRACEwzrost ryzyka krwawienia wraz z pogarszającą się czyn-nością nerek jest równoległy do wzrostu ryzyka zgonu,jak pokazano na Rycinie 10. Oznacza to, że koniecznajest szczególna ostrożność przy podejmowaniu decyzjio agresywnym leczeniu inwazyjnym i/lub przeciw-zakrzepowym/przeciwpłytkowym u chorych wysokiegoryzyka. Należy zwrócić uwagę zwłaszcza na wybór da-wek leków przeciwzakrzepowych u chorych z CKD.

Według najnowszych doniesień, także wyjściowestężenie hemoglobiny/wartość hematokrytu jest nieza-leżnym czynnikiem prognostycznym powikłań krwo-tocznych, zarówno związanych bezpośrednio z wykony-wanym zabiegiem, jak i od niego niezależnych [383].

6.1.2. Wpływ krwawienia na rokowanie

Wystąpienie krwawienia wywiera silny wpływna rokowanie. Poważne krwawienie w rejestrze GRACEwiązało się ze wzrostem ryzyka zgonu w czasie hospi-talizacji (OR 1,64, 95% CI 1,18–2,28, p < 0,001) [379]. Jakwynika z wielu doniesień, w tym dużych metaanaliz re-jestrów i badań klinicznych z udziałem ponad 30 tys.chorych, wystąpienie poważnego krwawienia wiąże sięz 4-krotnym wzrostem ryzyka zgonu, 5-krotnym – kolej-nego MI, a 3-krotnym – udaru mózgu w okresie do 30dni [377–379, 384]. Analiza połączonych danych z czte-rech wieloośrodkowych badań klinicznych z randomiza-cją, w których łącznie uczestniczyło 26 452 chorychz ACS, pozwoliła udokumentować stopniowy wzrost ry-zyka zgonu do 30 dni i 6 mies. wraz z narastaniem cięż-kości krwawień. Współczynnik ryzyka dla zgonuw okresie 1. mies. wyniósł 1,6 dla niewielkiego krwawie-nia, 2,7 dla krwawienia umiarkowanego i 10,6 dla cięż-kiego (wg definicji GUSTO), natomiast w okresie do6 mies. współczynnik ten wyniósł odpowiednio 1,4, 2,1i 7,5 [384]. Taki sam wpływ na rokowanie wykazano dlakrwawień bezpośrednio związanych z zabiegiem i nie-zależnych od niego, jak również dla występującychw innych sytuacjach, np. podczas PCI [384]. W badaniuOASIS-5 na ryzyko incydentów niedokrwiennych do 30dni silny wpływ wywierało występowanie poważnychkrwawień. W podgrupie chorych, u których wystąpiłypoważne krwawienia, w porównaniu z pacjentami bezkrwawień śmiertelność wyniosła odpowiednio 12,9vs 2,8%, ryzyko MI 13,9 vs 3,6%, a udaru mózgu 3,6


0,15

0,10

0,05

0,00

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330klirens kreatyniny [ml/min]

RRyycciinnaa 1100.. Krzywe Kernela obrazujące zależnośćśmiertelności wewnątrzszpitalnej (czarna)i częstości krwawień (szara) od wartości kliren-su kreatyniny u chorych leczonych heparynąniefrakcjonowaną (linie ciągłe) i drobnoczą-steczkową (linie przerywane). Przedruk za zgo-dą z Collet et al. [382]

szac

unko

we

praw

dopo

dobi

eńst

wo

incy

dent

ów w

ewną

trzs

zpit

alny

ch


vs 0,8%. Ta sama zależność występuje również w wy-padku niewielkich krwawień, choć wzrost ryzyka jestmniejszy [176]. Po przekroczeniu 30 dni zagrożenie tomaleje, wciąż jednak utrzymuje się na podwyższonympoziomie, ponieważ w nowoczesnym leczeniu NSTE--ACS stosuje się podwójne leczenie przeciwpłytkoweprzez 12 mies., co – jak wykazano – zwiększa długofa-lowe ryzyko krwawień [378, 385].

Szereg czynników przyczynia się do pogorszeniarokowania w związku z krwawieniami. Za wzrost ryzy-ka odpowiadać może niewydolność nerek, a także he-modynamiczne konsekwencje krwawienia i potencjal-nie szkodliwe efekty przetoczeń krwi. Ponadto krwa-wienie stanowi bodziec do rozwoju stanu prozakrzepo-wego i prozapalnego. Głównym motorem wzrostu ryzy-ka jest prawdopodobnie konieczność przerwania lecze-nia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytkowego, co mo-że prowadzić do zwiększenia ryzyka zdarzeń klinicz-nych w mechanizmie efektu odbicia. Ponieważ jednakczynniki ryzyka powikłań zarówno krwotocznych, jaki niedokrwiennych są w większości takie same, chorzywyższego ryzyka narażeni są na wystąpienie powikłańobu typów, otrzymują oni też najbardziej agresywne le-czenie farmakologiczne i inwazyjne. Dlatego wystąpie-nie krwawienia jest być może jedynie czynnikiem przy-spieszającym niekorzystne zdarzenia w tej szczególnieobciążonej populacji.

6.1.3. Leczenie powikłań krwotocznych

Zapobieganie krwawieniom stało się równie waż-nym celem postępowania, jak profilaktyka incydentówniedokrwiennych. W badaniu OASIS-5 różnica śmiertel-ności między dwoma grupami prawie w 100% była wy-nikiem zmniejszenia częstości krwawień w grupie fon-daparinuksu. Dlatego ocena ryzyka u chorych z NSTE--ACS musi uwzględniać zagrożenie zarówno powikła-niami zakrzepowymi, jak i krwotocznymi. Profilaktykakrwawień polega między innymi na wyborze bezpiecz-niejszych leków, odpowiednim ich dawkowaniu(z uwzględnieniem wieku, płci i CrCl), skróceniu czasustosowania leków przeciwzakrzepowych, stosowaniuskojarzonej terapii przeciwzakrzepowej i przeciwpłytko-wej zgodnie z odpowiednimi wskazaniami, a także wy-borze dostępu z tętnicy promieniowej zamiast udowej,jeżeli planuje się wykonanie koronarografii lub PCI.W tym ostatnim wypadku należy też dążyć do ograni-czenia niepotrzebnego opóźnienia samego zabiegu, po-nieważ oczekiwanie na cewnikowanie wydłuża czasnarażenia chorych na ryzyko krwawienia.

Niewielkie krwawienie, o ile nie przedłuża się, niewymaga przerwania aktywnego leczenia. Wystąpieniepoważnego krwawienia, a więc krwawienia z przewodu

pokarmowego, do przestrzeni zaotrzewnowej, krwotokuśródczaszkowego, lub utrata znacznej objętości krwi,o ile niemożliwe jest uzyskanie hemostazy za pomocąodpowiednich zabiegów, wymaga przerwania i neutrali-zacji działania podawanych leków przeciwpłytkowychi przeciwzakrzepowych. Jeżeli za pomocą leczenia miej-scowego udaje się zapewnić pełną kontrolę aktywnegokrwawienia, rezygnacja z terapii przeciwzakrzepoweji przeciwpłytkowej może okazać się zbędna [386].W praktyce klinicznej ryzyko wynikające z kontynuowa-nia leczenia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytkowegotrzeba zbilansować z ryzykiem incydentów zakrzepo-wych w razie jego przerwania, szczególnie jeżeli chore-go poddano rewaskularyzacji i wszczepiono mu stent.Zagrożenie ostrymi powikłaniami zakrzepowymipo przerwaniu takiego leczenia jest największe po 4–5dniach, utrzymuje się jednak nawet do 30 dni [378].

Aktywność UFH można zneutralizować, podającrównomolarny roztwór siarczanu protaminy, który zno-si aktywność czynnika IIa. Protamina prawie wcale lubwcale nie oddziałuje na hamujący wpływ na aktywnośćczynnika Xa powodowany przez LMWH i fondapari-nuks. W tej sytuacji zaleca się podawanie rekombino-wanego czynnika VII [387]. Nie ma jednak niezbitychdowodów, że postępowanie takie zapewnia kontrolękrwawienia, a jak wynika z najnowszych danych – sto-sowanie rekombinowanego czynnika VIIa wiąże sięz podwyższeniem ryzyka powikłań zakrzepowych [387].

Trudno jest także odwrócić działanie leków przeciwpłytkowych. Kwas acetylosalicylowy i klopido-grel należą do nieodwracalnych inhibitorów czynnościpłytek. Ich działanie powoli słabnie w wyniku ciągłegowytwarzania nowych płytek (ok. 10–20% dziennie), tymsamym po przerwaniu leczenia efekt antyagregacyjnyutrzymuje się przez 5–10 dni. Nie udało się znaleźćzwiązku, który byłby zdolny do zneutralizowania ak-tywności farmakologicznej klopidogrelu. W razie ko-nieczności szybkiego skorygowania wydłużonego cza-su krwawienia będącego efektem stosowania klopido-grelu/ASA jedynym skutecznym sposobem leczenia jestprzetoczenie płytek. Minimalna zalecana dawka u do-rosłych wynosi 0,5 × 1011 – 0,7 × 1011 płytek na 7 kg ma-sy ciała. Zalecenia te nie opierają się na danych z badańklinicznych, lecz na zgodnej opinii ekspertów [388].

Inhibitory receptorów GP IIb/IIIa mają różne właści-wości farmakologiczne, o czym trzeba pamiętać, ocenia-jąc możliwości odwracania ich działania. Ponieważpo podaniu abcyksymabu tylko niewielka ilość wolnegoleku znajduje się w osoczu, przetoczenie płytek uzupeł-nia ilość aktywnych, wolnych receptorów GP IIb/IIIa,a tym samym przywraca prawidłową hemostazę. Jednakchociaż podanie płytek jest prawdopodobnie korzystneu chorych z poważnymi krwawieniami podczas stoso-



wania abcyksymabu, nie określono jak dotąd ilości pły-tek niezbędnej do zneutralizowania antyagregacyjnegodziałania tego leku. Inaczej jest w wypadku tirofibanui eptifibatydu – ponieważ leki te w znacznej mierze sąwydalane przez nerki, u chorych z prawidłową ich funk-cją można oczekiwać powrotu sprawności agregacyjnejpłytek do wyjściowego poziomu po 4–8 godz. od wstrzy-mania infuzji leku. Jeżeli konieczne jest niezwłocznezneutralizowanie działania antyagregacyjnego, samoprzetoczenie płytek może okazać się niewystarczająceze względu na dużą liczbę wolnych cząsteczek leku krą-żących we krwi. Pomocne bywa wówczas przetoczenieosocza zawierającego fibrynogen [254, 389].

Po przerwaniu stosowania leków przeciwpłytko-wych i/lub przeciwzakrzepowych, nie wolno go wzna-wiać bez upewnienia się przez co najmniej 24 godz., żeosiągnięto pełną kontrolę krwawienia. W razie wrzodutrawiennego wznowienie leczenia przeciwpłytkowego,niezależnie od rodzaju leku lub kombinacji leków, musibyć uzupełnione podawaniem inhibitorów pompy pro-tonowej.

6.1.4. Wpływ przetoczenia krwi

Opanowanie niedokrwistości i zaburzeń hemodyna-micznych może wymagać przetoczenia krwi. Wciąż jed-nak skuteczność i bezpieczeństwo takiego postępowa-nia w NSTE-ACS budzi wątpliwości. Wykazano, że prze-toczenie krwi poprawia rokowanie u chorych w pode-szłym wieku z ostrym zawałem serca i hematokrytem<30%, prawdopodobnie jest też przydatne przy hema-tokrycie w granicach 30–33% [390]. Korzyści z transfu-zji przy wyższych wartościach hematokrytu nie zostałypotwierdzone. Jak wynika z innego doniesienia, przeto-czenie krwi u chorych ze STEMI poprawiło rokowaniew okresie 1. mies., o ile wyjściowe stężenie hemoglobi-ny było <12 g/dl [391]. W tym samym badaniu przeto-czenie krwi u chorych z NSTE-ACS wiązało się jednak zewzrostem ryzyka zgonu, MI i opornego na leczenie nie-dokrwienia. Z gorszym rokowaniem, nawet pouwzględnieniu różnic wyjściowej charakterystyki cho-rych i zabiegów wewnątrzszpitalnych, wiązało się teżprzetoczenie krwi w metaanalizie badań z udziałem po-nad 24 tys. chorych z ACS [383]. Kolejna, nowsza meta-analiza wskazuje na 20% wzrost śmiertelności w gru-pie chorych, którym przetoczono krew [392].

Przeprowadzono kilka małych badań z randomiza-cją poświęconych ocenie skuteczności transfuzji u cho-rych w ciężkim stanie, po zabiegach naczyniowych lubpo urazie. Wykazały one, że leczenie krwią nie zmniej-sza śmiertelności, a może wręcz ją zwiększać[393–396]. W dwóch próbach klinicznych u chorychw ciężkim stanie ogólnym z powodu ostrych (także ser-

cowych) patologii, leczonych na oddziałach intensyw-nej terapii postępowanie wg restrykcyjnej strategiitransfuzji krwi zaowocowało zmniejszeniem śmiertel-ności i częstości niewydolności narządowej do 30 dniw porównaniu ze strategią liberalną. Nie odnotowanojednak różnic w rokowaniu 30-dniowym w podgrupiepacjentów z chorobami serca. W badaniach tych krewprzetaczano przy stężeniu hemoglobiny <7 g/dl, dążącdo utrzymania jej stężenia na poziomie 7–9 g/dl w gru-pie strategii restrykcyjnej i 10–12 g/dl liberalnej[394, 395]. Niemniej jednak, mimo przeprowadzeniaszeregu badań, nie udało się jednoznacznie określić po-ziomu hematokrytu ani stężenia hemoglobiny, do któ-rych należałoby dążyć, przetaczając krew chorym z nie-dokrwistością (z lub bez choroby układu krążenia).

Nie wiadomo też, dlaczego przetoczenie może miećniekorzystne skutki. Jako wyjaśnienie wysunięto hipote-zę, wg której zmiany erytrocytów, biologia tlenku azotuw przechowywanej krwi oraz duże powinowactwo tleno-we hemoglobiny w wyniku niskiego stężenia kwasu2,3-difosfoglicerynowego zmniejszają ilość tlenu dostarcza-ną do tkanek. Postuluje się też udział zwiększonej w wyni-ku transfuzji ilości mediatorów zapalnych [397–399].

Niezależnie od przyczyny, należy krytycznie spoj-rzeć na informacje dotyczące efektywności oraz wska-zań do przetoczeń krwi. W łagodnej lub umiarkowanejniedokrwistości (hematokryt >25% albo stężenie he-moglobiny >8 g/dl) transfuzja może się łączyć ze wzro-stem ryzyka zgonu do 30 dni, dlatego jeżeli niedokrwi-stość taka jest dobrze tolerowana hemodynamicznie,należy unikać przetoczeń. Przy niższych wartościachhematokrytu/hemoglobiny należy przeprowadzić trans-fuzję [383].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ppoowwiikkłłaańń kkrrwwoottoocczznnyycchh

•• OOcceennaa rryyzzyykkaa kkrrwwaawwiieeńń jjeesstt wwaażżnnyymm eelleemmeenntteemm pprroo--cceessuu ppooddeejjmmoowwaanniiaa ddeeccyyzzjjii.. ZZaaggrroożżeenniiee kkrrwwaawwiiee--nniieemm zzwwiięękksszzaa ssiięę ww rraazziiee ssttoossoowwaanniiaa wwyyżżsszzyycchh lluubbzzbbyytt dduużżyycchh ddaawweekk lleekkóóww pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyycchh,,wwrraazz zz ddłłuuggoośścciiąą pprroowwaaddzzeenniiaa ttaakkiieeggoo lleecczzeenniiaa,, ggddyyppooddaajjee ssiięę jjeeddnnoocczzeeśśnniiee kkiillkkaa lleekkóóww hhaammuujjąąccyycchh rree--aakkccjjee kkrrzzeeppnniięęcciiaa,, ddookkoonnuujjee zzaammiiaannyy jjeeddnneeggoo lleekkuupprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowweeggoo nnaa iinnnnyy oorraazz uu oossóóbb ssttaarrsszzyycchh,,zz uuppoośślleeddzzoonnąą ffuunnkkccjjąą nneerreekk,, oo mmaałłeejj mmaassiiee cciiaałłaa,, kkoo--bbiieett,, zz nniisskkiimm wwyyjjśścciioowwyymm ssttęężżeenniieemm hheemmoogglloobbiinnyyii ww rraazziiee lleecczzeenniiaa iinnwwaazzyyjjnneeggoo ((II--BB))..

•• PPooddeejjmmuujjąącc ddeeccyyzzjjęę oo wwyybboorrzzee ssttrraatteeggiiii lleecczzeenniiaa,, nnaa--lleeżżyy uuwwzzggllęęddnniiaaćć rryyzzyykkoo kkrrwwaawwiieeńń.. UU cchhoorryycchh oobbcciiąą--żżoonnyycchh wwyyssookkiimm rryyzzyykkiieemm kkrrwwaawwiieeńń nnaalleeżżyy pprreeffeerroo--wwaaćć lleekkii,, ppoołłąącczzeenniiaa lleekkoowwee ii mmeettooddyy nniieeffaarrmmaakkoolloo--ggiicczznnee ((ddoossttęępp nnaacczzyynniioowwyy)) oo uuddoowwooddnniioonnyymm nniiżż--sszzyymm rryyzzyykkuu ppoowwiikkłłaańń kkrrwwoottoocczznnyycchh ((II--BB))..



•• NNiieewwiieellkkiiee kkrrwwaawwiieenniiaa nnaalleeżżyy lleecczzyyćć bbeezz pprrzzeerryywwaanniiaaaakkttyywwnneejj tteerraappiiii ((II--CC))..

•• PPoowwaażżnnee kkrrwwaawwiieenniiee wwyymmaaggaa pprrzzeerrwwaanniiaa ii//lluubb nneeuu--ttrraalliizzaaccjjii zzaarróówwnnoo lleecczzeenniiaa pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowweeggoo,, jjaakkii pprrzzeecciiwwppłłyyttkkoowweeggoo,, zz wwyyjjąąttkkiieemm ssyyttuuaaccjjii,, ggddyy mmoożż--lliiwwee jjeesstt ooppaannoowwaanniiee kkrrwwaawwiieenniiaa zzaa ppoommooccąą sswwoo--iisstteeggoo ppoossttęęppoowwaanniiaa hheemmoossttaattyycczznneeggoo ((II--CC))..

•• PPrrzzeettoocczzeenniiee kkrrwwii mmoożżee mmiieećć nniieekkoorrzzyyssttnnyy wwppłłyywwnnaa rrookkoowwaanniiee,, ddllaatteeggoo nnaalleeżżyy rroozzwwaażżyyćć jjeeggoo zzaassttoossoo--wwaanniiee iinnddyywwiidduuaallnniiee uu kkaażżddeeggoo ppaaccjjeennttaa,, uunniikkaajjąąccjjeeddnnaakk ttrraannssffuuzzjjii uu ssttaabbiillnnyycchh hheemmooddyynnaammiicczznniiee cchhoo--rryycchh zz hheemmaattookkrryytteemm >>2255%% lluubb ssttęężżeenniieemm hheemmoogglloo--bbiinnyy >>88 gg//ddll ((II--CC))..

6.2. TrombocytopeniaMianem trombocytopenii określa się zmniejszenie

liczby płytek krwi do <100 tys. μl-1 lub spadek o >50%w stosunku do wartości wyjściowej. Umiarkowanątrombocytopenię rozpoznaje się, jeżeli liczba płytekmieści się w granicach od 20 tys. do 50 tys. μl-1, a cięż-ką, jeżeli wynosi <10 tys. μl-1.

6.2.1. Trombocytopenia po heparynie

Trombocytopenia może wystąpić podczas leczeniaUFH lub LMWH, jej znaczenie i potencjał rozwoju powi-kłań są różne, zależnie od tego, czy ma ona podłoże im-munologiczne czy też nie.

Niewielkie i przejściowe obniżenie się liczby płytek,do którego dochodzi w 1–4 dni po rozpoczęciu leczenia,występuje często, obserwuje się je bowiem nawet u 15%chorych otrzymujących UFH. Nie ma podłoża immunolo-gicznego i rzadko prowadzi do znacznego spadku liczbypłytek. Mimo kontynuacji leczenia samoistnie ustępuje.Z kolei pseudotrombocytopenia to artefakt laboratoryjnywynikający ze sklejania się płytek w probówkach zawie-rających EDTA, można mu zapobiec, stosując podczas po-bierania próbek krwi cytrynian zamiast EDTA.

Immunologiczna postać HIT to poważne powikłanieleczenia heparyną, które często prowadzi do groźnych in-cydentów zakrzepowo-zatorowych. Występuje niezależ-nie od dawki leku, zwykle wywołuje duży spadek liczbypłytek (o co najmniej 50%) i typowo pojawia się po 5–14dniach od wdrożenia terapii [400], a dużo wcześnieju osób, które w niedalekiej przeszłości (do 3 mies.) otrzy-mały UFH [401]. Opisano też przypadki opóźnionej HIT,która rozwijała się po kilku dniach lub tygodniach od za-kończenia leczenia UFH [402]. Omówienie mechani-zmów i przyczyn HIT wykracza poza zakres tego doku-mentu. Podejrzenie HIT można potwierdzić laboratoryj-nie za pomocą różnych testów, jednak leczenie należypodjąć z chwilą pojawienia się takiego podejrzenia, nieczekając na potwierdzenie laboratoryjne.

Zawsze gdy obserwuje się spadek liczby płyteko >50% lub do <100 tys. μl-1, trzeba podejrzewać HIT.Z chwilą pojawienia się takiego podejrzenia należy na-tychmiast przerwać leczenie UFH lub LMWH. Koniecznejest wdrożenie alternatywnej terapii przeciwzakrzepowej,nawet gdy nie doszło jeszcze do powikłań zakrzepowych.Można stosować heparynoidy, takie jak danaparoid(Orgaran), bo choć obserwuje się reakcje krzyżowe z UFHlub LMWH w warunkach in vitro, to nie wywołują one za-krzepicy. Alternatywne leczenie polega na użyciu bezpo-średnich inhibitorów trombiny, takich jak argatroban, hi-rudyna lub ich pochodne, które w ogóle nie stwarzają ry-zyka trombocytopenii, zapewniając długotrwały i dającysię kontrolować efekt przeciwzakrzepowy, który możnaw prosty sposób monitorować za pomocą oznaczeń aPTT[403]. Również fondaparinuks (pentasacharyd) nadajesię do stosowania w takiej sytuacji, ponieważ wywieraon silny efekt przeciwzakrzepowy bez żadnych reakcjikrzyżowych z płytkami [404]. Lek ten nie jest jednak za-rejestrowany w tym wskazaniu.

6.2.2. Trombocytopenia po inhibitorach receptorówglikoproteiny IIb/IIIa

Według doniesień z badań klinicznych z parenteralniepodawanymi inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa trombo-cytopenia występuje z częstością 0,5–5,6%, czyli podob-nie często jak podczas leczenia samą UFH [244, 405–407].W porównaniu z placebo abcyksymab ponad 2-krotniezwiększa częstość występowania ciężkiej trombocytope-nii. Ryzyko jest mniejsze podczas stosowania eptifibatydu(0,2% przypadków ciężkiej trombocytopenii w PURSUIT)[235] i tirofibanu. W badaniu TARGET trombocytopeniarozwinęła się u 2,4% chorych leczonych abcyksymabemi 0,5% tirofibanem (p <0,001) [408]. Omówienie mechani-zmów i przyczyn trombocytopenii po podaniu inhibitorówreceptorów GP IIb/IIIa, podobnie jak w wypadku HIT, wy-kracza poza zakres tego dokumentu.

Ciężka trombocytopenia indukowana przez te lekimoże nie dawać objawów, wywołując jedynie niewiel-kie krwawienie w miejscu wkłucia lub podsączanie.Ciężkie krwawienia należą do rzadkości, mogą jednakzagrażać życiu. Zaleca się, by u wszystkich chorych le-czonych inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa w ciągupierwszych 8 godz. od rozpoczęcia wlewu oraz zawszew razie wystąpienia krwawienia oznaczyć liczbę płytek.W ostrej ciężkiej trombocytopenii (<10 tys. μl-1) zalecasię zaprzestanie dalszego podawania inhibitorów re-ceptorów GP IIb/IIIa, a także UFH i LMWH. Wskazaniemdo przetoczenia płytek jest aktywne krwawienie. Nie-którzy zalecają też suplementację fibrynogenu poprzezprzetoczenie świeżo mrożonego osocza lub krioprecypi-tatu, z lub bez transfuzji płytek [254].



Po odstawieniu leku trombocytopenia wywołana ti-rofibanem ustępuje w ciągu średnio 2,1 dni (zakres 1–6dni), natomiast po abcyksymabie w czasie średnio 4,5dni (zakres 1–24 dni). Wystąpienie trombocytopeniipo inhibitorach receptorów GP IIb/IIIa wiąże się z gor-szym rokowaniem, w tym z wyższą częstością występo-wania krwawień, nawrotów niedokrwienia, konieczno-ści pilnej rewaskularyzacji i zgonów do 30 dni [408].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ttrroommbbooccyyttooppeenniiii

•• WWyyssttąąppiieenniiee iissttoottnneejj ttrroommbbooccyyttooppeenniiii ((<<110000 ttyyss.. μμll––11

lluubb ssppaaddeekk lliicczzbbyy ppłłyytteekk oo >>5500%%)) ppooddcczzaass ssttoossoowwaanniiaaiinnhhiibbiittoorróóww rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaa ii//lluubb hheeppaarryynnyy((LLMMWWHH lluubb UUFFHH)) wwyymmaaggaa nnaattyycchhmmiiaassttoowweeggoo ooddssttaa--wwiieenniiaa ttyycchh lleekkóóww ((II--CC))..

•• CCiięężżkkaa ttrroommbbooccyyttooppeenniiaa ((<<1100 ttyyss.. μμll––11)) wwyywwoołłaannaapprrzzeezz iinnhhiibbiittoorryy rreecceeppttoorróóww GGPP IIII//IIIIIIaa,, ww rraazziiee kkrrwwaa--wwiieenniiaa wwyymmaaggaa pprrzzeettoocczzeenniiaa ppłłyytteekk ii eewweennttuuaallnneejjssuupplleemmeennttaaccjjii ffiibbrryynnooggeennuu pprrzzeezz pprrzzeettoocczzeenniiee śśwwiiee--żżoo mmrroożżoonneeggoo oossoocczzaa lluubb kkrriioopprreeccyyppiittaattuu ((II--CC))..

•• WW rraazziiee rroozzppoozznnaanniiaa lluubb ppooddeejjrrzzeenniiaa HHIITT kkoonniieecczznneejjeesstt pprrzzeerrwwaanniiee lleecczzeenniiaa hheeppaarryynnąą ((UUFFHH lluubb LLMMWWHH))..JJeeśśllii wwyyssttąąppiiąą ppoowwiikkłłaanniiaa zzaakkrrzzeeppoowwee,, ww lleecczzeenniiuupprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyymm mmoożżnnaa ssttoossoowwaaćć DDTTII ((II--CC))..

•• SSkkuutteecczznnąą pprrooffiillaakkttyykkęę HHIITT zzaappeewwnniiaa ssttoossoowwaanniiee llee--kkóóww pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwyycchh ppoozzbbaawwiioonnyycchh wwłłaaśścciiwwoośścciiwwyywwoołłyywwaanniiaa ttrroommbbooccyyttooppeenniiii,, ttaakkiicchh jjaakk ffoonnddaappaarrii--nnuukkss cczzyy bbiiwwaalliirruuddyynnaa,, oorraazz jjeeddyynniiee kkrróóttkkoottrrwwaałłee llee--cczzeenniiee hheeppaarryynnąą ((UUFFHH lluubb LLMMWWHH)),, jjeeśśllii ww tteerraappiiii pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowweejj wwyybbrraannoo wwłłaaśśnniiee tteenn pprreeppaarraatt ((II--BB))..

7. Szczególne populacje i stany choroboweDodatkowego omówienia wymaga leczenie NSTE-

-ACS w pewnych szczególnych populacjach. Wymienio-ne niżej grupy chorych obciążone są znacznym ryzy-kiem zdarzeń sercowych lub wymagają odmiennego le-czenia. Choć omawia się je osobno, w rzeczywistościw znacznym stopniu zachodzą one na siebie nawzajem,i tak wielu chorych w podeszłym wieku to kobiety, wie-lu z nich cierpi na dysfunkcję nerek, cukrzycę czy nie-dokrwistość. Poniżej przedstawione zostaną niektóreszczególne zagadnienia dotyczące wspomnianych po-pulacji. Szczegółowe omówienie zagadnienia możnaznaleźć w odrębnych publikacjach [391, 409–412].

7.1. Osoby w podeszłym wiekuNa całym świecie znacząco wzrosła liczba osób star-

szych cierpiących na CAD. Choć nie istnieje jedna,wspólna definicja wyznaczająca granicę starości, najczę-ściej przyjmuje się, że jest to wiek 65 lub 75 lat. Mimoże takie dychotomiczne rozgraniczenia są zasadniczoprzydatne, trzeba jednak zdawać sobie sprawę, że ryzy-

ko śmierci wzrasta krzywoliniowo z każdą dekadą życiapo ukończeniu 50 lat. Dlatego też ryzyko zdarzeń serco-wo-naczyniowych, takich jak zgon, udar mózgu, MI i nie-wydolność serca, jest znaczne w grupie chorych z CADpo 75. roku życia. Choć w Stanach Zjednoczonych osobypo 75. roku życia stanowią zaledwie 6% populacji, tojednak już 37% wszystkich chorych przyjmowanychdo szpitali z powodu ostrego MI i 60% osób umierają-cych w związku z MI ma ponad 75 lat [413].

W Europie odsetek chorych w wieku >75 lat w reje-strach leczenia NSTE-ACS waha się od 27 do 34,1%[414, 415]. W grupie pacjentów >75. roku życia częstośćzgonów jest przynajmniej dwa razy wyższa niż w grupiechorych młodszych [415]. Mimo znacznego udziału osóbstarszych w rejestrach, pacjenci tacy (>75 lat) stanowiąmniej niż 10% wszystkich uczestników prowadzonychw ostatnim czasie badań [416]. Ostatnio wykazano też, żestarsi pacjenci włączeni do badań nad NSTE-ACS istotnierzadziej cierpieli na współistniejące choroby, szczególniena niewydolność nerek i serca, niż ogół osób w populacjiosób starszych leczonych w tych samych instytucjach[417]. Dlatego wątpliwe wydaje się, by obserwacje z ba-dań, w których uczestniczyli głównie młodsi pacjenci,można było w pełni przełożyć na starsze i generalnie bar-dziej schorowane populacje. Oczywiste jest zatem, żeu osób starszych należy określić stosunek potencjalnychkorzyści i ryzyka dla każdej strategii terapeutycznej, zwra-cając uwagę na szacowany czas przeżycia, preferencjechorych i choroby współistniejące, szczególnie zanim za-stosuje się leczenie inwazyjne i terapię zwiększającą ryzy-ko krwawienia i/lub niewydolności nerek.

7.1.1. Wczesna diagnostyka u osób w podeszłym wieku

Manifestacja kliniczna NSTE-ACS u chorych star-szych bywa czasem myląca. Częściej mają one jedynieniewielkie dolegliwości, nietypowe objawy lub nie od-czuwają bólu w klatce piersiowej. Do powszechnychobjawów u osób starszych należą duszność (49%), po-tliwość (26%), nudności i wymioty (24%) oraz omdlenia(19%) [48, 49]. Zapis EKG u starszych chorych z MI jestczęściej niediagnostyczny, a brak uniesień lub obniżeńodcinka ST obserwuje się nawet u 43% z nich. Częstoteż zespół wieńcowy przebiega w postaci niewydolno-ści serca – objawy takie występują u 41% chorych pod-czas przyjęcia do szpitala [418]. Stąd też u osób star-szych z nieswoistymi dolegliwościami zawsze należypodejrzewać NSTE-ACS, nawet jeżeli stwierdza sięu nich jedynie nieswoiste zmiany w EKG.

7.1.2. Zagadnienia związane z leczeniem

Ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem LMWHjest wyższe u pacjentów w starszym wieku [379, 419].



Chociaż pojawiały się sugestie o większej skuteczności te-rapeutycznej LMWH niż UFH, nie znalazły one potwierdze-nia w badaniach wykorzystujących modelowanie wielo-czynnikowe, w których uwzględniono ważne różnice wyj-ściowej charakterystyki pacjentów w starszym wiekuw stosunku do osób młodszych [419]. W badaniu OASIS-5pacjenci powyżej 65. roku życia częściej doznawali powi-kłań krwotocznych, przy czym ryzyko krwawienia byłou nich znacząco niższe w wypadku stosowania fondapari-nuksu niż enoksaparyny [176]. Metaanaliza wszystkich ba-dań z inhibitorami receptorów GP IIb/IIIa wykazała, że ko-rzyści terapeutyczne z ich stosowania są mniejsze u cho-rych starszych (OR 0,86 <60 lat vs 0,96 >70 lat, p dla interakcji 0,10), natomiast ryzyko poważnych krwawieńo ok. 60% wyższe [229]. Jednak w badaniu CURE udoku-mentowano bardziej jednoznaczne korzyści terapeutycz-

ne: zmniejszenie o 2% bezwzględnego ryzyka zgonu, MIi udaru mózgu w grupie chorych starszych (>65 lat) otrzy-mujących jednocześnie klopidogrel i ASA w porównaniuz leczonymi wyłącznie ASA [167]. U starszych chorych oce-nę stosunku potencjalnych korzyści i ryzyka trzeba trakto-wać indywidualnie, zależnie od rodzaju terapii i profiluchorób współistniejących. Konieczne jest zwracanie szcze-gólnej uwagi na dawkowanie leków przeciwzakrzepo-wych, ponieważ rejestr CRUSADE ujawnił, że u osób star-szych często stosowano zbyt duże ich dawki, co doprowa-dziło do istotnego wzrostu częstości krwawień [168].

Starsi chorzy istotnie rzadziej poddawani są leczeniuinwazyjnemu po NSTE-ACS, a analiza obserwacyjnaz wprowadzeniem odpowiednich poprawek nie potwier-dziła w wypadku leczenia inwazyjnego zmniejszeniaśmiertelności wczesnej u osób starszych – w odróżnieniuod młodszych chorych [252]. Tymczasem analiza pod-


RRyycciinnaa 1111.. Kliniczne wyniki leczenia chorych w zależności od wieku (strategia inwazyjna vs zachowawcza)w badaniu TACTICS-TIMI-18 [420]. Przedruk za zgodą. Iloraz szans zgonu, zawału serca bez skutkuśmiertelnego, zgonu lub zawału serca bez skutku śmiertelnego oraz zgonu, zawału serca bez skutkuśmiertelnego lub ponownej hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego do 6 mies. u chorych z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez uniesienia odcinka ST. Dane z podziałem na grupy wiekowe:≤55 lat (n=716), 56–65 lat (n=614), 66–75 lat (n=612) i >75 lat (n=278). Pionowa linia przerywanaodpowiada wartości numerycznej dla głównego punktu końcowego dla całej grupy chorych *p=0,010, **p=0,016, ***p=0,05

grupa wiekowa leczenie [%]: OR grupa wiekowa leczenie [%]: OR

zachowawcze inwazyjne zachowawcze inwazyjne

grupa wiekowa leczenie [%]: OR grupa wiekowa leczenie [%]: OR

zachowawcze inwazyjne zachowawcze inwazyjne

≤55 1,3 1,2 0,90

56–65 2,0 2,2 1,11

66–75 4,8 4,7 0,97

>75 10,1 7,9 0,77

0 0,5 1 1,5 2,0

strategia inwazyjna strategia zachowawcza

lepsza lepsza

zgon

≤55 3,4 4,2 1,22

56–65 7,4 5,7 0,75

66–75 7,6 4,7 0,60

>75 13,7 4,3 0,28*

0 0,5 1 1,5 2,0


lepsza lepsza

MI bez skutku śmiertelnego

≤55 4,8 5,0 1,07

56–65 9,1 7,6 0,82

66–75 10,3 7,8 0,73

>75 21,6 10,8 0,44**

0 0,5 1 1,5 2,0


lepsza lepsza

zgon lub MI bez skutku śmiertelnego

≤55 16,4 13,1 0,77

56–65 19, 18,0 0,90

66–75 18,2 14,9 0,79

>75 30,2 20,1 0,58***

0 0,5 1 1,5 2,0


lepsza lepsza

zgon, MI lub ponowna hospitalizacja


grup w ramach jednego z największych badań klinicz-nych z randomizacją, porównującego strategię leczeniainwazyjnego z wykorzystaniem współczesnych metod(stenty oraz inhibitory receptorów GP IIb/IIIa) i strategięleczenia zachowawczego, wykazała wyższość terapii in-wazyjnej [420] (Rycina 11.). W grupie chorych >75 latstwierdzono zmniejszenie o 56% względnego ryzykazgonu i zawału serca bez skutku śmiertelnego, przy czymosiągnięto to za cenę 3-krotnego wzrostu ryzyka we-wnątrzszpitalnych poważnych krwawień. Mimo żedo badania FRISC-2 nie włączano chorych w wieku po-wyżej 75 lat, to największą redukcję częstości zgonówi MI bez skutku śmiertelnego w okresie 5-letniej obser-wacji odnotowano w grupie osób po 65. roku życia [24,4vs 31,5% (OR 0,77, CI 0,64–0,93) strategia inwazyjna vsnieinwazyjna] [122]. Łącznie obserwacje te wskazująna ogólnie lepsze rokowanie odległe w wypadku stoso-wania strategii leczenia inwazyjnego. Jednak u chorychw podeszłym wieku, u których rozważa się rutynowe le-czenie inwazyjne, należy precyzyjnie określić stosunekpotencjalnych korzyści i ryzyka wynikającego z takiej te-rapii. Im chorzy tacy są starsi, tym ważniejsze jest, byoceniając ich pod kątem wyboru metod terapeutycznychi/lub leków, kierować się dążeniem do minimalizacji ry-zyka krwawienia i innych powikłań. U osób starszych za-wsze należy wyliczyć wartość CrCl i na tej podstawie do-stosować dawkowanie leków, które w całości lubw znacznym stopniu wydalane są przez nerki (patrz 7.4.Przewlekła choroba nerek).

ZZaalleecceenniiaa ppoossttęęppoowwaanniiaa uu oossóóbb ww ppooddeesszzłłyymm wwiieekkuu•• OOssoobbyy ssttaarrsszzee ((>>7755 llaatt)) cczzęęssttoo mmaajjąą nniieettyyppoowwee

oobbjjaawwyy.. AAkkttyywwnnee ppoosszzuukkiiwwaanniiee wwyykkłłaaddnniikkóówwNNSSTTEE--AACCSS nnaalleeżżyy ppooddjjąąćć,, ggddyy iissttnniieejjee nnaawweett nniiee--wwiieellkkiiee ppooddeejjrrzzeenniiee kklliinniicczznnee,, pprręęddzzeejj nniiżż uu oossóóbbmmłłooddsszzyycchh ((<<7755 llaatt)) ((II--CC))..

•• DDeeccyyzzjjee tteerraappeeuuttyycczznnee uu ssttaarrsszzyycchh cchhoorryycchh nnaalleeżżyyppooddeejjmmoowwaaćć,, bbiioorrąącc ppoodd uuwwaaggęę iicchh oocczzeekkiiwwaannyycczzaass pprrzzeeżżyycciiaa,, żżyycczzeenniiaa ppaaccjjeennttóóww oorraazz cchhoorroobbyywwssppóółłiissttnniieejjąąccee.. CCeelleemm ttaakkiieeggoo ppoossttęęppoowwaanniiaajjeesstt zzmmiinniimmaalliizzoowwaanniiee rryyzzyykkaa ii rreedduukkccjjaa cchhoorroobboo--wwoośśccii oorraazz śśmmiieerrtteellnnoośśccii ww tteejj sszzcczzeeggóóllnniiee wwrraażżllii--wweejj,, aallee jjeeddnnoocczzeeśśnniiee oobbcciiąążżoonneejj wwyyssookkiimm rryyzzyy--kkiieemm ppooppuullaaccjjii ((II--CC))..

•• UU cchhoorryycchh ssttaarrsszzyycchh nnaalleeżżyy rroozzwwaażżyyćć wwcczzeessnnee llee--cczzeenniiee iinnwwaazzyyjjnnee ppoo ddookkłłaaddnneejj oocceenniiee nniieeuucchhrroonn--nniiee ppooddwwyyżżsszzoonneeggoo rryyzzyykkaa ppoowwiikkłłaańń pprroocceedduurraall--nnyycchh,, sszzcczzeeggóóllnniiee zzwwiiąązzaannyycchh zz CCAABBGG ((II--BB))..

7.2. PłećOgólnie u kobiet do wystąpienia pierwszego incy-

dentu sercowo-naczyniowego dochodzi średnio 10 latpóźniej niż u mężczyzn. Kobiety z NSTE-ACS są zwykle

starsze, a przez to częściej cierpią na choroby współist-niejące, w tym upośledzenie czynności nerek i niewydol-ność serca. W europejskich rejestrach średni wiek kobietz NSTE-ACS był o 6 lat wyższy niż mężczyzn (71 vs 65 lat).W wieku powyżej 75 lat było przeciętnie 45% kobieti 20,5% mężczyzn, cukrzyca była częstsza u kobiet (26vs 22%). Pozostałe czynniki ryzyka występowały z jedna-kową częstością u chorych obojga płci [421]. W rejestrzeobejmującym 201 114 chorych z pierwszym MI analizawieloczynnikowa ujawniła, że śmiertelność w okresie 30dni w grupie młodszych kobiet była o 25% wyższa niżu mężczyzn, jednak płeć nie była niezależnym czynni-kiem prognostycznym częstości zgonów w okresie 1. ro-ku. Zależności między wiekiem i płcią obserwowanew wypadku śmiertelności wczesnej można tłumaczyćczęstszym występowaniem zgonów przedszpitalnychu mężczyzn [422]. Częstość zgonów u kobiet i mężczyznw podeszłym wieku była jednak podobna, gdy uwzględ-niono różnice w występowaniu chorób współistnieją-cych. Analiza przeprowadzona w ramach badania GUSTO-2B wykazała istotnie wyższą śmiertelnośćw okresie pierwszych 30 dni u kobiet z NSTE-ACS niżu mężczyzn oraz podobną częstość ponownych zawałów.W podgrupie chorych z niestabilną dławicą płeć żeńskawywierała niezależny efekt ochronny [423].

Ogólnie kobiety z NSTE-ACS rzadziej poddawane sąleczeniu o udowodnionej skuteczności, a także bada-niom diagnostycznym [424]. Z europejskich rejestrówwynika, że w porównaniu z mężczyznami kobiety leczo-ne są mniej intensywnie, szczególnie jeśli chodzi o PCI(mężczyźni 24,4% vs kobiety 22,9%), stosowanie klopi-dogrelu (odpowiednio 49 vs 39%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (24,8 vs 23,8%). Odsetek kobiet kierowanychna zabiegi rewaskularyzacji przezskórnej i chirurgicznejbył istotnie niższy niż mężczyzn [253, 331, 421–426]. Dlawiększości schematów leczenia nie odnotowano żad-nych różnic związanych z płcią w skuteczności terapeu-tycznej nowych leków. Jednak w odniesieniu do inhibi-torów receptorów GP IIb/IIIa i wczesnej rewaskularyza-cji (PCI lub CABG) wyniki szeregu badań wskazywałyna częstsze występowanie powikłań u kobiet, zwłasz-cza z niższym ryzykiem wyjściowym. Dane pochodzącez rejestrów nie sugerują, by płeć mogła stanowić nieza-leżny czynnik prognostyczny zdarzeń niepożądanych.Dlatego zaleca się, by diagnostykę i leczenie kobietz NSTE-ACS prowadzić tak samo jak mężczyzn, ze zwró-ceniem szczególnej uwagi na czynniki ryzyka wynikają-ce z występowania chorób współistniejących.

7.2.1. Inhibitory receptorów glikoproteiny IIb/IIIau kobiet

Metaanaliza największych badań klinicznych z inhi-bitorami receptorów GP IIb/IIIa w NSTE-ACS wykazała



brak efektu terapeutycznego u kobiet, istotną interak-cję między płcią i rodzajem zastosowanego leczeniaoraz korzyści z terapii u mężczyzn. Większe korzyściz leczenia odnieśli też chorzy z dodatnimi troponinami[229]. Łączna analiza badań z abcyksymabem wykaza-ła brak wpływu płci na skuteczność zapobiegania po-ważnym incydentom niepożądanym. U kobiet częściejwystępowały krwawienia [427, 428]. Pojawiły się suge-stie, że prawdopodobieństwo występowania CAD nie-powodującej zwężenia naczyń jest większe u kobiet,a w tej postaci choroby korzyści terapeutyczne wynika-jące ze stosowania leków hamujących procesy atero-trombotyczne są minimalne [429]. Zaleca się stosowa-nie inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa w NSTE-ACSu kobiet w wypadku podwyższonego stężenia troponini wysokiego prawdopodobieństwa CAD.

7.2.2. Rewaskularyzacja i strategia wczesnego leczenia inwazyjnego u kobiet

Metaanaliza badań klinicznych z randomizacją oce-niających strategię leczenia inwazyjnego (rewaskulary-zacja metodą PCI lub CABG) z wykorzystaniem współ-czesnych terapii, a więc PCI z użyciem stentów oraz in-hibitorów receptorów GP IIb/IIIa, wykazała 23% zmniej-szenie ryzyka zgonu w okresie pierwszych 2 lat(RR 0,77, 95% CI 0,60–0,99). Kiedy jednak ocenie pod-dano wyniki leczenia osobno u mężczyzn i kobiet, oka-zało się, że korzyści terapeutyczne odnieśli jedyniemężczyźni (RR 0,68, 95% CI 0,57–0,81), natomiast u ko-biet nie obserwowano żadnych korzyści w okresie od6 mies. do roku po zabiegu (RR 1,07, 95% CI 0,82–1,41)[430]. Tak badanie RITA-3, jak i FRISC-2 wykazały, żeczęstość zgonów i zawałów serca bez skutku śmiertel-nego jest wyższa u kobiet [431, 432]. W badaniu TACTICS-TIMI-18 nie obserwowano różnic w skuteczno-ści leczenia inwazyjnego związanych z płcią. W porów-naniu z leczeniem zachowawczym rewaskularyzacjaprowadziła do poprawy rokowania u kobiet (OR 0,72,95% CI 0,47–1,11), a wielkość korzystnego efektu byłazbliżona do obserwowanego u mężczyzn (OR 0,64, 95%CI 0,47–0,88; p=0,60 dla interakcji z płcią). Korzyściz leczenia inwazyjnego były większe u kobiet z podwyż-szonym stężeniem troponiny T (OR 0,47, 95% CI0,26–0,83) [433]. Lepsze odległe wyniki leczenia udoku-mentowano w grupie niewyselekcjonowanych kobietpoddanych wczesnej terapii inwazyjnej niż u mężczyzn[434]. Jednak na podstawie 5-letniej obserwacji w ba-daniu FRISC-2 nie wykazano poprawy rokowania u ko-biet w wyniku leczenia inwazyjnego (częstość zgonówlub MI 21,9 vs 19,6%; strategia inwazyjna vs zachowaw-cza; RR 1,12, 95% CI 0,83–1,50), obserwowano nato-miast istotną poprawę u mężczyzn (częstość zgonówlub MI 19,0 vs 26,8%; strategia inwazyjna vs zachowaw-

cza; RR 0,70, 95% CI 0,59–0,86) oraz znamienną różni-cę między kobietami i mężczyznami (p=0,01) [122].Wreszcie, przeprowadzona całkiem niedawno meta-analiza Cochrane collaboration wykazała, że pod wzglę-dem występowania zgonów i zawałów serca kobietyodnoszą istotnie większe korzyści odległe z leczenia in-wazyjnego w porównaniu z zachowawczym niż męż-czyźni (RR 0,73, 95% CI 0,59–091), jednak za cenęzwiększonego ryzyka wczesnego [313]. Tak sprzecznedoniesienia wyraźnie wskazują na potrzebę przeprowa-dzenia badań klinicznych z randomizacją, które wyja-śnią ostatecznie, czy strategia rutynowego leczenia in-wazyjnego u kobiet przynosi istotne korzyści terapeu-tyczne. Do tego czasu zaleca się, by strategię rutynowe-go leczenia inwazyjnego brać pod uwagę przedewszystkim u kobiet spełniających kryteria wysokiegoryzyka, takie jak nieustępujące niedokrwienie i pod-wyższenie stężenia troponin, uwzględniając przy tymchoroby współistniejące.

ZZaalleecceenniiaa ppoossttęęppoowwaanniiaa uu kkoobbiieett

•• DDiiaaggnnoossttyykkęę ii lleecczzeenniiee uu kkoobbiieett nnaalleeżżyy pprroowwaaddzziićć ttaakkssaammoo jjaakk uu mmęężżcczzyyzznn,, zzee zzwwrróócceenniieemm sszzcczzeeggóóllnneejjuuwwaaggii nnaa cchhoorroobbyy wwssppóółłiissttnniieejjąąccee ((II--BB))..

7.3. CukrzycaCukrzyca stanowi niezależny czynnik prognostycz-

ny wyższej śmiertelności w grupie chorych z NSTE-ACS,jej obecność wiąże się z 2-krotnie większym ryzykiemzgonu w porównaniu z chorymi bez cukrzycy [435], nie-jako automatycznie warunkując przynależność chorychdo grupy wysokiego ryzyka. U chorych z cukrzycą czę-ściej występują choroby współistniejące, w tym dys-funkcja nerek, niewydolność serca, udar mózgu i ogól-nie choroby naczyniowe [436]. Około 20–30% wszyst-kich chorych z NSTE-ACS cierpi na cukrzycę, z czegoprzytłaczająca większość na cukrzycę typu 2, z oporno-ścią na insulinę. Jak wynika z rejestrów prowadzonychostatnio w Stanach Zjednoczonych i Europie, częstośćwystępowania cukrzycy u chorych z NSTE-ACS zwięk-sza się i wynosi w Europie 29–35%. Częściej obserwujesię ją u kobiet niż u mężczyzn (41,6 vs 30,7%). Pacjenciz cukrzycą częściej mają nadciśnienie (81 vs 66% bezcukrzycy), są otyli (chorzy z BMI >30 są liczniejsi w gru-pie pacjentów z cukrzycą niż bez cukrzycy, 28,5vs 18,6%) oraz cierpią na niewydolność nerek (7,2vs 2,4%) [437, 438]. Jeżeli uwzględnić łącznie pacjentówz ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, upośledzoną tole-rancją glukozy i nieprawidłową glikemią na czczo, 2/3wszystkich chorych z ostrą lub przewlekłą CAD ma za-burzenia regulacji glikemii [439]. Gorsze rokowanie niżchorzy bez zaburzeń homeostazy glukozy mają również



pacjenci z upośledzoną tolerancją glikemii i nieprawi-dłową glikemią na czczo, nieco lepsze jednak, niż cho-rzy z potwierdzoną cukrzycą.

Ponieważ ryzyko niekorzystnych zdarzeń klinicz-nych u chorych z cukrzycą jest podwyższone, zaleca sięu nich bardziej kompleksowe podejście do profilaktykipierwotnej i wtórnej. W badaniu DIGAMI wykazano, żeścisła kontrola glikemii za pomocą dożylnego wlewu in-suliny i glukozy u chorych ze STEMI zmniejsza o 30%śmiertelność w okresie roku [440]. Obserwowany ko-rzystny efekt wczesny utrzymał się do 39 mies. [441].Wyników tych nie potwierdziło badanie DIGAMI-2,w którym dowiedziono jednak, że stężenie glukozy jestsilnym i niezależnym czynnikiem prognostycznymśmiertelności odległej po MI u chorych na cukrzycę ty-pu 2. Wzrost stężenia glukozy w osoczu o 3 mmol/lwiązał się ze zwiększeniem śmiertelności odległejo 20% [442]. Według aktualnego stanu wiedzy chorzyz cukrzycą i wysokim stężeniem glukozy przy przyjęciudo szpitala wymagają leczenia insuliną we wlewie cią-głym w celu możliwie szybkiego uzyskania normoglike-mii. Niewielką lub umiarkowaną hiperglikemię przyprzyjęciu można zwalczać za pomocą doustnych lekówhipoglikemizujących. Ścisła kontrola glikemii przynosikorzyści długofalowe. By ją osiagnąć, konieczne jest sto-sowanie odpowiedniej diety, modyfikacja stylu życia,a także podawanie leków doustnych lub insuliny. Bar-dziej szczegółowe omówienie tego zagadnienia możnaznaleźć w osobnych wytycznych postępowania dotyczą-cych leczenia cukrzycy i chorób układu krążenia [340].

W wypadku koronarografii i/lub angioplastyki sto-sowanie środków cieniujących zwiększa ryzyko wystą-pienia nefropatii indukowanej kontrastem (ang. con-trast-induced nephropathy, CIN). Idealnie na 24 godz.przed badaniem, co najmniej zaś w dniu badania, nale-ży odstawić metforminę. Ryzyko wystąpienia kwasicymleczanowej jest bardzo niewielkie, zwiększa się jed-nak w razie niewydolności nerek. Stosowanie metfor-miny można ponownie rozpocząć 48 godz. po podaniuśrodka cieniującego, pod warunkiem że nie doszłodo rozwoju niewydolności nerek.

Zaleca się też leczenie inwazyjne i stosowanie sil-nych leków przeciwzakrzepowych. Tak badanie FRISC-2,jak i TACTICS-TIMI-18 wykazały zmniejszenie o 22–27%ryzyka zgonu i MI bez skutku śmiertelnego w grupiechorych z cukrzycą, u których w wyniku randomizacjizastosowano strategię wczesnego leczenia inwazyjne-go, w porównaniu z grupą leczenia zachowawczego.Na tej podstawie u chorych z NSTE-ACS i cukrzycą zale-ca się wczesne leczenie inwazyjne. Ponieważ wielu cho-rych z cukrzycą cierpi na wielonaczyniową CAD, zgod-nie z wynikami badania BARI często zaleca się u nichrewaskularyzację metodą CABG [443]. Oczekujemy

na wyniki prowadzonych obecnie badań oceniającychwzględne korzyści ze stosowania najbardziej odpo-wiednich u takich chorych metod leczenia inwazyjnego– PCI z wszczepieniem DES i CABG.

W badaniu BARI (które nie było swoiście ukierunko-wane na NSTE-ACS) odnotowano mniejszą śmiertelnośćw grupie chorych z chorobą wielonaczyniową, którychna podstawie randomizacji poddano CABG, niż w grupiechorych leczonych PCI [410, 444]. Trzeba wyraźnie pod-kreślić, że w badaniu tym stosowano starą technologięi faktycznie porównywano PCI (bez stentów) z rewasku-laryzacją chirurgiczną. Zastosowanie nowoczesnej tech-nologii podczas PCI może zmienić uzyskiwane rezultaty.Nie potwierdzają tego jednak obserwacje z najnowsze-go badania porównującego CABG i PCI w populacji cho-rych z cukrzycą i oporną na leczenie farmakologiczneniestabilną dławicą, w którym nie stwierdzono istot-nych różnic w 3-letnim przeżyciu (CABG 72% vs PCI 81%)[445]. Badanie to różniło się od wcześniejszych prób kli-nicznych porównujących PCI i CABG, ponieważ włączo-no do niego wyłącznie chorych niereagujących na far-makoterapię. Szeroko wykorzystywano w nim współ-czesne metody terapeutyczne, takie jak stenty dowień-cowe i inhibitory receptorów GP IIb/IIIa, jednak moc sta-tystyczna była zbyt mała, by wykazać istotność staty-styczną różnic. Dane z rejestrów wskazują, że wczesneleczenie inwazyjne z wykorzystaniem współczesnej far-makoterapii i powszechnym użyciem stentów istotniezmniejsza śmiertelność wewnątrzszpitalną w porówna-niu z leczeniem zachowawczym [252]. Terapia inhibito-rami receptorów GP IIb/IIIa u chorych na cukrzycę takżebyła przedmiotem metaanalizy [233]. W grupie 6458 ta-kich pacjentów uczestniczących w sześciu szeroko za-krojonych badaniach z inhibitorami receptorów GPIIb/IIIa w NSTE-ACS stwierdzono zmniejszenie o 26%śmiertelności do 30 dni (6,2 vs 4,6%, OR 0,74, 95% CI0,59–0,92, p=0,007) (Rycina 12.). Dlatego chorzy z NSTE--ACS i cukrzycą powinni otrzymywać dożylnie inhibitoryreceptorów GP IIb/IIIa jako element wstępnego leczeniafarmakologicznego oraz w okresie okołozabiegowym,podczas wykonywania PCI. Warto wspomnieć, że naj-nowsze dane dotczące PCI nie potwierdzają wynikówcytowanej metaanalizy, ponieważ nie wykazano dodat-kowych korzyści terapeutycznych wynikających ze sto-sowania abcyksymabu u chorych z cukrzycą tak w sytu-acji planowego PCI, jak i w NSTE-ACS z wysokim ryzy-kiem [188, 446].

Wbrew wynikom badań wydaje się, że w porówna-niu z osobami bez cukrzycy, pacjenci cierpiący na tęchorobę nadal nie są wystarczająco intensywnie lecze-ni. Jak wynika z europejskich rejestrów, chorzy na cu-krzycę rzadziej poddawani są rewaskularyzacji (jakąkol-wiek metodą), rzadziej otrzymują tienopirydyny oraz in-



hibitory receptorów GP IIb/IIIa, co wyraźnie wpływana śmiertelność wewnątrzszpitalną i odległą (w 1. mies.5,9 vs 3,2%, po roku 15,2 vs 7,6%). Wynika z nich też, żeobecność cukrzycy nie wpływa na wybór strategii rewa-skularyzacji [447]. Szczegółowe omówienie zagadnieńzwiązanych z leczeniem cukrzycy u osób z chorobamisercowo-naczyniowymi można znaleźć w odrębnychwytycznych postępowania [340].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee ccuukkrrzzyyccyy

•• UU wwsszzyyssttkkiicchh cchhoorryycchh zz ccuukkrrzzyyccąą ww oossttrreejj ffaazziiee NNSSTTEE----AACCSS zzaalleeccaa ssiięę śścciissłłąą kkoonnttrroollęę gglliikkeemmiiii,, kkttóórreejj cceelleemm jjeessttmmoożżlliiwwiiee jjaakk nnaajjsszzyybbsszzee uuzzyysskkaanniiee nnoorrmmoogglliikkeemmiiii ((II--CC))..

•• IInnssuulliinnaa wwee wwlleewwiiee cciiąąggłłyymm mmoożżee ookkaazzaaćć ssiięę nniieezzbbęędd--nnaa ddllaa uuzzyysskkaanniiaa nnoorrmmoogglliikkeemmiiii uu wwyybbrraannyycchh cchhoorryycchhzz NNSSTTEE--AACCSS ii wwyyssookkiimm ssttęężżeenniieemm gglluukkoozzyy wwee kkrrwwiipprrzzyy pprrzzyyjjęęcciiuu ddoo sszzppiittaallaa ((IIIIaa--CC))..

•• UU cchhoorryycchh zz NNSSTTEE--AACCSS ii ccuukkrrzzyyccąą zzaalleeccaa ssiięę ssttrraatteeggiięęwwcczzeessnneeggoo lleecczzeenniiaa iinnwwaazzyyjjnneeggoo ((II--AA))..

•• CChhoorrzzyy zz NNSSTTEE--AACCSS ii ccuukkrrzzyyccąą ppoowwiinnnnii oottrrzzyymmyywwaaććddoożżyyllnniiee iinnhhiibbiittoorryy rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaa jjaakkoo eellee--mmeenntt wwssttęęppnneeggoo lleecczzeenniiaa ffaarrmmaakkoollooggiicczznneeggoo oorraazz

ww ookkrreessiiee ookkoołłoozzaabbiieeggoowwyymm,, ppooddcczzaass wwyykkoonnyywwaanniiaaPPCCII ((IIIIaa--BB)).

7.4. Przewlekła choroba nerekWyróżnia się pięć stadiów CKD (Tabela IX) [448].

Najlepszym miernikiem funkcji nerek jest wartość GFRobliczona wg wzoru MDRD, uwzględniającego międzyinnymi pochodzenie etniczne i płeć. Należy ją oceniću wszystkich osób z CAD lub podwyższonym ryzykiemtej choroby [449]. W codziennej praktyce klinicznej za-miast GFR stosuje się jednak pomiar CrCl. Wykazano,że dobrym zastępczym markerem dysfunkcji nerek jestcystatyna C [93, 94].

7.4.1. Przewlekła choroba nerek jako marker ryzykachoroby wieńcowej

Jak wynika z analizy obszernego rejestru prowadzone-go w Stanach Zjednoczonych, dysfunkcja nerek jest dośćczęsta w populacji ogólnej i wiąże się ze wzrostem śmier-telności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz całkowitej.Wzrost ten ma charakter wykładniczy, w miarę jak pogłę-


RRyycciinnaa 1122.. Wpływ leczenia na śmiertelność do 30 dni u chorych z cukrzycą i ostrym zespołem wieńcowymbez uniesienia odcinka ST wg wyników sześciu badań klinicznych z randomizacją [233]. Przedruk za zgodą.Iloraz szans i 95% CI oraz wartość p dla wpływu leczenia na śmiertelność do 30 dni. Wartości <1,0wskazują na zmniejszenie śmiertelności w wyniku stosowania inhibitorów receptorów glikoproteiny IIb/IIIa

badanie n iloraz szans i 95% CI placebo [%] GP IIb/IIIa [%]

IIb/IIIa lepsze placebo lepsze

0 0,5 1 1,5 2

2163

687

362

1677

412

1157

6458

PURSUIT

PRISM

PRISM-PLUS

GUSTO IV

PARAGON-A

PARAGON-B

razem

Breslow-Day;p=0,50

6,1

4,2

6,7

7,8

6,2

4,8

6,2

5,1

1,8

3,6

5,0

4,6

4,9

4,6

p=0,33

p=0,07

p=0,17

p=0,022

p=0,51

p=0,93

p=0,007

SSttaaddiiuumm OOppiiss GGFFRR [[mmll//mmiinn//11,,7733 mm22))

1 uszkodzenie nerek z prawidłowym lub podwyższonym GFR ≥90

2 uszkodzenie nerek z niewielkim obniżeniem GFR 60–89

3 umiarkowane obniżenie GFR 30–59

4 znaczne obniżenie GFR 15–29

5 niewydolność nerek <15 (lub dializa)

TTaabbeellaa IIXX.. Stadia przewlekłej choroby nerek wg National Kidney Foundation [448]


bia się spadek GFR, a częstość incydentów gwałtowniezwiększa się przy GFR <60 ml/min/1,73 m2 [450]. Ryzykozgonu z dowolnej przyczyny, w tym z powodu choroby ser-cowo-naczyniowej, przy przyjęciu za wartość referencyjnąryzyka u chorych GFR >60 ml/min/1,73 m2, zwiększa się zeskorygowanego HR 1,2 dla najmniejszych zmian do 5,1 dlanajcięższych postaci dysfunkcji nerek. Skorygowane war-tości HR dla wystąpienia jakiejkolwiek choroby układukrążenia wynoszą odpowiednio 1,4 i 3,4 [450]. Do podob-nych wniosków dochodzą autorzy innych doniesień [451],z których niektóre potwierdzają wysoką częstość wystę-powania CAD w każdym stadium choroby nerek, nie wyłą-czając okresu I, co prowadzi do dużej częstości powikłańoraz 2-krotnego wzrostu wczesnej śmiertelności w porów-naniu z chorymi bez upośledzenia czynności nerek[412, 451–453]. Częste występowanie CAD u chorychz CKD jest wynikiem dużego obciążenia tradycyjnymi,a także nowo poznanymi czynnikami ryzyka, jak nasilonystan prozapalny, hiperhomocysteinemia, oraz stan proza-krzepowy [454]. Cukrzyca, która odpowiada za ok. 50%wszystkich przypadków schyłkowej niewydolności nerek,to dodatkowy czynnik wzmacniający ten trend [455].

Dysfunkcję nerek często obserwuje się w przebie-gu NSTE-ACS, podobnie jak w innych formach CAD.Wiąże się ona z gorszym rokowaniem u chorych z jaw-

ną manifestacją kliniczną miażdżycy, a więc NSTE-ACS,STE-ACS i po PCI, a także u chorych na cukrzycę[11, 456–461]. Dysfunkcja nerek stanowi też silny i nie-zależny czynnik prognostyczny występowania powi-kłań krwotocznych u chorych z ACS, a wraz z narasta-niem niewydolności nerek zwiększa się ryzyko krwa-wień (Rycina 13.) (patrz 6.1. Powikłania krwotoczne).

Dysfunkcja nerek utrudnia leczenie chorych z NSTE--ACS. W razie ciężkiej niewydolności (CrCl <30 ml/min)wiele leków wydalanych wyłącznie lub głównie drogąnerkową wymaga odpowiedniego zmniejszania daweklub są one wręcz przeciwwskazanne, dotyczy tow szczególności LMWH, fondaparinuksu, biwalirudynyoraz inhibitorów receptorów GP IIb/IIIa. Stosowaniew takiej sytuacji UFH nie zapobiega powikłaniom krwo-tocznym, gdyż w rejestrze GRACE obserwowano pod-czas jej podawania stopniowe zwiększanie się ryzykakrwawień, w miarę jak pogarszała się czynność nerek,podobnie jak podczas terapii LMWH [382]. Ponieważw badaniu OASIS-5 obserwowano znacznie mniejszeryzyko powikłań krwotocznych u chorych leczonychfondaparinuksem w porównaniu z enoksaparyną, na-wet u chorych z ciężką niewydolnością nerek, fondapa-rinuks może znaleźć zastosowanie w takiej sytuacji kli-nicznej. Jak wynika z niedawno opublikowanego donie-sienia, redukcja dawki eptifibatydu prawdopodobniezmniejsza ryzyko krwawienia [462] (Tabela X).

7.4.2. Nefropatia po środkach cieniujących

W wypadku angiografii lub angioplastyki obecnośćwyjściowego upośledzenia czynności nerek zwiększaryzyko nefropatii po środkach cieniujących (CIN) [463].Ryzyko CIN jest szczególnie wysokie u osób w pode-szłym wieku, z cukrzycą, w razie odwodnienia, podaniadużej objętości środka cieniującego i gdy zamiast nie-jonowego kontrastu niskoosmotycznego stosuje sięśrodek wysokoosmotyczny. Nawodnienie przed i po an-giografii lub angioplastyce to, jak wynika z badań, naj-bardziej skuteczna strategia zapobiegania CIN[464–468]. Chorzy, u których wskazane jest wykonaniekoronarografii i/lub angioplastyki, wymagają szczegól-nej uwagi, by poprzez odpowiednie działania zmniej-szyć ryzyko lub zapobiec CIN. Aktualne protokoły zale-cają przetoczenie 250–500 ml 0,9% roztworu NaClprzed i po zabiegu, ostrożnie u chorych z niewydolno-ścią serca w wywiadzie. Ilość środka cieniującego niepowinna przekroczyć 50 ml podczas przeprowadzaniabadania diagnostycznego. W celu wykrycia CIN ko-nieczne jest monitorowanie stężenia kreatyninydo 3 dni po podaniu kontrastu.

U chorych z poważną dysfunkcją nerek, w celuzmniejszenia ryzyka ostrej ich niewydolności po koro-


20

15

10

5

0

RRyycciinnaa 1133.. Wyniki leczenia szpitalnego w za-leżności od stopnia upośledzenia czynnościnerek w podgrupie chorych z zawałem sercabez uniesienia odcinka ST/niestabilną dławicąobjętych rejestrem GRACE [460]. Heart 2003;89: 1003-8, przedruk za zgodą BMJ PublishingGroup*p <0,05 we wszystkich kategoriach funkcji nerek wewspomnianej podgrupie chorych**p <0,0001 we wszystkich kategoriach funkcji nerek wewspomnianej podgrupie chorychNSTEMI – zawał serca bez uniesienia odcinka ST, UA – niestabilnadławica

śmiertelność MI udar mózgu poważne krwawienia

chor

zy z

NST

EMI/

UA

[%]

ciężka dysfunkcja

umiarkowana dysfunkcja

prawidłowa/minimalnie upośledzona czynność nerek

**

*

**

8,5

3,8

0,9 0,8 0,9 0,4

7,3

4,0

1,8

7,9

6,05,9


narografii i/lub rewaskularyzacji, zabiegi te możnaodłożyć w czasie, o ile oczywiście nie ma bezwzględ-nych wskazań klinicznych. Jeżeli konieczne jest wyko-nanie PCI, a sytuacja kliniczna to umożliwia, należy roz-ważyć odczekanie z zabiegiem kilku dni po koronaro-grafii. W wypadku wskazań do PCI w chorobie wielona-czyniowej należy rozważyć leczenie kilkuetapowe.CABG wiąże się z podwyższonym ryzykiem dysfunkcjinerek, dlatego trzeba bardzo uważnie określić stosunekpotencjalnych korzyści i ryzyka.

7.4.3. Leczenie przewlekłej choroby nerek u chorychz chorobą wieńcową

Wykazano, że zarówno inhibitory ACE, jak i ARBzmniejszają nasilenie mikroalbuminurii i hamują rozwójschyłkowej niewydolności nerek. Inhibitory ACE należy

stosować pod ścisłą kontrolą stężenia kreatyniny w su-rowicy, może ono bowiem początkowo zwiększyć siępo wdrożeniu leczenia tymi lekami, u większości cho-rych wraca jednak następnie do wyjściowego poziomu.Leki te są przeciwwskazane u chorych ze zwężeniemtętnicy nerkowej. ARB można traktować jako leki alter-natywne w stosunku do inhibitorów ACE. U chorychz dysfunkcją nerek badania wykazały, że ryzyko zda-rzeń sercowo-naczyniowych zmniejszają tylko inhibito-ry ACE i statyny i dlatego należy je stosować u nich taksamo jak u wszystkich innych chorych z NSTE-ACS. Da-ne na temat wpływu rewaskularyzacji na rokowanieu chorych z CKD są skąpe, ponieważ w większości ba-dań klinicznych upośledzenie czynności nerek uznanezostało za kryterium wykluczające, przez co pacjenciz tą chorobą nie byli wystarczająco reprezentowaniw badaniach [469]. Duży rejestr kliniczny, jak również


LLeekk ZZaalleecceenniiaa ww CCKKDD

Simwastatynaa Niewielkie wydalanie przez nerki. U chorych z ciężką niewydolnością nerek (CrCl <30 ml/min) ostrożnie w dawkach >10 mg

Ramiprila Modyfikacja dawki niezbędna, gdy CrCl <30 ml/min (wstępna dawka 1,25 mg dziennie), nie wolno przekraczać5 mg dziennie

Losartana Zalecany w leczeniu nadciśnienia lub niewydolności nerek u chorych z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią50–100 mg dziennie. Wskazane regularne monitorowanie stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi

Klopidogrel Brak informacji na temat stosowania u chorych z niewydolnością nerek

Enoksaparynaa W wypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl <30 ml/min) przeciwwskazana lub wymaga modyfikacji dawkowania, w zależności od rejestracji w poszczególnych krajach

Fondaparinuks Przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek (CrCl <30 ml/min). Ponieważ jednak w badaniu OASIS-5 odnotowano dużo mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych po fondaparinuksie niż po enoksaparynie, nawet u chorych z ciężką niewydolnością nerek, fondaparinuks może się stać lekiem z wyboru w takiej sytuacji klinicznej

Biwalirudyna Gdy CrCl <30 ml/min, należy rozważyć zmniejszenie szybkości wlewu do 1,0 mg/kg/godz. Jeżeli chorypoddawany jest hemodializom, tempo wlewu należy zredukować do 0,25 mg/kg/godz. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki wstępnej

Tirofiban Niezbędna modyfikacja dawki u chorych z niewydolnością nerek. Połowę normalnej dawki podaje się tylkowtedy, gdy CrCl <30 ml/min

Eptifibatyd Ponieważ 50% eptifibatydu wydalane jest przez nerki, u chorych z ich niewydolnością, w sytuacji upośledzenia czynności nerek (CrCl <50 ml/min) leczenie należy zmodyfikować. Szybkość wlewu zmniejsza się do 1 μg/kg/min,bez zmian pozostaje natomiast wstępna dawka 180 μg/kg. Eptifibatyd jest przeciwwskazany u chorych z CrCl

<30 ml/min

Abcyksymab Brak osobnych zaleceń dotyczących stosowania abcyksymabu lub modyfikacji dawkowania w wypadkuniewydolności nerek. Przed jego zastosowaniem w takiej sytuacji konieczna jest skrupulatna ocena ryzyka powikłań krwotocznych

Atenolol Zaleca się zmniejszenie dawki o połowę u chorych z CrCl 15–35 ml/min (50 mg/dzień). Jednej czwartej dawki należnej (25 mg/dzień) wymagają chorzy z CrCl <15 ml/min

TTaabbeellaa XX.. Zalecenia dotyczące stosowania leków w przewlekłej chorobie nerek

a Zalecenia podano tam, gdzie to możliwe. Przyjmuje się, że odnoszą się one także do pozostałych leków należących do tej samej klasyfarmakologicznej, zawsze jednak wymaga to indywidualnego potwierdzenia (pozostałe LMWH, statyny, inhibitory ACE i antagoniści receptorówangiotensyny II), ponieważ drogi eliminacji leków tej samej klasy mogą się różnić. Zalecenia dotyczące stosowania leków wymienionych w tej tabelimogą się nieco różnić w poszczególnych krajach ze względu na szczegóły rejestracyjneCKD – przewlekła choroba nerek, CrCl – klirens kreatyniny


analizy wtórne w badaniach cząstkowych w ramachprób klinicznych u chorych z NSTE-ACS wskazują, że re-waskularyzacja poprawia rokowanie klinicznie u cho-rych z CKD, nie tylko w okresie schyłkowej niewydolno-ści nerek, ale także umiarkowanej ich dysfunkcji[458, 470, 471]. Tak samo jak w innych, także w tym re-jestrze wykazano, że chorzy z dysfunkcją nerek częstoleczeni są w sposób suboptymalny i nie poddaje się ichterapii opartej na odpowiednich zaleceniach [458].

7.4.4. Biomarkery w przewlekłej chorobie nerek

Czasem u bezobjawowych chorych z dysfunkcjąnerek obserwuje się podwyższone stężenia troponinbez jednoznacznych cech NSTE-ACS, dotyczy to zwłasz-cza pacjentów hemodializowanych. Wspomnianywzrost troponin może znacznie utrudniać rozpoznanieNSTE-ACS w takich okolicznościach. Jednak u chorychz CKD rokowanie jest mniej pomyślne, gdy pojawia sięwzrost stężenia troponin, niezależnie od występowaniadławicy [77, 78, 472–474].

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee cchhoorryycchh zz CCKKDD

•• UU kkaażżddeeggoo cchhoorreeggoo hhoossppiittaalliizzoowwaanneeggoo zz ppoowwoodduuNNSSTTEE--AACCSS nnaalleeżżyy oobblliicczzyyćć wwaarrttoośśćć CCrrCCll ii//lluubb GGFFRR ((II--BB))..SSzzcczzeeggóóllnnąą uuwwaaggęę nnaalleeżżyy zzwwrróócciićć nnaa oossoobbyy ssttaarrsszzee,,kkoobbiieettyy ii ppaaccjjeennttóóww zz nniieeddoowwaaggąą,, ppoonniieewwaażż bblliisskkiieepprraawwiiddłłoowweemmuu ssttęężżeenniiee kkrreeaattyynniinnyy ww ssuurroowwiiccyy mmoożżeewwiiąązzaaćć ssiięę uu nniicchh zz nniiżżsszząą nniiżż ssppooddzziieewwaannaa wwaarrttoośścciiąąCCrrCCll ii GGFFRR ((II--BB))..

•• CChhoorrzzyy zz CCKKDD ppoowwiinnnnii oottrrzzyymmaaćć ttaakkiiee ssaammoo lleecczzeenniieeppiieerrwwsszzeeggoo rrzzuuttuu jjaakk wwsszzyyssccyy ppoozzoossttaallii ppaaccjjeennccii,,ppoodd wwaarruunnkkiieemm bbrraakkuu pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaańń ((II--BB))..

•• UU oossóóbb zz CCrrCCll <<3300 mmll//mmiinn lluubb GGFFRR <<3300 mmll//mmiinn//11,,7733 mm22

zzaalleeccaa ssiięę bbaarrddzzoo oossttrroożżnnee ssttoossoowwaanniiee lleekkóóww pprrzzeecciiww--zzaakkrrzzeeppoowwyycchh,, ppoonniieewwaażż ww wwyyppaaddkkuu nniieekkttóórryycchhzz nniicchh kkoonniieecczznnee jjeesstt zzmmooddyyffiikkoowwaanniiee ddaawwkkoowwaanniiaa,,nniieekkttóórree zzaaśś ssąą pprrzzeecciiwwwwsskkaazzaannee ((II--CC))..

•• WWlleeww ddoożżyyllnnyy UUFFHH ppoodd kkoonnttrroolląą aaPPTTTT zzaalleeccaa ssiięę,, ggddyyCCrrCCll <<3300 mmll//mmiinn lluubb GGFFRR <<3300 mmll//mmiinn//11,,7733 mm22 ((II--CC))..

•• IInnhhiibbiittoorryy rreecceeppttoorróóww GGPP IIIIbb//IIIIIIaa mmoożżnnaa ssttoossoowwaaććww rraazziiee nniieewwyyddoollnnoośśccii nneerreekk.. PPooddcczzaass lleecczzeenniiaa eeppttiiffii--bbaattyyddeemm ii ttiirrooffiibbaanneemm kkoonniieecczznnaa jjeesstt mmooddyyffiikkaaccjjaaddaawwkkoowwaanniiaa.. WW wwyyppaaddkkuu aabbccyykkssyymmaabbuu zzaalleeccaa ssiięęddookkłłaaddnnąą oocceennęę rryyzzyykkaa kkrrwwaawwiieenniiaa ((II--BB))..

•• CChhoorrzzyy zz CCKKDD ii CCrrCCll <<6600 mmll//mmiinn nnaalleeżżąą ddoo ggrruuppyy wwyy--ssookkiieeggoo rryyzzyykkaa kkoolleejjnnyycchh iinnccyyddeennttóóww nniieeddookkrrwwiieenn--nnyycchh ww pprrzzyysszzłłoośśccii ii ddllaatteeggoo zzaawwsszzee,, ggddyy ttoo mmoożżlliiwwee,,nnaalleeżżyy iicchh ppooddddaaćć iinnwwaazzyyjjnnyymm bbaaddaanniioomm ddiiaaggnnoo--ssttyycczznnyymm ii rreewwaasskkuullaarryyzzaaccjjii ((IIIIaa--BB))..

•• WWsskkaazzaannee jjeesstt ssttoossoowwaanniiee ooddppoowwiieeddnniicchh ddzziiaałłaańńpprrooffiillaakkttyycczznnyycchh zzmmnniieejjsszzaajjąąccyycchh rryyzzyykkoo CCIINN ((II--BB))..

7.5. NiedokrwistośćNiedokrwistość, jak wynika z badań, wiąże się

z gorszym rokowaniem, a zwłaszcza wyższą śmiertel-nością w różnych stanach klinicznych, między innymiw niewydolności serca, niewydolności nerek, w związkuz różnymi zabiegami chirurgicznymi i chorobami nowo-tworowymi [475–481], a także szerokim spektrum kli-nicznych odmian CAD, a więc w STEMI, NSTE-ACS,po PCI i CABG [391, 482, 483].

Według kryteriów World Health Organization (hema-tokryt <39% lub stężenie hemoglobiny <13 g/dl u męż-czyzn i <12 g/dl u kobiet) [484] niedokrwistość ma 5–10%chorych z NSTE-ACS [383]. Odsetek niedokrwistości się-gający 43% obserwowano w grupie chorych z ostrym za-wałem serca w podeszłym wieku, przy czym hematokryt<30% miało tylko 4,2% pacjentów [390]. W nowszym ba-daniu niedokrwistość odnotowano u 30,6% chorychz ACS, jednak stężenie hemoglobiny <10 g/dl miało tyl-ko 5,4% wszystkich badanych [391].

Niedokrwistość występująca w przebiegu NSTE--ACS łączy się z gorszym rokowaniem. Przeprowadzonaostatnio metaanaliza obejmująca prawie 40 tys. cho-rych z NSTE-ACS lub STEMI wykazała, że na wyniki kli-niczne leczenia w okresie pierwszych 30 dni istotnywpływ wywiera stężenie hemoglobiny przy przyjęciudo szpitala. Prawdopodobieństwo zgonu z przyczyn ser-cowo-naczyniowych, zawału serca lub nawrotu niedo-krwienia zaczyna wzrastać z chwilą, gdy stężenie he-moglobiny obniża się <11 g/dl, z OR 1,45 na każdy 1 g/dlspadku hemoglobiny, w odniesieniu do osób ze stęże-niem 15–16 g/dl jako populacji referencyjnej. Częstośćzdarzeń sercowo-naczyniowych wzrasta też przy stęże-niu hemoglobiny >16 g/dl [391]. Taką samą zależnośćmiędzy śmiertelnością i stężeniem hemoglobiny, przy-bierającą kształt odwróconej krzywej J, odnotowanow grupie 5888 osób w podeszłym wieku obserwowa-nych przez 11 lat w ramach Cardiovascular Health Study[485]. Inne doniesienia dotyczące różnych sytuacji kli-nicznych, takich jak STEMI, PCI czy CABG, równieżwskazują na znaczenie niedokrwistości jako markeragorszego rokowania [390, 483, 486]. Niedokrwistośćwiąże się z występowaniem liczniejszych współistnieją-cych obciążeń, takich jak podeszły wiek, cukrzyca i nie-wydolność nerek [482, 483], ale także schorzeń poza-sercowych (skaza krwotoczna lub nowotwory), które sączęściowo odpowiedzialne za niekorzystne rokowanie.Po wprowadzeniu poprawek uwzględniających w szero-kim zakresie różnice wyjściowej charakterystyki u cho-rych z różnymi typami ACS, obserwowano zależność ty-pu dawka-efekt; im niższe było wyjściowe stężenie he-moglobiny, tym gorsze rokowanie [391, 485]. Międzyniedokrwistością i ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-



-naczyniowych wydaje się istnieć zależność przyczyno-wo-skutkowa. Rzeczywiście niskie stężenie hemoglobi-ny prowadzi do przyspieszenia rytmu serca i zwiększe-nia rzutu, a to z kolei do przerostu lewej komory i za-burzenia równowagi między zapotrzebowaniem tleno-wym mięśnia sercowego i jego zaopatrzeniem w tlen.Łącznie z ograniczeniem podaży tlenu w obszarze mio-kardium dotkniętym zawałem lub odwracalnym niedo-krwieniem, mechanizmy te mogą się przyczyniaćdo zwiększenia rozmiarów zawału, sprzyjać występo-waniu zaburzeń rytmu serca, a także nasilać hipotonię,co przekłada się na pogorszenie rokowania.

Wykazano też, że wyjściowe stężenie hemoglobinyjest niezależnym czynnikiem prognostycznym ryzykakrwawień; im jest ono niższe, tym bardziej wzrasta ry-zyko powikłań krwotocznych związanych z zabiegiemoraz krwawień niemających z nim związku [383, 487].Ponieważ nowoczesne leczenie NSTE-ACS sprzyja nasi-leniu się niedokrwistości w związku z podwyższonymryzykiem krwawienia, podejmując decyzję o sposobieprowadzenia terapii, szczególną uwagę należy zwrócićna wyjściowe stężenie hemoglobiny [179, 488, 489](patrz 6.1. Powikłania krwotoczne).

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee nniieeddookkrrwwiissttoośśccii

•• NNiisskkiiee wwyyjjśścciioowwee ssttęężżeenniiee hheemmoogglloobbiinnyy jjeesstt nniieezzaalleeżż--nnyymm mmaarrkkeerreemm rryyzzyykkaa iinnccyyddeennttóóww nniieeddookkrrwwiieennnnyycchhii kkrrwwoottoocczznnyycchh ddoo 3300 ddnnii.. NNaalleeżżyy ttoo uuwwzzggllęęddnniićć wweewwssttęęppnneejj oocceenniiee rryyzzyykkaa ((II--BB))..

•• PPrroowwaaddzząącc wwssttęęppnnee lleecczzeenniiee,, nnaalleeżżyy ddoołłoożżyyćć wwsszzeell--kkiicchh ssttaarraańń,, bbyy nniiee ddooppuuśścciićć ddoo nnaassiilleenniiaa ssiięę nniieeddoo--kkrrwwiissttoośśccii ww wwyynniikkuu kkrrwwaawwiieenniiaa ((II--BB)) ((ppaattrrzz 66..11.. PPoo--wwiikkłłaanniiaa kkrrwwoottoocczznnee))..

•• DDoobbrrzzee ttoolleerroowwaannaa wwyyjjśścciioowwaa nniieeddookkrrwwiissttoośśćć uu cchhoo--rryycchh zz NNSSTTEE--AACCSS nniiee ppoowwiinnnnaa bbyyćć wwyyrróówwnnyywwaannaa rruu--ttyynnoowwoo pprrzzeettaacczzaanniieemm kkrrwwii,, ppoossttęęppoowwaanniiee ttaakkiiee nnaa--lleeżżyy rroozzwwaażżyyćć jjeeddyynniiee ww rraazziiee zzaabbuurrzzeeńń hheemmooddyynnaa--mmiicczznnyycchh ((II--CC)) ((ppaattrrzz 66..11.. PPoowwiikkłłaanniiaa kkrrwwoottoocczznnee))..

7.6. Prawidłowe tętnice wieńcoweU sporej grupy chorych z NSTE-ACS tętnice wieńco-

we są prawidłowe lub występują w nich jedynie nie-wielkie zmiany. Patofizjologia NSTE-ACS nie jest jedno-rodna, a do potencjalnych mechanizmów wywołują-cych w takiej sytuacji ostre niedokrwienie zalicza się: (i) kurcz tętnicy wieńcowej (dławica Prinzmetala); (ii) obecność blaszki śródściennej powikłanej ostrą za-krzepicą naczynia, a następnie jego rekanalizacją; (iii) zator tętnicy wieńcowej oraz (iv) zespół X.

U chorych z podejrzeniem NSTE-ACS wykazaniepodczas koronarografii, że tętnice wieńcowe są prawi-dłowe lub jedynie nieznacznie zmienione, rozpoznanie

takie czyni wątpliwym. Tym niemniej zmiany odcinkaST przebiegające z uwolnieniem biomarkerów u cho-rych z typowym bólem w klatce piersiowej i drożnymitętnicami wieńcowymi bez istotnych zwężeń są raczejefektem rzeczywistej martwicy miokardium niż wyni-kiem fałszywie dodatnim badań dodatkowych. Oko-ło 15% chorych z potwierdzonym NSTE-ACS ma faktycz-nie prawidłowe lub prawie prawidłowe tętnice wieńco-we. Częściej zdarza się to u kobiet. Istotnemu ładunko-wi miażdżycy w tętnicach wieńcowych może towarzy-szyć całkowity brak istotnych angiograficznie zwężeń,ponieważ zmiany mogą przybierać rozsiany charakter,prowadząc do takiej przebudowy ściany naczyniowej,że ulega ona pogrubieniu i odśrodkowemu rozszerzeniubez zawężania światła naczynia [490]. Rokowanie u ta-kich chorych jest podobne jak u pacjentów z NSTE-ACSi istotnymi zmianami w tętnicach wieńcowych, dlategoteż wymagają oni zoptymalizowanego leczenia przeciwzakrzepowego i profilaktyki wtórnej opartejna stosowaniu leków przeciwpłytkowych i statyn [41].

Określenie „dławica odmienna Prinzmetala” odno-si się do rzadkiego zespołu, w którym występuje bóldławicowy wtórny do niedokrwienia miokardium, nie-poprzedzony wysiłkiem fizycznym ani stresem emocjo-nalnym, przebiegający z przemijającymi uniesieniamiodcinka ST [491]. Pierwotną hipotezę, że jest to skutekkurczu naczynia, potwierdzono za pomocą koronaro-grafii. Kurcz wywołuje przejściowe, gwałtowne i znaczą-ce zmniejszenie średnicy tętnic nasierdziowych, a tymsamym ciężkie niedokrwienie mięśnia sercowego.Do obkurczenia się naczynia może dojść w miejscu,w którym obecne jest istotne zwężenie, często jednakpojawia się u chorych z angiograficznie prawidłowymitętnicami. Osoby, u których występuje dławica odmien-na, są generalnie młodsze niż chorzy z typowymi NSTE--ACS i często wypalają znaczne ilości papierosów. Dole-gliwości często są u nich bardzo silne i mogą im towa-rzyszyć epizody omdlenia. Napady dławicy Prinzmetalamają tendencję do występowania głównie pomiędzygodziną 24 i 8 rano [491, 492]. Charakterystyczną cechądiagnostyczną dławicy Prinzmetala jest kurcz tętnicynasierdziowej prowadzący do pełnościennego niedo-krwienia. Może on wystąpić samoistnie lub pod wpły-wem prowokacji acetylocholiną, ergonowiną lub hiper-wentylacją. Podstawą leczenia tej formy dławicy jestpodawanie antagonistów wapnia. Udowodniono, żestosowane w monoterapii lub w połączeniu z azotana-mi zapobiegają one kurczowi tętnic wieńcowych. Nale-ży stosować je przewlekle w maksymalnych tolerowa-nych dawkach [492].

Sporadyczne przypadki NSTE-ACS z prawidłowymlub prawie prawidłowym angiogramem tętnic wieńco-wych wiąże się z ich embolizacją w przebiegu migota-



nia lub trzepotania przedsionków. Jako że migotanieprzedsionków często pozostaje nierozpoznane, możli-we, że udział tego patomechanizmu NSTE-ACS jestw rzeczywistości większy, niż się przypuszcza [493].

Określenia „zespół X” używa się w odniesieniudo chorych z dławicą wysiłkową, obniżeniami odcinkaST podczas testu obciążeniowego i brakiem zwężeńtętnic wieńcowych w koronarografii. Częstotliwość i na-silenie bólu w klatce piersiowej może się zwiększać,może on też występować w spoczynku. Chorzy tacymiewają typowe objawy niestabilnej dławicy[494, 495], przy czym rokowanie jest u nich zwykle do-skonałe. Prawdziwej przyczyny tego zespołu nie udałosię dotychczas ustalić, najczęściej jednak wiąże się goz upośledzeniem rozkurczu naczyń zależnego od śród-błonka, zmniejszonym wytwarzaniem tlenku azotuoraz zwiększoną wrażliwością na pobudzenie współ-czulne. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że cho-rzy z zespołem X wykazują nadmierną reakcję na ból.Ponieważ rokowanie jest w takich przypadkach dosko-nałe, podstawą leczenia jest zapewnienie chorego, żetak właśnie jest, oraz stosowanie leków łagodzącychobjawy. Potwierdzoną skuteczność w leczeniu objawo-wym mają azotany, beta-adrenolityki oraz antagoniściwapnia.

Opisana niedawno balonizacja koniuszka (ang. api-cal ballooning) może przebiegać klinicznie jako NSTE--ACS. Charakteryzuje się ona prawidłowym obrazemangiograficznym tętnic wieńcowych i występowaniemakinezy koniuszka, a czasem środkowych segmentówkomory, bez powiązania z obszarem unaczynienia po-szczególnych tętnic. Obserwowane zmiany typowoustępują całkowicie w ciągu kilku tygodni. Patomecha-nizm tego zespołu pozostaje nieznany [496, 497].

8. Strategie postępowaniaChorzy z NSTE-ACS to grupa niejednorodna

pod względem ryzyka zgonu, MI lub ponownego zawa-łu. Poniżej przedstawiona zostanie w zarysie kilkuetapo-wa strategia postępowania u chorych z podejrzeniemNSTE-ACS. Opiera się ona na omówionej tu, szczegóło-wej analizie dostępnych danych naukowych i powinnaokazać się przydatna u większości chorych. Należy jed-nak podkreślić, że stwierdzenie w indywidualnych przy-padkach pewnych cech szczególnych usprawiedliwiaodejście od proponowanego algorytmu postępowania.Wobec każdego chorego lekarz podejmuje indywidualnądecyzję, biorąc pod uwagę wywiad chorobowy (chorobywspółistniejące, wiek, etc.), ogólny stan kliniczny, wynikoceny wstępnej podczas pierwszego kontaktu z pacjen-tem oraz dostępność różnych możliwości leczenia far-makologicznego i niefarmakologicznego.

8.1. Etap pierwszy: wstępna ocenaBól lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej

jest tym objawem, który skłania chorego do zwróceniasię po pomoc medyczną lub zgłoszenia się do szpitala.Diagnostyka u osoby, u której podejrzewa się NSTE--ACS, musi być prowadzona w szpitalu, po wstępnymbadaniu przeprowadzonym przez posiadającego odpo-wiednie kwalifikacje lekarza niezwłocznie po dotarciudo szpitala. Specjalistyczne oddziały przeznaczone dlachorych z bólem w klatce piersiowej zapewniają najlep-sze i najszybsze leczenie [498].

Najpierw należy, nie tracąc czasu, ustalić wstępnerozpoznanie, na którym opierać się będzie strategia le-czenia. Pod uwagę bierze się następujące kryteria: • rodzaj bólu w klatce piersiowej i wynik badania

przedmiotowego prowadzonego pod kątem zgłasza-nych dolegliwości;

• oszacowane prawdopodobieństwo CAD (np. wiek,czynniki ryzyka, przebyty MI, CABG, PCI);

• EKG (zmiany ST lub inne nieprawidłowości).

Na podstawie analizy ww. elementów, w czasie niedłuższym niż 10 min od pierwszego kontaktu medycz-nego chorego można zakwalifikować do jednej z trzechpodstawowych kategorii wstępnego rozpoznania:• STEMI wymagający natychmiastowej reperfuzji,• NSTE-ACS,• ACS (bardzo) mało prawdopodobne.

Leczeniu chorych ze STEMI poświęcono osobne wy-tyczne postępowania [2]. Do kategorii „ACS mało praw-dopodobne” chorych należy kwalifikować bardzoostrożnie, tylko gdy alternatywne rozpoznanie jestoczywiste (np. uraz). Wykonując EKG, należy uzupełnićje o zapis z dodatkowych odprowadzeń (V3R i V4R,V7–V9), szczególnie gdy nadal utrzymuje się ból w klat-ce piersiowej.

Krew pobiera się tuż po przybyciu chorego do szpi-tala, a wyniki analiz powinny być dostępne przed upły-wem 60 min, wykorzystuje się je bowiem w drugimetapie strategii postępowania. Panel wstępnych badańkrwi musi obejmować przynajmniej oznaczenie: stęże-nia troponiny T lub I, CK (-MB), kreatyniny, hemoglobi-ny i liczby leukocytów.

Klasyfikacja chorego do kategorii NSTE-ACS ozna-cza przejście do drugiego etapu strategii postępowania.

8.2. Etap drugi: potwierdzenie rozpoznaniai ocena ryzyka 8.2.1. Potwierdzenie rozpoznania

Po włączeniu pacjenta do grupy NSTE-ACS rozpo-czyna się podawanie leków dożylnych i doustnych,zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli XI.



Na leczenie pierwszego rzutu powinno się składaćstosowanie co najmniej azotanów, beta-adrenolityków,ASA, klopidogrelu i leków przeciwzakrzepowych, któ-rych wybór zależy od strategii dalszego postępowania,tzn. pilnego leczenia inwazyjnego, wczesnego leczeniainwazyjnego lub leczenia zachowawczego (patrz 8.3.Etap trzeci).

Dalsze postępowanie opiera się na dodatkowychinformacjach/danych:• rutynowe badania biochemiczne, szczególnie ocena

troponin (przy przyjęciu i po 6–12 godz.) oraz innychmarkerów, zgodnie z rozpoznaniem wstępnym (np.D-dimery, BNP, NT-proBNP);

• śledzenie zmian odcinka ST na podstawie powtarza-nych zapisów EKG lub lepiej ciągłego monitorowaniaEKG (zależnie od dostępności);

• echokardiografia, MRI, CT lub scyntygrafia w diagno-styce różnicowej (np. rozwarstwienie aorty, zator tęt-nicy płucnej);

• odpowiedź na leczenie przeciwdławicowe;• ocena ryzyka wg odpowiedniej skali;• ocena ryzyka krwawienia.

Na tym etapie potwierdza się lub wyklucza innerozpoznania, takie jak ostra niedokrwistość, zator tętni-cy płucnej i tętniak aorty (patrz Tabela IV; 4.3. Diagno-styka różnicowa).

8.2.2. Ocena ryzyka

Leczenie poszczególnych chorych modyfikuje się za-leżnie od ryzyka incydentów w przyszłości. Ryzyko to

należy ocenić już przy pierwszym badaniu pacjenta,a następnie weryfikować tę ocenę okresowo, biorącpod uwagę ciągłe lub nawracające objawy i dodatkoweinformacje z badań biochemicznych oraz obrazowych.

Ocena ryzyka to ważny element procesu decyzyj-nego, będący przedmiotem ciągłej weryfikacji. Składasię na nią ocena zagrożenia zarówno powikłaniami nie-dokrwiennymi, jak i krwotocznymi. Czynniki ryzykakrwawień i niedokrwienia są w dużej części takie same,co sprawia, że chorzy obciążeni wysokim ryzykiem zda-rzeń niedokrwiennych są jednocześnie wysoce zagroże-ni powikłaniami krwotocznymi. Dlatego kluczowy jestwybór farmakoterapii (podwójna lub potrójna terapiaprzeciwpłytkowa, leki przeciwzakrzepowe) oraz dawekleków. U chorych wymagających leczenia inwazyjnegobardzo ważny jest też wybór dostępu naczyniowego,wykazano bowiem, że wykorzystanie w tym celu tętni-cy promieniowej zmniejsza ryzyko krwawienia w po-równaniu z dostępem udowym. Należy też zwrócićuwagę na dysfunkcję nerek, szczególnie częstą u osóbw podeszłym wieku i chorych na cukrzycę.

Na tym etapie trzeba podjąć decyzję, czy chory po-winien zostać poddany cewnikowaniu serca, czy też nie.

8.3. Etap trzeci: strategia leczenia inwazyjnegoCewnikowanie serca stosuje się i zaleca w celu zapo-

biegania wczesnym powikłaniom i/lub poprawienia odle-głego rokowania (Rycina 14.). Dlatego oceniając wskaza-nia i wybierając optymalny moment interwencji, należysię kierować dynamiką narastania ryzyka w czasie.


Tlen Oddychanie tlenem (4–8 l/min), jeżeli saturacja O2 <90%

Azotany Podjęzykowo lub dożylnie (ostrożnie, jeżeli ciśnienie skurczowe <90 mmHg)

ASA Wstępna dawka 160–325 mg w postaci niepowlekanego preparatu, następnie 75–100 mg dziennie(akceptowalne jest podanie dożylne)

Klopidogrel Dawka nasycająca 300 mg (600 mg, gdy pożądane jest szybkie uzyskanie efektu terapeutycznego), następnie 75 mg dziennie

Leczenie Wybór sposobu leczenia uzależniony jest od strategii postępowania: przeciwzakrzepowe UFH jednorazowa dawka i.v. 60–70 U/kg (maksymalnie 5000 IU), następnie wlew ciągły 12–15 IU/kg/godz.

(maksymalnie 1000 U/godz.) pod kontrolą aPTT, dążąc do utrzymania 1,5–2,5-krotnego wydłużenia tego czasu względem normyfondaparinuks 2,5 mg podskórnie raz dziennieenoksaparyna 1 mg/kg podskórnie co 12 godz.dalteparyna 120 IU/kg podskórnie co 12 godz.nadroparyna 86 IU/kg podskórnie co 12 godz.biwalirudyna jednorazowa dawka i.v. 0,1 mg/kg, następnie wlew ciągły 0,25 mg/kg/godz.

Morfina 3–5 mg dożylnie lub podskórnie w zależności od nasilenia bólu

Beta-adrenolityk Szczególnie w razie tachykardii lub nadciśnienia, bez objawów niewydolności sercadoustnie

Atropina 0,5–1 mg dożylnie w razie bradykardii lub odruchu z nerwu błędnego

TTaabbeellaa XXII.. Podstawowe elementy leczenia

ASA – kwas acetylosalicylowy, UFH – heparyna niefrakcjonowana



11.. PP

iieerrww

sszzyy

kkoonntt

aakktt

22.. DD

iiaaggnn

oossttyy

kkaa//oo

cceennaa

rryyzz

yykkaa

33

.. SSttrr

aatteegg

iiaa llee

cczzeenn

iiaa iinn

wwaazz

yyjjnnee

ggoo

inne

roz

pozn

anie

moż

liwy

ACS

STEM

I

• ut

rzym

ując

a si

ę lu

b na

wra

cają

ca d

ław

ica

z lu

b be

zzm

ian

odci

nka

ST (

≥2 m

m)

lub

głęb

okic

h uj

emny

chza

łam

ków

T; o

porn

a na

lecz

enie

prz

eciw

dław

icow

e•

obja

wy

klin

iczn

e ni

ewyd

olno

ści s

erca

lub

nara

staj

ąca

nies

tabi

lnoś

ć he

mod

ynam

iczn

a•

groź

ne d

la ż

ycia

ary

tmie

(V

F, V

T)

ppiillnn

ee

• be

z na

wro

tu b

ólu

w k

latc

e pi

ersi

owej

• be

z ce

ch n

iew

ydol

nośc

i ser

ca•

bez

now

ych

zmia

n w

EKG

(pr

zy p

rzyj

ęciu

i p

o 6–

12go

dz.)

• be

z po

dwyż

szon

ego

stęż

enia

tro

poni

n (p

rzy

przy

jęci

u i p

o 6–

12 g

odz.

)

nniiee//

ppllaann

oowwoo

• po

dwyż

szon

e st

ężen

ie t

ropo

nin

• dy

nam

iczn

e zm

iany

odc

inka

ST

lub

zała

mka

T

(z o

bjaw

ami l

ub b

ez)

• cu

krzy

ca•

upoś

ledz

ona

funk

cja

nere

k (G

FR <

60 m

l/m

in/1

,73

m2 )

• up

ośle

dzon

a cz

ynno

ść le

wej

kom

ory

(LV

EF <

40%

)•

wcz

esna

dła

wic

a po

zaw

ałow

a•

MI w

prz

eszł

ości

• PC

I w c

iągu

pop

rzed

zają

cych

6 m

ies.

• C

AB

G w

prz

eszł

ości

• po

śred

nie

lub

wys

okie

ryz

yko

wyl

iczo

ne n

a po

dsta

wie

skal

i GRA

CE

wwcczz

eessnnee

((<<

7722 gg

ooddzz..

))

AC

S –

ostr

y ze

spół

wie

ńcow

y, S

TEM

I – z

awał

ser

ca z

unie

sien

iem

odci

nka

ST, C

T –

tom

ogra

fia k

ompu

tero

wa,

MR

I – o

braz

owan

ie m

etod

ą re

zona

nsu

jądr

oweg

o, L

VEF

– fr

akcj

a w

yrzu

tow

a le

wej

kom

ory,

MI –

zaw

ałm

ięśn

ia s

erco

weg

o, P

CI –

prz

ezsk

órna

inte

rwen

cja

wie

ńcow

a, C

AB

G –

bez

pośr

edni

a ch

irur

gicz

na r

ewas

kula

ryza

cja

serc

a

RRyyccii

nnaa 11

44..A

lgor

ytm

pod

ejm

owan

ia d

ecyz

ji w

pos

tępo

wan

iu z

cho

rym

i z o

stry

mi z

espo

łam

i wie

ńcow

ymi b

ez u

nies

ieni

a od

cink

a ST

OOccee

nnaa ww

ssttęępp

nnaa

• ch

arak

ter

bólu

w k

latc

epi

ersi

owej

• ba

dani

e pr

zedm

ioto

we

pod

kąte

m z

głas

zany

ch o

bjaw

ów•

praw

dopo

dobi

eńst

wo

CA

D•

EKG

(un

iesi

enie

odc

inka

ST

i inn

e ni

epra

wid

łow

ości

)

PPoottww

iieerrdd

zzeennii

ee

• od

pow

iedź

na

lecz

enie

prze

ciw

dław

icow

e

• ru

tyno

we

bada

nia

bioc

hem

iczn

e,

w t

ym o

cena

tro

poni

n (p

rzy

przy

jęci

u

i po

6–12

god

z.),

w r

azie

pot

rzeb

y

spec

jaln

e m

arke

ry (

np. D

-dim

ery,

BN

P/N

T-pr

oBN

P)

• śl

edze

nie

zmia

n ST

na

pods

taw

ie

pow

tarz

anyc

h za

pisó

w E

KG lu

b

ciąg

łego

mon

itor

owan

ia E

KG

• oc

ena

ryzy

ka w

g od

pow

iedn

iej s

kali

• oc

ena

ryzy

ka k

rwaw

ieni

a

• w

yklu

czen

ie r

ozpo

znań

alte

rnat

ywny

ch (

echo

kard

iogr

afia

, CT,

MRI

, scy

ntyg

rafia

)


Na tej podstawie wyróżnia się trzy kategorie leczenia: za-chowawcze, wczesne inwazyjne i pilne inwazyjne.

8.3.1. Strategia leczenia zachowawczego

Chorych spełniających wszystkie poniższe kryteriamożna traktować jako pacjentów niskiego ryzyka i nienależy ich poddawać wczesnej diagnostyce inwazyjnej:• bez nawrotów bólu w klatce piersiowej,• brak objawów niewydolności serca,• brak nieprawidłowości w pierwszym (wyjściowym)

lub drugim EKG (po 6–12 godz.),• prawidłowe stężenie troponin (przy przyjęciu

i po 6–12 godz.).Niskie ryzyko ocenione na podstawie odpowiedniej

skali (patrz 4.4. Skale oceny ryzyka) przemawia za pod-jęciem strategii leczenia zachowawczego. Dalsze postę-powanie u takich chorych zależy od oceny wg zasad dlastabilnej CAD [499]. W podejmowaniu dalszych decyzjipomocny jest test obciążeniowy wykrywający niedo-krwienie, wykonany przed wypisem ze szpitala.

Chorych, którzy nie spełniają powyższych kryte-riów, należy poddać cewnikowaniu serca.

8.3.2. Strategia pilnego leczenia inwazyjnego

Strategię pilnego leczenia inwazyjnego należy za-stosować u chorych na wczesnym etapie procesu two-rzenia się poważnych zmian martwiczych miokardiumumykających EKG (np. niedrożność tętnicy okalającej)lub u pacjentów z wysokim oszacowanym ryzykiem zamknięcia się naczynia w najbliższej przyszłości. Cho-rych tych cechuje występowanie:• dławicy opornej na leczenie (np. ewoluujący MI bez

zmian ST);• nawrotów dławicy mimo intensywnego leczenia

przeciwdławicowego, którym towarzyszą obniżeniaodcinka ST (≥2 mm) lub głębokie ujemne załamki T;

• objawów klinicznych niewydolności serca lub niesta-bilności hemodynamicznej („wstrząsu”);

• groźnych dla życia zaburzeń rytmu (migotanie komórlub częstoskurcz komorowy).

U objawowych chorych, w oczekiwaniu na cewniko-wanie serca, do leków wymienionych w Tabeli XI nale-ży dołączyć inhibitor receptorów GP IIb/IIIa (tirofiban,eptifibatyd).

8.3.3. Strategia wczesnego leczenia inwazyjnego

Mimo że większość chorych reaguje początkowona leczenie przeciwdławicowe, to należą do grupy pod-wyższonego ryzyka i wymagają wczesnej koronarogra-fii. Czas jej wykonania zależy od lokalnych uwarunko-wań, nie powinien jednak przekraczać 72 godz. od po-czątku hospitalizacji.

Następujące cechy wskazują na konieczność wcze-snego wykonania rutynowej koronarografii:• podwyższone stężenie troponin;• dynamiczne zmiany odcinka ST lub załamka T

(≥0,5 mm), z objawami lub bez;• cukrzyca;• upośledzona funkcja nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2);• obniżona LVEF (<40%);• wczesna dławica pozawałowa;• PCI w ciągu poprzedzających 6 mies.;• CABG w przeszłości;• pośrednie lub wysokie ryzyko wyliczone na podstawie

odpowiedniej skali (Tabela V).W razie podwyższonego stężenia troponin, dyna-

micznych zmian ST/T lub współistnienia cukrzycy stan-dardowe leczenie farmakologiczne przed cewnikowa-niem serca należy uzupełnić podaniem inhibitora recep-torów GP IIb/IIIa (tirofibanu, eptifibatydu), pod warun-kiem braku wykładników wysokiego ryzyka krwawienia.

Wybór optymalnego momentu cewnikowania nale-ży stale weryfikować i w razie potrzeby zmieniać, kieru-jąc się oceną przebiegu klinicznego oraz nowymi spo-strzeżeniami.

8.4. Etap czwarty: metody rewaskularyzacjiJeżeli koronarografia nie wykazuje obecności kry-

tycznych zwężeń tętnic wieńcowych, chorych kierujesię do leczenia zachowawczego. Warto ponownie zwe-ryfikować rozpoznanie NSTE-ACS, a przed wypisemchorego do domu należy zwrócić szczególną uwagęna inne możliwe przyczyny objawów, z jakimi zgłosił sięon do szpitala. Brak krytycznych zwężeń nie wykluczajednak wcześniejszego rozpoznania, o ile obraz klinicz-ny był typowy dla niedokrwiennego bólu w klatce pier-siowej i wyniki oznaczeń biomarkerów okazały się do-datnie. W takiej sytuacji dalsze leczenie chorych należyprowadzić zgodnie z zaleceniami dla NSTE-ACS.

Zalecenia dotyczące wyboru metody rewaskularyza-cji w NSTE-ACS są podobne do obowiązujących w wypad-ku zabiegów planowych. U chorych ze zmianami w jed-nym naczyniu leczeniem z wyboru jest PCI zwężenia od-powiedzialnego za ostre niedokrwienie z wszczepieniemstentu. U pacjentów z chorobą wielonaczyniową decyzjęo wyborze między PCI i CABG należy podejmować indywi-dualnie. Postępowanie dwuetapowe, polegające na wyko-naniu PCI w celu zaopatrzenia zmiany odpowiedzialnejza ostre niedokrwienie, a następnie planowego CABG,może się okazać korzystne u pewnych chorych.

Przed PCI nie należy zmieniać stosowanego do-tychczas leku przeciwzakrzepowego. U chorych leczo-nych wstępnie fondaparinuksem przed zabiegiem nale-ży dołączyć UFH. W razie stosowania tirofibanu lub ep-



tifibatydu, wlew leku należy kontynuować podczas za-biegu. Chorzy nieleczeni wcześniej inhibitorem recepto-rów GP IIb/IIIa, przed PCI z wyboru powinni otrzymaćabcyksymab. Stosowanie w takiej sytuacji eptifibatydulub tirofibanu ma słabsze podstawy naukowe.

Gdy planuje się CABG, należy odstawić klopidogreli jeżeli pozwala na to stan kliniczny oraz angiograficznacharakterystyka zmian, zabieg odroczyć o 5 dni.

Jeżeli na podstawie koronarografii rewaskularyza-cję ocenia się jako niemożliwą do wykonania ze wzglę-du na zaawansowanie zmian i/lub słabe wypełnianiesię obwodu, należy dążyć do uwolnienia chorego od do-legliwości w spoczynku poprzez stosowanie bardziejagresywnego leczenia farmakologicznego oraz wdrożyćprofilaktykę wtórną.

8.5. Etap piąty: wypis ze szpitala oraz lecze-nie poszpitalneChociaż w NSTE-ACS do większości niekorzystnych

zdarzeń dochodzi we wczesnym okresie, ryzyko MI lubzgonu jest podwyższone przez kolejnych kilkanaściemiesięcy. Chorzy poddani wczesnej rewaskularyzacjinależą do grupy niskiego ryzyka (ok. 2,5%) wystąpieniagroźnych dla życia zaburzeń rytmu serca, które w 80%przypadków mają miejsce w okresie pierwszych 12godz. od pojawienia się dolegliwości [500]. Dlatego niema konieczności monitorowania takich chorych dłużejniż przez 24–48 godz.

Wypisanie ze szpitala uzależnione jest od stanu kli-nicznego i wyniku koronarografii. Chorych z NSTE-ACSnależy zatrzymać w szpitalu co najmniej przez 24 godz.po udanym stentowaniu zwężenia odpowiedzialnegoza ostre niedokrwienie.

Wszyscy chorzy, u których rozpoznano NSTE-ACS,wymagają intensywnej modyfikacji czynników ryzyka(patrz 5.5. Postępowanie długofalowe).

9. Ocena jakości leczeniaMimo zgodnych co do treści europejskich i krajo-

wych wytycznych postępowania, zarówno między po-szczególnymi krajami, jak i na szczeblu krajowym wy-stępują znaczące różnice w przestrzeganiu zawartychw nich zaleceń. Bardzo duże różnice dotyczą stosowa-nia procedur diagnostycznych i stratyfikacji ryzyka. Po-dobnie jest z leczeniem farmakologicznym i interwen-cyjnym oraz zasadami selekcji chorych do poszczegól-nych form terapii [10, 11, 252, 501–503]. Wspomnianerozbieżności przekładają się na różnice rokowania. Ba-dania prowadzone na podstawie rejestrów klinicznychpozwoliły określić zależności między stosowaniem stra-tegii leczenia o udowodnionej skuteczności a często-ścią zdarzeń klinicznych, dostarczając niezbitych dowo-

dów na to, że ściślejsze przestrzeganie wytycznych po-prawia wyniki leczenia [14, 15, 504–508]. Dlatego prio-rytetem powinno być dążenie do upowszechnienia ko-rzystania z wytycznych postępowania opartych namocnych podstawach naukowych.

Jeżeli na szczeblu krajowym i lokalnym nie prowa-dzi się audytów i kontroli jakości świadczeń, sama pu-blikacja wytycznych nie wpłynie prawdopodobnie zna-cząco na jakość opieki i leczenia. Konieczne są rozwią-zania systemowe i multidyscyplinarne, uwzględniająceedukację oraz identyfikację i rozwiązywanie proble-mów logistycznych. Prawidłowo skonstruowany procesterapeutyczny, uwzględniający ciągłe monitorowaniewskaźników jakości stwarza szansę na poprawę wyni-ków leczenia [7, 509–514].

Jakość to pojęcie względne, opiera się bowiemna porównywaniu własnych osiągnięć z wynikami uzy-skiwanymi przez innych lub z wcześniejszymi standar-dami. Standard opieki na oddziale jest konsekwencjąogromnej liczby indywidualnych decyzji i działań podej-mowanych u każdego chorego przez szereg osóbuczestniczących w procesie terapeutycznym. Miernikijakości powinny się opierać na wskaźnikach ocenyopieki, które da się zmierzyć i które są faktycznie istot-ne zarówno z punktu widzenia podmiotu świadczącegousługi medyczne, jaki i samego chorego. By możliwebyło prowadzenie okresowych porównań w obrębiejednego ośrodka i między ośrodkami, wskaźniki jakościmuszą być precyzyjnie zdefiniowane i wystandaryzo-wane [510]. Pomiarów należy dokonywać w popula-cjach zbliżonych do siebie chorych, z uwzględnieniemróżnic ryzyka. Wymaga to indywidualnej oceny charak-terystyki chorych, stosowania odpowiednio dużychprób i odpowiednio silnych porównań statystycznych.Generalnie analiza jakości działalności poszczególnychjednostek powinna opierać się na ocenie procesu lecze-nia (np. częstości stosowania leków i procedur uznawa-nych za rekomendacje klasy I-A), a nie występującychsporadycznie zdarzeń klinicznych (śmiertelność lub MI).Wiarygodna ocena częstości zgonów lub MI możliwajest tylko w dużych populacjach i przy zastosowaniudługiego czasu obserwacji.

Wskaźniki jakości mogą się odnosić do poszczegól-nych oddziałów, szpitali, regionów oraz krajów. Stosu-jąc mierniki jakości w celu modyfikacji procesu lecze-nia, trzeba czynić to konsekwentnie, na szczeblu lokal-nym, w porównaniach wykorzystując raczej aktualneniż historyczne dane. Wymaga to więc prowadzonychokresowo lub ciągłych pomiarów oraz sprzężeniazwrotnego z poszczególnymi ośrodkami [7, 252, 503,508, 509, 511–514].

Dla chorych z ACS stworzono wystandaryzowanąbazę danych CARDS (dostępna na stronie internetowej



http//:www.escardio.org). Jej stosowanie w procesiepoprawy jakości świadczeń zaleca tak ESC, jak i UniaEuropejska [510]. W kilku krajach europejskich wdrożo-no ciągłe monitorowanie standardów leczenia chorychz ACS z wykorzystaniem CARDS lub podobnych krajo-wych baz danych [7, 508]. Analiza danych ujawniła, żeróżnice obserwowane w obrębie poszczególnych kra-jów są prawie tak samo duże [508] jak między tymi kra-jami w całości [11, 508]. Prowadzone w sposób ciągłyrejestry przyczyniły się do znaczącej poprawy standar-dów i wyników leczenia [14, 15, 504–508].

Do najbardziej przydatnych wskaźników jakościstosowanych obecnie w poszczególnych ośrodkachw celu monitorowania i poprawiania standardów lecze-nia w NSTE-ACS należą: • leczenie przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe – zale-

cenie klasy I: stosowanie ASA, klopidogrelui UFH/LMWH (enoksaparyny)/fondaparinuksu/biwali-rudyny; stosowanie inhibitorów receptorów GPIIb/IIIa przed i/lub podczas wczesnych zabiegów PCI;

• leczenie interwencyjne – zalecenie klasy I: wykony-wanie wczesnych zabiegów inwazyjnych u chorychumiarkowanego i wysokiego ryzyka;

• stratyfikacja ryzyka: stosowanie powyższych sposo-bów leczenia w populacjach docelowych zgodniez określoną wysokością ryzyka (na podstawie odpo-wiednich skal), o ile nie ma przeciwwskazań;

• leczenie w ramach profilaktyki wtórnej – zalecenieklasy I: statyny, beta-adrenolityki u chorych z upośle-dzoną czynnością LV, inhibitory ACE, rzucenie palenia,kontrola glikemii, modyfikacja stylu życia.

Regionalne, krajowe i międzynarodowe audytyobejmujące raczej tysiące niż setki chorych pozwalająokreślić częstość zdarzeń klinicznych (np. kolejnych MI,zgonów) i można je wykorzystywać do oceny wpływuściślejszego przestrzegania wytycznych na wyniki lecze-nia [14, 15, 504–508]. Takie programy na wielka skalęwymagają jednak zaangażowania na szczeblu lokalnym.Usilnie wskazuje się na potrzebę ciągłego monitorowa-nia wskaźników jakości w każdym szpitalu, pozwala tobowiem poprawić jakość leczenia i ograniczyć zbędnerozbieżności w zakresie postępowania opartegona mocnych podstawach naukowych. Konsekwentnewykorzystywanie sposobów leczenia o udowodnionejskuteczności (np. zaleceń klasy I) wywiera prawdopo-dobnie większy wpływ na stan zdrowotny rzeczywi-stych populacji chorych z problemami sercowo-naczy-niowymi, niż obserwuje się to w wyselekcjonowanychpopulacjach uczestniczących w badaniach klinicznych,szczególnie jeżeli łączy się stosowanie kilku skutecz-nych terapii. Programy takie w skali regionalnej udałosię z powodzeniem wdrożyć w kilku krajach, między in-

nymi w Szwecji (Rejestr RIKS-HIA), Wielkiej Brytanii(Rejestr MINAP), Niemczech, Włoszech i Izraelu, a w for-mie okresowych programów w wielu innych krajach.Takie programy służące do oceny jakości powstają teżi są rozwijane staraniem ESC, w postaci ciągłego reje-stru ACS prowadzonego w ramach Euro Heart SurveyProgramme.

ZZaalleecceenniiaa ddoottyycczząąccee mmoonniittoorroowwaanniiaa jjaakkoośśccii•• UUssiillnniiee zzaalleeccaa ssiięę ttwwoorrzzeenniiee rreeggiioonnaallnnyycchh ii//lluubb kkrraajjoo--

wwyycchh pprrooggrraammóóww zzaappeewwnniiaajjąąccyycchh ssyysstteemmaattyycczznnąąoocceennęę wwsskkaaźźnniikkóóww jjaakkoośśccii ii ppoozzoossttaajjąąccyycchh ww sspprrzzęężżee--nniiuu zzwwrroottnnyymm zz ppoosszzcczzeeggóóllnnyymmii sszzppiittaallaammii ((II--CC))..

10. SkrótyACC – American College of CardiologyACE – enzym konwertujący angiotensynęACE-I – inhibitor konwertazy angiotensynyACS – ostry zespół wieńcowyACT – czas aktywowanego krzepnięciaADP – dwufosforan adenozynyAHA – American Heart AssociationaPTT – aktywowany częściowy czas tromboplastynowyARB – antagonista receptorów angiotensyny IIASA – kwas acetylosalicylowy A-V – przedsionkowo-komorowyBMS – niepowlekany stent metalowyBNP – mózgowy peptyd natriuretycznyCABG – pomostowanie aortalno-wieńcoweCAD – choroba wieńcowaCARDS – Cardiology Audit and Registration Data Stan-dardsCCS – Canadian Cardiovascular SocietyCI – przedział ufnościCIN – nefropatia po środkach cieniującychCK – kinaza kreatynowaCKD – przewlekła choroba nerekCK-MB – izoenzym MB kinazy kreatynowejCOX – cyklooksygenazaCPG – Committee for Practice GuidelinesCrCl – klirens kreatyninyCT – tomografia komputerowacTnT lub cTnI – sercowa troponina T lub sercowa tropo-

nina IDES – stent uwalniający lekdl – decylitrDPG – difosfoglicerynowyDTI – bezpośredni inhibitor trombinyDVT – zakrzepica żył głębokichEKG – elektrokardiogramEDTA – kwas etylenodiaminotrójoctowyEF – frakcja wyrzutowa



ESC – European Society of CardiologyEU – Unia EuropejskaGFR – szybkość przesączania kłębuszkowegoGP IIb/IIIa – glikoproteina IIb/IIIaHct – hematokrytHDL – lipoproteina o dużej gęstościHIT – trombocytopenia po heparynieHR – współczynnik ryzykahsCRP – białko C-reaktywne oznaczone za pomocą

testów o dużej czułościINR – międzynarodowy współczynnik znormalizowanyIU – jednostki międzynarodowekg – kilogramLBBB – blok lewej odnogi pęczka HisaLDL – lipoproteina o małej gęstościLMWH – heparyna drobnocząsteczkowaLV – lewa komoraLVEF – frakcja wyrzutowa lewej komoryMB – izoenzym sercowyMDRD – Modification of Diet in Renal DiseaseMETS – równoważniki metabolicznemg – miligramMI – zawał mięśnia sercowegoml – mililitrmm – milimetrMPO – mieloperoksydazaMRI – obrazowanie metodą rezonansu jądrowegomV – milivoltNNT – liczba osób, które należy leczyć, by zapobiec jed-

nemu zdarzeniu klinicznemuNSAID – niesteroidowe leki przeciwzapalneNSTE-ACS – ostry zespół wieńcowy bez uniesienia od-

cinka STNSTEMI – zawał mięśnia sercowego bez uniesienia od-

cinka ST NT-proBNP – N-końcowy fragment prohormonu mózgo-

wego peptydu natriuretycznegoOR – iloraz szansPCI – przezskórna interwencja wieńcowaPDA – palmtop, mikrokomputer osobisty z ekranem

dotykowymPF4 – płytkowy czynnik 4RR – wskaźnik ryzykaSTE-ACS – ostry zespół wieńcowy z uniesieniem odcin-

ka STSTEMI – zawał serca z uniesieniem odcinka STt-PA – tkankowy aktywator plazminogenuTVR – rewaskularyzacja naczynia docelowegoUFH – heparyna niefrakcjonowanaULN – górna granica normyVKA – antagonista witaminy KVF – migotanie komórVT – częstoskurcz komorowy

VTE – zakrzepica żylna powikłana zatorowością

11. Akronimy badań klinicznychACUITY – Acute Catheterization and Urgent Intervention

Triage strategyACUTE-2 – Antithrombotic Combination Using Tirofiban

and EnoxaparinASPIRE – Arixtra Study in Percutaneous Coronary Inte-

rventionsBARI – Bypass Angioplasty Revascularisation Investiga-

tionCAPRIE – Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of

Ischaemic EventsCAPTURE – Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unsta-

ble Angina Refractory to Standard Treat-ment

CARDS – Collaborative Atorvastatin Diabetes StudyCHARISMA – Clopidogrel for High Atherothrombotic

Risk and Ischemic Stabilization, Manage-ment and Avoidance

CRUSADE – Can Risk Stratification of Unstable AnginaPatients Suppress Adverse Outcomes withEarly Implementation of the ACC/AHAGuidelines

CURE – Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Re-current Events

DIGAMI – Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion inAcute Myocardial Infarction

EARLY-ACS – Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in pa-tients with Non-ST-segment Elevation Acu-te Coronary Syndromes

ESPRIT – Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIaReceptor with Integrilin Therapy

ESSENCE – Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxa-parin in Non-Q-Wave Coronary Events

FRISC – Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease

FRISC-2 – Fragmin and Fast Revascularisation during In-Stability in Coronary artery disease II

GRACE – Global Registry of Acute Coronary EventsGUSTO – Global Utilization of Streptokinase and t-PA for

Occluded Coronary ArteriesGUSTO-2 – Global Use of Strategies To open Occluded

coronary arteries IIGUSTO-4 – Global Utilization of Strategies To open Occ-

luded coronary arteries IVGUSTO-4-ACS – Global Utilization of Strategies To open

Occluded coronary arteries trial IV inAcute Coronary Syndromes

HINT – Holland Interuniversity Nifedipine/metopropolTrial

HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation study



ICTUS – Invasive versus Conservative Treatment in

Unstable Coronary Syndrome

IMPACT-2 – Integrilin to Minimize Platelet Aggregation

and Coronary Thrombosis II

INTERACT – Integrilin and Enoxoparin Randomized As-

sessment on Acute Coronary Syndrome Tre-

atment

IONA – Impact of Nicorandil in Angina

ISAR – Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regi-

men

ISAR-COOL – Intracoronary Stenting With Antithrombo-

tic Regimen Cooling-Off

ISAR-REACT-2 – Intracoronary Stenting and Antithrom-

botic Regimen: Rapid Early Action for

Coronary Treatment 2

MATE – Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exc-

lusion

MINAP – National Audit of Myocardial Infarction Project

OASIS – Organization to Assess Strategies for Ischaemic

Syndromes pilot study

OASIS-5 – Organization to Assess Strategies in Acute

Ischemic Syndromes 5

OASIS-6 – Organization for the Assessment of Strate-

gies for Ischemic Syndromes 6

PRISM – Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syn-

drome Management

PRISM-PLUS – Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic

Syndrome Management in Patients Limi-

ted by Unstable Signs and Symptoms

PROVE-IT – Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and

Infection Therapy trial

PURSUIT – Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable An-gina; Receptor Suppression Using IntegrilinTherapy

RESTORE – Randomized Efficacy Study of Tirofiban forOutcomes and Restenosis

RITA-3 – Randomized Intervention Trial of unstable Angi-na 3

STEEPLE – The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCIPatients In International Randomized Evalu-ation

SYNERGY – Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin, Revascularization and GlycoproteinIIb/IIIa inhibitors

TACTICS–TIMI-18 – Treat Angina with Aggrastat and De-termine Cost of Therapy with an Invasive orConservative Strategy

TARGET – Tirofiban and Reopro Give Similar EfficacyOutcomes

TENACITY – Tirofiban Novel Dosing vs. Abcyksymab withEvaluation of Clopidogrel and Inhibition ofThrombin Study

TIMI – Thrombolysis in Myocardial Infarction TIMI-11A – Thrombolysis in Myocardial Infarction Pha-

se 11ATIMI-11B – Thrombolysis in Myocardial Infarction Pha-

se 11BTIMI-3B – Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Pha-

se IIIVANQWISH – Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction

Strategies in Hospital

PPiiśśmmiieennnniiccttwwoo

Piśmiennictwo towarzyszące pracy jest dostępne w wersji elek-tronicznej na stronie internetowej www.kardiologiapolska.pl



968 Komentarz redakcyjny

Po kilkunastu miesiącach pracygrupy roboczej powołanej przez Eu-ropejskie Towarzystwo Kardiologicz-ne (ESC) i po wnikliwych recenzjachkilkudziesięciu ekspertów ukazałysię nowe wytyczne ESC dotyczącerozpoznawania i leczenia ostrych ze-społów wieńcowych bez uniesieniaodcinka ST (NSTE-ACS). W bardzo

krótkim czasie po opublikowaniu w European Heart Jour-nal anglojęzycznego oryginału pojawia się w bieżącymnumerze Kardiologii Polskiej jego polskie tłumaczenie.

W ostatnim czasie ukazały się wyniki kilku wielkichmiędzynarodowych badań: ICTUS [1], OASIS-5 [2], ISAR--REACT-2 [3], RITA-3 [4], ACUITY [5], które wniosły nowei ważne informacje dotyczące strategicznego i szczegóło-wego postępowania w NSTE-ACS. Przy podejmowaniudecyzji o klasie rekomendacji opierano się wyłączniena poprawnych metodycznie badaniach z randomizacją,z podwójnie ślepą próbą, z twardymi punktami końcowy-mi, jak zgon, zawał serca, udar mózgu. Zwracano uwagęnie tylko na skuteczność ocenianego leczenia, lecz takżena jego bezpieczeństwo. Zestawienia wyników badańprzedstawiono jako stosunek korzyści do ryzyka w posta-ci wskaźnika liczby chorych, których należy leczyć, abyuzyskać dany wynik (ang. number needed to treat, NNT).W wytycznych wprowadzono III klasę rekomendacji,wskazującą na udokumentowane przeciwwskazaniado danego leczenia. Autorzy wytycznych wykorzystali tak-że dane pochodzące z rejestrów NSTE-ACS: GRACE [6],CRUSADE [7], EuroHeart Survey [8], uznając je za warto-ściowe źródła informacji o naturalnym przebiegu chorobyi sposobach postępowania.

Na podstawie danych z rejestrów okazało się, żeśmiertelność w NSTE-ACS jest mniejsza niż w STEMIw okresie szpitalnym, ale wyższa niż w STEMI w ciągu6 mies. w okresie poszpitalnym, co powoduje, że sku-mulowana śmiertelności półroczna jest równie wysokaw NSTE-ACS jak w STEMI. Z tego wynika ważny wnio-sek o potrzebie intensywnego i szczególnie starannegopostępowania w prewencji wtórnej w NSTE-ACS.

W wytycznych opisane jest postępowanie diagno-styczne i różnicowanie w NSTE-ACS, szczególnie zalece-

nie oznaczania troponin jako wskaźnika uszkodzeniamięśnia serca, z uwzględnieniem niewieńcowych przy-czyn wzrostu ich stężenia.

Najwyższą klasę rekomendacji (IB) uzyskało zalece-nie stratyfikacji ryzyka w NSTE-ACS. Ocena ryzyka opierasię na wywiadzie, objawach, zmianach EKG, biomarke-rach oraz na klasyfikacjach ryzyka. Wśród biomarkerówwymienia się: wskaźniki uszkodzenia mięśnia serca – tro-poninę I i troponinę T (wynik oznaczenia powinien byćdostępny w ciągu 60 min), wskaźnik procesu zapalnego– białko C reaktywne (hsCRP), wskaźniki aktywacji neuro-humoralnej – mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) i N-końcowy mózgowy propetyd natriuretyczny (NT-proBNP), wskaźniki funkcji nerek – klirens kreatyniny,wskaźnik filtracji nerkowej (GFR), cystatynę C (wskaźnikite mają większą wartość prognostyczną niż stężenie kre-atyniny w surowicy). W wytycznych zaleca się wykorzy-stanie punktowych klasyfikacji ryzyka, wskazującna GRACE Risk Score jako na najbardziej miarodajną kla-syfikację opartą na dużym rejestrze klinicznym ogólnej,możliwie najmniej wyselekcjonowanej populacji chorychz ACS. Na podstawie tercyli GRACE Risk Score proponujesię wyodrębnienie klas niskiego, pośredniego i wysokiegoryzyka zgonu. Program komputerowy oraz szczegółoweinformacje są dostępne na stronie internetowej rejestruGRACE (www.outcomes.org/GRACE) [9].

W rozdziale dotyczącym leczenia wymienia się nastę-pujące grupy leków: przeciwniedokrwienne, przeciw-krzepliwe, przeciwpłytkowe, i rewaskularyzację.

Do leków przeciwniedokrwiennych zaliczono: be-ta-blokery, azotany podawane dożylnie lub doustnie,blokery kanału wapniowego, z wyłączeniem nifedypi-ny i innych dihydropirydyn, jeśli nie są podawane jed-nocześnie z beta-blokerami. Jako pomocnicze lekizmniejszające nasilenie bólów wieńcowych wymie-niane są: iwabradyna, trimetazydyna, ranolazyna i ni-korandyl.

Leki przeciwkrzepliwe z dodatkiem leków przeciw-płytkowych otrzymały w wytycznych najwyższą reko-mendację (IA). Dobór leczenia powinien być dokonanyna podstawie zarówno ryzyka powikłań niedokrwien-nych, jak i ryzyka powikłań krwotocznych. W grupie le-

Ostre zespoły wieńcowe bez uniesienia odcinka ST – zastosujmy w praktyce nowe wytyczne ESC

pprrooff.. ddrr hhaabb.. nn.. mmeedd.. AAnnddrrzzeejj BBuuddaajj

Klinika Kardiologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski, Warszawa


ków przeciwkrzepliwych zalecane są: heparyna niefrak-cjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe(LMWH), fondaparinuks, bezpośrednie inhibitory trom-biny i antagoniści witaminy K. Pojawiły się dwa noweleki: fondaparinuks – wybiórczy bloker czynnika Xa –i biwalirudyna – bezpośredni inhibitor trombiny. Wpro-wadzenie tych nowych leków otworzyło dyskusjęnad ich rolą i wskazaniami do stosowania w NSTE-ACSw stosunku do dotychczas dostępnych leków. Wskaza-nia oparto na następujących informacjach dotyczącychleczenia zachowawczego:1) większa skuteczność i równoważne bezpieczeństwo

stosowania enoksaparyny w porównaniu z UFH (metaanaliza Petersena),

2) fondaparinuks nie mniej skuteczny niż enoksapary-na (OASIS-5),

3) wpływ mniejszej częstości powikłań krwotocznychna obniżenie częstości zgonów, zawałów i udarów(OASIS-5);

i dotyczących leczenia inwazyjnego:1) brak przewagi enoksaparyny nad UFH (SYNERGY),2) przewaga biwalirudyny nad UFH/LMWH z blokerem

receptorów GP IIb/IIIa (ACUITY).W wytycznych przedstawiono zasady wyboru spo-

śród praktycznie czterech leków (UFH, enoksaparyna,fondaparinuks i biwalirudyna). Wybór leku zależyod początkowej strategii (nagłej inwazyjnej, wczesnejinwazyjnej lub zachowawczej). W postępowaniu na-głym inwazyjnym zalecane jest natychmiastowe poda-nie UFH, enoksaparyny lub biwalirudyny. W sytuacjinienagłej interwencji, gdy oczekuje się na podjęcie de-cyzji o leczeniu inwazyjnym lub zachowawczym, zaleca-ny jest fondaparinuks jako lek skuteczny i najbardziejbezpieczny, a enoksaparynę rezerwuje się dla chorycho niskim ryzyku powikłań krwotocznych. W razie wyko-nywania angioplastyki wieńcowej należy kontynuowaćstosowanie początkowo podanego leku przeciwkrzepli-wego. Jeśli lekiem tym był fondaparinuks, należy dodaćUFH w standardowej dawce. Leczenie przeciwkrzepliwemoże być zakończone w ciągu 24 godz. od koronaro-grafii lub angioplastyki. W postępowaniu zachowaw-czym fondaparinuks, enoksaparyna lub inna LMWHmoże być stosowana do wypisania ze szpitala.

Leczenie przeciwpłytkowe także zajęło sporo miej-sca w wytycznych. Dyskusyjny pozostaje problem daw-ki nasycającej klopidogrelu (300 czy 600 mg, badanieCURRENT OASIS-7 w toku), skuteczności i bezpieczeń-stwa nowych tienopirydyn (prasugrel, badanie TRITONw toku, AZD 62140, badanie PLATO w toku) oraz czasrozpoczęcia podawania blokerów receptora GP IIb/IIIa(ACUITY Timing – nieróżniący się wynik wypadkowyskuteczności i bezpieczeństwa w grupie otrzymującejlek rutynowo wcześniej i wybiórczo później).

W wytycznych zaleca się podawanie aspiryny i klo-pidogrelu u wszystkich chorych z NSTE-ACS, a u cho-rych pośredniego i wysokiego ryzyka także blokerówreceptora GP IIb/IIIa. Dawka 600 mg klopidogrelu jestdopuszczona przed postępowaniem inwazyjnym.U chorych leczonych klopidogrelem operacja kardiochi-rurgiczna powinna być odroczona o 5 dni po zaprzesta-niu podawania klopidogrelu, jeśli sytuacja klinicznana to pozwala.

W aktualnych wytycznych oddzielne rozdziały po-święcono przerywaniu leczenia przeciwłytkowegoi oporności na leki przeciwpłytkowe. Odradza się prze-rywania leczenia aspiryną i klopidogrelem w ciągu12 mies. po NSTE-ACS. Jedynie zagrażające życiu powi-kłanie krwotoczne i operacja chirurgiczna, zwłaszczaneurochirurgiczna, może stanowić wskazanie do prze-rwania tego leczenia. Zwraca się uwagę także na ryzy-ko powikłań niedokrwiennych (np. zakrzepica w stencieuwalniającym lek) związanych z przerwaniem leczeniaprzeciwpłytkowego. Problem oporności na leczenieprzeciwpłytkowe i interakcji leków także jest dyskuto-wany w wytycznych. Nie zaleca się rutynowej ocenyagregacji płytek u chorych leczonych aspiryną i/lub klo-pidogrelem. Jako klasa IIIC, czyli przeciwwskazanie, wymieniane jest stosowanie niesterydowych lekówprzeciwzapalnych razem z aspiryną lub klopidogrelem.Jest natomiast możliwe podawanie klopidogrelu ze sta-tynami. Jednoczesne podawanie aspiryny, klopidogrelui antagonistów witaminy K jest dopuszczalne w razieistnienia wyraźnych wskazań klinicznych, przy czymczas podawania tych leków powinien być ograniczonydo niezbędnego minimum, a INR utrzymany na możli-wie najniższym skutecznym poziomie.

Kolejny ważny rozdział wytycznych dotyczy rewa-skularyzacji wieńcowej. Z jednej strony badania RITA-3,FRISC-2 i metaanaliza Mehty pokazały istotne obniże-nie częstości zgonów oraz zgonów i zawałów w długo-terminowej obserwacji po leczeniu inwazyjnym, z dru-giej zaś wyniki badania ICTUS i metaanaliza Mehtyprzyniosły niepokojące informacje o wczesnym ryzykuleczenia inwazyjnego (większa częstość zgonów i zgo-nów/zawałów w ciągu miesiąca po rewaskularyzacjiw grupie wczesnego leczenia inwazyjnego). Kolejnymotwartym problemem jest optymalny czas interwencjiw NSTE-ACS. Kilka małych badań (m.in. ISAR-COOL)przyniosło dane o przewadze wczesnej interwencjinad odroczoną, ale informacje o wczesnym ryzyku in-terwencji oraz dane z rejestrów GRACE i CRUSADE temuprzeczą. Jeśli chodzi leczenie farmakologiczne związanez interwencją, to – jak wspomniano – dawka nasycają-ca klopidogrelu i czas jej podania są nadal problema-tyczne. Z leków przeciwkrzepliwych w NSTE-ACS leczo-nych interwencyjnie można stosować UFH, biwalirudy-

Komentarz redakcyjny 969


nę i enoksaparynę, jeśli została podana wcześniej. Fon-daparinuks nie powinien być podawany we wczesnychinterwencjach i bez dodatku UFH. Potrójna terapiaprzeciwpłytkowa jest potencjalnie korzystna w grupiepośredniego i wysokiego ryzyka na podstawie badaniaISAR-REACT-2.

Biorąc powyższe pod uwagę, w wytycznych zalecasię nagłe lub wczesne (<72 godz.) postępowanie inwa-zyjne lub postępowanie zachowawcze. Wykonanie ko-ronarografii i ewentualnej angioplastyki w trybie nagłym (analogicznie do pierwotnej angioplastykiw STEMI) jest wskazane u chorych z opornymi lub na-wracającymi bólami wieńcowymi połączonymi z niedo-krwiennymi zmianami odcinka ST, niewydolnością ser-ca, groźnymi arytmiami lub niestabilnością hemodyna-miczną. Wczesne postępowanie inwazyjne jest wskaza-ne u chorych z cechami pośredniego lub wysokiego ry-zyka. Natomiast to postępowanie jest przeciwwskaza-ne (klasa IIIC) u chorych niskiego ryzyka, u których na-leży nieinwazyjnie ocenić rezerwę wieńcową.

Chorzy z NSTE-ACS po ostrej fazie choroby częstosą nadal zagrożeni niedokrwieniem serca. Zawartew wytycznych zalecenia dotyczące prewencji wtórnejmają szczególne znaczenie. Wymienia się oddziaływa-nie w kierunku zmian stylu życia i redukcji czynnikówryzyka. Wśród leków, oprócz przeciwpłytkowych, któ-rych podawanie powinno być kontynuowane, wymieniasię statyny, beta-blokery, inhibitory konwertazy angio-tensyny, blokery receptora angiotensyny i antagoni-stów receptora aldosteronu.

Nowością aktualnych wytycznych są rozdziały do-tyczące powikłań w NSTE-ACS. Dużo miejsca poświęco-no powikłaniom krwotocznym ze względu na ich obcią-żające znaczenie rokownicze. Zarówno większe, jaki mniejsze krwawienia łączą się z większą częstościązgonów, zawałów i udarów mózgu. Do czynników ryzy-ka wystąpienia powikłań krwotocznych należą m.in.:wiek, płeć żeńska, niewydolność nerek, krwawieniew przeszłości, stosowanie leków przeciwkrzepliwychi przeciwpłytkowych, procedury inwazyjne, anemia, ni-ska masa ciała. W wytycznych zaleca się ocenę ryzykakrwawienia jako ważny czynnik przy podejmowaniudecyzji terapeutycznych. Zwraca się uwagę na wybórleków i strategii postępowania o mniejszym ryzykukrwawienia, zwłaszcza u chorych bardziej narażonychna to powikłanie. W razie krwawienia rekomenduje sięnieprzerywanie aktywnego leczenia, jeśli sytuacja kli-niczna na to pozwala. Zwraca się też uwagę na poten-cjalnie szkodliwe skutki transfuzji krwi, zalecając uni-kanie transfuzji u stabilnych hemodynamicznie cho-rych z hematokrytem ponad 25% lub poziomem hemo-globiny ponad 8 g/l. Poruszony został także problemtrombocytopenii.

Kolejne rozdziały wytycznych poświęcone zostałyspecjalnym populacjom i stanom. Pierwsze dwa doty-czą osób w podeszłym wieku i kobiet. W tych grupachrozpoznanie ACS jest trudniejsze ze względu na częściejwystępujące nietypowe objawy. Ponadto, jak wynikaz rejestrów, rzadziej stosowane jest postępowanie wgzasad medycyny opartej na faktach (EBM) i gorsze jestrokowanie. W wytycznych zaleca się między innymi:staranne rozważenie rutynowego postępowania inwa-zyjnego u osób w podeszłym wieku oraz podobne jaku mężczyzn diagnozowanie i leczenie kobiet z NSTE--ACS, ze szczególnym uwzględnieniem chorób towarzy-szących.

Następnie dyskutowane są cukrzyca, anemia i nie-wydolność nerek towarzyszące NSTE-ACS. Choroby teistotnie zwiększają ryzyko pacjentów z NSTE-ACS, któ-rzy wymagają specjalnego dodatkowego postępowa-nia. Dla chorych z cukrzycą w wytycznych zaleca się:ścisłą kontrolę poziomu glikemii i osiąganie jej norma-lizacji, stosowanie wlewów insuliny, zwłaszcza u cho-rych z wysokimi poziomami glikemii przy przyjęciu,wczesną inwazyjną strategię leczenia i wcześniejsze za-stosowanie blokerów receptora GP IIb/IIIa.

Niewydolność nerek w NSTE-ACS stanowi częstąi poważną komplikację. Jest czynnikiem ryzyka zgonu,a także powikłań krwotocznych. Stanowi przeciwwska-zanie bądź ograniczenie stosowania wielu leków orazzwiększa ryzyko interwencji wieńcowej z powodu za-grożenia nefropatią pokontrastową. Dla tej grupy cho-rych w wytycznych zaleca się m.in.: oznaczanie kliren-su kreatyniny lub GFR, stosowanie tego samego pod-stawowego leczenia co u pozostałych chorych,z uwzględnieniem przeciwwskazań, szczególnej ostroż-ności w doborze i dawkowaniu leków przeciwkrzepli-wych i przeciwpłytkowych.

Anemia jest także czynnikiem ryzyka zgonu i ryzy-ka powikłań krwotocznych. Zaleca się postępowaniew celu uniknięcia pogłębienia anemii w wyniku krwa-wienia oraz ograniczenie stosowania transfuzji krwido przypadków zaburzeń hemodynamicznych.

W wytycznych wspomina się także o przypadkachNSTE-ACS z prawidłowymi lub mało zmienionymi tętni-cami wieńcowymi. Potencjalne mechanizmy patofizjo-logiczne niedokrwienia i/lub uszkodzenia mięśnia ser-ca w takich stanach są następujące: kurcz tętnicy wień-cowej (angina Prinzmetala), ostra zakrzepica z rekana-lizacją, zator tętnicy wieńcowej, zespół X.

Dwa ostatnie rozdziały wytycznych zawierają stra-tegie postępowania i sposoby oceny jakości postępo-wania. Rozdział dotyczący strategii postępowania topięciostopniowy algorytm podsumowujący poprzednioopisane zalecenia. Nowością aktualnych wytycznychjest propozycja oceny jakości postępowania w poszcze-

970 Komentarz redakcyjny


gólnych ośrodkach. Proponowane są następującewskaźniki monitorowania i poprawy standardów opie-ki: częstość stosowania leków przeciwpłytkowychi przeciwkrzepliwych rekomendowanych jako klasa I,częstość leczenia interwencyjnego rekomendowanegojako klasa I, posługiwanie się stratyfikacją ryzyka – tak-że punktowymi klasyfikacjami – w celu wyboru lecze-nia, częstość zalecanego jako klasa I postępowaniaw prewencji wtórnej. W wytycznych zaleca się rozwójlokalnych i krajowych programów systematycznie mo-nitorujących jakość postępowania i dostarczających in-formacji zwrotnych do ośrodków.

Nowe wytyczne ESC dotyczące diagnozowania i le-czenia NSTE-ACS zawierają konkretne rekomendacjei przegląd uzasadniającego je piśmiennictwa. Mam na-dzieję, że wzbudzą żywe zainteresowanie i wiele cieka-wych dyskusji. Najważniejsze jest jednak to, aby naszapraktyka kardiologiczna była jak najbardziej zgodnaz wytycznymi. W celu zrealizowania tego zadania wartoprowadzić i regularnie analizować lokalne bazy danychzawierające wskaźniki jakości postępowania, które za-czynają pojawiać się na stronach internetowych oddzia-łów i klinik. Warto też korzystać z informacji zwrotnejprzesyłanej do ośrodków z Ogólnopolskiego RejestruOstrych Zespołów Wieńcowych oraz z rejestru zabiegówSekcji Interwencji Sercowo-Naczyniowych PTK.

PPiiśśmmiieennnniiccttwwoo

1. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, et al. Early invasiveversus selectively invasive management for acute coronarysyndromes. N Engl J Med 2005; 353: 1095-104.

2. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Fifth Organization toAssess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators.Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acutecoronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-76.

3. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al. Abciximab in patientswith acute coronary syndromes undergoing percutaneouscoronary intervention after clopidogrel pretreatment: theISAR-REACT 2 randomized trial. Jama 2006; 295: 1531-8.

4. Fox KA, Poole-Wilson P, Clayton TC, et al. 5-year outcome of aninterventional strategy in non-ST-elevation acute coronarysyndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomisedtrial. Lancet 2005; 366: 914-20.

5. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. ACUITY Investigators.Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med 2006; 355: 2203-16.

6. Fox KA, Goodman SG, Klein W, et al. Management of acutecoronary syndromes. Variations in practice and outcome;findings from the Global Registry of Acute Coronary Events(GRACE). Eur Heart J 2002; 23: 1177-89.

7. Tricoci P, Peterson ED, Roe MT, et al. Patterns of guidelineadherence and care delivery for patients with unstable anginaand non-ST-segment elevation myocardial infarction (from theCRUSADE Quality Improvement Initiative). Am J Cardiol 2006;98: 30Q-35Q.

8. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, et al. A prospective survey ofthe characteristics, treatments and outcomes of patients withacute coronary syndromes in Europe and the Mediterraneanbasin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes(Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002; 23: 1190-201.

9. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. Prediction of risk ofdeath and myocardial infarction in the six months afterpresentation with acute coronary syndrome: prospectivemultinational observational study (GRACE). BMJ 2006;333: 1091-4.

Komentarz redakcyjny 971

Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia ostrych zespołów...

Documents

Transcript of Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia ostrych zespołów...