RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO PL...

RZECZPOSPOLITA POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej

Polskiej

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2285359

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 23.04.2009 09741812.3 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 05.09.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/36 EP 2285359 B1

(13) (51)

T3 Int.Cl. A61K 9/22 (2006.01) A61K 31/4152 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61K 31/662 (2006.01) A61K 31/7048 (2006.01) A61K 38/15 (2006.01)

(54) Tytuł wynalazku:

Stały preparat środka leczniczego o opóźnionym uwalnianiu

PL/E

P 22

8535

9 T3

(30) Pierwszeństwo:

07.05.2008 DE 102008022520

(43) Zgłoszenie ogłoszono:

23.02.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/08

(45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:

31.01.2013 Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/01

(73) Uprawniony z patentu:

Bayer Animal Health GmbH, Leverkusen, DE

(72) Twórca(y) wynalazku:

VENKATA-RANGARAO KANIKANTI, Leverkusen, DE THOMAS BACH, Wuppertal, DE MICHAEL TRÄUBEL, Köln, DE GERTRAUT ALTREUTHER, Wuppertal, DE MARTINA REHAGEN, Lohmar, DE AXEL SCHMIDT, Wuppertal, DE

(74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dorota Rzążewska

JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. ul. Żurawia 47/49 00-680 Warszawa

Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

15190/12/P-RO/DR/KM EP 2 285 359

Stały preparat środka leczniczego o opóźnionym uwalnianiu

Opis

[0001] Wynalazek dotyczy stałego preparatu środka leczniczego o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnych, które nadają się zwłaszcza do zastosowania u zwierząt.

[0002] W medycynie weterynaryjnej i zwłaszcza dla kotów i psów środki lecznicze o opóźnionym uwalnianiu (preparaty typu "controlled release", preparaty o opóźnionym uwalnianiu) nie są konwencjonalne, chociaż do zastosowania u ludzi dostępne są liczne oparte na różnych technikach środki lecznicze o opóźnionym działaniu. Jednym z głównych powodów tego jest to, że zwierzęta, przede wszystkim koty i psy, różnią się od człowieka odnośnie czasów pasażu w przewodzie pokarmowym (gastrointestinal transit times [GITT]), wpływów środków spożywczych, wpływu nawyków żerowania, rodzaju, wielkości, wartości pH w żołądku, enzymów jelitowych, przepuszczalności przewodu pokarmowego i obszarów, w których absorbowane są substancje czynne [S.C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383 - 1398]. Różnice fizjologiczne pomiędzy psami a ludźmi są wyczerpująco opisane w literaturze [Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123 - 131; Schneider i wsp., J. Med. Chem., 42 (1999) 5072]. Gdy zwierzę przeżuwa lub rozdrabnia w inny sposób konwencjonalną tabletkę o opóźnionym działaniu przy podaniu doustnym, to substancja czynna zostaje uwolniona bardzo szybko i właściwy cel tabletki o opóźnionym działaniu nie zostaje osiągnięty. Przyjęcie substancji czynnej lub - inaczej nazywane - profilem farmakokinetycznym może zostać znacznie zmieniony przez przerzucie tabletki przez zwierzę. Celem jest rozwinięcie dla takich przypadków preparatu, przy którym rozdrabnianie ma możliwie niewielki wpływ na przyjmowanie substancji czynnej. Rozwinięcie takiego preparatu dla zastosowania u zwierzęcia przedstawia zatem trudny problem techniczny dla specjalisty. Przy tym należy również zauważyć, że obciążenie mechaniczne np. w żołądku psa jest istotnie wyższe niż u człowieka.

[0003] W WO 2004/014346 opisuje się tabletki karprofenu o opóźnionym uwalnianiu, w których stosowane są polimery hydrofilowe metocel (hydroksypropylometyloceluloza "HPMC"), Polyox i Carbopol. Te tabletki opierają się na zasadzie, że zawierają one mikrocząsteczki, które same mają właściwości typu "controlled-release". Takie preparaty są kosztowne w produkcji, poza tym pozostaje niejasne, czy odpowiedni profil uwalniania w przewodzie pokarmowym zwierzęcia może zostać osiągnięty bez straty na biodostępności.

[0004] W EP 0439858 A1 opisuje się tabletki fenytoiny o opóźnionym uwalnianiu do zastosowania u zwierząt, które zawierają, jako substancje żelujące pochodne celulozy lub skrobi, poliwinylopirolidon lub alkohol poliwinylowy.

[0005] Kolejna trudność dla galeników polega na tym, że czasy trwania w żołądku i w przewodzie pokarmowym mogą się istotnie wahać. Czasy trwania w przewodzie pokarmowym psów rasy Beagle na czczo i nakarmionych istotnie się różnią [patrz np. figury 7 i 8 w Sutton w podanym miejscu]. Sutton donosi, że około 80% tabletek miało czas trwania w przewodzie pokarmowym wynoszący ponad 24 godziny. Z tego wnioskuje on, że za pomocą preparatów o opóźnionym działaniu, które mają czas uwalniania in vitro

- 2 -

mniejszy niż 24 godziny, może zostać przyjęta konwencjonalnie przez psa łączna dawka i nie zostać przedwcześnie wydalona. Ponadto czas trwania w żołądku zależy również od wielkości środka leczniczego i od rodzaju i rasy odpowiedniego zwierzęcia [patrz np. Fix i wsp., Pharm. Res., 10 (1993) 1087 -1089]. Celem jest rozwinięcie preparatu, który nadaje się do zastosowania u różnych rodzajów i ras zwierząt.

[0006] Kolejna trudność dla galeników wynika z tego, że substancja czynna często może zostać w ogóle przyjęta jedynie w określonych ograniczonych obszarach przewodu pokarmowego. Przykładowo, jeżeli substancja czynna jest absorbowana jedynie w jelicie cienkim, to preparat powinien uwalniać substancję czynną również możliwie całkowicie w jelicie cienkim. Wahania czasu trwania preparatu w przewodzie pokarmowym mogą wpływać na biodostępność. Przez przewód pokarmowy np. u psów przebiega w określonych odcinkach czasu ruch perystaltyczny, który jest również określany jako "housekeeper wave"; housekeeper wave ma wpływ na czas trwania preparatu w przewodzie pokarmowym, ponieważ czas trwania zależy od tego, czy housekeeper wave właśnie się rozpoczęła czy ma miejsce dopiero później. Czasy trwania w żołądku zależą również znacząco od rodzaju i ilości przyjętego pożywienia a nawet od wielkości otworu odźwiernika żołądka.

[0007] Trudności te mogłyby doprowadzić do tego, że do dzisiaj według naszej wiedzy na rynku nie ma doustnych środków leczniczych o kontrolowanym uwalnianiu dla psów. W każdym razie rozwinięcie preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, które nadaje się np. dla kotów i/lub psów jest trudnym zadaniem, którego rozwiązania nie można łatwo wziąć z literatury.

[0008] Znane są liczne możliwości, aby osiągnąć spowolnione uwalnianie. Zazwyczaj specjalista preferuje tabletki powlekane, które zawierają polimer jak np. eter celulozy (hydroksypropylocelulozę lub hydroksypropylometylocelulozę), który tworzy żel hydrofilowy, ponieważ takie tabletki mogą zostać wytworzone za pomocą konwencjonalnych w przemyśle farmaceutycznym maszyn i są również niewrażliwe odnośnie warunków wytwarzania. Nawet gdy np. pies przeżuwa taką tabletkę, to odłamki pęcznieją z powodu tworzącego się polimeru i natychmiastowe uwalnianie substancji czynnej jest przez to opóźniane.

[0009] Zwierzęta jak np. psy mogą być w zależności od rodzaju różnej wielkości i różnić się swoją wagą. Dawki uzgodnione dokładnie z każdorazowa wielkością nie istnieją zatem prawie na rynku, ponieważ byłoby to zbyt kosztowne przy wytwarzaniu i dystrybucji. Zatem z reguły tabletki przeznaczone dla mniejszych zwierząt podawane są również większym zwierzętom. W takich przypadkach większym zwierzętom muszą być podane dwie lub więcej tabletek. Jeżeli stosuje się wyżej opisaną konwencjonalną technikę hydrofilowych tabletek powlekanych, które zawierają utworzone polimery jak eter celulozy, to tabletki pęcznieją w środowisku wodnym przewodu pokarmowego i tworzą otoczkę żelową. Odkryliśmy w naszych badaniach, że warstwy żelu takich tabletek sklejają się ze sobą i tworzą większe bryłki w przewodzie pokarmowym. Powierzchnia takiej bryłki jest istotnie mniejsza niż suma powierzchni pojedynczych spęczniałych tabletek. Prowadzi to do tego, że prędkość uwalniania bryłki jest mniejsza niż jak ta pojedynczych tabletek. Uwalnianie

- 3 -

substancji czynnej in vivo z macierzy żelowej nie jest już wówczas odtwarzalne.

[0010] Według zaleceń ze stanu techniki przy tabletkach o opóźnionym działaniu dla psów czas uwalniania wynoszący do 24 godzin powinien być akceptowalny, ponieważ czas trwania w przewodzie pokarmowym (GITT) wynosi dla około 80% tabletek co najmniej 24 godziny. W nieoczekiwany sposób odkryliśmy jednak rzecz następującą: Nawet gdy podaje się psom na czczo tabletki na bazie eteru celulozy, które uwalniają in vitro > 80% substancji czynnej w ciągu około 12 godzin, to w odchodach znajduje się tabletki, które są jedynie częściowo spęczniałe i mają suche jądro. Prowadzi to do zmniejszenia biodostępności. Problemy nasilają się jeszcze, gdy podaje się więcej tabletek, co jest przyjęte w praktyce u większych zwierząt, aby osiągnąć właściwe dozowanie. W tym przypadku w odchodach znajduje się również bryłki sklejonych tabletek.

[0011] McInnes i wsp., (Pharm Res., Oct 2007) badali dwie różnie tabletki powlekane o różnych szybkościach uwalniania in vitro na psach nakarmionych i na czczo. Nie mogli oni znaleźć w swoich badaniach żadnej prostej korelacji pomiędzy uwalnianiem in vitro i in vivo. Podkreśla to, że nie jest łatwo rozwinąć tabletkę o opóźnionym uwalnianiu, która z jednej strony uwalnia całą substancję czynną przed wydaleniem z odchodami i z drugiej strony pozwala bez wad, aby mogła być podana więcej niż jedna tabletka.

[0012] Celem niniejszego wynalazku jest zatem to, aby rozwinąć tabletkę o opóźnionym uwalnianiu, która rozpuszcza się możliwie całkowicie w przewodzie pokarmowym i uwalnia substancję czynna możliwie całkowicie w ciągu określonego czasu i mianowicie niezależnie od tego, czy zwierzę jadło czy jest na czczo. Jest to ważne również dlatego, ponieważ właściciel zwierząt lub lekarz weterynarii mógłby stracić zaufanie do produktu, jeżeli znalazłby nierozpuszczone części tabletki w odchodach. Dążono zwłaszcza do tego, aby znaleźć system macierzy, który uwalnia korzystnie przynajmniej 80% całej substancji czynnej w 1 do 6 godzin i przy którym w środowisku wodnym przewodu pokarmowego nie występuje zbrylanie, gdy zostają podane dwie lub więcej tabletek. Wreszcie wytwarzanie powinno być, o ile to możliwe, możliwe po prostu za pomocą konwencjonalnych maszyn przemysłu farmaceutycznego.

[0013] Wynalazek dotyczy stałego preparatu środka leczniczego o opóźnionym uwalnianiu, zawierającego:

a. przynajmniej jedną farmaceutycznie aktywną substancję czynną,

b. 15 do 40 % wag. poliwinylopirolidonu i/lub pochodnej poliwinylopirolidonu, przy której chodzi o kopolimer z winylopirolidonu i octanu winylu w stosunku 6 : 4, przy czym przy poliwinylopirolidonie i/lub pochodnej poliwinylopirolidonu chodzi o mieszaninę

i. krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu o wartości K od 17 do 30 i

ii. poliwinylopirolidonu o dłuższym łańcuchu lub pochodnej poliwinylopirolidonu o wartości K wynoszącej ponad 40,

- 4 -

c. co najmniej jeden wypełniacz.

[0014] Jako farmaceutycznie czynne substancje brane są pod uwagę zasadniczo wszystkie odpowiednie farmaceutycznie działające związki.

[0015] Według jednego z korzystnych przykładów wykonania są to przeciwrobacze substancje czynne.

[0016] Jako korzystna grupa przeciwrobaczych substancji czynnych wymieniane są depsipeptydy:

[0017] Depsipeptydy są podobne do peptydów i różnią się od nich tym, że jeden lub więcej α-aminokwasowych elementów budulcowych jest zastąpiona przez elementy budulcowe z kwasu α-hydroksykarboksylowego. Według wynalazku stosuje się korzystnie cykliczne depsypeptydy o 18 do 24 atomach pierścieniowych, zwłaszcza o 24 atomach pierścieniowych.

[0018] Do depsypeptydów z 18 atomami pierścieniowymi zaliczają się związki o wzorze ogólnym (I):

w którym

R1, R3 i R5 oznaczają niezależnie od siebie wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil z do 8 atomami węgla, hydroksyalkil, alkanoiloksyalkil, alkoksyalkil, aryloksyalkil, merkaptoalkil, alkilotioalkil, alkilosulfinyloalkil, alkilosulfonyloalkil, karboksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryloalkoksykarbonyloalkil, karbamoiloalkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, guanidynoalkil, który może być ewentualnie podstawiony przez jedną lu dwie reszty benzyloksykarbonylowe lub przez jedną, dwie, trzy lub cztery reszty alkilowe, alkoksykarbonyloaminoalkil, 9-fluorenylometoksykarbonylo(Fmoc)aminoalkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil jak i ewentualnie podstawiony aryloalkil, przy czym jako podstawniki wymienia się halogen, hydroksy, alkil i alkoksy,

[0019] R2, R4 i R6 oznaczają niezależnie od siebie wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil z do 8 atomami węgla, hydroksyalkil, merkaptoalkil, alkanoiloksyalkil, alkoksyalkil, aryloksyalkil, alkilotioalkil, alkilosulfinyloalkil, alkilosulfonyloalkil, karboksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryloalkoksykarbonyloalkil, karbamoiloalkil,

- 5 -

aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksykarbonyloaminoalkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil ewentualnie podstawiony aryl lub aryloalkil, przy czym jako podstawniki wymienia się halogen, hydroksy, alkil i alkoksy, jak i ich izomery optyczne i racematy.

[0020] Korzystne są związki o wzorze (I)

w którym

R1, R3 i R5 oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, sec-pentyl, heksyl, izoheksyl, sec-heksyl, heptyl, izoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, oktyl, izooktyl, sec-oktyl, hydroksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, C1-C4-alkanoiloksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza acetoksymetyl, 1-acetoksyetyl, C1-C4-alkoksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza metoksymetyl, 1-metoksyetyl, arylo-C1-C4-alkiloksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza benzyloksymetyl, 1-benzyloksy-etyl, merkapto-C1-C6-alkil, zwłaszcza merkaptometyl, C1-C4-alkilotio-C1-C6-alkil, zwłaszcza metylotioetyl, C1-C4-alkilosulfinylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metylosulfinyloetyl, C1-C4-alkilosulfonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metylosulfonyloetyl, karboksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza karboksymetyl, karboksyetyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metoksykarbonylometyl, etoksykarbonyloetyl, C1-C4-aryloalkoksykarbonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza benzyloksykarbonylometyl, karbamoilo-C1-C6-alkil, zwłaszcza karbamoilometyl, karbamoiloetyl, amino-C1-C6-alkil, zwłaszcza aminopropyl, aminobutyl, C1-C4-alkiloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza metyloaminopropyl, metyloaminobutyl, C1-C4-dialkiloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza dimetyloaminopropyl, dimetyloaminobutyl, guanido-C1-C6-alkil, zwłaszcza guanidopropyl, C1-C4alkoksykarbonyloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza tert-butoksykarbonyloaminopropyl, tert-butoksykarbonyloaminobutyl, 9-fluorenylometoksykarbonylo(Fmoc)amino-C1-C6-alkil, zwłaszcza 9-fluorenylo-metoksykarbonylo-(Fmoc)aminopropyl, 9-fluorenylometoksykarbonylo(Fmoc)aminobutyl, C2-C8-alkenyl, zwłaszcza winyl, allil, butenyl, C3-C7-cykloalkil, zwłaszcza cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, zwłaszcza cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, cykloheptylometyl, fenylo-C1-C4-alkil, zwłaszcza fenylometyl który może być ewentualnie podstawiony przez reszty z szeregu halogen, zwłaszcza fluor, chlor brom lub jod, hydroksy, C1-C4-alkoksy, zwłaszcza metoksy lub etoksy, C1-C4-alkil, zwłaszcza metyl

R2, R4 i R6 oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil,

- 6 -

zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, sec-pentyl, heksyl, izoheksyl, sec-heksyl, heptyl, izoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, oktyl, izooktyl, sec-oktyl, hydroksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, C1-C4-alkanoiloksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza acetoksymetyl, 1-acetoksyetyl, C1-C4-alkoksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza metoksymetyl, 1-metoksyetyl, arylo-C1-C4-alkiloksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza benzyloksymetyl, 1-benzyloksy-etyl, merkapto-C1-C6-alkil, zwłaszcza merkaptometyl, C1-C4-alkilotio-C1-C6-alkil, zwłaszcza metylotioetyl, C1-C4-alkilosulfinylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metylosulfinyloetyl, C1-C4-alkilosulfonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metylosulfonyloetyl, karboksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza karboksymetyl, karboksyetyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metoksykarbonylometyl, etoksykarbonyloetyl, C1-C4-aryloalkoksykarbonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza benzyloksykarbonylometyl, karbamoilo-C1-C6-alkil, zwłaszcza karbamoilometyl, karbamoiloetyl, amino-C1-C6-alkil, zwłaszcza aminopropyl, aminobutyl, C1-C4-alkiloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza metyloaminopropyl, metyloaminobutyl, C1-C4-dialkiloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza dimetyloaminopropyl, dimetyloaminobutyl, C2-C8-alkenyl, zwłaszcza winyl, allil, butenyl, C3-C7-cykloalkil, zwłaszcza cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, zwłaszcza cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, cykloheptylometyl, fenyl, fenylo-C1-C4-alkil, zwłaszcza fenylometyl który może być ewentualnie podstawiony przez reszty z szeregu halogen, zwłaszcza fluor, chlor brom lub jod, hydroksy, C1-C4-alkoksy, zwłaszcza metoksy lub etoksy, C1-C4-alkil, zwłaszcza metyl, jak i ich optyczne izomery i racematy.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym

[0021] R1, R3 i R5 oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, pentyl, izopentyl, sec-pentyl, heksyl, izoheksyl, sec-heksyl, heptyl, izoheptyl, sec-heptyl, oktyl, izooktyl, sec-oktyl, hydroksy- C1-C6-alkil, zwłaszcza hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, C1-C4-alkanoiloksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza acetoksymetyl, 1-acetoksyetyl, C1-C4-alkoksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza metoksymetyl, 1-metoksyetyl, arylo-C1-C4-alkiloksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza benzyloksymetyl, 1-benzyloksyetyl, C1-C4-alkoksykarbonyloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza tert-butoksykarbonyloaminopropyl, tert-butoksykarbonyloaminobutyl, C2-C8-alkenyl, zwłaszcza winyl, allil, C3-C7-cykloalkil, zwłaszcza cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, zwłaszcza cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, cykloheptylometyl, fenylo-C1-C4-alkil, zwłaszcza fenylometyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub wiele jednakowych lub różnych z wymienionych wyżej reszt,

[0022] R2, R4 i R6 oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl, sec-pentyl, heksyl, izoheksyl, sec-heksyl, heptyl, izoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, oktyl, izooktyl, sec-oktyl, hydroksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza hydroksymetyl, arylo-C1-C4-alkiloksy-C1-C6-alkil, benzyloksymetyl, 1-benzyloksyetyl, karboksy-C1-C6-alkil, zwłaszcza karboksymetyl, karboksyetyl, C1-C4-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza metoksykarbonylometyl, etoksykarbonyloetyl, C1-C4-arylo-alkoksykarbonylo-C1-C6-alkil, zwłaszcza benzyloksykarbonylometyl, C1-C4-alkiloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza

- 7 -

metyloaminopropyl, metyloaminobutyl, C1-C4-dialkiloamino-C1-C6-alkil, zwłaszcza dimetyloaminopropyl, dimetyloaminobutyl, C2-C8-alkenyl, zwłaszcza winyl, allil, butenyl, C3-C7-cykloalkil, zwłaszcza cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, zwłaszcza cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, cykloheptylo-metyl, fenyl, fenylo-C1-C4-alkil, zwłaszcza fenylometyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub wiele jednakowych lub różnych z wymienionych wyżej reszt, jak i ich izomerów optycznych i racematów.

Szczególnie bardzo korzystne są związki o wzorze (I), w którym

[0023] R1, R3 i R5 oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, pentyl, izopentyl, sec-pentyl, heksyl, izoheksyl, sec-heksyl, heptyl, izoheptyl, sec-heptyl, oktyl, izooktyl, sec-oktyl C1-C8, zwłaszcza allil, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, zwłaszcza cykloheksylometyl, fenylo-C1-C4-alkil, zwłaszcza fenylometyl,

[0024] R2, R4 i R6 oznaczają niezależnie od siebie prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, pentyl, izopentyl, sec-pentyl, heksyl, izoheksyl, sec-heksyl, heptyl, izoheptyl, sec-heptyl, oktyl, izooktyl, sec-oktyl, C2-C8-alkenyl, zwłaszcza winyl, allil, butenyl, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, zwłaszcza cykloheksylometyl, fenylo-C1-C4-alkil, zwłaszcza fenylometyl, który może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub wiele jednakowych lub różnych z wymienionych wyżej reszt, jak i ich izomerów optycznych i racematów.

[0025] Szczegółowo wymienia się następujące związki o wzorze ogólnym (I), w którym reszty R1 do R6 mają następujące znaczenie:

R1 R2 R3 R4 R5 R6

-CHMeCH2Me -cykloheksyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me

-CHMeCH2Me -cykloheksyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -cykloheksyl

-CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me

- 8 -

R1 R2 R3 R4 R5 R6

-CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe

-CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me

-CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me

-CHMe2 -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me

-CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2

-CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe

-(CH2)3-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me

-CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me

-CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me

-(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me

-(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me

-CH2-CH=CH2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me -(CH2)-CH=CH2

-Me

-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me

-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)2-Me

-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me

-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me

-CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)2-Me -Me

-cykloheksyl -Me -cykloheksyl -Me -cykloheksyl -Me

-CH2CHMe2 -cykloheksyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -cykloheksyl

-CH2CHMe2 -cykloheksyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me

-CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me

-CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me

-cykloheksyl -Me -cykloheksyl -Me -cykloheksyl -Me

- 9 -

R1 R2 R3 R4 R5 R6

-CHMe2 -CHMe2 -CHMe -Me -CHMe2 -Me

-CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me

-CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -Me -CH2-Me -Me

-CH2-Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -Me

-(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me

-(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me

-(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me

-(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me

-CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me

-CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -Me

-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2-Me -Me

-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)3-Me -Me

Me = metyl; Phe = fenyl

[0026] Dalej wymienia się jako depsypeptyd znany z EP 0 382 173 związek PF 1022 o następującym wzorze (IIa):

[0027] Poza tym jako depsypeptydy wymienia się związki znane z zgłoszenia PCT WO 93/19053.

- 10 -

[0028] Zwłaszcza wymienia się z WO 93/19053 związki o następującym wzorze (IIIb):

w którym

Z oznacza N-morfolinyl, amino, mono- lub dimetyloamino.

[0029] Poza tym wymienia się związki o następującym wzorze (IIc):

w którym

R1, R2, R3, R4 oznaczają niezależnie do siebie wodór, C1-C10-alkil lub aryl, zwłaszcza fenyl, które są ewentualnie podstawione przez hydroksy, C1-C10-alkoksy lub halogen.

[0030] Związki o wzorach ogólnych (I), jak i (IIa), (IIb) i (IIc) są znane i mogą być otrzymywane według opisanych w EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A-865 498, EP-A-903 347 procesach lub w analogii do nich.

- 11 -

[0031] Do cyklicznych depsypeptydów z 24 atomami pierścieniowymi zaliczają się również związki o wzorze ogólnym (IId):

w którym

R1a, R2a, R11a i R12a oznaczają niezależnie od siebie C1-C8-alkil, C1-8-halogenoalkil, C3-6-cykloalkil, aralkil, aryl,

R3a, R5a, R7a, R9a oznaczają niezależnie od siebie wodór lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-8-alkil, które może być ewentualnie podstawiony przez hydroksy, C1-4-alkoksy, karboksy,

karboksamid,

imidazolil, indolil, guanidyno, -SH lub C1-4-alkilotio i dalej oznaczają aryl lub aralkil, które mogą być podstawione przez halogen, hydroksy, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy,

R4a , R6a , R8a, R10a oznaczają niezależnie od siebie wodór, prostołańcuchowy C1-5-alkil, C2-6-alkenyl, C3-7-cykloalkil, które mogą być ewentualnie podstawione przez hydroksy, C1-4-alkoksy, karboksy, karboksamid, imidazolil, indolil, guanidyno, SH lub C1-4-alkilotio, jak i aryl lub aralkil, które mogą być podstawione przez halogen, hydroksy, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy, jak i ich izomery optyczne i racematy.

Korzystne stosuje się związki o wzorze (IId), w którym

[0032] R1a, R2a, R11a i R12a oznaczają niezależnie od siebie metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-, s-, t-butyl lub fenyl, który jest ewentualnie podstawiony przez halogen, C1-4-alkil, OH, C1-4-alkoksy, jak i benzyl lub fenyloetyl, które mogą być ewentualnie podstawione przez podane

- 12 -

przy fenylu reszty;

[0033] R3a do R10a mają podane wyżej znaczenia.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze (IId), w którym

[0034] R1a i R2a, R11a i R12a oznaczają niezależnie od siebie metyl, etyl, propyl, izopropyl lub

benzyl lub fenetyl, które mogą być ewentualnie podstawione

propyl, s-butyl dalej ewentualnie

6 375, EP-A-664 297, EPA-669 343, EP-A-787

lo-(R)-laktoilo-N-metylo-L-leucylo-(R)-3-(p-morfolinofenylo)laktoilo-N-

d nazwą Droncit®. W ramach tego

telem lub epsyprantelem, przy czym prazykwantel jest

peptydy są odpowiednio również

ty środka

ka leczniczego według wynalazku zawierały kombinację prazykwantelu i

n-, s-, t-butyl,

R3a, R5a, R7a, R9a oznaczają wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-8-alkil, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, i-propyl, n-, s-, t-butyl, które mogą być ewentualnie podstawione przez C1-4-alkoksy, zwłaszcza metoksy, etoksy, imidazolil, indolil lub C1-4-alkilotio, zwłaszcza metylotio, etylotio, dalej fenyl, przez halogen zwłaszcza chlor.

R4a, R6a, R8a, R10a oznaczają niezależnie od siebie wodór, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, winyl, cykloheksyl, które mogą być ewentualnie podstawione przez metoksy, etoksy, imidazolil, indolil, metylotio, etylotio, jak i izopodstawiony halogenem fenyl, benzyl lub fenyloetyl.

[0035] Związki o wzorze (IId) mogą być tak samo otrzymywane według opisanego w EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-62141, EP-A-865 498, EP-A-903 347 procesu.

[0036] Według wynalazku szczególnie bardzo korzystnymi depsypeptydami są PF 1022 A (patrz wzór (IIa)) i emodepsyd (PF 1022-221, związek o wzorze (IIb), w którym obie reszty Z oznaczają resztę morfolinylową). INN emodepsyd oznacza związek o nazwie systematycznej: cyklo[(R)-laktoilo-N-metylo-L-leucylo-(R)-3-(p-morfolinofenylo)laktoilo-N-metylo-L-leucymetylo-L-leucyl.

[0037] Jako dalsze przeciwrobacze substancje czynne brane są pod uwagę prazykwantel i epsyprantel. Obydwa znane są długo jako substancje czynne przeciwko endopasożytom (patrz np. US 4 661 489 dla epsyprantelu i US 4 001 411 dla prazykwantelu). Produkty zawierające prazykwantel są dostępne w handlu np. powynalazku korzystne jest zastosowanie prazykwanetlu.

[0038] Według szczególnie korzystnego przykładu wykonania depsypeptydy mogą być stosowane w kombinacji z prazykwankorzystny jako składnik kombinacji.

[0039] Wymienione wcześniej jako korzystne depsykorzystne wzg. szczególnie korzystne w kombinacjach.

[0040] Według szczególnie bardzo korzystnego przykładu wykonania stałe preparaleczniczego według wynalazku zawierały kombinację prazykwantelu i PF 1022 A.

[0041] Według kolejnego szczególnie bardzo korzystnego przykładu wykonania stałe preparaty środ

- 13 -

emodepsydu.

[0042] Jako dalsze substancje czynne brane są pod uwagę makrocykliczne laktony, a mianowicie zwłaszcza awermektyna, dihydroawermektyna (iwermektyna) lub milbemycyna. Te mają działanie przeciwrobacze, wykazują jednak również bardziej lub mniej silne

iera awermektynę B1.

kreślany jest jako iwermektyna, chodzi

nów. Z nich w tym

metamizol. Jako analgetyki opioidowe wymienia

wicie przede

e Catosal®),

arówno mieszaniny stereoizomerów jak również czyste

i lub zasadami i również solwaty, zwłaszcza

działanie przeciwko ektopasożytom, przykładowo przeciwko owadom lub roztoczom.

[0043] Awermektynami w ściślejszym sensie jest zwłaszcza osiem komponentów awermektynowych A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a i B2b. W praktyce stosowana jest przykładowo nazywana abamektyną mieszanina, która zasadniczo zawPonadto np. doramektyna i selamektyna zaliczane są do awermektyn.

[0044] Produk uwodorniania abamektyny oodpowiednio o 22,23-dihydroawermektiynę B1.

[0045] Jako milbemycyny wymienia się milbemycynę B41 D, nemadektynę, moksydektynę.

[0046] Według kolejnego szczególnie bardzo korzystnego przykładu wykonania stałe preparaty środka leczniczego według wynalazku zawierają kombinację prazykwantelu, emodepsydu i jednego z wyżej wymienionych makrocyklicznych laktoprzykładzie wykonania szczególnie bardzo korzystna jest iwermektyna.

[0047] Jako dalsza grupa substancji czynnych brane są pod uwagę analgetyki, jak np. analgetyki nieopioidowe lub analgetyki opioidowe. Jako analgetyki nieopioidowe wymienia się przykładowo meloksykam, karprofen isię przykładowo bupremorfinę i fentanyl.

[0048] Jako korzystny przykład wymienia się metamizol kwas (N-metylo-N-(2,3-dimetylo-5-okso-1-fenylo-3-pirazolin-4-ylo)aminometanosulfonowy, nazywany także dipironem), który stosuje się z reguły w postaci jego soli sodowej. Inne farmaceutycznie tolerowalne sole mogą być tak samo stosowane. Metamizol dokładnie rzecz biorąc postrzega się jako prolek, który ma cztery główne metabolity. Dwa z nich są skuteczne, a mianowszystkim 4-N-metyloaminoantypiryna (4-MAA) i aminoantypiryna (4-AA).

[0049] Ponadto jako substancje czynne środka leczniczego zastosowalne są farmakologicznie tolerowalne pochodne kwasu fosfonowego, przy czym chodzi zazwyczaj o związki organiczne, które nadają się jako stymulatory przemiany materii i toniki zwłaszcza dla zwierząt użytkowych i domowych. Jako korzystne przykłady wymieniane są znane juz długo związki toldimfos i zwłaszcza butafosfan (np. stosowane w produkciktóre służą między innymi jako uzupełnienie substancji mineralnych (fosforu).

[0050] Substancje czynne mogą występować w zależności od struktury w formie stereoizomerycznej lub jako mieszaniny stereoizomerów, np. jako enancjomery lub racematy. Stosowane mogą być zstereoizomery według wynalazku.

[0051] Ponadto mogą być ewentualnie zastosowane: sole substancji czynnych z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasamhydraty, substancji czynnych lub ich soli.

- 14 -

[0052] Według korzystnego przykładu wykonania przy preparatach według wynalazku

pirolidonu. Szczególnie korzystne jest jednakże zastosowanie

). Chodzi przy tym o kopolimer z

masach cząsteczkowych

y o liniowe nieusieciowane

pirolidony lub pochodne poliwinylopirolidonu mają wartość K wynoszącą

ątpliwości stosuje się dane odnośnie wartości K z Farmakopei Europejskiej (Ph.

pochodne poliwinylopirolidonu o wartości K

35 %wag.

chodzi o tabletki.

[0053] Preparaty zawierają polimery opóźniające, przy których chodzi o polimery zdolne do pęcznienia w wodzie. Ponieważ polimery zdolne do pęcznienia w wodzie tworzą w obecności wody żele, to można je określić również jako "polimery tworzące żel". Według wynalazku jako zdolne do pęcznienia w wodzie polimery stosowane są poliwinylopirolidony lub ich pochodne, możliwe jest również zastosowanie mieszanin poliwinylopirolidonów i pochodnych poliwinylopoliwinylopirolidonów.

[0054] Możliwe jest również zastosowanie poliwinylopirolidonów w kombinacji z innymi odpowiednimi polimerami, jako przykład wymienia się Kollidon® SR firmy BASF. Przy tym chodzi o mieszaninę, która zawiera suszony rozpyłowo polioctan winylu (o średniej wagowej masie cząsteczkowej wynoszącej około 450 000) i rozpuszczalnego poliwinylopirolidonu (powidon K 30) w stosunku 8 : 2.

[0055] Jako przykład odpowiedniej pochodnej poliwinylopirolidonu wymienia się kopowidon (np. Kollidon VA 64 firmy BASFwinylopirolidonu i octanu winylu w stosunku 6 : 4.

[0056] Poliwinylopirolidony (powidony, PVP) są dostępnymi w sprzedaży hydrofilowymi polimerami, które nadają się do zastosowania w stałych preparatach środków leczniczych o opóźnionym uwalnianiu. W sprzedaży dostępne są różne rodzaje PVP. PVP o niższych masach cząsteczkowych stosowane są konwencjonalnie jako środki wiążące dla tabletek. W środowisku wodnym PVP pęcznieją i erodują. Jednak okazało się, że zawierające PVP tabletki nie tworzą klejącej warstwy żelu, jak np. eter celulozy. Według naszych doświadczeń in vitro tabletki zawierające PVP nie sklejały się również w środowisku wodnym. Przy podawaniu wielu tabletek ryzyko tworzenia bryłek w przewodzie pokarmowym jest niewielkie. Przez zastosowanie PVP o różnychmożna zmieniać kinetykę uwalniania w zdefiniowanym zakresie.

[0057] Zastosowane poliwinylopirolidony lub pochodne poliwinylopirolidonu są korzystnie rozpuszczalne w wodzie. Chodzi tutaj z regułpoliwinylopirolidony lub pochodne poliwinylopirolidonu.

[0058] Poliwinyloprzynajmniej 17.

[0059] Wartość K poliwinylopirolidonów lub pochodnych poliwinylopirolidonu związana jest z lepkością i masą cząsteczkową i może być określana znanymi sobie sposobami. W razie wEur.).

[0060] Stosuje się poliwinylopirolidony i/lub od 17 do 90, szczególnie korzystnie 25 do 90.

[0061] Gotowy preparat zawiera 15 do 40 %wag.t korzystnie 25 do

- 15 -

poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu lub ich mieszaniny.

[0062] Według wynalazku stosuje się poliwinylopirolidon i/lub pochodną poliwinylu i/lub poliwinylopirolidonu o mniejszej długości łańcucha i jeden o wyższej długości łańcucha. W ten sposób charakterystyka uwalniania daje się ustawiać szczególnie dobrze, ponieważ za pomocą krótkołańcuchowych poliwinylopirolidonów lub pochodnych poliwinylopirolidonów osiąga się względnie szybkie uwalnianie, podczas gdy długołańcuchowe poliwinylopirolidony lub pochodne poliwinylopirolidonu prowadzą do powolniejszego uwalniania. Konwencjonalnie stosunek długołańcuchowego do krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu może zmieniać się w zakresie wynoszącym 1:10 części wagowych aż do wyłącznego zastosowania długołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu. Dokładny stosunek powinien zostać ustalony odpowiednio do stosunku dyfuzji zastosowanej substancji czynnej. Dobrze rozpuszczalne w wodzie substancje czynne jak np. metamizol łatwo dyfundują z żelu. W tym przypadku może zostać osiągnięte odpowiednia kinetyka uwalniania bez krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu lub z jego względnie niewielkimi ilościami. Stosunek wagowy długołańcuchowego do krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu wynosi zatem według korzystnego przykładu wykonania w zakresie wynoszącym co najmniej 5:1, aż do wyłącznego zastosowania długołańcuchowego

b pochodnej poliwinylopirolidonu wynosi w

don lub pochodna poliwinylopirolidonu ma

ma

rmaceutical industry,", wydanie 9.

zawarte w ilościach wynoszących zazwyczaj 1 do 20

poliwinylopirolidonu, korzystnie w stosunku wagowym co najmniej 10 : 1.

[0063] Gorzej rozpuszczalne w wodzie substancje czynne jak emodepsydy lub prazykwantel dyfundują wolniej z żelu i uwalniane są zasadniczo za pomocą erozji żelu. Zatem tutaj wyższy udział krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu jest zalecany, aby osiągnąć pożądaną kinetykę uwalniania. Według kolejnego korzystnego przykładu wykonania stosunek wagowy długołańcuchowego do krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu luzakresie od 1:1 do 5:1, korzystnie 2:1 do 4:1.

[0064] Krótkołańcuchowy poliwinylopiroliwartość K od 17 do 30, korzystnie około 25.

[0065] Poliwinylopirolidon o dłuższym łańcuchu lub pochodna poliwinylopirolidonuwartość K wynoszącą ponad 40, korzystnie 60 do 120, szczególnie korzystnie około 90.

[0066] Szczegóły odnośnie wyżej wymienionych poliwinylopirolidonów, pochodnych poliwinylopirolidonu i określonych mieszanin mogą zostać wzięte z następującej książki: V. Bühler, "Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for the phapoprawione, BASF Pharma Ingredients, Niemcy, 2008.

[0067] Do ustawienia szybkości uwalniania preparatów według wynalazku mogą zostać zastosowane rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze, jak np. glikol polietylenowy, laktoza (zwłaszcza jako monohydrat laktozy) lub alkohole wielowartościowe, np. mannitol, sorbitol, ksylitol lub mieszaniny wcześniej wymienionych substancji pomocniczych; te substancje pomocnicze są ewentualnie

- 16 -

% (m/m), korzystnie 5 do 15% (m/m).

[0068] Korzystnie przez wrabianie środków dezintegrujących, jak np. skrobia, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (kroskarmeloza sodowa), glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwinylopirolidon (krospowidon, jak np. ®Kollidon CL), może być dalej zmieniana charakterystyka uwalniania preparatów według wynalazku. Zastosowanie wcześniej wymienionych rozpuszczalnych w wodzie substancji pomocniczych nie jest wówczas koniecznie wymagane. Korzystnym środkiem dezintegrującym jest kroskarmeloza sodowa. Kolejnym korzystnym środkiem dezintegrującym jest krospowidon. O ile stosowane są środki dezintegrujące, to są one zawarte zazwyczaj w ilościach do 5 % (m/m),

nia w odchodach nierozłożonych lub częściowo rozłożonych

zwyczaj 5 do 80%, korzystnie 10 do 70

są ewentualnie w ilościach od zazwyczaj 0,3 do 2 % (m/m), korzystnie 0,5 do 1,5 %

edług korzystnego

korzystnie 0,1 do 3 % (m/m), szczególnie korzystnie 0,5 do 1,5 % (m/m).

[0069] Łącznie przez opisane wyżej środki daje się osiągnąć dobrze odtwarzalna biodostępność i ryzyko znalezietabletek jest bardzo niewielkie.

[0070] Jako wypełniacze dla stałych preparatów (np. tabletek) brane są pod uwagę konwencjonalne wypełniacze, jak na przykład węglany jak węglan wapnia, wodorowęglany, sól kuchenna, tlenki glinu, kwasy krzemowe, ziemia okrzemkowa, fosforany (przede wszystkim fosforany wapnia) lub wypełniacze organiczne jak laktoza lub celuloza mikrokrystaliczna. Korzystnie stosuje się bezwodny wodorofosforan wapnia. Tak samo korzystna jest celuloza mikrokrystaliczna. Można także kombinować ze sobą różne wypełniacze. Łącza ilość wypełniacza(y) wynosi za% (m/m), szczególnie korzystnie 20 do 60% (m/m)

[0071] Ponadto stałe preparaty środków leczniczych według wynalazku mogą zawierać oprócz substancji czynnej lub czynnych i innych wcześniej wymienionych substancji składowych również substancje pomocnicze, jak na przykład: środki smarujące, np. koloidalny dwutlenek krzemu jak Aerosil®, uwodornione oleje roślinne, kwas stearynowy, talk lub ich mieszaniny zawarte są ewentualnie w ilościach wynoszących od zazwyczaj 0,1 do 2% (m/m), korzystnie 0,5 do 1% (m/m). Środki smarujące, jak np. stearynian magnezu zawarte (m/m).

[0072] W celu polepszenia walorów smakowych dodawane są wprzykładu wykonania substancje zapachowe i/lub substancje smakowe.

[0073] Jako aromat mięsa odpowiednie są proszki z suszonej wątroby z bydła, drobiu, owcy lub świni korzystnie z drobiu i świni, jak i inne preparaty aromatów. Według korzystnego przykładu wykonania odpowiednie są substancje smakowe wzgl. zapachowe, przy których chodzi o mieszaniny z białek, tłuszczów i węglowodanów, które są poddawane specjalnej obróbce, zwłaszcza wymienia się Artificial Beef Flavor® firmy Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, USA). Artificial Beef Flavor® jest ekstraktem z wątroby świńskiej, do którego dodaje się kolejne białka. Według kolejnego z korzystnych przykładów wykonania mogą być stosowane również proszki z suszonej wątroby. W preparatach środka leczniczego według wynalazku stosowane są substancje smakowe wzgl. zapachowe w ilości wynoszącej 1 - 40

- 17 -

%wag., w odniesieniu do łącznej masy gotowego preparatu, korzystnie 5-30 %wag., zwłaszcza 10-25 %wag. Dane procentowe są przy tym procentami wagowymi gotowego

ślizgowe i środki smarujące po granulacji i

stały zachowane warunki "sink". Zatem

ące: pH 6,8 (bufor fosforanowy, standardowe medium uwalniania według USP),

żytkowych, hodowlanych, z zoo, laboratoryjnych,

rkowe

i doświadczalnych należą myszy, szczury, świnki

leżą psy i koty. Szczególnie korzystne jest

preparatu.

[0074] Preparaty według wynalazku mogą być np. wytwarzane poprzez to, że miesza się lub granuluje części składowe i następnie sprasowuje się do tabletek. Korzystne są procesy granulowania na mokro. Korzystnie dodaje się substancje zapachowe wzgl. substancje smakowe, środki dezintegrujące, środki poformuje się na koniec mieszaninę w tabletki.

[0075] Uwalnianie in vitro preparatów według wynalazku może być określone w konwencjonalnej aparaturze do uwalniania, a mianowicie za pomocą "testu według Paddle" według Farmakopei US (USP) w warunkach "sink". "Warunki "sink"" są konwencjonalnym terminem w farmacji, obejmuje on, że rodzaj i ilość zastosowanego medium uwalniania zostaje wybrane tak, że rozpuściłaby się w nim trzykrotna ilość odpowiedniej substancji czynnej. Maksymalna objętość medium uwalniania wynosi 900 ml. Medium zawiera jako istotne komponenty wodę do której dodaje się ew. tenzyd w celu poprawienia rozpuszczalności. Za pomocą konwencjonalnego buforu ustala się pH, przy którym odpowiednia substancja czynna jest najstabilniejsza. Celem jest osiągnięcie przy preparatach według wynalazku co najmniej 80 %owe, korzystnie co najmniej 85%owe, zwłaszcza co najmniej 90%owe uwalnianie in vitro substancji czynnej w 1 do 6 godzin, korzystnie w 1 do 5 godzin, szczególnie korzystnie w 1,5 do 5 godzin. Mierzy się przy 37°C i 75 obr/min. W przypadku uwalniania depsypeptydów, jak emodepsydu, z preparatów zawierających depsypeptyd medium uwalniania ma pH 3,0 (buforu dihydrat wodorofosforanu disodowego/ monohydratu kwasu cytrynowego) i dodano 0,5 % laurylosiarczanu sodu. Dla preparatów, które zawierają na jednostkę aż do 10 mg emodepsydu, objętość ma 500 ml. Dla jednostek (np. tabletek) o wyższej zawartości emodepsydu zodla jednostek 30mg potrzebne jest 900 ml medium.

[0076] W przypadku preparatów z metamizolem warunki do określania uwalniania in vitro są następuj900 ml.

[0077] Preparaty według wynalazku nadają się do zastosowanie u ludzi i w hodowli zwierząt i chowie zwierząt u zwierząt udoświadczalnych i hobbystycznych.

[0078] Do zwierząt użytkowych i hodowlanych należą ssaki jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły wodne, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futejak np. norki, szynszyle, szopy pracze, ptaki jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, strusie.

[0079] Do zwierząt laboratoryjnych morskie, chomiki syryjskie, psy i koty.

[0080] Do zwierząt hobbystycznych nazastosowanie u kotów i zwłaszcza u psów.

- 18 -

[0081] Według korzystnego przykładu wykonania preparaty zawierają przeciwrobacze substancje czynne, jak dalej opisano powyżej. Nadają się one zatem do zwalczania patogennych endopasożytów, które występują u ludzi i w hodowli zwierząt i chowie zwierząt u zwierząt użytkowych, hodowlanych, z zoo, laboratoryjnych, doświadczalnych i hobbystycznych. W zależności od zastosowanej substancji czynnej są one przy tym skuteczne przeciwko wszystkim lub pojedynczym stadiom rozwojowym szkodników jak i

ąt. Do patogennych endopasożytów zaliczają się

pirometra spp.,

pp.,

p., Opisthorchis

Enoplida np.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp.,

., Chabertia spp.,

przeciwko opornym i normalnie wrażliwym rodzajom.

Przez zwalczanie patogennych endopasożytów powinny zostać ograniczone choroby, przypadki śmierci i ograniczenia wydajności (np. przy produkcji mięsa, mleka, wełny, skór, jaj, miodu itd.) tak, że przez zastosowanie substancji czynnych możliwa jest bardziej ekonomiczna i łatwiejsza hodowla zwierztasiemce, motylice, nicienie, kolcogłowy:

[0082] Z rzędu Pseudophyllidea np. Diphyllobothrium spp., SSchistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

[0083] Z rzędu Cyclophyllidea np.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis sEchinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

[0084] Z podklasy monogenea np.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

[0085] Z podklasy digenea np.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp-, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spspp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.

[0086] Z rzęduTrichinella spp.

[0087] Z rzędu Rhabditia np. Micronema spp., Strongyloides spp.

[0088] Z rzędu Strongylida np.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum sppStephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.

[0089] Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus

- 19 -

spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides

yuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp.,

Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp.,

.,

oa spp.,

Filicollis spp., Moniliformis spp.,

ma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia

dnieniowy

sowanie może następować zarówno profilaktycznie jak również terapeutycznie.

spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

[0090] Z rzędu Oxyurida np. OxAspiculuris spp., Heterakis spp.

[0091] Z rzędu Ascaridia np.Anisakis spp., Ascaridia spp.

[0092] Z rzędu Spirurida np. Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia sppGongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

[0093] Z rzędu Filariida np. Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., LDirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

[0094] Z rzędu Gigantorhynchida np.: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

[0095] Szczególnie korzystne jest zastosowanie środków według wynalazku przeciwko: Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostotaeniaeformis i Echinococcus multilocularis.

[0096] Również przy innych substancjach czynnych preparaty nadają się zasadniczo do leczeni wskazań, dla których odpowiednie substancje czynne nadają się jak wiadomo per se.

[0097] Analgetyki jak metamizol mogą być stosowane np. do leczenia lekkich, jak i średnio silnych aż do silnych stanów bólowych, jak przykładowo: ból pourazowy (np. tępy uraz, dystorsje), ból okołooperacyjny, ból pooperacyjny, ból nowotworowy, ból zwyrokości i stawów, tendopatie, ból tkanek miękkich brzucha, geriatryczny ból zęba.

[0098] Zasto

Przykłady

A. Przykłady preparatu

[0099] Do wytworzenia następujących przykładów miesza się bezwodny wodorofosforan wapnia, powidon 90 (jak i ewentualnie kopowidon 64), i jedną część łącznej ilości powidonu 25 i celulozy mikrokrystalicznej, następnie zostają domieszane emodepsyd i prazykwantel. Mieszanina z roztworem wodnym drugiej części powidonu 25 zostaje poddana granulacji i suszeniu w granulatorze ze złożem fluidalnym przy temperaturach poniżej 110°C. Granulat przesiewa się i miesza się z Artificial Beef Flavour, kroskarmelozą sodową, bezwodnym

otrzymany materiał można sprasować w tabletki.

1

koloidalnym dwutlenkiem krzemu i stearynianem magnezu.

[0100] Tak

Przykład

[0101]

- 20 -

3,00 mg emodepsyd

15,00 mg prazykwantel

19,20 mg bezwodny wodorofosforan wapnia

31,50 mg Artificial beef flavour (PC 0125, Pharma Chemie

ci K 25)

1,20 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa a)

mg stearynian magnezu

2

37,80 mg celuloza mikrokrystaliczna

Inc., Syracuse/USA)

36,00 mg Powidon 90 (poliwinylopirolidon o wartości K 90)

12,90 mg Powidon 25 (poliwinylopirolidon o wartoś

0,90 mg bezwodny koloidalny dwutlenek krzemu

(kroskarmeloza sodow

1,50

Przykład

[0102]

apnia


ci K 25)

4,00 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa a)


3

10,00 mg emodepsyd


64,00 mg bezwodny wodorofosforan w


Inc., Syracuse/USA)




(kroskarmeloza sodow

5,00

Przykład

- 21 -

[0103]

apnia

37,50 mg r (PC 0125, Pharma Chemie

ci K 25)

4,00 mg tyloceluloza sodowa a®)


4

10,00 mg emodepsyd




Artificial beef flavouInc., Syracuse/USA)




usieciowana karboksyme(kroskarmeloza sodow

3,75

Przykład

104]

ci K 90)

dwutlenek krzemu

0 mg stearynian magnezu

5

[0

500,00 mg metamizol sodowy


300,00 mg powidon 90 (poliwinylopirolidon o wartoś

10,00 mg bezwodny koloidalny

10,0

Przykład

[0105]

ci K 90)

1000,00 mg metamizol sodowy



- 22 -


278,00 mg Mączka z suszonej wątroby

6

20,00 mg stearynian magnezu

Przykład

[0106]

apnia


30,00 mg (Kollidon® VA 64 firmy BASF, kopolimeryzat winylopirolidonu i octanu winylu w

ci K 25)

4,00 mg usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa wa)


7

10,00 mg emodepsyd




Inc., Syracuse/USA)

90,00 mg powidon 90 (poliwinylopirolidon o wartości K 90)

kopowidon 64

stosunku 6 : 4)



(kroskarmeloza sodo

5,00

Przykład

[0107]

apnia

10,00 mg emodepsyd




- 23 -

105,00 mg Syracuse/USA)

30,00 mg

90,00 mg kopowidon 64 (Kollidon® VA 64 firmy BASF, ylu w

stosunku 6 : 4)

43,00 mg powidon 25 (poliwinylopirolidon o wartości K 25)

3,00 mg tlenek krzemu

rboksymetyloceluloza sodowa

,00 mg stearynian magnezu

Przykła wczy

Artificial beef flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc.,

powidon 90 (poliwinylopirolidon o wartości K 90)

kopolimeryzat winylopirolidonu i octanu win

bezwodny koloidalny dwu

4,00 mg usieciowana ka(kroskarmeloza sodowa)

5

d porówna (prepar wynalazku)

[0108]

5,00 mg emodepsyd


30,00 mg bezwodny wodorofosforan wapnia


35,00 mg beef flavour

firmy Nisso, Japonia)

wczego osiągnęły w teście uwalniania USP uwalnianie wynoszące > 80% substancji czynnej w ciągu 12 godzin. W

jdowano nie całkowicie rozpuszczone tabletki wzgl. resztki tabletek w

at nie według

Artificial

92,00 mg hydroksypropyloceluloza-M (HPC-M,


3,00 mg stearynian magnezu

[0109] Tabletki wytworzone według receptury przykładu porówna

badaniach z psami znakale. Przy podaniu wielu tabletek doszło do sklejania i zbrylenia.

Uwalnianie in vitro

[0110] Uwalnianie in vitro preparatów według wynalazku zostało określone przez "test wed warunkach "sink".

[011 emodepsyd/prazykwantel:

ług Paddle" według Farmakopei US (USP) w

1] Fig. 1 pokazuje wyniki dla różnych tabletek

- 24 -

"mały" oznacza tabletki według przykładu 1

"średni" oznacza tabletki według przykładu 2

"duży" oznacza większe tabletki z 30 mg emodepsydu i 150 mg prazykwantelu na tabletkę. Tabletki mają taki sam skład procentowy jak te z przykładów 1 i 2.

[0112] Warunki pomiarowe: 37°C, 75 obr/min, środowisko wodne o pH 3,0 (bufor dihydrat

onad 90 %owe uwalnianie osiąga się przy wszystkich tabletkach

wodorofosforanu disodowego/monohydrat kwasu cytrynowego), 0,5 % laurylosiarczanu sodu. Dla małych i średnich tabletek zastosowano 500 ml medium uwalniania dla dużych 900 ml.

[0113] Fig. 1 pokazuje, że ppo 1 do 5 godzinach.

A. Przykłady biologiczne

I. Badania farmakokinetyki

[0114] Testowany środek leczniczy podawany był psom na czczo. Poziom osoczowy substancji czynnej wzgl. substancji czynnych określany był w różnych punktach czasowych.

[0115] Fig. 2 pokazuje wyniki po podaniu jednej tabletki według przykładu 2. Zarówno przy prazykwantelu jak również przy emodepsydzie rozpoznaje się wyraźnie opóźniony spadek stężenia osoczowego.

ie metamizol w postaci dostępnego w sprzedaży

po aplikacji, przy czym przy podanym y

rzy

[0118] Fig. 4 pokazuje średnie stężenie metamizolu [4-MAA + 4-AA] w surowicy psów na czczo po podaniu doustnym jednej wzgl. dwóch tabletek metamizolu według przykł. 4. Widać, że poziom osoczowy koreluje naprawdę dobrze z podaną dawką.

II. Porównanie preparatu tabletek metamizolu z dostępnym handlowo roztworem do aplikacji dożylnej

[016] 6 psów (masa ciała wynosząca 9,9 - 11,1 kg) zostało rozdzielone na dwie grupy po 3 psy każda. Jednej grupie podano dożylnpreparatu do iniekcji Metapyrin® w dawce wynoszącej 500 mg/psa. Drugiej grupie podano doustnie metamizol w postaci preparatu z przykładu 4 tak samo w dawce wynoszącej 500 mg/psa. Psy były na czczo przy aplikacji.

[0117] Fig. 3 pokazuje poziom osoczowy metamizolustężeniu metamizolu [4-MAA + 4-AA] chodzi o osiągniętą wartość, którą oblicza się z sumstężeń surowicowych obu aktywnych metabolitów głównych 4-MAA i 4-AA puwzględnieniu masy molowej tych obu metabolitów.

III. Stężenia osoczowe po podaniu doustnym jednej lub dwóch tabletek metamizolu

- 25 -

Zastrzeżenia patentowe

1. Stały preparat środka leczniczego o opóźnionym uwalnianiu, zawierający:

a. przynajmniej jedną farmaceutycznie aktywną substancję czynną,

b. 15 do 40 % wag. poliwinylopirolidonu i/lub pochodnej poliwinylopirolidonu, przy której chodzi o kopolimer z winylopirolidonu i octanu winylu w stosunku 6 : 4, przy czym przy poliwinylopirolidonie i/lub pochodnej poliwinylopirolidonu chodzi o mieszaninę

i. krótkołańcuchowego poliwinylopirolidonu lub pochodnej poliwinylopirolidonu o wartości K od 17 do 30 i

ii. poliwinylopirolidonu o dłuższym łańcuchu lub pochodnej poliwinylopirolidonu o wartości K wynoszącej ponad 40,

c. co najmniej jeden wypełniacz.

2. Stały preparat środka leczniczego według jednego z poprzednich zastrzeżeń, zawierający dodatkowo środek dezintegrujący.

3. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 2, zawierający środek dezintegrujący w ilościach do 5 % (m/m).

4. Stały preparat środka leczniczego według jednego z poprzednich zastrzeżeń, zawierający jako depsypeptyd związek o wzorze ogólnym (I):

w którym

R1, R3 i R5 oznaczają niezależnie od siebie wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil z do 8 atomami węgla, hydroksyalkil, alkanoiloksyalkil, alkoksyalkil, aryloksyalkil, merkaptoalkil, alkilotioalkil, alkilosulfinyloalkil, alkilosulfonyloalkil, karboksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryloalkoksykarbonyloalkil, karbamoiloalkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, guanidynoalkil, który może być ewentualnie podstawiony przez jedną lub dwie reszty benzyloksykarbonylowe lub przez jedną, dwie, trzy lub cztery

- 26 -

reszty alkilowe, alkoksykarbonyloaminoalkil, 9-fluorenylometoksykarbonylo(Fmoc)aminoalkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil jak i ewentualnie podstawiony aryloalkil, przy czym jako podstawniki wymienia się halogen, hydroksy, alkil i alkoksy,

R2, R4 i R6 oznaczają niezależnie od siebie wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil z do 8 atomami węgla, hydroksyalkil, merkaptoalkil, alkanoiloksyalkil, alkoksyalkil, aryloksyalkil, alkilotioalkil, alkilosulfinyloalkil, alkilosulfonyloalkil, karboksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryloalkoksykarbonyloalkil, karbamoiloalkil, aminoalkil, alkiloaminoalkil, dialkiloaminoalkil, alkoksykarbonyloaminoalkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil ewentualnie podstawiony aryl lub aryloalkil, przy czym jako podstawniki wymienia się halogen, hydroksy, alkil i alkoksy.

lub związek PF 1022 o następującym wzorze (IIa)

lub związek o wzorze (IIb):

w którym

Z oznacza N-morfolinyl, amino, mono- lub dimetyloamino lub

związek o następującym wzorze (IIc):

- 27 -

w którym

R1, R2, R3, R4 oznaczają niezależnie do siebie wodór, C1-C10-alkil lub aryl, zwłaszcza fenyl, które są ewentualnie podstawione przez hydroksy, C1-C10-alkoksy lub halogen

lub związek o następującym wzorze ogólnym (IId)

w którym

R1a, R2a, R11a i R12a oznaczają niezależnie od siebie C1-C8-alkil, C1-8-halogenoalkil, C3-6-cykloalkil, aralkil, aryl,

R3a, R5a, R7a, R9a oznaczają niezależnie od siebie wodór lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-8-alkil, który może być ewentualnie podstawiony przez hydroksy, C1-

4-alkoksy, karboksy,

karboksamid,

- 28 -

imidazolil, indolil, guanidyno, -SH lub C1-4-alkilotio i dalej oznaczają aryl lub aralkil, które mogą być podstawione przez halogen, hydroksy, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy,

R4a , R6a , R8a, R10a oznaczają niezależnie od siebie wodór, prostołańcuchowy C1-5-alkil, C2-6-alkenyl, C3-7-cykloalkil, które mogą być ewentualnie podstawione przez hydroksy, C1-4-alkoksy, karboksy, karboksamid, imidazolil, indolil, guanidyno, SH lub C1-4-alkilotio, jak i aryl lub aralkil, które mogą być podstawione przez halogen, hydroksy, C1-4-alkil, C1-4-alkoksy, jak i ich izomery optyczne i racematy.

5. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 4, zawierający emodepsyd.

6. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 5, zawierający emodepsyd i prazykwantel.

7. Stały preparat środka leczniczego według jednego z zastrzeżeń 1 do 3, zawierający analgetyk.

8. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 7, zawierający metamizol.

9. Stały preparat środka leczniczego według jednego z zastrzeżeń 1 do 6, zawierający makrocykliczny lakton.

10. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 9, zawierający iwermektynę.

11. Stały preparat środka leczniczego według jednego z zastrzeżeń 1 do 3, zawierający farmakologicznie tolerowalną pochodną kwasu fosfonowego wybraną z toldimfosu i butafosfanu.

12. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 11, zawierający butafosfan.

13. Stały preparat środka leczniczego według jednego z zastrzeżeń 4, 5 albo 6, znamienny tym, że uwalnia on 80% depsypeptydu w teście Paddle według Farmakopei US przy 37°C i 75 obrotach na minutę jako medium uwalniania w warunkach "sink" w ciągu od 1 do 6 godzin, przy czym jako medium uwalniania stosuje się bufor dihydrat wodorofosforanu disodowego/monohydrat kwasu cytrynowego pH 3,0 z 0,5 % laurylosiarczanu sodu.

14. Stały preparat środka leczniczego według zastrz. 8, znamienny tym, że uwalnia on 80% metamizolu w teście według Paddle według Farmakopei US przy 37°C i 75 obrotach na minutę w warunkach "sink" w ciągu od 1 do 6 godzin, przy czym jako medium uwalniania stosuje się bufor fosforanowy pH 6,8 (standardowe medium uwalniania według USP).

- 29 -

- 30 -

- 31 -

- 32 -

RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO PL...

Documents

Transcript of RZECZPOSPOLITA TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO PL...