1. RAK i SZCZEPIENIA Prof. dr hab. Maria Dorota Majewska

2. Wrost zachorowa na raka u mczyzn: Anglia, Walia 1971-2003 (non-Hodgkin lymphoma) przeyk nerka biaaczka Choniak nieziarniczy czerniak mzg jdra szpiczak 3. Spadek zachorowa na raka puc wrd mczyzn - zmniejszenie liczby palaczy Prostata Puca 4. Wzrost zachorowa na raka u kobiet: Anglia, Walia 1971-2003 5. Rak piersi: najczstszy rak u kobiet Ogoszenie wynikw duego randomizowanego badania dot. kuracji HTZ Czechy: Liczby przypadkw na 100 000 USA: liczby nowych przypadkw u kobiet > 50 lat na 100 000 6. Zachorowalno na raka piersi Globalnie rak piersi jest wiodc przyczyn zgonw zwizanych z rakiem wrd kobiet. Zachorowalno na 100 000 Polska (2012): ok. 70 na 100 000 Umieralno 19,7 na 100 000 (28%) 7. Nowotwory pediatryczne Zmiana zachorowa na nowotwory dzieci (0-19 lat) midzy r. 1975 i 2008 Rak oka Choniak Hodgkina Tkanek mikkich Choniak nieziarniczy Wszystkie Koci Biaaczka Mzgu i inne CNS Jder Czerniak nie Hodgkinowski 8. Rak jest obecnie gwn przyczyn zgonw dzieci w USA Poprzednio byy ni wypadki 9. Choroby nowotworowe na wiecie Badania populacyjne Regiony o najwikszej zachorowalnoci na 100 000 10. Geny czy rodowisko i tryb ycia? Rak odka Nowe przypadki Na 100 000 Rak jelita Nowe przypadki Na 100 000 11. Rak - utrata normalnej kontroli wzrostu w tkankach W normalnych tkankach stosunki narodzin i wzrostu nowych komrek oraz mierci starych s w rwnowadze. W komrkach raka ta rwnowaga jest naruszona wkutek niekontrolowanego wzrostu lub utraty zdolnoci starych lub uszkodzonych komrek do popeniania samobjstwa (apoptozy). http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer/AllPages Utrata normalnej kontroli wzrostu 12. Jak powstaje rak Niezoliwy Rak zoliwy Metastaza Pocztek wzrostu raka 13. Co powoduje raka? Przeplataj si czynniki dziedziczne, dieta, hormony, czynniki rodowiskowe: pewne chemikalia (palenie, zanieczyszczenie rodowiska), promieniowanie, wirusy, bakterie. Czynniki te mog powodowa rakotwrcze mutacje genw. Chemikalia Promieniowanie Niektre wirusy i bakterie Geny Dieta Hormony Co powoduje raka? 14. Promieniowanie stosowane w diagnostyce moe zwiksza ryzyko raka 15. Eur Radiol. 2010 Nov;20(11):2547-56. Exposure to low-dose radiation and the risk of breast cancer among women with a familial or genetic predisposition: a meta- analysis. Jansen-van der Weide MC1, Greuter MJ, Jansen L, Oosterwijk JC, Pijnappel RM, de Bock GH. Of 127 articles found, 7 were selected for the meta-analysis. Pooled OR revealed an increased risk of breast cancer among high-risk women due to low-dose radiation exposure (OR=1.3, 95% CI: 0.9- 1.8). Exposure before age 20 (OR=2.0, 95% CI: 1.3- 3.1) or a mean of 5 exposures (OR=1.8, 95% CI: 1.1-3.0) was significantly associated with a higher radiation-induced breast cancer risk. CONCLUSION: Low-dose radiation increases breast cancer risk among high-risk women. When using low-dose radiation among high-risk women, a careful approach is needed, by means of reducing repeated exposure, avoidance of exposure at a younger age and using non- ionising screening techniques. 16. Promieniowanie w diagnostyce medycznej Procedura rednie dawki (mSv) Zakres dawek (mSv) Bone density test+ 0.001 0.000.035 X-ray, arm or leg 0.001 0.00020.1 X-ray, panoramic dental 0.01 0.0070.09 X-ray, chest 0.1 0.050.24 X-ray, abdominal 0.7 0.041.1 Mammogram 0.4 0.100.6 X-ray, lumbar spine 1.5 0.51.8 CT, head 2 0.94 CT, cardiac for calcium scoring 3 1.012 Nuclear imaging, bone scan 6.3 CT, spine 6 1.510 CT, pelvis 6 3.310 CT, chest 7 4.018 CT, abdomen 8 3.525 CT, colonoscopy 10 4.013.2 CT, angiogram 16 5.032 CT, whole body > 20 20 or more Nuclear imaging, cardiac stress test 40.7 Mettler FA, et al. "Effective Doses in Radiology and Diagnostic Nuclear Medicine: A Catalog," Radiology (2008), Vol. 248, 25463. 50 mSv/rok - maksymalna dawka dopuszczalna dla pracownikw naraonych na promieniowa- nie. 17. Pewne wirusy powoduj raka Wirusy nie mog rozmnaa si samodzielnie, wnikaj do komrek i pobudzaj je do produkcji nowych kopii wirusa. Wirusy rakotwrcze wbudowuj swe geny do chromosomw zainfekowanych komrek, pobudzajc je do niekontrolowanego rozmnaania (komrki rakowe). 18. Ludzkie wirusy rakotwrcze Wirusy mog powodowa raka: np. szyjki macicy, wtroby, choniaka, biaaczk, misaka. Wirus Epstein-Barr - choniak Burkitta W. Brodawczaka (HPV) rak szyjki macicy W. taczki B rak wtroby W. Limfotroficzny limfocytw T Biaaczka Ludzki herpes wirus-8 Misak Kaposiego Rakotwrcze wirusy mog by zaraliwe, dlatego podatno na niektre nowotwory moe przekazywa z osoby na osob. Nie kade zaraenie si rakiem. 19. Rakotwrcze mutacje genw Chemikalia, promieniowanie, wirusy i czynniki dziedziczne mog indukowa rakotwrcze mutacje. Chemikalia i promieniowanie uszkadzaj geny, wirusy wprowadzaj wasne geny do chromosomw komrek. Zmutowane geny mog by przekazywane nastpnym pokoleniom, co czyni je podatnymi na raka. Normalny gen Zmiana jednej zasady Dodanie Usunicia Mutacje DNA Geny i rak 20. Geny uczestniczce w procesach nowotworowych Zmutowane: Onkogeny Geny supresorowe nowotworu Geny naprawy DNA 21. Proto-onkogeny normalne geny Koduj produkcj biaek kontrolujcych wrost i rozwj komrek (czynniki wrostu, receptory, enzymy sygnalizacyjne, czynniki transkrypcyjne). Czynniki wzrostu wi si z receptorami, ktre aktywuj enzymy wewntrz komrek, ktre z kolei pobudzaj czynniki transkrypcyjne w jdrach komrek. To wcza geny konieczne do wzrostu i podziaw komrek. Protooncogeny i normalny wzrost komrek 22. Onkogeny - zmutowane proto-onkogeny Onkogeny uczestnicz w rozwoju raka. Koduj zmienione formy lub nadmierne iloci czynnikw wzrostu. Gdy pojawi si w komrkach, instruuj je by produkoway biaka, ktre pobudzaj nieograniczony wzrost i podziay komrek. Onkogeny Normalna komrka Komrka rakowa Zmutowany, uszkodzony onkogen 23. Geny supresorowe nowotworu (GSN) Geny, ktre chroni przez nowotworami. Ich brak lub inaktywacja moe indukowa raka. Defektywne geny GSN czsto wystpuj u osb, ktre odziedziczyy zwikszone ryzyko rozwoju raka. Rak pojawia si, gdy odziedziczy si dwie kopie uszkodznych genw. Np. BRCA1 lub BRCA2 rak piersi. Geny supresorowe nowotworu Normalna komrka Komrka rakowa Usunicie lub Inaktywacja GSN Normalne geny , chroni przed rakiem Uszkodzenie obu genw rak 24. Gen supresorowy nowotworu p53 Biako p53 stymuluje samobjstwo komrek z uszkodzonym DNA W komrkach raka czsto zmutowany jest gen kodujcy produkcj biaka p53. W komrkach z uszkodzonym DNA p53 dziaa jak hamulec wzrostu i podziaw. Jeli komrka nie moe si naprawi, wwczas p53 pobudza j do samobjstwa. To chroni przed namnaaniem si uszkodzych komrek i rakiem. Zmutowany gen p53 nie spenia tej ochronnej funkcji. Normalna komrka Nadmierne uszkodzenie DNA Samobjstwo komrki (apoptoza) 25. Geny naprawy DNA W raku czsto zmutowane s geny naprawy DNA. Koduj biaka, ktre naprawiaj bdy, jakie pojawiaj si podczas kopiowania DNA poprzedzajcego podzia komrek. Ich mutacje prowadz do akumulacji bdw w genach. Przypadki: rak skry - skra pergaminowata i barwnikowa (xeroderma pigmentosum), pewne odmiany raka jelita grubego. Geny naprawy DNA 26. W raku typowe wielokrotne mutacje Rak agodny, zlokalizowany, nie rozprzestrzenia si Komrki raka zosliwego wnikaj do sisiednich tkanek i naczy krwiononych, przerzuty do rnych tkanek Mutacja inaktywuje gen supresorowy raka Mutacje inaktywuj geny naprawy DNA Wicej mutacji, wicej niestabiloci genowej, metasaza raka Namnaanie komrek Proto-oncogeny mutuj do onkogenw Wielokrotne mutacje w nowotworach 27. Rak korumpuje rodowisko komrek Nowotwory wzmacniaj komrkowe sygnay wzrostu. Zalewaj ssiadujce komrki sygnaami biakowymi - cytokinami i enzymami proteazami. To niszczy bon podstawn i otaczajc macierz pozakomrkow naczy krwiononych i ukadu limfatyczngo, ktre znajduj s na drodze tumorw do metastazy. 28. Niektre szczepionki mog powodowa raka 29. Zeznania wynalazcy szczepionek Dr Maurice Hilleman wynalazca wielu szczepionek, przez wiele lat kierowa programem produkcji szczepionek w firmie Merck, opracowa ponad 35 szczepionek. Czonek Amerykaskiej Akademii Nauk, otrzyma nagrod od wiatowej Organizacji Zdrowia. Wyzna, e szczepionki przeciw polio, ktre podano milionom ludzi na wiecie, zawieray rakotwrcze wirusy. 30. Rakotwrcze wirusy szczepionek W 1994 dr Michele Carbone z Uniwersytetu Lojoli (Chicago) zidentyfikowa mapiego wirusa SV40 w poowie przypadkw rakw puc. 60 niezalenych laboratoriw znalazo tego wirusa w ludzkich nowotworach puc, mzgu, koci, tkanek limfatycznych. Trzy niezalene panele naukowcw potwierdziy zwizek pewnych nowotworw z tym wirusem. Pocztkowo nie wiedziano skd wirus SV40 znalaz si w ludzkich tkankach. Dopiero dr Hilleman pod koniec ycia (2005) przyzna, e zosta on wszczepiony milionom ludzi w szczepionkach przeciw polio. W 2002 r. pismo Lancet opublikowao dowody, e szczepionki polio zanieczyszczone rakotwrczym wirusem SV40 byy odpowiedzialne za ok. 42 % przypadkw choniaka nieziarniczego (nie-Hodgkina) w USA. 31. CDC przyznaa, e 98 milionw Amerykanw otrzymao szczepionki polio zanieczyszczone wirusami SV40 SV40 znajdowa si w sz. polio stosowanych w latach 1955 do 1963. Znaleziono go te w szczepionkach uywanych do r. 1980. w krajach Europy Wschodniej, Chinach, Japonii, i Afryce. Setki milionw ludzi mogo by zaraonych wirusem SV40, ktry dziaa jak bomba zegarowa. Zwizek midzy tym wirusem i rakiem zosta odkryty dopiero 40 lat po ich stosowaniu. 32. Szczepionki przeciw wirusowe mog zawiera rakotwrcze wirusy Szczepionki antywirusowe produkuje si w hodowlach zwierzcych lub ludzkich komrek, czsto rakowych. Wiele z tych szczepionek zawiera zwierzcy lub ludzki materia biologiczny: biaka tkanek oraz DNA/RNA. W szczep. Rotarix znaleziono wiskie wirusy, ktre u wi powoduj zaburzenia wzrostu, utrat wagi ciaa, osabienie, powikszone wzy chonne, wysypk, zaburzenia oddechowe, taczk, wrzody odka, nag mier. W sz. przeciw odrze/MMR znaleziono retrowirusa ptasiej biaaczki (AVL). W sz. Rotateq (Merck) - rakotwrcze retorowirusy podobne do SV40. 33. Inne potencjalnie rakotwrcze skadniki szczepionek Aluminium adjuwant obecny prawie we wszystkich szczepionkach promuje rozwj raka i metastaz. Rt (tiomersal) dziaa rakotwrczo. Formaldehyd kancerogen. Inne 34. Szczepionki zapobiegajce rakowi Dotychczas w uyciu s szczepionki przeciw wirusowi HPV (brodawczaka) reklamowane jako ochronne przeciw rakowi szyjki macicy. Nie ma jednak adnych dowodw, e chroni one przed rakiem. Jest wiele dowodw e szkodz, a niekiedy zabijaj. 35. Opinie ekspertw o szczepionkach HPV Dr Diane Harper, ktra opracowywaa szczepionk Gardasil (Silgard), przyznaa, e jest ona bezwartociowa; nie ma dowodw, e chroni przed rakiem; nie bya dostatecznie zbadana. Dr Bernard Dalbergue, wieloletni pracownik Mercka, powiedzia publicznie w 2014 r: Szczepionka Gardasil jest wielkim oszustwem i skandalem. Wszyscy wiedzieli, kiedy bya ona wypuszczana na rynek, e bdzie bezwartociowa. Gardasil nie chroni przed rakiem i kosztuje majtek. Decydenci medyczni, ktrzy promowali t szczepionk, dobrze o tym wiedzieli. Przewiduj, e Gardasil stanie si najwikszym medycznym skandalem wszechczasw, bo ujawnione zostan dowody, e ona raczej okalecza (i czasem zabija), ni chroni przed rakiem. Jedynym celem promowania tych szczepionek s miliardowe zyski dla firm farmaceutycznych. 36. Powikania po szczepieniach HPV (przyp. zgoszone do VAERS; pomnoy przez 20; zgaszanych jest ok. 5% powika) Opis Zgoszone przypadki Prawdopodobne przypadki (x 20) Kalectwo 1093 21 860 Zgony 162 3 240 Brak poprawy 6,858 137 160 Patologiczna cytologia 562 11 240 Dysplazja komrek szyjki macicy 239 4 700 Rak szyjki macicy 77 880 Zagroenie ycia 622 12 440 Wizyty w pogotowiu 11,428 228 560 Hospitalizacje 3,544 70 880 Przeduzone pobyty w szpitalu 246 4 920 Powane 4,732 94 640 Powikania poszczepienne 34,240 684 800 37. Powikania po szcz. HPV w grupach wiekowych: VAERS 34 240 total events Age Events Reported Percent (of 34 240 < 6 months 62 0.18% 6-11 months 20 0.06% 1-2 years 43 0.13% 3-5 years 36 0.11% 6-17 years 18 109 52.89% 18-29 years 9 045 26.42% 30-39 years 392 1.14% 40-49 years 141 0.41% 50-59 years 45 0.13% 60-64 years 9 0.03% 65+ years 20 0.06% Unknown 6 318 18.45% Total 34 240 100.00% Przypadki zgoszone Procent z 34 240 38. Immunoterapia raka Zaangaowanie ukadu odpornociowego do walki z rakiem 39. Immunoterapia raka Idea zrodzia si w XIX w. Amerykaski chirurg William Coley z Nowego Yorku zauway, e zakaenia po operacji usunicia raka pomagay niektrym pacjentom wyzdrowie. Zacz leczy pacjentw z nowotworami infekujc ich pewnymi typami bakterii (toksyny Coleya). Immunoterapia raka jest dzi intensywnie rozwijana, obejmuje wiele form leczenia: 40. Gwne typy immunoterapii raka Przeciwciaa monoklonalne (mAbs): biaka wyprodukowane w laboratoriach by rozpoznawa specyficzne nowotwory. cz si z antygenami w komrkach rakowych i rekrutuj inne elementy ukadu odpornociowego do ich niszczenia. Lecznicze szczepionki antyrakowe. Niespecyficzne immunoterapie: pobudzaj ukad odpornociowy oglnie do atakowania komrek rakowych. 41. Przeciwciaa monoklonalne: Nagie Dziaaj samodzielnie. Po przyczeniu do antygenw w komrkach rakowych znakuj je do zniszczenia przez ukad odpornociowy. Np. alemtuzumab (Campath) leczenie niektrych typw leukemii. Mog te blokowa antygeny kontrolujce sygnay, ktre umoliwiaj komrkom rakowym rozwijanie i rozprzestrzenianie si. Np. trastuzumab (Herceptin) czy si wybirczo z biakiem HER2 (receptorem ludzkiego naskrkowego czynnika wzrostu typu 2 (Human Growth Factor Receptor ) w komrkach rakowych, ktre wspomaga ich wzrost. Blokujc te receptory Herceptin hamuje rozwj komrek. Leczenie niektrych typw raka piersi. 42. Przeciwciaa monoklonalne czone (koniugowane) mAbs mog by poczone z toksycznymi lekami lub substancjami radioaktywnymi. Odnajduj komrki rakowe i dostarczaj do nich zabjczy adunek. Np. Ibritumomab (Zevalin) przeciwciao z radioaktywnym izotopem (itr-90, ind-111) skierowane przeciw antygenowi CD20 w limfocytach B. Izotop niszczy komrki rakowe limfocytw. W leczeniu nieziarniczego choniaka zoliwego (non-Hodgkin lymphoma). 43. Immunoterapia w leczeniu raka Przeciwciaa monoklonalne Spowolnienie wzrostu Zniszczona komrka choniaka Czynnik wzrostu Herceptyna blokuje receptor Komrka raka piersi Komrka choniaka 44. Przeciwciaa monoklonalne czone mAbs poczone z lekami chemioterapii dostarczaj toksyny do komrek rakowych. Brentuximab vedotin (Adcetris) celuje w antygen CD30 limfocytw; poczone z chemio-lekiem MMAE. Do leczenia choniaka Hodgkina (ziarnica zoliwa). Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla/TDM-1) celuje w biako HER2; poczone z chemio-lekiem DMI. Do leczenia niektrych typw raka piersi. Toksyczne leki mog te by zwizane z limfokinami i wysane w kierunku komrek rakowych zawierajcych ich receptory. Np. Denileukin diftitox (Ontak) interleukina-2 poczona z toksyn bakterii dyfterytu (maczugowca bonicy). Do leczenia choniakw skry i innych typw raka. 45. Lecznicze szczepionki antyrakowe Mobilizuj ukad odpornociowy do atakowania raka. Zrobione z komrek, ich czci lub samych antygenw pochodzcych z raka chorego. Komrki ukadu odpornociowego pacjenta s eksponowane w laboratorium na rakowe antygeny; czone z adjuwantami. Wstrzykiwane doylnie choremu. Nacelowane na atakowanie jednego lub wicej antygenw. Dziki limfocytom pamiciowym dziaaj w sposb przeduony. Np. Sipuleucel-T (Provenge) - w leczeniu raka prostaty. 46. Niespecyficzne immunoterapie Stymuluj ukad odpornociowy w sposb oglny. Cytokiny: wstrzykiwane pacjentom podskrnie, dominiowo lub doylnie: Interleukina-2 (IL-2) pomaga komrkom odpornociowym szybciej dojrzewa. W leczeniu raka nerki i czerniaka. Testowane interleukiny: IL-7, IL-12, IL-21. Interferony (, , ). IFN- wspomaga komrki odpornociowe w zwalczaniu raka, spowalnia rozrost tych komrek i naczy krwiononych. IFN- w leczeniu: leukemii, choniaka, raka nerki, czerniaka, misaka Kaposiego. Wirusy onkolityczne zabijaj komrki rakowe (np. wirus odry, herpes, adenowirus). Przebycie niektrych chorb zakanych chroni przed pewnymi nowotworami. Np. przechorowanie winki chroni przed rakiem jajnikw. 47. Sterowanie punktami kontrolnymi ukadu odpornociowego Komrki odpornociowe zawieraj molekularne wczniki, ktre musz by aktywowane by mogy one atakowa komrki rakowe wasnego organizmu. Zabezpieczaj one zdrowe komrki przed atakami autoimmunologicznymi. Ipilimumab (Yervoy) przeciwciao monoklonalne inaktywujce biako CTLA-4, nasila ataki ukadu odpornociowego na komrki rakowe (np. czerniaka). 48. Inne leki immuno-modulujce Thalidomid (Thalomid) teratogen, lenalidomide (Revlimid), pomalidomide (Pomalyst). W leczeniu szpiczaka mnogiego (myeloma multiplex). Szczepionki BCG (Bacille Calmette-Guerin; atenuowany szczep bakterii Mycobacterium bovis, aktywuj ukad odpornociowy. W leczeniu wczesnych faz raka pcherza i czerniaka. 49. Podsumowanie Szczepionki przeciwwirusowe s produkowane w zwierzcych lub ludzkich komrkach, czsto rakowych. Mog zawiera rakotwrcze zwierzce lub ludzkie wirusy i indukowa nowotwory. Szczepionki ochronne przeciw rakowi szyjki macicy s nieskuteczne i niebezpieczne. Immunoterapie wydaj si natomiast skuteczne w leczeniu chorb nowotworowych. Pozytywne czynniki psychiczne relaksacja, medytacja rwnie wspomagaj funkcje ukadu odpornociowego i dziaaj jak naturalna immunoterapia. 50. Dzikuj za uwag 51. Zgony po szczepieniach HPV: gwnie dziewczta i mode kobiety