P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 5 , n r 5 , w r z e s i e – p a d z i e r n i k 2 0 1 0

PRACE KAZUISTYCZNE / CASE REPORTS 513

Trudno ci terapeutyczne oraz ci ki przebieg kliniczny neuroinfekcji u 4,5-letniego ch opca jako powik anie zapalenia ucha rodkowego o etiologii Streptococcus pneumoniae – opis przypadku

Therapeutic problems and acute bacterial meningitis in 4.5-year-old boy as a complication of otitis media caused by Streptococcus pneumoniae

Danuta Pab asz, Stanis aw Tokarz, Maria Drzewicka

STRESZCZENIEDwoinka zapalenia p uc jest jednym z najcz stszych bakteryjnych czynników etiologicznych wywo uj cych neuro-infekcje u dzieci. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywo ane t bakteri wci jest zwi zane ze miertelno-ci i obarczone du ym odsetkiem powik a neurologicznych. Problem terapeutyczny stanowi : du a inwazyjno

bakterii, mnogo serotypów oraz narastaj ca oporno na stosowane powszechnie antybiotyki. W pracy przed-stawiono 4,5-letniego ch opca przyj tego na Oddzia Pediatryczny w Bielsku-Bia ej z powodu zapalenia opon mó-zgowo-rdzeniowych i zapalenia mózgu, które wyst pi y jako powik anie zapalenia ucha rodkowego, a empirycznie zastosowane leczenie wymaga o korekcji i intensy kacji z powodu narastaj cej w trakcie leczenia antybiotykoopor-no ci. S owa kluczowe: dwoinka zapalenia p uc, zaka enie inwazyjne, antybiotykooporno

SUMMARYStreptococcus pneumoniae is one of the leading cause of bacterial neuroinfectios in childhood. Pneumococcal meningitis is still connected with mortality and leads to serious neurological complications. High invasion of Str pneumoniae, a lot of serotypes and increasing resistance to antibiotics are big terapeutic problems.We describe 4,5-year-old boy which was admitted to Pediatrics Word in Bielsko-Bia a with meningitis and encephalitis caused by complications of otitis. The empiric taken treatment needed intensi cation because of increasing antibiotics resistance during therapy. Key words: Streptococcus pneumoniae, invasive infection, resistance to antibiotics

Pediatr Pol 2010; 85 (5): 513–516© 2010 by Polskie Towarzystwo PediatryczneOtrzymano/Received: 28.04.2010Zaakceptowano do druku/Accepted: 25.05.2010

Szpital Pediatryczny w Bielsku-Bia ej

Kon ikt interesu/Con icts of interest:Autorzy pracy nie zg aszaj kon iktu interesów

Adres do korespondencji/Address for correspondence:Danuta Pab aszul. Jastrz bia 5643-400 Cieszyntel: 503 963 570e-mail: dpab asz@poczta.onet.pl

WprowadzenieZapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych jest nagłym stanem neurologicznym, który wymaga szyb-kiego wszczęcia procedur diagnostycznych oraz na-tychmiastowego leczenia [1]. Każde opóźnienie może prowadzić do powstania powikłań, trwałego kalec-twa, a nawet zgonu dziecka. Podział lokalizacji stanu zapalnego na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie mózgu ma jedynie znaczenie teoretycz-ne, bowiem w rzeczywistości proces zapalny doty-czy również tkanki mózgowej i często doprowadza do jej uszkodzenia [2]. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych może współistnieć z zapaleniem rdzenia, korzeni nerwowych i nerwów czaszkowych. Do głów-nych czynników etiologicznych odpowiedzialnych za wywołanie choroby należą:– wirusy przenoszone drogą kontaktu bezpośredniego

z osoby na osobę: adenowirusy, wirusy ospy wietrz-nej, opryszczki, różyczki, cytomegalii, grypy A i B, odry, zapalenia przyusznic, enterowirusy,

– przenoszone przez komary i kleszcze: wirus klesz-czowego zapalenia mózgu,

– przenoszone przez zwierzęta: wirus wścieklizny.Wśród czynników bakteryjnych należy wymienić:

Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Mycobacterum tuberculosis oraz Treponema pallidum, Borrelia sp. [3].

Pierwotne zapalenie mózgu, w którym tkanka zo-staje bezpośrednio zaatakowana przez drobnoustro-je, ma najczęściej charakter wirusowy. Przyzakaźne zapalenie mózgu stanowi powikłanie zakaźnych cho-rób wysypkowych wieku dziecięcego. Poszczepienne zapalenie mózgu może wystąpić po szczepieniu prze-ciwko krztuścowi oraz wściekliźnie. Podostre zapale-nie mózgu, jako postępująca choroba degeneracyjna, stanowi późne powikłanie odry [4].

Wśród objawów klinicznych zapalenia mózgu do-minują: senność, zmiany zachowania, zaburzenia przytomności, wzmożone napięcie mięśniowe, drgaw-ki. Objawy te obserwuje się, gdy zmiany w mózgu mają charakter rozsiany. Zaburzenia równowagi, po-rażenia nerwów czaszkowych (najczęściej: III, IV, VII i VIII), porażenia połowicze występują w przypadku zmian ogniskowych. Nierzadko współistnieją zaburze-nia ze strony układu oddechowego i układu krążenia [3]. Dodatnie objawy oponowe stwierdza się u dzieci starszych. U niemowląt 2–3-miesięcznych występują

P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 5 , n r 5 , w r z e s i e – p a d z i e r n i k 2 0 1 0

PRACE KAZUISTYCZNE / CASE REPORTS 514

one tylko w 20% przypadków [2]. Przebieg zapalenia mózgu ma charakter dwufazowy: po okresie infekcji dróg oddechowych następuje poprawa, a następnie nagłe pogorszenie stanu dziecka [3, 4].

Rocznie zapadalność na neuroinfekcje wśród dzie-ci w Polsce wynosi 600 do 1000, z czego śmiertelność stanowi 10–20% [5]. Jednym z najczęstszych pato-genów bakteryjnych wywołujących zapalenie opon mózgowych i mózgu w Polsce jest Streptococcus pneu-moniae. Częstość inwazyjnej choroby pneumokokowej w naszym kraju wynosi u dzieci do 2 r.ż. 19/100 000, a u dzieci do 5 r.ż. 17,6/100 000 [6]. Neuroinfekcje spowodowane tą bakterią obarczone są śmiertelno-ścią rzędu 15,3–30% i występowaniem ciężkich powi-kłań neurologicznych u 15,3–57% chorych [7].

Celem pracy jest przedstawienie przypadku 4,5-letniego chłopca przyjętego na oddział w stanie ciężkim z powodu zapalenia opon mózgowych i mó-zgu, które wystąpiły w następstwie powikłania zapa-lenia ucha środkowego.

Opis przypadku. 4,5-letni chłopiec został przyjęty na oddział Szpitala Pediatrycznego w Bielsku-Białej z powodu dynamicznie postępujących zaburzeń świa-domości, czucia oraz zeza zbieżnego oka prawego, któ-rego nie obserwowano wcześniej. Wywiad chorobowy był krótki. Wieczorem dnia poprzedniego dziecko było w pełnym kontakcie logicznym, od dwóch dni ambu-latoryjnie domięśniowo leczone cefuroximem z powo-du zapalenia ucha środkowego oraz zapalenia migdał-ków. Brak kontaktu z chorobą zakaźną w ostatnich trzech tygodniach. W przeszłości nie był szczepiony przeciwko Str pneumoniae. W przebiegu infekcji okre-sowo gorączkował. Rano w dniu przyjęcia matka za-stała dziecko majaczące, w krótkim czasie wystąpiły zaburzenia czucia, całkowita utrata kontaktu, poja-wił się zez. W chwili przyjęcia stan ogólny był ciężki. Temperatura 37,6°C, pacjent był wydolny krążeniowo i oddechowo, niemniej stwierdzono ciężkie zaburzenia świadomości: ocenione w skali Glasgow zmodyfikowa-nej dla dzieci młodszych i niemowląt (Modified Glas-gow Coma Scale) na 7 pkt. Zez zbieżny oka prawego, dodatnie objawy oponowe. Osłuchowo nad płucami szmer pęcherzykowy symetryczny, odgłos opukowy jawny, brzuch w badaniu fizykalnym był bez zmian. W Izbie Przyjęć wykonano tomografię komputerową, która wykazała rozległe cechy zapalenia ucha po stro-nie lewej w całości wypełniające przestrzenie kości skroniowej. Pozostałe struktury wewnątrzczaszkowe były prawidłowe. Nie stwierdzono cech ciasnoty śród-czaszkowej. Wykonano punkcję lędźwiową. W morfo-logii płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzono cytozę 1730/3 w 1 μl z przewagą segmentów 95%, białko 88 mg%, cukier 22 mg%, chlorki 118 mmol/l, dodatni odczyn Pandy’ego, ujemny odczyn Nonne-Appelta. W posiewie płynu mózgowo rdzeniowego oraz w posiewie

krwi uzyskano wzrost Str pneumoniae. Potwierdzenie otrzymano również z Krajowego Ośrodka Referen-cyjnego ds. Bakteryjnych Zakażeń OUN z Warszawy (KOROUN), do którego wysłano próbki płynu mózgo-wo-rdzeniowego oraz krwi. W ośrodku tym oznaczo-no również serotyp patogenu (14) odpowiedzialny za wywołanie choroby. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono CRP 164,65 mg/l, leukocytozę 26 tys. z przewagą segmentów, zaburze-nia elektrolitowe: hipokaliemię 3,3 mmol/l oraz hipo-natremię 133 mmol/l. Pozostałe wyniki badań, w tym koagulogram, były bez zmian. Konsultujący laryngo-log otoskopowo stwierdził nastrzykniętą na obrzeżach i w górnych kwadrantach uwypukloną błonę bębenko-wą ucha lewego. Wykonano paracentezę, otrzymując dużą ilość śluzowokrwistej wydzieliny. Prowadzono leczenie ceftriaxonem. Po otrzymaniu antybiogramu określającego wartości MIC dla poszczególnych anty-biotyków: 0.38 μg/ml dla Penicyliny G (oporny ), 0,75 μg/ml dla ceftriaxonu (średnio wrażliwy), oraz 0,38 μg/ml dla wankomycyny (wrażliwy), do leczenia do-łączono wankomycynę. W trzeciej dobie konsultujący neurolog ocenił stan pacjenta jako średni, chłopiec odpowiadał na proste pytania, spełniał proste pole-cenia. Zez zbieżny oka prawego oraz objawy oponowe występowały nadal. Ze względu na utrzymujące się objawy neurologiczne, pomimo stosowanego leczenia, wykonano kontrolną punkcję lędźwiową, stwierdza-jąc obniżenie cytozy do 1280/3 w 1 μl oraz białka 25,0 mg%. Odczyny Pandy’ego oraz Nonne-Appelta były ujemne, a w antybiogramie stwierdzono narasta-jącą oporność na ceftriaxon (wartość MIC wzrosła do 1,0 μg/ml). Skorygowano antybiotykoterpię włączając w jego miejsce tarcefoksym (MIC = 0,75 μg/ml – śred-nio wrażliwy) oraz jednorazowo podano immunoglo-buliny. W dalszych dniach obserwowano stopniową poprawę stanu dziecka oraz ustępowanie objawów neurologicznych. Kolejna punkcja lędźwiowa wykona-na w 10. dobie wykazała spadek cytozy w płynie mó-zgowo-rdzeniowym do 171 /3 w 1 μl, pozostałe wskaź-niki płynu mózgowo-rdzeniowego były prawidłowe. Wartość CRP uległa obniżeniu do 11,41 mg/l. W 22. dobie pacjenta w stanie klinicznym dobrym wypisano do domu. W przeddzień wypisu konsultowano laryn-gologicznie, stwierdzając jedynie niewielki niedosłuch przewodzeniowy w badaniu audiometrycznym.

Omówienie Mimo ogromnych postępów w zakresie terapii, zapa-lenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu stanowi nadal istotny problem i obciążone jest znaczną śmier-telnością. Trudności przysparza pojawiająca się coraz częściej lekooporność. Dwoinka zapalenia płuc posia-dająca ponad 90 serotypów jest rozpowszechnionym patogenem, który może być przyczyną zarówno pro-

P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 5 , n r 5 , w r z e s i e – p a d z i e r n i k 2 0 1 0

PRACE KAZUISTYCZNE / CASE REPORTS 515

zaicznych infekcji dróg oddechowych, zapalenia płuc, zatok, ucha środkowego, jak i poważnych zakażeń inwazyjnych, w tym zapalenia opon mózgowych i mó-zgu. Według danych WHO z powodu zakażeń pneu-mokokowych na świecie rocznie umiera 2 mln dzieci poniżej 5 r.ż. [6]. Rezerwuarem bakterii jest nosogar-dziel, a kolonizacja dotyczy 20–40% dzieci zdrowych [8]. Konieczność empirycznego zastosowania antybio-tyków w przypadku stwierdzenia bakteryjnego zapa-lenia opon o nierzadko piorunującym przebiegu, nie zawsze przynosi oczekiwane efekty, co związane jest ze stale narastającą opornością pneumokoków na niektóre grupy antybiotyków: penicyliny, inne anty-biotyki -laktamowe, a także cefalosporyny III gene-racji [7, 9].

Dawniej to właśnie penicylina była podstawowym lekiem stosowanym w zakażeniach wywołanych przez Str pneumoniae [9].

Nasz pacjent w chwili pojawienia się objawów infekcji gardła i ucha ambulatoryjnie leczony był parenteralnie cefalosporyną II generacji, mimo to w szybkim czasie doszło do neuroinfekcji. Również antybiotykoterapia o szerokim zakresie zastosowa-na w szpitalu w pierwszych dniach leczenia okazała się nieskuteczna i wymagała korekcji i intensyfikacji, oraz podania immunoglobulin.

Duża inwazyjność i zjadliwość bakterii jest zwią-zana z obecnością otoczki polisacharydowej wyka-zującej właściwości antyfagocytarne z produkcją proteazy IgA, inaktywującej przeciwciała IgA o cha-rakterze wydzielniczym [8]. Nasilenie i dynamika roz-woju reakcji zapalnej zależy od składu chemicznego ściany komórkowej bakterii. Obecność w niej kwasu teichowego nasila aktywność prozapalną pneumoko-ków, a szczyt reakcji występuje już po pięciu godzi-nach [10]. Towarzysząca temu fizjologiczna niedojrza-łość immunologiczna małych dzieci sprawia, iż to one są najbardziej narażone na ciężkie zakażenia. Wśród dzieci starszych do czynników ryzyka, obarczonych wysokim odsetkiem ciężkich powikłań, należą: ura-zy czaszkowo-mózgowe, otwarte urazy kręgosłupa, niedobory odporności, leczenie immunosupresyjne, asplenia [7].

Objawowo trudno jest zróżnicować bakteryjne za-palenie opon mózgowych od wirusowego. Gdy proce-sem zapalnym objęta zostaje również tkanka mózgo-wa, objawy mogą sugerować proces rozrostowy OUN czy krwawienie. W rozpoznaniu pomocna jest punkcja lędźwiowa oraz czasami badanie obrazowe (TK gło-wy). Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest nadal złotym standardem w diagnostyce neuroinfekcji. Je-żeli badanie wykonane jest we wczesnej fazie ropnego zapalenia opon lub gdy pacjent leczony był już ambu-latoryjnie antybiotykiem, stwierdza się niejednokrot-nie niewielką cytozę, czasem z przewagą limfocytów. Znane są też przypadki, w których z prawidłowego

morfologicznie płynu mózgowo-rdzeniowego wyho-dowano bakterie. Z drugiej strony płyn mózgowo-rdzeniowy pobrany w początkowej fazie aseptycznego zapalenia opon mózgowych może zawierać przewagę granulocytów [11]. Dlatego badanie to należy oceniać kompleksowo, biorąc również pod uwagę objawy kli-niczne oraz pozostałe wykładniki laboratoryjne. Nie zawsze jednak możemy posłużyć się tymi badaniami. Przeciwwskazanie do natychmiastowego wykonania punkcji lędźwiowej stanowią objawy guza mózgu lub występującej ciasnoty wewnątrzczaszkowej. Powikła-nia związane z tym zabiegiem mogą być różnorodne: od niewielkiego pogorszenia samopoczucia do wkli-nowania pnia mózgu, które według różnych źródeł stwierdza się w 1 do 6 % przypadków w czasie 8–48 godzin od wykonania zabiegu, a badanie dna oka wykonane wcześniej nie zawsze wykazuje obecność tarczy zastoinowej [1]. Również zmiany zapalne skóry w miejscu, gdzie planowane jest nakłucie, zaburzenia krzepnięcia oraz niewydolność krążeniowo-oddecho-wa stanowią przeciwwskazanie do zabiegu [2]. Bada-nie tomograficzne głowy wykonuje się, gdy istnieją wątpliwości diagnostyczne mogące sugerować inne niż zapalne przyczyny objawów neurologicznych, np. w przypadku wystąpienia objawów ogniskowych w badaniu neurologicznym, a także w celu lokaliza-cji miejsca wyjścia procesu zapalnego, np. zapalenie ucha czy zatok, co także było pomocne u naszego pa-cjenta [2,10]. Badanie to pozwoliło również wykluczyć obrzęk mózgu.

Obecnie dyskusyjne pozostaje stosowanie dek-sametazonu jako leku przeciwobrzękowego w zapa-leniu opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, a jedyny udokumentowany efekt kliniczny jego podania, przed lub jednocześnie z pierwszą dawką antybiotyku, to zapobieżenie powikłaniom w postaci zaburzeń słu-chu w neuroinfekcji wywołanej przez Hib. Według Commmittee on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatrics opinie ekspertów na temat zastosowania kortykosterydów w pneumokokowym zapaleniu opon są podzielone, a dostępne dane nie potwierdzają jednoznacznie korzystnego efektu takie-go leczenia u dzieci [1]. W większości krajów stosuje się go jednak empirycznie w okresie, kiedy czynnik etiologiczny nie jest jeszcze ustalony przez 2–4 doby [2]. Zalecenia empirycznego stosowania antybiotyków w podejrzeniu pneumokokowego zapalenia opon mó-zgowych oparte są na:1) stwierdzeniu synergistycznego działania ceftriaxo-

nu i wankomycyny, nawet w przypadku oporności na ceftriaxon,

2) zmniejszonej penetracji wankomycyny w trakcie leczenia dexametazonem,

3) zwiększonej skuteczności skojarzonego leczenia ceftriaxonu z rifampicyną w przypadku stosowa-nia dexametazonu [10].

P e d i a t r i a P o l s k a t o m 8 5 , n r 5 , w r z e s i e – p a d z i e r n i k 2 0 1 0

PRACE KAZUISTYCZNE / CASE REPORTS 516

W przypadku potwierdzenia neuroinfekcji spowo-dowanej dwoinką zapalenia płuc poza określeniem lekowrażliwości w każdym przypadku obligatoryjne jest określenie MIC [9].

Według Clinical and Laboratory Standards Insti-tute u pacjentów z zapaleniem opon mózgowych zaka-żonych szczepami wykazującymi wrażliwość na peni-cylinę (MIC ≤0,06 μg/ml) i posiadających prawidłową funkcję nerek, należy wdrożyć leczenie penicyliną w dużych dawkach. Chorych zakażonych szczepami wykazującymi wrażliwość na ceftriaxon (MIC ≤0,5 μg/ml), należy leczyć samym ceftriaxonem w maksy-malnych dawkach [5]. Chorych zakażonych szczepa-mi opornymi zarówno na penicylinę, jak i ceftriaxon należy leczyć ceftriaxonem z wankomycyną MIC ≤1 μg/ml (wrażliwy) lub rifampicyną zależnie od tego, czy dodatkowo stosujemy dexametazon [10]. Rifam-picyny nie należy stosować jako samodzielnego leku w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych [5].

Profilaktyka dotycząca zakażeń pneumokoko-wych stosowana jest w Europie od 1983 r. Na rynku dostępna jest 23-walentna szczepionka polisachary-dowa zarejestrowana dla dzieci z grup ryzyka powyżej 2 r.ż. (PPV23) (Pneumo 23, Pneumovax), siedmiowa-lentna skoniugowana szczepionka pneumokokowa (PCV7-Pneumococcal Conjugate Vaccine) (Prevenar*), która w Polsce, tak jak dziesięciowalentna szczepion-ka (Synflorix), zalecana jest wszystkim dzieciom do ukończenia 2 r.ż. Trzynastowalentna szczepionka (Prevenar 13) zalecana jest dzieciom do 5 r.ż. [ 6].

WnioskiZakażenie dwoinką zapalenia płuc u dzieci może pro-wadzić do ciężkich neuroinfekcji i związanych z tym powikłań. Narastająca antybiotykooporność bakterii niejednokrotnie sprawia trudności we właściwym do-borze terapii. Coraz szerzej prowadzona akcja eduka-cyjna, propagująca szczepienia, a także ograniczenie niepotrzebnego stosowania antybiotyków w błahych infekcjach wirusowych, daje szansę na ograniczenie tego problemu.

P i m i e n n i c t w o1. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, Kaufman BA, Roos

KL, Scheld WM i wsp. Practice guidelines for the manage-

ment of bacterial meningitis. Clin Infec Dis 2004; 39:1267–

1284.

2. Kaciński M. Choroby zapalne układu nerwowego u dzieci.

[W:] Zapalenie bakteryjne ropne. [red.] R Konior. Wydaw-

nictwo Lekarskie PZWL 2005 71–93.

3. Michałowicz R, Jóźwiak S. Neurologia dziecięca. Wyd Med

Urban & Partner. Wrocław 2000; 314–317.

4. Sidor K. Wybrane zagadnienia z neurologii dziecięcej. Bi-

blioteka Pediatry. Wyd Lek PZWL Warszawa 1997; 139–

141.

5. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance

standards for Antimicrobial susceptibility testing; eighte-

enth informational supplement. CSSI document 2008; 28.

M100-S18 CLSI, Wayne, PA.

6. Albrecht P, Bernatowska E, Dobrzańska A, Grzesiowski

P, Hryniewicz W, Konior R i wsp. Zalecenia Polskiej Gru-

py Roboczej ds. Inwazyjnej Choroby Pneumokowej (IChP)

u dzieci dotyczące stosowania siedmiowalentnej skoniugo-

wanej szczepionki przeciwpneumokokowej (PCV7) Ped Pol

2007; 82: 486–491.

7. Salamon-Słowińska D, Szumińska-Napiontek E, Wysocki

J. Ciężki przebieg zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

i mózgu wywołanych dwoinką Streptococcus pneumoniae

u dzieci – przebieg kliniczny, postępowanie i odległe powi-

kłania. Ped Pol 2007; 82: 1–7.

8. Salamon-Słowińska D, Szumińska-Napiontek E, Wysocki

J. Inwazyjne zakażenie Streptococcus pneumoniae u dzieci.

Klinika 2005; 8: 29–30.

9. Żabicka D, Izdebski R, Hryniewicz W. Rekomendacje do-

boru testów do oznaczania wrażliwości bakterii na anty-

biotyki i chemioterapeutyki 2009. Oznaczanie wrażliwości

ziarniaków Gram-dodatnich z rodzaju Streptococcus spp.

Krajowy Ośrodek Referencyjny ds.Lekowrażliwości Drob-

noustrojów, Narodowy Instytut Leków Centralny Ośrodek

Badań Jakości w Diagnostyce Mikrobiologicznej http://

www.korld.edu.pl/spec_rekomendacje.php

10. Aronin SI, Quagliarello VJ. Współczesne spojrzenie na

pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Medycyna po dyplomie 2001; 10: 225–231.

11. Sulik A, Ołdak E. Modele wspomagające różnicowanie

bakteryjnych i aseptycznych zapaleń opon mózgowo-

rdzeniowych u dzieci i ich kliniczne zastosowanie Ped Pol

2009; 84: 20–24.