Rola badań biochemicznych we wczesnym wykrywaniu nowotworów złośliwych

Jan Kulpa

Zakład Analityki i Biochemii KlinicznejCentrum Onkologii – Instytut im. M.Skłodowskiej-Curie,

Oddział w Krakowie

Choroby nowotworowe

• druga po chorobach układu krążenia przyczyna zgonów, zmiany w strukturze zachorowań, znaczne różnice geograficzne i etniczne w częstości zachorowań na różne nowotwory

• utrzymująca się od szeregu lat tendencja do wzrostu liczby nowych zachorowań

• częstość zachorowań wzrastająca wraz z wiekiem

• brak wyraźnej tendencji do spadku wskaźników umieralności z powodu nowotworów; utrzymywanie się na niezmienionym poziomie lub nawet tendencja do wzrostu

• u blisko chorych choroba rozpoznawana w zaawansowanych stadiach, gdy nie jest możliwe wdrożenie radykalnych metod leczenia

Badania przesiewowe

• bezpieczne (nieinwazyjne)

• dokładne (wiarygodne)

• niski koszt

• łatwe do przeprowadzenia

• Grupy wysokiego ryzyka zagrożenia nowotworami

• Brak odpowiednio czułych i swoistych metod i technik

• Kompleksowy charakter badań:

- fizykalne

- techniki obrazowania

- biochemiczne,

mikrobiologiczne,

cytologiczne

Wykrywanie

Warunek krytyczny:

Czułość i swoistość diagnostyczna tak wysoka, aby dodatnia wartość predykcyjna

(PPV) > 20 - 30% Dla stosunku liczebności grupy chorych do grupy referencyjnej

zbliżonego do danych epidemiologicznych

Badania przesiewowe z wykorzystaniem oznaczeń markerów nowotworowych

wyłącznie grupy wysokiego ryzyka zagrożenia

nowotworem np. :

• mężczyźni powyżej 50 roku życia – rak stercza - PSA

• kobiety po menopauzie – rak jajnika – CA 125

• marskość wątroby, HbsAg „+” – rak wątroby – AFP

• obecność krwi w kale – rak jelita grubego – CEA

• prac. przem. chem. – rak pęcherza mocz. – NMP22

Rak stercza

2 lub 3 (po raku płuca i raku jelita grubego) przyczyna zgonów z powodu nowotworów złośliwych u mężczyzn (Polska)

Zróżnicowanie geograficzne i etniczne częstości występowania, najwyższa zachorowalność:

• USA (nie biali)• Szwajcaria• Norwegia• Szwecja

Wzrost liczby zachorowań wraz z wiekiem (przed 50 r. życia bardzo rzadko)

56,4

8,1 7,8

12,2

10,1

0

2

4

6

8

10

12

14

1965 1975 1991

Wsp. zachorowalności Wsp. umieralności

Rak stercza vs. gruczolak stercza

• U ponad 60% mężczyzn powyżej 60 r. życia stwierdza się mikroskopowe cechy łagodnego rozrostu stercza (hyperplazji)

• Podstawy problem diagnostyczny – różnicowanie pomiędzy rakiem i gruczolakiem stercza – podobne objawy ze strony narządu moczowego dla miejscowo rozwijającego się raka stercza i łagodnego rozrostu stercza (PBH)

DRE

• Przezodbytnicze badanie stercza (Digital Rectal Examination – DRE) – podstawowa metoda diagnostyczna – dokładność 40% - w ocenie znaczny element subiektywizmu

• tylko u połowy badanych z dodatnim wynikiem DRE w materiale biopsyjnym wykrywany jest nowotwór

• tylko u połowy badanych z mikroskopowymi cechami gruczolaka dochodzi do powiększenia objętości gruczołu wykrywanej w DRE

Kwaśna fosfataza sterczowa

Prostate Specific Antigen

Stężenie PSA w surowicy:

• podwyższone u znacznego odsetka chorych na raka stercza - 1 g tkanki nowotworowej odpowiada stężenie 3,5 ng/ml (Stamey TA et al., N Eng J Med., 1987),

• wysokie stężenie markera z dużym prawdopodobieństwem świadczy o obecności nowotworu, określając równocześnie lokalizację procesu chorobowego

• PSA nie jest markerem swoistym dla tkanki raka stercza, ale dla tkanki gruczołu krokowego podwyższone stężenia spotykane również w innych chorobach stercza

Odsetki wyników PSA wyższych od 4,0 ng/ml u chorych na raka stercza w zależności od stopnia

zaawansowania

26,1

50,2

78,6

98,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

St. I St. II St. III St. IV

PSA

Schemat badań

Pobranie krwi na badania PSA

Badanie fizykalne – DRE

Badanie ultrasonograficzne sondą dorektalną - TRUS

Biopsja (6, 12 punktowa, celowana)

Badanie mikroskopowe materiału biopsyjnego

Ustalenie rozpoznania

Schemat badań

DRE, PSA

DRE prawidł. DRE prawidł. DRE patol.

PSA<4,0 ng/ml PSA>4,0 ng/ml PSA<,>4,0 ng/ml

Kontrola TRUS TRUS + biopsja

Prawidłowy Patologiczny

PSA<10 ng/ml PSA>10 ng/ml Biopsja

???????? Biopsja

Częstość wykrycia w biopsji raka stercza (Catalona et al., Ellis et al., Cooner et al.)

DRE nieprawidł./PSA < 4ng/ml

15 %

DRE nieprawidł./PSA > 4ng/ml

56%

DRE prawidł./PSA< 4ng/ml

6%

DRE prawidł./PSA> 4ng/ml

23%

PSA u chorych na raka stercza

• u ok. 20 - 40% chorych na raka stężenie podobne jak w

gruczolaku stercza

• u 50 - 70% chorych na raka w stadium I i II zaawansowania

stężenie podobne jak w gruczolaku

• brak ścisłej zależności pomiędzy stężeniem markera a stadium

zaawansowania klinicznego / patologicznego - nie można na

podstawie wyniku stężenia określić stadium zaawansowania

choroby u indywidualnego chorego

• śladowe wytwarzanie antygenu u chorych na

niskozróżnicowanego raka stercza

Gęstość PSA (PSAD)

PSA PSAD =

objętość gruczołu

• w prawidłowym sterczu jak i gruczolaku relatywna stałość proporcji elementów nabłonkowych do podścieliska

• w gruczolaku stercza istotna zależność pomiędzy stężeniem antygenu i objętością gruczołu

• objętość gruczołu u chorych na raka stercza istotnie mniejsza

aniżeli na gruczolaka

w gruczolaku stercza PSAD < 0,150

u chorych na raka stercza PSAD > 0,150

Immunoreaktywny PSA surowicy

t PSA = PSA-ACT + PSA wolny

Odsetkowa zawartość PSA-ACT/ tPSA i f PSA/tPSA zależna od stanu klinicznego chorych:

• PSA-ACT / t PSA - wyższa u chorych na raka stercza aniżeli u chorych na gruczolaka

• fPSA / t PSA - niższa u chorych na raka stercza aniżeli u chorych na gruczolaka

Stężenie PSA: 4,0 - 20,0 ng/ml - ujemny DRE

> 25 %

f/t PSA

< 10 %

wzrastające prawdopodobieństwo gruczolaka stercza

wzrastające prawdopodobieństwo raka stercza

Schemat badań

DRE, PSA

DRE prawidł. DRE prawidł. DRE prawidł.

PSA<2,0 ng/ml PSA(2,0-10,0) ng/ml PSA>10,0 ng/ml

Co roku PSA i DRE f/t PSA Biopsja

PSA<4,0 ng/ml PSA>4,0 ng/ml

f/tPSA< 10% f/tPSA>10% f/tPSA<25% f/tPSA>25%

Biopsja Co roku PSA i DRE Biopsja Co roku PSA i DRE

Warunki realizacji:

• całość badań przeprowadzana w jednej placówce (urolodzy, laboratorium diagnostyczne, USG, biopsja, patolodzy)

• krew do oznaczeń PSA pobierana przed badaniem przezodbytniczym

• oznaczenia PSA wykonywane w jednym laboratorium, stosującym metody pomiarowe (zestawy odczynnikowe + system pomiarowy) o wysokiej jakości

• DRE wykonywane przez ograniczoną liczbę specjalistów – urologów

• biopsję wykonuje ten sam urolog, który wykonywał DRE