Trujące leki, czyli spisek molekuł?...R A C E M I Z A C J A N O O N H O O N O O N H O O H H T....
53
Trujące leki, czyli zemsta molekuł Jarosław Lewkowski Katedra Chemii Organicznej, Wydział Chemii, Uniwersytet Łódzki, Tamka 12, 91-403 Łódź
Transcript of Trujące leki, czyli spisek molekuł?...R A C E M I Z A C J A N O O N H O O N O O N H O O H H T....
Trujące leki, czyli zemsta molekuł
Jarosław Lewkowski
Katedra Chemii Organicznej, Wydział Chemii,
Uniwersytet Łódzki, Tamka 12, 91-403 Łódź
AKT I
Bestie o łagodnej powierzchowności
ODSŁONA I
Historia magistra vitae
Talidomid opracowany w niemieckiej firmie farmaceutycznej Grünenthal.
W okresie między 1957 a 1961 sprzedawany był w 50
krajach pod około 40 nazwami.
Przepisywany był kobietom ciężarnym jako środek
przeciwwymiotny, do zwalczania porannych mdłości oraz
jako środek nasenny.
Ale nie przeprowadzono testów pod
kątem bezpieczeństwa tego leku.
W okresie od 1956 do 1962, około 10000 dzieci urodziło się z
poważnymi uszkodzeniami, przede wszystkim z fokomelią,
W 1962, kongres USA wprowadza prawo zobowiązujące
producentów leków używanych w czasie ciąży do testowania
ich pod kątem bezpieczeństwa.
Inne kraje podążyły za USA wprowadzając takie samo prawo.
N
O
O
(S)
NH
O
O N
O
O
(R)
NH
O
O
TERATOGENNY USYPIAJĄCY
•Środek przeciwbólowy w przypadku
trądowego rumienia guzowatego.
•Szpiczak mnogi – duża skuteczność
F. Chung, J. Lu, B.D. Palmer, P. Kestell, P. Browett, B. C. Baguley, M. Tingle, L.-M. Ching, Thalidomide Pharmacokinetics and Metabolite Formation in Mice, Rabbits, and Multiple Myeloma Patients, Clinical Cancer Research, 2004, 10, 5949-5956.
RACEMIZACJA
N
O
O
NH
O
O N
O
O
NH
O
O
H H
T. Eriksson, S. Bjorkman, B. Roth, A. Fyge, P. Hoglund,
Stereospecific Determination, Chiral Inversion In Vitro and Pharmacokinetics
in Humans of the Enantiomers of Thalidomide, Chirality, 1995, 7, 44-52.
N
O
O
NH
O
O N
O
O
NH
O
OH H
Izomer R - leczniczy Izomer S - teratogenny
MECHANIZM TERATOGENEZY
H.P. Koch, M.J.Czajka, Evidence for the intercalation of thalidomide into DNA: clue to the molecular mechanism of thalidomide teratogenicity?, Z Naturforsch C., 1986, 41(11-12):1057-1061.
T.D. Stephens, C.J. Bunde, B.J. Fillmore, Mechanism of action in thalidomide teratogenesis, Biochem Pharmacol. 2000, 59(12), 1489-1499.
N
O
O
NH
O
O
H
N
O
O
H2N
O
O
H
OH
wiąże się z obszarem GC DNAinterkalowanie obszarów GC
MECHANIZM TERATOGENEZY
NH
N
N
N O
NH2
N
N
NH2
O
NH
N
N
N O
NH2
N
N
H2N
O
N
O
O
(S)
NH
O
O
Interkalacja obszarów G-C
ODSŁONA II
Historii ciąg dalszy, czyli
„wypijmy za błędy”
NN
O
Me2N CH3
CH3
NO3-
HNO2
reduktazy
O N
NMe2
pH< 7cytochrom P450
O N
HN CH3
HO N
N CH3
H2O N N CH3+ + O
HO
HH
HH
OP-O
O-
O
PO
O-
O-
NH
NN
N
O
NH2
H3C
alkilowanie
Aminofenaznon(Piramidon)
NHAc
OEt
deacetylowanie
NH2
OEt
N-utlenianie
HN
OEt
OH
NADH
NAD
N
OEt
O
hemoglobina
methemoglobina
Fenacetyna
Ac =CH3
O
ODSŁONA III
A gdy boli głowa, czyli
medicāmenta ne crēdite, cives!
COOH COOHO
O
O OH
COOHO
O
OH
COOH
OH
COOH
OH
O
O
COOH
O
OHOH
COX1 lub COX2 - cyklooksygenaza
COX1 lub COX2
inhibicja
PGF2mięśnie gładkie)
PGI2 naczyniówka)
TXA2 tromboxane - krzepliwość)
Prostacyklina
Kwas arachidonowy
HO
HO
NHAc
OH
Paracetamol
(Apap, Panadol, Gripex, Coldrex,
Fervex)
AM404 Metabolit paracetamolu
Anandamid endogenny kanabinoid
NHAc
OH
cytochrom P450
NAc
O
glutation(GSH)
NHAc
OH
SG
GSH
NH2
HOOC C
O
NH
C
O
SH
HN COOH
glutation
3%
AcHN C
O
SH
OH
NaO3S
SH
ACC Mesna
C
O
OH
O
CO CH3
Kwas acetylosalicylowy(Aspiryna)
Odwracalna inhibicja enzymu
Miejsce aktywne
Nieodwracalna inhibicja enzymu
Miejsce aktywneOHOH X
O
HN
CHC
H2C
NH
O
OH
COOH
O
O
CH3
HN
CH
C
H2C
NH
O
O
O
CH3
COX1 lub COX2
COOH
OH
ODSŁONA IV
„Usiadł Gargantua u stołu…”,
czyli medykamenty na
przejedzenie
Ranitydyna
N
HN
S N
H3CO O
H3C OCH3
CH3
N
HN
S N
F2HCO O
H3CO OCH3
Omeprazol (Helicid, Bioprazol, Losec, Antra, Gastroloc, Mopral, Omepral, Prilosec, Zegerid, Segazole, Xelopes)
Pantoprazol (Controlock)
NH
NS
N
H3CO O
CH3
OCH3H3C
NH
NS
N
H3CO O
CH3
OCH3H3C
NH
NS
N
H3CO OH
CH3
OCH3H3C
E
SH
E
SNH
NS
N
H3CO
CH3
OCH3H3C
E
SHH+/K+-ATP-aza
Mechanizm działania inhibitorów H+/K+-ATP-azy na przykładzie omeprazolu
Akt II
Dla dobra Waszego,
czyli Paracelsus i inni
P
NH
O O
N
Cl
Cl
P
NH
O O
N
Cl
Cl
OH
P
NH2
O O
N
Cl
Cl
O
PH2N CH
HC
CH2HO O
N
Cl
Cl O
+P
H2N
HO O
N
Cl
NH
NN
N
O
NH2
DNA
PH2N
HO O
N
Cl
akroleina
NH
N
N N
O
H2N
DNA
PH2N
OH
O
N
HN
N
NN
O
NH2
DNA
Cyklofosfamid
postać aktywna
O+ HS
SO3Na
O
S
SO3Na
mesna (anti-uron)
EWG + Nu:EWG
Nu
Uogólniona addycja Michaela
OCH3
O
O
OH
OHO
OH
O
OH
O
CH3
NH2
OH
Doksorubicyna
OCH3
O
O
OH
OHO
OH
O
OH
O
CH3
NH2
OH
Epirubicyna
Cyklosporyna - immunosupresant
Tacrolimus
Akt III
„Then venom do thy work”,
czyli z wizytą u Agathy Christie
(i nie tylko)
„Z Efyry gdy od Ila wracał Mermeryda,
Dokąd jeździł okrętem myśląc, że mu wyda
Do zatrucia pierzastych strzał mordercze trutki;
Wżdy Ilos dać mu nie chciał, z tej jedno pobudki,
Że mu strach było ściągnąć za to bogów karę”
Homer „Odyseja”
Tłum. Lucjan Siemieński
O
P
(H3C)2NOCH2CH3
NC
tabun
O
P
H3COCH(CH3)2
F
sarin
O
P
H3CO
F
cyklosarin
O
P
H3CO
F
soman
S
P
OO
O
parathion metylowy
O2N S
P
OO
O
parathion
O2N
O
P
H3CH2COCH(CH3)2
F
etylosarin
O
P
H3CO
S
VX
N
Gerhard Schrader IG Farben Tabun (1936) Sarin (1938) Soman (1944) Cyclosarin (1949) Parathion (1940)
Ranajit Ghosh Imperial Chemical Industries (ICI) VX (1954)
O
N
O
HO
N
H2O
AChE
neurotransmisja
OHP
O
G
R1
R2
G - grupa łatwo odchodząca
acetylocholinoesteraza
OP
O
R1
R2
acetylocholinoesteraza
S
P
OO
O
parathion
O2N
O2
O
P
OO
O
O2N
Stojiljkovic MP, Jokanovic M. SELECTION OF PYRIDINUIM OXIMES AS
ANTIDOTES, Arh Hig Rada Toksikol 2006; 57:435-443
N
N
O
Pralidoxime
O
acetylocholinoesteraza
O
P
H3CO
soman
OH
acetylocholinoesteraza
O
P
H3CO
N
N
OH
O N
CONH2
Cl Cl
Asoxime
N
N
OH
Cl
Pralidoxime
N O N
Cl Cl
obidoxime
N
OH
N
HO
O
acetylocholinoesteraza
O
P
H3CO
soman
O
acetylocholinoesteraza
O
P
H3COH
Starzenie się adduktu soman-AChE
Benoît Sanson et al. “Crystallographic Snapshots of Nonaged
and Aged Conjugates of Soman with Acetylcholinesterase,
and of a Ternary Complex of the Aged Conjugate with
Pralidoxime”, J. Med. Chem., 2009, 52 (23), pp 7593–7603
Hem z hemoglobiny
N
N N
N
Fe
Fe
NH2
CHHOOCH2C
N
NH
HOOC
HOOC
NH2
CHHOOC
H2C N
NH
HISTYDYNA DYLATALNA
Hem z hemoglobiny i tlenek węgla
Fe
NH2
CHHOOCH2C
N
NH
NH2
CHHOOC
H2CN
HN
HISTYDYNA DYLATALNA
Fe
NH2
CHHOOCH2C
N
NH
C
O
Wyizolowany hem
C
O
Wielokrotnie mocniejsze wiązanie
2 2
Hem z oksydazy cytochromu c i cyjanek lub azydek
Fe
NH2
CHHOOCH2C
N
NH
Fe
NH2
CHHOOCH2C
N
NH
H2O
3
3
C
N
Fe
NH2
CHHOOCH2C
N
NH
3
N-N+
N-Odtrutka: jony NO2-
Arszenik, arsenin i arsenian
As
O
-O
O-
O-
As
O-
O-
O
P
O
-O
O-
O-zastępuje w reakcjach fosforylacji
CH
H2C
OH
P
O
O
O-
O-
O
As
O
O
O-
O-
CH
H2C
OH
P
O
O
O-
O-
O
P
O
O
O-
O-
zamiastS
Strychnina
O
N
N
O
Bywa stosowana w weterynarii jako lek wzmacniający.
Otrzymywana z kulczyby wronie oko (Strychnos nuxvomica)
Poprawia przewodnictwo interneuronowe i likwiduje ograniczenia ruchowe na poziomie rdzenia kręgowego
Bardzo toksyczna DL = 5 mg
Kurara - trucizna wytwarzana z wyciągu z kory kilku gatunków kulczyby (Strychnos toxifera, S. schomburgkii, S. cognes) Kurara blokuje acetylocholinowe receptory nikotynowe występujące w synapsach nerwowo-mięśniowych mięśni szkieletowych.
Tubokuraryna
KONIEC
czyli oklaski na sali
