Wydział Farmaceutyczny, Zakład Farmacji Społecznej Virtual ...
PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI Światowa Organizacja Zdrowia Produktem generycznym jest...
Transcript of PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI Światowa Organizacja Zdrowia Produktem generycznym jest...
Prof. dr hab. Roman Kaliszan, czł. koresp. PANGdańsk, 2004
PODSTAWY BIOFARMACJI
I FARMAKOKINETYKI
LEK
Środek leczniczy (substancja aktywna
farmakologicznie)
Środek farmaceutyczny
(lekarstwo)
BiofarmacjaTechnologia postaci leku
Cechy organizmu
Farmakodynamika
Farmakokinetyka
EFEKT TERAPEUTYCZNY
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Kryteria jakości lekarstw
• Skład jakościowy• Zawartość związków czynnych• Czystość• Dostępność biologiczna
J. Wagner
lata 1960-te: Nelson
M. Gibaldi
• Cechy osobnicze
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
FARMAKOKINETYKA
Cechy osobnicze
pacjenta, środowisko
Farmakokinetyka
Indywidualizacja i optymalizacja
terapii (farmacja kliniczna)
Opis liczbowy zmian ilości (stężeń) środka leczniczego we krwi, tkankach, organach, a także ilości metabolizowanej i wydalanej w czasie.
Cechy osobnicze:wiek, płeć, masa ciała, clearance,
genotyp, immunologia,
interakcje, choroby
Środowisko:pokarmy,
ksenobiotyki –induktory i inhibitory
enzymatyczne
Specyficzne nośnikileków i proleki
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Komplekslek - receptorKompleks
lek - receptor
Bodziec farmakol.Bodziec
farmakol.
Efekt farmakol.
Efekt farmakol.
Efekt kliniczny
Efekt kliniczny
Wyzwoleniebodźca
Wzmocnieniebodźca
Śr. leczniczygotowy do absorpcji
Śr. leczniczygotowy do absorpcji
Śr. leczniczywe krwiWolny
Związany
Śr. leczniczywe krwiWolny
Związany
Śr. leczniczyw tkankach
Wolny
Związany
Śr. leczniczyw tkankach
Wolny
Związany
Absorpcja Dystrybucja
Śr. farm.w miejscupodania
Śr. farm.w miejscupodania
Uw
aln
ian
ie
Śr. leczniczy
i metabolity
wydalane
Śr. leczniczy
i metabolity
wydalane
MetabolityMetabolityWy
dala
nie
Metabolizm
Eliminacja
Faza farmakokinetyczna
LADME
Su
bfa
zafa
rmac
euty
czn
a
Reakcja z receptorem
Faz
a fa
rmak
od
ynam
iczn
a
Procesy, którym podlega lek w ustroju
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Tec
hn
olo
gia
farm
ace
uty
czn
aF
arm
acj
a
kli
nic
zna
Nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną
(środka leczniczego z danego środka farmaceutycznego).
Badany wpływ:
−−−− formy chemicznej (wolny związek, sól, ester, kompleks)−−−− stanu krystalicznego−−−− rodzaju postaci leku−−−− substancji pomocniczych−właściwości fizycznych postaci
(np. twardość, temperatura topnienia czopków)−−−− parametrów technologicznych
−−−− drogi podania−−−− czynników fizjologicznych i patofizjologicznych−−−− równoczesnego podania innych leków−−−− diety, czynników środowiskowych
Cel: z danego środka leczniczego zrobić jak najlepszy środek farmaceutyczny
BIOFARMACJA
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
diss ak k<<
( )
( )
S t
S t
dCK S C C
dt
dC DS C C
dt V h
= ⋅ ⋅ −
= ⋅ −⋅
rozpuszczalność ≤≤≤≤ 1% lub 0.1 mg/ml/cm2)
D −−−− współczynnik dyfuzji; V −−−− obj. roztworu; h −−−− grubość warstwy dyfuzyjnej; S −−−− powierzchnia kontaktu z rozpuszczalnikiem;
CS −−−− stężenie roztworu nasyconego; Ct −−−− stężenie aktualne
CSO – rozpuszczalność formy niezdysocjowanej
Sole Na i KPOLIMORFIZM
Równanie Boguskiego (1876)(Noyesa-Whitney’a 1897)
0
0
(1 10 ) kwasy
(1 10 ) zasady
a
a
pH pK
s s
pH pK
s s
C C
C C
−
−
= = +
= = +
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Światowa Organizacja Zdrowia
Produktem generycznym jest produkt farmaceutyczny, który może być stosowany wymiennie z produktem referencyjnym używanym w badaniach biorównoważności(często lek oryginalny), zwykle produkowany bez licencji udzielonej przez wytwórcę leku oryginalnego i wprowadzany do obrotu po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłącznych.
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Parlament Europejski:
... należy wprowadzić regulacje umożliwiające firmom farmaceutycznym rozpoczęcie, przed wygaśnięciem prawa patentowego lub świadectwa ochrony dodatkowej (SPC), takich doświadczeń laboratoryjnych i przygotowań dokumentacyjnych, jakie są niezbędne dla zarejestrowania generycznego środka farmaceutycznego opracowanego we Wspólnocie Europejskiej, który winien bezzwłocznie znaleźć się na rynku ...
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Rok 2002 – Dz. U. Nr 152, 1265USTAWA z dnia 30 sierpnia 2002 r.
o zmianie ustawy – Prawo farmaceutyczne
„Odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, postać farmaceutyczną i równoważność biologiczną wobec oryginalnego produktu leczniczego potwierdzoną, jeżeli to niezbędne, właściwie przeprowadzonymi badaniami dostępności biologicznej; pojęcie odpowiednika oryginalnego gotowego produktu leczniczego dotyczy również różnych postaci farmaceutycznych o niezmodyfikowanym uwalnianiu, przeznaczonych do podawania doustnego, zawierających tę samą substancję czynną, w szczególności tabletek i kapsułek.”.
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Duże znaczenie dla możliwości wprowadzania na rynek leków generycznych po naszym wejściu do Wspólnoty będzie miało przyjęcie zasady wyłączności danych, tzn. niemożność powoływania się na wyniki badań klinicznych i toksykologicznych zgłoszonych przez firmę rejestrującą lek na terenie UE po raz pierwszy. Zasada ta zgodnie z dyrektywą 65/65 obowiązuje przez 6 i 10 lat. Obligatoryjnie 10 lat wyłączności dotyczy produktów wysokiej technologii i biotechnologii, pozostałe leki zależnie od decyzji kraju członkowskiego mają także 10 lat lub 6. W Niemczech, Belgii, Francji, Włoszech, Holandii i Wielkiej Brytanii wprowadzono 10-letni okres obowiązywania wyłączności danych dla wszystkich leków. W Polsce, gdzie jeszcze przez kilka lat możemy rejestrować leki chronione patentem procesowym, przyjęcie zasady wyłączności klinicznych danych, zgłoszonych w trakcie rejestracji przez firmę wprowadzającą lek oryginalny, opóźni termin wprowadzania produktu na rynek. Ponadto, nawet wówczas gdy produkt oryginalny uzyskał pierwszą rejestrację w kraju członkowskim Wspólnoty 10 lat wcześniej, producent leku generycznego może uzyskać zezwolenie na zapisanie tylko tych wskazań terapeutycznych, jakie były uwzględnione w pierwotnym zezwoleniu, nie może uzyskać zezwolenia na stosowanie swego leku we wskazaniach, które były rejestrowane w okresie późniejszym, bo te są także chronione.
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
WYMOGI ZAMIENNOŚCI FORMULACJI PARENTERALNYCH DOBRZE
ROZPUSZCZALNYCH W WODZIE ŚRODKÓW LECZNICZYCH
§ Wytwarzanie według zasad dobrej praktyki wytwarzania (Good Manufacturing Practice –GMP)
§ Zgodność ze specyfikacją farmakopealną
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
BRAK JEDNOZNACZNYCH KRYTERIÓW ZAMIENNOŚCI:
• Szczepionki• Surowice• Preparaty krwiopochodne• Produkty biotechnologii• Leki roślinne• Leki złożone
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
• LEK ORYGINALNYJest to środek farmaceutyczny nowatorskiego producenta po raz
pierwszy na świecie dopuszczony do dystrybucji (zwykle jako lek opatentowany) w oparciu o udokumentowaną skuteczność terapeutyczną, bezpieczeństwo stosowania i jakość −−−− zgodnie ze współczesnymi wymogami naukowymi.
• LEK ODNIESIENIA (wzorcowy, standardowy, referencyjny)Jest to środek farmaceutyczny, względem którego nowy środek
farmaceutyczny ma w zamierzeniu być zamienny w praktyce klinicznej. Zwykle lekiem odniesienia jest nowatorski lek oryginalny o uznanej skuteczności, bezpieczeństwie stosowania i jakości. Jeśli nie da się zidentyfikować nowatorskiego leku oryginalnego, to za lek odniesienia można uznać pierwszy zarejestrowany lek synonimowy.
• LEK ODTWÓRCZY (generic)Jest to środek farmaceutyczny opracowany zwykle z zamiarem
zapewnienia zamienności z nowatorskim lekiem oryginalnym, wytwarzany na ogół bez licencji oryginalnego wytwórcy oraz wprowadzony do dystrybucji po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłączności.
• LEK ZAMIENNYJest to środek farmaceutyczny, który jest równoważny terapeutycznie
z lekiem odniesienia.
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
BENURON5 szt. 125 mg [....... zł]; 10 szt. 125 mg [3,21 zł]; 5 szt. 250 mg [....... zł]; 10 szt. 250 mg [3,21 zł]; 5 szt. 500 mg [....... zł]; 10 szt. 500 mg [3,87 zł]; 10 szt. 1 g [6,34 zł] Producent: Bene Arzneimittel GmbHSubst. pomocn.:
CALPOL 80, CALPOL 12510 szt. 80 mg [5,98 zł]; 10 szt. 125 mg [5,98 zł] Producent: Glaxo Wellcome S.A.Subst. pomocn.:
CODIPAR 250, CODIPAR 50010 szt. 250 mg [5,59 zł]; 10 szt. 500 mg [6,32 zł] Producent: Glaxo Wellcome S.A.Subst. pomocn.:
EFFERALGAN 10 szt. 80 mg [5,66 zł]; 10 szt. 150 mg [5,74 zł]; 10 szt. 300 mg [5,63 zł]; 10 szt. 600 mg [6,86 zł] Producent: UPSA LaboratoiresSubst. pomocn.: półsyntetyczne glicerydy*
PARACETAMOL 10 szt. 125 g [4,21 zł]; 10 szt. 250 mg [4,69 zł]; 10 szt. 500 mg [5,35 zł]Producent FarmjugSubst. pomocn.: Czopki 125 mg: lecytyna sojowa, Witepsol H 15Czopki 250 mg i 500 mg: lecytyna sojowa, tłuszcz utwardzony
PARACETAMOL 10 szt. 80 mg [....... zł]; 10 szt. 125 mg [....... zł]; 10 szt. 250 mg [....... zł]; 10 szt. 500 mg [....... zł]Producent Hasco-LekSubst. pomocn.:
PARACETAMOL 10 szt. 50 mg [5,19 zł]; 10 szt. 125 mg [5,19 zł]; 10 szt. 250 mg [5,19 zł]; 10 szt. 500 mg [5,19 zł]Producent FarminaSubst. pomocn.: masa czopkowa
Substancja lecznicza: PARACETAMOLUM
Postać leku: Czopki Odpłatność − 100%
PRZY PODEJMOWANIU DECYZJI O ZAMIENNOŚCI NALEŻY UWZGLĘDNIĆ FAKT, ŻE PREPARATY RÓŻNIĄ SIĘ SKŁADEM PODŁOŻA, CO MOŻE WPŁYWAĆ NA PROFIL DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ.
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Spożycie leków w Polsce (1998 r.)Dr T. J. Szuba
Lp. Lek generyczny Wartość Lek markowy Wartość 5:3 1 2 3 4 5 6
1 Ranigast (ranitidina) tabl. 150 mg x 20 61.133 Zantac, GB 1.124.694 18,4
2 Enarenal (enarapril) tabl. 5 mg x 20
Enarenal (enarapril) tabl. 10 mg x 20
25.369
39.375
Vasotec, US
Vasotec, US
1.042.288
1.068.613
41,1
27,1
3 Flegamina (bromhexina) syr. 80 mg/100 ml – 120 ml
Flegamina (bromhexina) tabl. 8 mg x 20
16.898
3.923
Bisolvon, D
Bisolvon, D
152.652
67.087
9,0
17,1
4 Furosemidum tabl. 40 mg x 20 7.590 Lassix, D 88.175 11,6
5 Estazolam tabl. 2 mg x 20 9.171 Prosom, US 534.549 58,3
6 Cinnarizinum tabl. 25 mg x 50 19.189 Stugeron, CH 292.659 15,3
7 Doxycyclinum cps 100 mg x 10 33.984 Vibramycin, US 950.760 28,0
8 Relanium (diazepam) tabl. 5 mg x 20 5.038 Valium, CH 73.921 14,7
9 Metocard (metoprolol) tabl. 50 mg x 30 16.566 Betaloc, S 165.972 10,0
10 Clotrimazol krem 1% - 20 g 8.842 Canesten, D 104.578 11,8
11 Polfilin (pentoxifillina) prol. tabl. 400 mg x 20 35.315 Trental, D 120.738 3,4
12 Captopril tabl. 25 mg x 20
Captopril tabl. 12,5 mg x 20
17.283
6.757
Capoten, US
Capoten, US
255.878
190.825
14,8
28,2
13 Majamil (diclofenac) tabl. 50 mg x 20
Majamil (diclofenac) tabl. 100 mg x 20
5.159
7.134
Voltaren, CH
Voltaren, CH
196.885
259.734
38,2
36,4
14 Metronidazol inj. 0,5% - 20 ml 7.020 Flagyl, F 77.561 11,0
15 Kordafen (nifedypina) tabl. 10 mg x 50 5.044 Adalat, D 139.225 27,6
16 Metoclopramid tabl. 10 mg x 50 3.131 Primperan, F 79.382 25,4
17 Staveran (verapamil) tabl. 40 mg x 20 4.220 Isoptin, D 22.832 5,4
18 Hydrocortison krem 1% - 15 g 5.250 Sanatison, D 40.515 7,7
19 Vitaminum A+E cps. 30 000 j.+70 mg x 30
Vitaminum E cps. 100 mg x 30
41.045
38.234
Rovigon, CH
Ephynal, CH
213.753
421.723
5,2
11,0
436.646 8.004.170 18,3 Wartość jest wyrażona w złotych polskich (PLN)
Stosowane w pracy kursy walut potrzebne do opracowania kolumny 6:
S:
D:
F:
SEK – 0,4826
DEM – 2,12
ARF – 0,6335
CH:
GB:
US:
GBP – 6,71
CHF – 2,57
USD – 4,075
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
PROJEKT WYTYCZNYCH WHO ODNOŚNIE WYMOGÓW REJESTRACJI ZAPEWNIAJĄCYCH ZAMIENNOŚĆ
ODTWÓRCZYCH ŚRODKÓW FARMACEUTYCZNYCH (WHO, Genewa 1994)
DEFINICJE BRANYCH POD UWAGĘ POJĘĆ:
Postać (forma) lekuPostacią (formą) leku jest wytwór producenta (środek
farmaceutyczny) przeznaczony do podawania pacjentowi, np. tabletka, kapsułka, czopek, maść, itd.
Równoważność farmaceutycznaRównoważnymi farmaceutycznie środkami
farmaceutycznymi są takie, które zawierają w tej samej postaci leku ten sam środek leczniczy w odpowiedniej dawce molowej, spełniający zdefiniowane normy i które są przeznaczone do podawania tą samą drogą. Równoważność farmaceutyczna nie gwarantuje równoważności terapeutycznej, gdyż różnice w zakresie substancji uzupełniających i procesu produkcyjnego mogą (niekiedy) spowodować różnice w działaniu leczniczym podanego leku.
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
Równoważność biologicznaDwa środki farmaceutyczne są równoważne
biologicznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie a ich dostępności biologiczne po podaniu w tej samej dawce molowej są na tyle podobne (nie różnią się statystycznie znamiennie), że można oczekiwać od obu środków farmaceutycznych wywołania zasadniczo takich samych efektów terapeutycznych (klinicznych).
Równoważność terapeutycznaDwa środki farmaceutyczne są równoważne
terapeutycznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie, i jeśli po ich podaniu w tej samej dawce molowej ich efekty, zarówno w zakresie skuteczności jak i bezpieczeństwa, są takie jakich można było oczekiwać na podstawie odpowiednich badań (tzn. badań równoważności biologicznej, działania farmakodynamicznego, efektów klinicznych lub invitro, analizy chemicznej i farmaceutycznej).
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
WYMÓG ZAMIENNOŚCI OBOWIĄZUJĄCY DLA WIĘKSZOŚCI STAŁYCH, DOUSTNYCH
POSTACI ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO
Równoważność terapeutycznawykazana
1) Analiza chemiczna i farmaceutyczna środka leczniczego, substancji pomocniczych oraz postaci leku
2) Porównawcze pomiary dostępności biologicznej3) Porównawcza ocena działania farmakologicznego4) Porównawcze badania kliniczne skuteczności
leczniczej i występowania działań niepożądanych
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA
• AUC – miara zaabsorbowanego ułamka dawki podanej
• Cmax – największe obserwowane stężenie środka leczniczego
• Cmax – czas wystąpienia Cmax
Ułamek podanej dawki dostający się do krwi i szybkość, z jaką zachodzi proces wchłaniania.
Dostępność biologiczną określają trzy parametry wyznaczane z krzywych zależności stężenia środka leczniczego we krwi od czasu. Te trzy parametry to:
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
PARAMETRY OKREŚLAJĄCE DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004
WPŁYW DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ NA DZIAŁANIE LEKU
R. Kaliszan "Podstawy Biofarmacji i Farmakodynamiki„ - AMG 2004