Wybrane składniki żywienia a genom

człowieka

Tkanki Komórka

Genom człowieka

Genom jądrowy

Genom mitochondrialny

Bioscience 14, 4015-4034, January 1, 2009

Genom to kompletna informacja genetyczna żywego organizmu

Jądro komórkowe

W jądrze komórkowym jest informacja genetyczna „upakowana” w

chromosomach.

Chromatyna – kompleks DNA z białkami chromosomowymi znajdujący

się w jądrze komórkowym.

Heterochromatyna i euchromatyna

Podział komórki

Idiogram człowieka

długość lokalizacja centromerów obecność lub brak przewężeń wtórnych i satelitów rozmieszczenie euchromatyny i heterochromatyny obraz prążków chromosomowych

Chromosom

Kariotyp człowieka

Struktura chromatyny

Struktura DNA

Parowanie zasad w DNA

Nukleotydy kwasów nukleinowych

Połączenie nukleotydów

sekwencjonowanie

fragment chromosomu

• TCACAATTTAGACATCTAGTCTTCCACTTAAGCATATTTAGATTGTTTCCAGTTTTCAGCTTTTATGACTAAATCTTCTAAAATTGTTTTTCCCTAAATGTAT

• ATTTTAATTTGTCTCAGGAGTAGAATTTCTGAGTCATAAAGCGGTCATATGTATAAATTTTAGGTGCCTCATAGCTCTTCAAATAGTCATCCCATTTTATACA

• TCCAGGCAATATATGAGAGTTCTTGGTGCTCCACATCTTAGCTAGGATTTGATGTCAACCAGTCTCTTTAATTTAGATATTCTAGTACATACAAAATAATACC

• TCAGTGTAACCTCTGTTTGTATTTCCCTTGATTAACTGATGCTGAGCACATCTTCATGTGCTTATTGACCATTAATTAGTCTTATTTGTTAAATGTCTCAAAT

• ATTTTATACAGTTTTACATTGTGTTATTCATTTTTTAAAAAATTCATTTTAGGTTATATGTATGTGTGTGTCAAAGTGTGTGTACATCTATTTGATATATGTA

• TGTCTATATATTCTGGATACCATCTCTGTTTCATGCATTGCATATATATTTGCCTATTTAGTGGTTTATCTTTTCATTTTCTTTTGGTATCTTTTCATTAGAA

• ATGTTATTTATTTTGAGTAAGTAACATTTAATATATTCTGTAACATTTAATGAATCATTTTATGTTATGTTTAGTATTAAATTTCTGAAAACATTCTATGTAT

• TCTACTAGAATTGTCATAATTTTATCTTTTATATACATTGATATTTTTATGTCAAATATGTAGGTATGTGATATTATGCACATGGTTTTAATTCAGTTAATTG

• TTCTTCCAGATGTTTGTACCATTCCAACATCATTTAAATCATTAAATGAAAAGCCTTTCCTTACTAGCTAGCCAGCTTTGAAAATCCATTCATAGGGTTTGTG

• TTAATATATTTTTGTTCTTTTTTTTCCTTTCTACTGATCTCTTTATATTAATACCTACTGTGGCTTTATATGAAGTCATGGAATAATACGTAGTAAGCCCTCT

• AACACTGTTCTGTTACTGTTGTTATTGTTTTCTCAGGGTACTTTGAAATATTCGAGATTTTATTATTTTTTAGTAGCCTAGATTTCAAGATTGTTTTGACGAT

• CAATTTTTGAATCAATTGTCAATATTTTTAGTAATAAAATGATGATTTTTGATTGGAAATACATTAAATCTATAAGCCAAATTGGAGATTATTGATATATTAA

• CAAAAATGAGTTTTCCAGTCCATGAATGTATGCACATTATAAAATTCATTCTTAAGTATGTCATTTTTTAAGTTTTAGTTTCAGCAGTATATGTTTGTTACAT

• AGGTAAACTCCTGTCATGGGGGTTAGTTGTACAGGTTATTTTATCATCCAGGCATAAAGCCCAGTACCCAGTAGTTATCTTTTCTGCTCCTCTCCCTCCTGTC

• ACCCTCCACTCTCAAGTAGACCCCAGTTTCTGTTGTTCTCTTCTTTGCATTAATGACTTCTCATCATTTAGATTGCACTTGTAAGTGAGAACAGGACGTATGT

• GGTTTTCTACTCCTGTGTTAGTTTGCTAAGGATAACCACCTCCATCTCCATCCATGTTCCCACAAAAGACATGATCTCCTTTTTTATGGCTGCATATTATTCC

• ATGGTATATATGTACCACATTTTCTTTATCCAATCTGTCATTGATGGACATTTAGGTTGTTTCCACATCATTGCCGTTGTAAATACTGCTGCAGTGAATATTC

• GTGTGTATGTCTTTATGGTAGAATGATTTATATTCCTCTGGGTATATTTCCAAGTAATGGGATGGTTGGGTCAAATGGTAATTCTGCTTTTAGCTTTTTGAGG

• AATTGCCATATTGCCTTTCACAACGGTTGAACTAATTTATACTCCCAAGAGTGTATAAGTTGTTCCTTTTTCTCTGCAACCTCGACATCACCTGTTATTTATG

• ACTTTTATATAATAGCCATTCTGCTGGTCTGAGATGGTATCTCATTATGATTTTGATTTGCATTTCTCTAATGCTCAGTGATATTGAGCTTGGCTGCATATAT

• GTCTTCTTTTAAAAATATCTGTTCATGTCCTTTGCCTAATTTATAACGGGGTTGTTTGTTTTTCTCTTGTAAATTTGTTTAAGTTCCTTATAGATTCTAGGTA

• TTAAACCTTTTTTCAGAGGCGTGGCTTGCAAATATTTTCTCCCATTCTATAGGTTGTCTGTTTATTCTGTTGATAGTTTCCCTTGCTGTGCAGAAGCTCTTAA

• CTTTAATTAGATCCGACTTGTCAATTTTTGCTTTGGTCGCAATTGCTTTTGATGTTATTGTCGTGAAATCTTTGCTAGTTCTTAGGTCCAGGATGATATTGCC

Organizacja genomu człowieka

DNA i RNA

RNA

• Obecne w jądrze, cytoplazmie, mitochondriach,

• Rola w regulacji ekspresji genów,

• oraz syntezie białek

Modyfikacje genomu

Histony – białka chromatyny

Histony rdzeniowe mogą być odwracalnie modyfikowane poprzez:

• metylację

• acetylację,

• fosforylację

Acetylacja

• Przyłączenie grupy acetylowej –COCH3 dotyczy reszt lizynowych

w N-końcowym fragmencie histonu

• powoduje zmiany w strukturze nukleosomu rozluźnienie struktury chromatyny i jej większą aktywność transkrypcyjną;

• podobnie fosforylacja białek histonowych

Metylacja DNA

przyłączanie grup metylowych (-CH3) do zasad azotowych nukleotydów,

w szczególności do cytozyny lub do adeniny (w pozycji 6)

powoduje zmiany funkcji genów bez zmiany ich sekwencji

powoduje zamknięcie danego obszaru chromatyny

może być podtrzymywana podczas podziałów komórkowych

Składniki żywienia wpływają na poziom metylacji - cholina

- kwas foliowy

- metionina

- witamina A

- arseny

- błonnik

- selen

- cynk

- alkohol

Mechanizm metylacji

• Cytozyna

DNMT

• 5-metylocytozyna

Składniki żywienia modyfikują genom

- Antocyjany

- Flawonoidy

- Izoflawony soi

- polifenole zielonej herbaty

- czosnek siarczek diallilu – zwiększa acetylację histonów

(włączanie genów przeciwnowotworowych)

Link at all., 2010

Składniki żywienia modyfikują genom

HAT, histon acetylotransferazy; HDAC, deacetylaza histonowa; DNMT, DNA metylotransferazy, KMT, lizyna metylotransferazy; KDM, lizyna demetylazy; Me-CpG, Metylocytozyny; R, transkrypcja represor;, transkrypcja aktywator, Ac, acety, Me, metylu.

(Berghe, 2012)

Składniki żywności modyfikują genom

• Karmienie myszy ciężarnych agouti

• potomstwo było genetycznie identyczne

• Dieta zawierająca kwas foliowy i dodatki bogate w grupy metylowe - ciemne

• W grupie otrzymujących karmę ubogą w grupy metylowe – maść żółta, podatność na otyłość, cukrzycę i nowotwory (Waterland, Jirtle, 2003; 2007)

Wpływ składników żywienia na fenotyp

Cropley i wsp., 2010

Niedobór kwasu foliowego - wady cewy nerwowej Tetrahydrofolian metionina NN-metyleno- Tetrahydrofolian syntaza metioniny reduktaza metyleno- tetrahydrofolianu N-metyleno-tetrahydrofolian homocysteina

Mutacje

Mutacja – zmiana genetyczna w zapisie informacji genetycznej (genomie) Prowadzi do zmiany cechy organizmu (fenotypu)

Czynniki fizyczne powodujące mutacje:

• Promieniowanie jonizujące, promieniowanie X, γ

• Prowadzi do powstawania wysoko reaktywnych wolnych rodników, które reagując z zasadami azotowymi, prowadzą do zerwania nici DNA

• Działanie niespecyficzne:

skutki: pęknięcia nici DNA: niszczenie cukrów i zasad azotowych; kowalencyjne połączenia między białkami i DNA

• promieniowanie światło UV Powoduje powstawanie kowalencyjnych połączeń pomiędzy sąsiednimi zasadami azotowymi (tzw. dimery), które uniemożliwiają replikację Działanie mutagenne: dimery tymidynowe, fotoprodukty • ciepło błędy w replikacji: punktowe i chromosomowe

Źródło kancerogennych związków w żywności

Sposób przygotowania potraw:

• Smażenie

• grilowanie

aminokwasy, kreatynina + CUKIER R.MAILLARDA IQ, CHINOLINA, PIRYDYNA, CHINOKSALINA HCA BIAŁKA, TŁUSZCZ PYROLIZA benzo[α]piren, WWA 1,2,5,6-dwubenzoantracen

Policykliczne węglowodory aromatyczne aktywacja P450 monooksygenazy czynniki hamujące inicjacje epoksydy dihydrodiole chinony Addukty DNA Faza II koniugacja

WWA Wielonienasycone Węglowodory Aromatyczne

HCA Heterocykliczne aminy • Powstają w trakcie grilowania

• Białka (kreatyna, kreatynina) rozkładają się do amoniaku i reaktywnych HCA

• 277°C – 110 ng HCA / g wołowiny • 197°C – 10,5 ng HCA / g wołowiny • < 125°C, gotowanie – znikome ilości

HETEROCYKLICZNE AMINY AROMATYCZNE CYP P450 N-hydroksylacja HYDROKSYAMINOPOCHODNE SULFOTRANSFERAZY estryfikacja, sulfonacja ADDUKTY DO DNA delecje, substytucje, pęknięcia DESTABILIZACJA GENETYCZNA GENOTOKSYCZNOŚĆ

Stadia kancerogenezy