Rak nerki – jak niemożliwe stało się możliwe

Cezary Szczylik Klinika Onkologii

Wojskowy Instytut Medyczny Inauguracja Studium Doktoranckiego 2014/2015

Spotkanie PAP 17.03.2015

Epidemiologia : Rak nerkowokomórkowy RNK

• RNK* stanowi 3% nowotworów u dorosłych i 90–95% guzów nerki

• częstość : 3/10 000

(w Polsce 5200 /rok/38 000 000 mieszkańców)

• M/F ratio : 1.6/1

• Średni wiek~ 60 rż

RCC x201

* Rak nerkowokomórkowy

KIDNEY CANCER – estimation 2012 • INCIDENCE MORTALITY

kidney cancer – World 2008 Estimation

• Both sexes

23

,9

18

,8

17

,4

16

,3

15

,3

15

14

,9

13

,8

13

,4

13

12

,4

12

,3

12

,3

12

,2

12

,1

12

,1

12

11

,6

11

,6

11

,4

11

,3

11

,3

10

,7

10

,2

10

9,2

9

8,7

7,7

6,9

6,4

7,4

7,2

6,2

5,6

7

5,1

5,8

5,8

4,3

3,8

4,5

6,1

4,8

3,8

5,4

4,7

4,6

4,5

1,6

3,9

5,6

3,8

3,3

4,4

4,2

4,6

3,8

4,1

3,3

2,2

3,1

0

5

10

15

20

25

Incidence rate Mortality rate

kidney cancer – Europe 2008 Estimation

Nowotwory złośliwe nerki Polsce w grupach wieku

0

10

20

30

40

50

60

70

0-4

10

-14

20

-24

30

-34

40

-44

50

-54

60

-64

70

-74

80

-84

zg

on

y / 1

00

,00

0

mężczyźni

kobiety

umieralność

0

10

20

30

40

50

60

70

0-4

10-1

4

20-2

4

30-3

4

40-4

4

50-5

4

60-6

4

70-7

4

80-8

4

zachoro

wania

/ 1

00,0

00

mężczyźni

kobiety

zachorowalność

Trendy zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe nerki w Polsce w latach 1965-2007

0

2

4

6

8

10

12

1957 1967 1977 1987 1997 2007

rok

wsp

. sta

nd

ary

zo

wa

ny

zachorowalność

umieralność

mężczyźni

0

2

4

6

8

10

12

1957 1967 1977 1987 1997 2007

rok

wsp

. sta

da

ryzo

wa

ny

zachorowalność

umieralność

kobiety

Genetyka VHL

• sporadyczny RNK ccRCC: Teoria 2 uderzeń

– 84-98% delecja jednego allelu (LOH)

– mutacje w 34-57% innych alleli

– Metylacja w 5-19%

więcej 80% CCC: mutacje genu VHL Rini JCO 2005

Cohen NEJM 2005

Baldewijns MM, van Vlodrop IJH, Schouten LJ, Soetekouw PM, de Bruïne AP, van Engeland M: Genetics and epigenetics of renal cell cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer 2008; 1785 (2); 133–155

RNK: histologia i patogeneza molekularna

• RNK to heterogenna grupa nowotworów

– Większość przypadków stanowi rak jasnokomórkowy

Collecting duct

Jasnokomórkowy

Papillarny typ I,II +II II)

Chromopho b

Oncocytic

VHL c-MET BHD

Guz - typ

Częstość (%)

Mutacja genetyczna

FH

histologiczny

75–85 12–14 2–4 4–6 1

BHD

Nie-jasnokomórkowy

BHD = Birt–Hogg–Dubé; FH = fumarate hydratase; VHL = von Hippel–Lindau

Kliniczna ocena stopnia zaawansowania i rokowanie w RCC: (Amerykańska Połączona Komisja Klasyfikacji Nowotworów Złośliwych [American Joint

Committee on Cancer Criteria]1-3 )

Stopień I (przeżycie 5 lat: 96%)1

Guz <7 cm w największym wymiarze i

ograniczony do nerki.2,3

Stopień II (przeżycie 5 lat: 82%)1

Guz >7 cm w największym wymiarze i

ograniczony do nerki.2,3

Stopień III (przeżycie 5 lat: 64%)1

Guz naciekający duże naczynia, nadnercze lub

tkankę okołonerkową (nie przekracza powięzi

Geroty), i/lub zajęcie 1 okolicznego węzła

chłonnego.2,3

Stopień IV (przeżycie 5 lat: 23%)1

Guz przekracza powięź Geroty, zajęcie >1

okolicznego węzła chłonnego, i/lub >1 przerzut

odlegly.2,3 Zaadoptowane z Cohen i wsp.2 1 Linehan WM, i wsp. W: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 2005:1139-1168. 2 Cohen HT, i wsp. N Engl J Med. 2005;353:2477-2490. 3 Nerka. W AJCC Cancer Staging Manual. 2002:323-328.

Węzły chłonne

Nerka

Żyła główna dolna

Aorta

Powięż Geroty

Nadnercze

Risk assessment: metastatic disease (Heng criteria)

• Six risk factors:

– Karnofsky performance status < 80%

– Haemoglobin < lower limit of normal

– Time from diagnosis to treatment < 1 year

– Corrected calcium > upper limit of normal

– Platelets > upper limit of normal

– Neutrophils > upper limit of normal

MSKCC Prognostic Risk

The MSKCC risk factors1:

• Low Karnofsky performance status (< 80%)

• High lactate dehydrogenase level (> 1.5 ULN)

• Low serum hemoglobin level (< LLN)

• High corrected serum calcium concentration (> 10 mg/dL)

• DFI < 12 months

MSKCC risk Risk factors Median survival,

mo RCC patients, %

Favorable 0 19.9 25

Intermediate 1 - 2 10 53

Poor ≥ 3 3.9 22

MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; ULN = Upper limit of normal; LLN = Lower limit of normal.

1. Motzer et al. J Clin Oncol. 1999;17(8):2530-2540.

CW Ryan Systemic therapies in advanced RCC: current status ASCO meeting 2010

What is favorable prognosis in RCC?

Historia angiogenezy

• 1971 Folkman: hipoteza - TAF

• 1983 Dvorak: VPF

• 1989 Ferrara: VEGF = VPF

• 1992-2002 Dekada badańeksperymentalnych i klinicznych

• 2003 60 związków antyangiogennych w trakcie badań klinicznych

Czynniki

proangiogene

Czynniki

antyangiogenne

Angiogeneza

Równowaga pro- i antyangiogenna

Czynniki proangiogenne

• VEGF

• bFGF, aFGF

• PDGF

• EGF

• HGF/SF

• TNF-α,β

• TGF- α

• IL-8

• Angiopoetyna-1,2

Czynniki antyangiogenne

• TSP-1

• Angiostatyna

• Endostatyna

• Wazostatyna

• IFN-α

• Hormon wzrostu

• aaATIII

Expression of VEGF in ~6,500 Tissue Specimens (GeneLogic/Affymetrix®)

6,000

5,000

4,000

3,000

2,000

1,000

0

Ad

ipo

se

Ad

ren

al

Blo

od

ves

sel

Bo

ne

Bo

ne

mar

row

Bre

ast

Cer

vic

CN

S

Co

lore

ctal

End

om

etri

um

Oes

op

hag

us

Gal

lbla

dd

er

Hea

d &

nec

k

Hea

rt

Kid

ney

Li

ver

Lun

g

Lym

ph

oid

Mu

scle

Myo

met

riu

m

Neu

roen

do

crin

e

Ova

ry

Pan

crea

s

Pit

uit

ary

Pla

cen

ta

Pro

stat

e

Skin

Smal

l in

test

ine

Soft

tis

sue

Sto

mac

h

Test

is

Thym

us

Thyr

oid

Uri

nar

y

WB

C

Normal

Diseased

Invasive cancers

Escudier et al. ASCO 2007.

Hypoxic tumor

C. Kieda, Poznań, April 15th 2011

Muller YA. Proc Natl Acad Sci USA, 1997; 94: 7192-7197

VEGF – centralna rola w procesie angiogenezy

Dvorak HF. JCO, 2002; 20: 4368-4380

Receptory VEGF i ich ligandy

Czynnik mitogenny

dla komórek

śródbłonka

pierwotny

guz przerzut

Komórki śródbłonka:

- indukcja ekspresji

TF, uPA, uPAR, PAI,

kolagenazy, żelatynazy A

- zmniejszenie ekspresji

TIMP-1,2

Czynnik anty-apoptotyczny

dla komórek śródbłonka

Mobilizacja prekursorów

komórek śródbłonka

ze szpiku kostnego

Czynnik promujący

migrację komórek

śródbłonka do

okolic angiogenezy

Angiogeneza: kluczowa rola VEGF

Cechy nieprawidłowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym

• Nieprawidłowa, nieregularna struktura i kształt naczyń

krwionośnych

• Naczynia poszerzone, poskręcane

• Turbulentny przepływ

• Zwiększona przepuszczalność

Celem terapii antyangiogennej

jest wpływ na mechanizmy regulujące powstawanie

nieprawidłowych naczyń krwionośnych w guzie

nowotworowym.

Patologia molekularna raka jasnokomórkowego nerki

HIF-1a-regulated genes

PG mutase

Enolase

MCT4

Energetic metabolism rescue pathway

Tumor cells strategy to build resistance to hypoxia in antiangiogenic treatments

Opublikowane mutacje genu VHL

45 mutations in 261 patients

• 15 mutations in domain 1 → RCC • 8 mutations in domain 2 → RCC

• 3 mutations in domain 1 → Pheo • 10 mutations in domain 2 → Pheo

VHL Domain Interaction

Disrupted

Phenotype

Domain 1 HIF RCC / RA / CHB

Domain 2 Elongin B RCC

Domains 1 & 2 Elongin C Phaeo.

VHL

Elongin C

Elongin B

HIF1a

1566 pierwotnych guzów epitelialnych i 178 guzów przerzutowych

HIF-1β

R C C T u m o u r c e l l

Endothelial cell

B o n e m a r r o w d e r i v e d c e l l s

S t r o m a l c e l l s

c y t o s o l

P e r i c y t e

NOS

Akt PI3K

Src

FAK

P38 MAPK

Smad 2/3

Erk 1/2

TIE2

FGFR

VEGFR

PDGFR

Erk 1/2

PDGF PDGF

VEGF VEGF

VEGF

VEGFR

PDGFR

VEGFR

Proliferation

Migration

Vascular permeability

Survival

Increased pericyte

expression and coverage

Recruitment of proangiogenic

BMDCs

Immuno-modulatory

effect

PDGF

VEGF

FGF

IL-8

Ang-2

PlGF

PlGF

Mutated KIT

PDGFR

Sunitinib sorafenib

TGFRβ2

Cell survival

SDF-1

SDF-1

PDGF

PDGF

PDGF

VEGF

VEGF

VEGF

Alternalive signalling in condition of RCC resistance to TKIs

VEGFR

Acquisition of secondary KIT mutation

PLC-γ

TKI-MEDIATED BLOCKAGE OF VEGF-

AND PDGF-MEDIATED

ANGIOGENESIS PATHWAY AXIS

Alternalive signalling in condition of RCC resistance to TKIs

n u c l e u s

TCEB2

TCEB1 Cul2

Rbx1

VHL

HIF-1α

HIF-1α

Ub Ub

Ub

Ub

E3 Ligase Complex

degradation

Ang-2

PlGF

FGF

IL-8

VEGF

SDF-1

PDGF

downregulation ESM1 HOXA9 PECAM

Increased migration and

invasiveness/ EMT

S6K

eIF-4E1

mTOR

CXCR4

EGFR

Mek 1/2

PI3K

Akt

Erk 1/2

Ras

VEGFR

PDGFR HIF-1α

PRKX TTBK2 RSK

JAK/STAT

MITF

Β-catenin

TYRO3

Ras

MAPK

FGFR

EGFR

TARGET GENES

HIF-1α HIF-1β

CPB/p300

HRE

upregulation Gene

expression switch

downregulation

sunitinib

CXCR2

CXCR4

Lysosomal sequestration

Alk1

VEGF VEGF

PDGF

PDGF

Ang-2 Ang-2

Ang-2 IL-8

IL-8 IL-8

FGF FGF

FGF FGF FF

PlGF

SDF-1

TGF-β

MET

T cell

T cell B cell

B cell

B cell

B cell

T cell T cell

B cell

T cell

?

Fig. by M. Buczek et al.

Cytotoxic

chemotherapy

experiments

performed1

IFN-α and high-dose IL-2

used for treatment of RCC

in early 1980s

1980s 1995 1999 2004 2005/2006 2007 2009 2010

Postęp w leczeniu RCC: terapie systemowe- terapie celowane

1. Abeloff MD, et al. Clinical Oncology 3rd ed. Philadelphia, PA. 2. Cochrane Database SystRev. 2005(1):CD001425.

3. Costa LT, et al. Oncologist.2007;12:1404–1415. 4. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007; 356:125–34

5. U.S. Food and Drug Administration (www.accessdata.fda.gov). 6. European Medicines Agency (www.emea.europa.eu)

High-dose IL-2

FDA approved2

IFN-α shows

improved survival

vs. hormonal

therapy3

TARGET4:

first evidence of PFS benefit

with targeted therapy

Sorafenib: first targeted therapy l

icensed in the US (2005)5 Sunitinib approved

in US (2006)5 Both licensed in the EU (2006)6

Temsirolimus and

bevacizumab + IFN

licensed5,6

Everolimus

licensed in the

US and EU5,6

Gemcitabine plus

capecitabine or

doxorubicin shows

some efficacy but

high toxicity3

1940s

Pazopanib EU

2010 licensed in

the US5

2012 Axitinib,

dovitinib, tivozanib

Targeted therapy licensed for the treatment of mRCC

ESMO 2013 Renal cell carcinoma guidelines

Renal cell carcinoma: TK

quantitive analysis Kumar

MW, Nat Biotechnol, 2008

Sunitinib vs IFN in first line

0 3 6 9 12

0

0.5

1.0

15

PFS in 750 patients

Time (months)

PFS p

robability

Hazard ratio = 0.415 (95% CI: 0.32–0.54) p<0.000001

Sunitinib Median PFS = 11 months

IFN-a Median PFS = 5 months

Motzer R, et al. NEJM 2007

Sunitinib improves PFS over IFN in first line MRCC

HR=0.63, p<0.0001 Median progression-free survival:

Bevacizumab + IFN = 10.2 months

Placebo + IFN = 5.4 months

Pro

babili

ty o

f bein

g

pro

gre

ssio

n-f

ree

Bevacizumab + IFN vs IFN in first line

Time (months)

0 6 12 18 24

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 5.4 10.2

Bevacizumab improves PFS over IFN in first line

Escudier et al, Lancet 2007

PFS in 649 patients

Pazopanib vs placebo

1. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.

• In the treatment-naїve population, PFS was significantly greater with pazopanib vs placebo (p<0.001)

• 60% reduction in risk of progression or death with pazopanib vs placebo

0.0

Time (month)

0 5 15 20 10

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Pro

po

rtio

n p

rog

ressio

n-f

ree

Median progression-free survival

Pazopanib (n=155): 11.1 months

Placebo (n=78): 2.8 months HR: 0.40 (95% CI: 0.27-0.60)

p<0.001

1

11

2

39

7

84

22

155

78

Number at risk, n

Pazopanib

Placebo

Pazopanib improves PFS over placebo in first line

Good/intermediate prognosis

Poor prognosis

Clear cell histology Non-clear cell histology

Sunitinib [IA] Bevacizumab + IFN [IIA] Pazopanib [IIA]

Temsirolimus [IIA]

Clinical trial

Sorafenib [IIB] Interleukin-2 [IIIC]

Sunitinib [IIB] Best Supportive Care

Temsirolimus [IIIB] Sunitinib [IIIB] Sorafenib [IIIB]

Stand

ard

treatm

ent o

ptio

ns

Alte

rnative

tre

atmen

t op

tion

s

FIRST LINE TREATMENT

„Kurczenie” guza 6 tyg. Od rozpoczęcia leczenia sorafenibem u pacjenta z RNKRCC

Larkin JMG, Eisen T. Ther Clin Risk Manag 2006; 2:87–98

Sorafenib treatment (400mg b.i.d.)

Baseline 6 weeks

Note: there is no information on tumor necrosis in the reference

Ocena wielkości obszaru martwicy guza może być lepszym wskaźnikiem w terapiach celowanych niż ocena wielkości

guza

Sorafenib treatment (400mg b.i.d.) in an HCC patient

Baseline 8 weeks 16 weeks

Tumor volume (cm3)* 295 341 285

Tumor necrosis (%)* 2.09 53.07 51.03

Abou-Alfa G, et al. J Clin Oncol 2006;24:4293–300 *Assessed by modified WHO criteria

A -> B -> C -> D

C -> A -> B -> D

A -> C -> B B -> A -> C….

A -> B -> D

C -> D -> A -> B

D -> A -> C -> B

B -> A -> D…..

What are II line scenarios for long-term response?

Studies investigating sequential use of sorafenib and sunitinib

Number of patients

Sunitinib → sorafenib Sorafenib → sunitinib

Tamaskar (retrospective)1 5 4

Richter (retrospective)2 5 5

Choueiri (retrospective)3 7 31

Eichelberg (retrospective)4 - 30

Dudek (retrospective)5 20 29

Sablin (retrospective)6 22 68

Porta (retrospective)7 91 85

Shepard (phase II)8 24 -

EU-ARCCS (Expanded access)9 69 -

Total 393 252

645

1. Tamaskar I, et al. J Urol 2008;179:81–6. 2. Richter S, et al. Onkologie 2008;31:234, abst V684

3. Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr 593. 4. Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007; 54:1373-78

5. Dudek AZ, et al. Cancer 2009; 115:61–7. 6. Sablin MP, et al. ASCO 2007, abstr 5038

7. Porta EAU 2009; abstr ? 8. Shepard DR, et al. ASCO 2008, abstr 5123. 9. Beck J, et al. ECCO 2007, abstr 4506

Optimizing sequential therapy with sorafenib and sunitinib: retrospective studies

8,3

6,0

5,1

8,7

8,6

7,9

7,8

5,1

5,8

8,1

8,4

5,8

13,1

10,3

12,4

9,8

3,8

3,9

2,8

5,3

8,98,5

0 5 10 15 20 25

n=85

n=68

n=29

n=30

n=31

n=5

n=91

n=22

n=20

n=7

n=5Sorafenib

Sunitinib

1. Richter S, et al. Onkologie 2008;31:234, abst V684. 2. Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr 593.

3. Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007; 54:1373-78. 4. Dudek AZ, et al. Cancer 2009; 115:61–7.

5. Sablin MP, et al. ASCO 2007, abstr 5038. 6. Porta C, et al. EAU 2009

Choueiri2

Richter1

Eichelberg3

Sablin5

Dudek4

Porta6

Progression-free survival (months)

Choueiri2

Richter1

Sablin5

Dudek4

Porta6

Previous treatment with a

VEGF(Rs)-pathway inhibitor

Previous treatment with

cytokines

Everolimus [IIA] Axitinib [IA]

Sorafenib [IA] Sunitinib [IIIA] Pazopanib [IIA] Axitinib [IA]

Clinical trial Shifting TKIs [IIIB]

Stan

dar

d

tre

atm

ent

op

tio

ns

Alt

ern

ativ

e tr

eat

men

t o

pti

on

s

SECOND LINE TREATMENT

2014 NCCN guidelines for clear-cell mRCC: Second-line therapy

mRCC = metastatic renal cell carcinoma; IL-2 = interleukin-2; NCCN = National Comprehensive Cancer Network. Kidney Cancer, NCCN v.2.2014 Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at: http://www.NCCN.org.

• Axitinib (1* following cytokine therapy and other TKIs)

• Sunitinib (1 following cytokine therapy, 2A† following other TKI)

• Sorafenib (1 following cytokine therapy, 2A following other TKI)

• Pazopanib (1 following cytokine therapy, 3 following other TKI)

• Everolimus (1 following TKI therapy)

• Temsirolimus (2A following cytokine therapy, 2B‡ following TKI)

• Bevacizumab (2A following cytokine therapy, 2B following TKI)

• IL-2 (2B)

• Best supportive care¶: See NCCN Palliative Care Guidelines

• Clinical trial

*Level 1: the recommendation is based on high-level evidence (e.g. randomized controlled trials) and there is uniform NCCN consensus. †Level 2A: uniform NCCN consensus based on lower-level evidence, including clinical experience, that the recommendation is appropriate. ‡Level 2B: non-uniform NCCN consensus (but no major disagreement), based on lower-level evidence, including clinical experience, that the recommendation is appropriate. §Level 3: recommendation is based on any level of evidence but reflects major disagreement. ¶Best supportive care can include palliative RT, metastasectomy, biphosphonates, or RANK ligand inhibitors for bony metastases.

Sorafenib vs placebo in 2nd line

Escudier et al, NEJM 2007

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 4 10 20 2 6 8 12 14 16 18

Pro

port

ion o

f patients

pro

gre

ssio

n fre

e

Time from randomization (months)

Median PFS

Sorafenib = 24 weeks

Placebo = 12 weeks

Hazard ratio (S/P) = 0.51

Censored observation

Placebo

Sorafenib

Sorafenib improves PFS over placebo

after first line failure

PFS in 903 patients

RECORD-1 PFS Final Analysis

0 14

Months

2 4 6 8 10 12

0

100

Pro

ba

bilit

y, %

80

60

40

20

Number of patients at risk

Everolimus

Placebo 139 47 15 6 2 0 0 0

277 192 115 51 26 10 1 0

Log rank P value < .001

Everolimus (n = 277)

Placebo (n = 139)

Hazard ratio = 0.33

95% CI [0.25, 0.43]

Median PFS

Everolimus: 4.90 mo

Placebo: 1.87 mo

0 14

Months

2 4 6 8 10 12

0

100

Pro

ba

bilit

y, %

80

60

40

20

Number of patients at risk

Everolimus

Placebo 139 62 25 8 5 0 0 0

277 210 149 76 33 11 2 0

Log rank P value < .001

Everolimus (n = 277)

Placebo (n = 139)

Hazard ratio = 0.32

95% CI [0.25, 0.41]

Median PFS

Everolimus: 5.49 mo

Placebo: 1.87 mo

Central Radiology Review Investigator Assessment

Motzer RJ, et al. Cancer. 2010;116(18):4256-4265.

Everolimus PFS:1 vs 2 Prior TKIs

100

80

60

40

20

0

Time, months 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

HR = 0.31 95% CI = 0.23, 0.42 Median PFS Everolimus = 5.42 months Placebo = 1.87 months Log-rank P < .001

Everolimus (n = 211)

Placebo (n = 106)

Pro

bab

ility

, %

CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival; TKI = tyrosine kinase inhibitor.

Figlin RA, et al. Presented at: 2011 Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 304; Calvo E, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 8):viii285.

100

80

60

40

20

0

Time, months 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Pro

bab

ility

, %

HR = 0.37 95% CI = 0.22, 0.63 Median PFS Everolimus = 3.78 months Placebo = 1.87 months Log-rank P < .001

Everolimus (n = 66)

Placebo (n = 33)

PFS 5.42 months (1 prior TKI) vs 3.78 months (2 prior TKIs)

AXIS PFS final analysis

361 256 202 145 96 64 38 20 10 1 0 362 224 157 100 51 28 12 6 3 1 0

Subjects at risk, n Axitinib

Sorafenib

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 0 2 4 6 8 10

Time (months)

P<0.0001 (log-rank) Stratified HR 0.665 (95% CI 0.544–0.812)

12 14 16 18 20

Axitinib Sorafenib

mPFS, mo 95% CI

6.7 4.7

6.3–8.6 4.6–5.6

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

iva

l (p

rob

ab

ilit

y)

Rini et al, Lancet 2011

Third line treatment: recommendations

Previous treatment:

2 TKIs

Everolimus [IIA] Standard

treatment

options

Clinical trial Alternative

treatment

option

Previous treatment:

1 TKI

and 1 mTORi

Another TKI Rechallenge with same TKI

Clinical trial

Adapted from ESMO 2012 guidelines

PFS by central review

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21

Months

Pro

bab

ilit

y (

%)

even

t-fr

ee

n/N Median, months (95% CI)

Hazard Ratio (95% CI)

Dovitinib 209/284 3.7 (3.5-3.9) 0.86 (0.72-1.04) P = .063a

Sorafenib 231/286 3.6 (3.5-3.7) a1-sided based on

stratified log-rank test

Motzer et al, ECC 2013

Overall survival

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21

Months

Pro

bab

ilit

y (

%)

even

t-fr

ee

n/N Median, months (95% CI)

Hazard Ratio (95% CI)

Dovitinib 130/284 11.1 (9.5-13.4) 0.96 (0.75-1.22)

Sorafenib 135/286 11.0 (8.6-13.5)

Motzer et al, ECC 2013

1. Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-56; 2. Motzer RJ, et al. Cancer 2010;116:4256-65; 3. Calvo E, et al. Eur J Cancer 2012;48:333-9.

RECORD-1: which line of Tx?

1st Line

mTOR

2nd Line

1st Line

1st Line

1st Line

2nd Line

2nd Line

2nd Line mTOR

3rd Line

3rd Line

3rd Line mTOR

4th Line

mTOR

5th Line 4th Line n = 82

n = 104

n = 141

n = 89 21%

79%

Mechanism of action

MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor.

H. Hammers, ASCO 2014

Role of the immune system in cancer and the process of immunoediting

Equilibrium Escape Elimination

• Effective antigen processing/presentation

• Effective activation and function of effector cells ‒ e.g., T-cell activation without

co-inhibitory signals

Tumour cells

Normal cells

• Tumours avoid elimination through the outgrowth of tumour cells that can suppress, disrupt, or ‘escape’ the immune system

Treg

• Immunoediting describes the contrasting role of the immune system in protecting against tumour development and promoting tumour growth

Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:235–271

• Genetic instability • Tumour heterogeneity • Immune selection

Cancer immunosurveillance Cancer dormancy Cancer progression

CD8+ T cell

CD4+ T cell NK cell

Overall survival by MSKCC risk group and number of prior treatments

33

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 6 9 12 15 18 21 Time (months)

0

Overa

ll surv

ival (%

)

24 27 30

Favorable (events: 25/56)

Intermediate (events: 40/70)

Poor (events: 32/42)

Median OS, months

(95% CI)

Favorable NR (24.9, NR)

Intermediate 20.3 (13.4, NR)

Poor 12.5 (8.1, 18.6)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

3 6 9 12 15 18 21 33 Time (months)

0 O

vera

ll surv

ival (%

) 24 27 30

1 Prior treatment (events: 22/46)

≥2 Prior treatments (events: 75/122)

Median OS,

months (95% CI)

1 NR (19.8, NR)

≥2 18.7 (13.4, 26.0)

Risk group Number of prior treatments

NR, not reached; Symbols represent censored observations.

R. Motzer, ASCO 2014

Rini BI et all,Lancet Oncol 2009; 10: 992–1000

TKI induced therapy resistance

Przyszłość w leczeniu raka

nerkowokomórkowego

• Lepsze zrozumienie biologii molekularnej dla losów

przyszłych terapii

• Poszukiwanie komórek macierzystych RNK i analiza

jej kontaktów z otaczającym środowiskiem

• Aktywne kontynuowanie badań nad

– Nowymi lekami i ich kombinacjami

– Leczeniem sekwencyjnym

– Eskalacją dawki

– Rolą chirurgii

– Leczeniem neo-adjuwantowym i adjuwantowym

Dlaczego rak nerki – to pole bitwy współczesnej onkologii – bo angiogeneza nie jest swoista tylko dla

raka nerki

Combination of Immunotherapy with TKI’s

The future: Turning mRCC into a chronic disease

Time

Tum

or

volu

me

Larkin J and Gore M. Lancet. 2010;376:574–575.

2005 – jedynie interferon,inne leczenie, wydłużenie pFS i OS

niemożliwe

2014 – 11 leków, aktywnych gdy użyte sekwencyjne

PFS i OS potrojenie dla każdej z grup rokowniczych realne