Definicje i podstawowe pojęciaz zakresu toksykologii klinicznej

Dr n. med. Barbara GroszekKlinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CMw Krakowie

IV WL 2008/2009 sem2

Toksykologia

toksykologia – nauka o truciznach toxicostoxicos – łuk toxicontoxicon – substancja, trucizna w której

maczano strzały logoslogos – nauka, wiedza

IV WL 2008/2009 sem3

Toksykologia

odrębna, wielodyscyplinarna dziedzina wiedzy

bada jakościowe i ilościowe skutki szkodliwego działania związków chemicznych na człowieka i wszystkie formy życia

IV WL 2008/2009 sem4

Toksykologia

toksykologia teoretyczna toksykologia ogólna

• definiuje pojęcia, terminy• opisuje współzależności budowy chemicznej i

działania biologicznego• bada kierunki nowych działań szkodliwych:

genotoksyczność, immunotoksyczność

toksykologia szczegółowa – systematyczne badanie i opisywanie trucizn

toksykologia doświadczalna

IV WL 2008/2009 sem5

Toksykologia

toksykologia stosowana (praktyczna) toksykologia klinicznatoksykologia klinicznatoksykologia sądowo-lekarskaanalityka toksykologicznatoksykologia środowiskowatoksykologia przemysłowa

IV WL 2008/2009 sem6

Toksykologia kliniczna

jedna z gałęzi toksykologii, dziedzina nauk medycznych - specjalność lekarska

podstawowe zadania diagnostyka, terapia i profilaktyka zatruć

substancjami chemicznymi, ostrych i przewlekłych oraz rozwiązywanie problemów orzeczniczych

IV WL 2008/2009 sem7

KLINIKA TOKSYKOLOGII I CHORÓB KLINIKA TOKSYKOLOGII I CHORÓB ŚRODOWISKOWYCH UJ CMŚRODOWISKOWYCH UJ CM

MODEL KRAKOWSKIEGO OŚRODKATOKSYKOLOGII KLINICZNEJ I ŚRODOWISKOWEJ

Oddział Leczenia ZatrućPododdział Detoksykacji Poradnia Toksykologii Klinicznej i

Środowiskowej Zakład Toksykologii Analitycznej Ośrodek Informacji Toksykologicznej

IV WL 2008/2009 sem8

Oddział Leczenia Zatruć

pełni stały ostry dyżur, leczy dorosłych zatrutych substancjami chemicznymi 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu, 12 miesięcy w

roku dzieci i dorośli zatruci w szpitalach terenowych są

leczeni pod nadzorem Ośrodka – konsultacja toksykologiczna, wykonywanie badań toksykologicznych w materiale biologicznym

dysponuje w sposób ciągły odtrutkami specyficznymi zatrudnieni lekarze toksykolodzy, interniści,

anestezjolodzy, psychiatrzy, psycholodzy prowadzi działalność dydaktyczno-naukową

IV WL 2008/2009 sem9

Pododdział Detoksykacji

przerwanie „ciągu” codziennego odurzania się, tj. przyjmowania środka uzależniającego, przez zniesienie, zminimalizowanie lub zapobieganie ostrym lub podostrym objawom abstynencyjnym

„odtrucie” tj. eliminacja z ustroju pozostałości środka uzależniającego

kompleksowa diagnostyka psychologiczno-psychiatryczna

kontakt terapeutyczny z rodziną chorego celem umotywowania do dalszego leczenia w ośrodkach długoterminowej resocjalizacji i rehabilitacji

leczenie substytucyjne

IV WL 2008/2009 sem10

Zakład Toksykologii Analitycznej

badania chemiczno-toksykologiczne materiału biologicznego dla potrzeb zatrutych leczonych w ośrodku i szpitalach terenowych

inne badania analityczne, które wiążą się z diagnostyką zatruć

pełni 24 godzinny dyżur, przez 7 dni w tygodniu, 12 miesięcy w roku

IV WL 2008/2009 sem11

Poradnia Toksykologii Klinicznej i Środowiskowej

prowadzenie badań kontrolnych u pacjentów, którzy opuścili Ośrodek Leczenia Zatruć

opieką Poradni są objęci pacjenci zgłaszający się z problemami natury toksykologicznej, a nie wymagający leczenia szpitalnego

IV WL 2008/2009 sem12

Toksykologia kliniczna

Choroby powstałe wskutek działania czynników chemicznych nazywamy zatruciami

Substancje chemiczne, które je wywołują – truciznami Zatrucia należą do chorób mających określoną

etiologię Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu:

czynnika chorobotwórczego – trucizny oraz efektów jej działania, czyli określonych objawów

klinicznych, charakteryzujących się zmianami fizycznymi i biochemicznymi

IV WL 2008/2009 sem13

Trucizna

Każda substancja, wprowadzona do organizmu jakąkolwiek drogą, w stosunkowo małej ilości,która z powodu swoich właściwości fizyko-chemicznych wywołuje zmiany struktury lub funkcji organizmu, czego następstwem jest choroba lub śmierć.

„Sola dosis facit venenum”

IV WL 2008/2009 sem14

Podział zatruć

Zatrucia rozmyślne samobójcze dobrowolne, bez

wyraźnej intencji samobójczej

impulsywne demonstracyjne zbrodnicze egzekucje

Zatrucia przypadkowe omyłkowe powikłania leczenia nadużycie leku przedawkowanie omyłki farmaceutyczne skażenie środowiska

upojenie alkoholem uzależnienia

IV WL 2008/2009 sem15

Podział zatruć

Zatrucia ostre charakteryzują się szybkim rozwojem objawów chorobowych po przyjęciu dużej, jednorazowej dawki trucizny

Zatrucia podostre - kliniczne objawy zatrucia są wprawdzie wyraźne, ale nie tak gwałtowne jak w zatruciu ostrym i występują po jednorazowo lub kilkakrotnie przyjętej dawce trucizny

Zatrucia przewlekłe powstają wskutek długotrwałego działania trucizny w małych dawkach i często nie wykazują widocznych objawów klinicznych

IV WL 2008/2009 sem16

Drogi narażenia

do zatruć najczęściej dochodzi: drogą doustną

• w zatruciach samobójczych i omyłkowych droga wchłaniania trucizny do ustroju to przewód pokarmowy;

drogą inhalacyjną• w zatruciach w miejscu pracy, zatruciach

środowiskowych najczęściej trucizna wchłania się przez drogi oddechowe lub skórę;

przez skórę drogą dożylną, domięśniową

IV WL 2008/2009 sem17

Trucizna – losy w ustroju

Toksykokinetyka ilościowa charakterystyka procesów

wchłaniania, rozmieszczania, biotransformacji i wydalania substancji chemicznej lub jej metabolitów z organizmu

Toksykodynamika badanie mechanizmów, za pomocą których

substancja toksyczna wywiera działanie na żywy organizm

IV WL 2008/2009 sem18

Trucizna – efekt toksyczny

Pojawienie się efektu toksycznego, czas trwania, natężenie działania trucizny zależy od szybkości dotarcia trucizny (leku) z miejsca jej wchłaniania do odpowiedniego receptora, tkanki, narządu

Efekt toksyczny zależy od szybkości [LADME]: uwalniania z określonej postaci [liberation] wchłaniania (absorpcji) [absorption] dystrybucji [distribution] metabolizmu (biotransformacji) [metabolism] wydalania [excretion]

IV WL 2008/2009 sem19

Trucizna – wchłanianie

proces przejścia ze środowiska zewnętrznego do krwioobiegu – przekroczenie barier – błon komórkowych

szybkość absorpcji i biodostępność warunkują efekt toksyczny

szybkość absorpcji zależy od drogi narażenia (od najszybszej do najwolniejszej): dożylna inhalacyjna > domięśniowa, podskórna, doustna > przeskórna

IV WL 2008/2009 sem20

Trucizna – wchłanianie

Transport przez błony dyfuzja bierna

• przechodzenie przez błony zgodnie z gradientem stężeń;

• szybkość zależna od różnicy stężeń; • łatwiej przechodzą cząsteczki obojętne niż jony

(decyduje stała dysocjacji i pH środowiska) • rozpuszczalność w tłuszczach (wchłanianie,

dystrybucja) filtracja - małe cząsteczki (MW < 100), rozpuszczalne

w wodzie transport aktywny - wbrew gradientowi stężeń -

nakład energii - donorem energii ATP - enzymatyczna hydroliza z udziałem ATP-az.

fagocytoza, pinocytoza

IV WL 2008/2009 sem21

Trucizna – dystrybucja

odwracalny, zachodzący w dwóch kierunkach proces przechodzenia substancji z krwi do tkanek

szybkość dystrybucji zależy od: stopnia ukrwienia tkanek szybkości przepływu krwi stopnia wiązania się z białkami (substancje

„wolne” ulegają dystrybucji) właściwości substancji (polarność, jonizacja)

IV WL 2008/2009 sem22

Trucizna – dystrybucja

rozmieszczenie trucizn w narządach opisują modele kompartmentowe: kompartment centralny - krążenie i narządy

dobrze ukrwione (płuca, wątroba, nerki, serce, mózg)

kompartment peryferyjny - tkankowy - narządy i tkanki słabo ukrwione (tkanka tłuszczowa, skóra, kości, mięśnie)

rozmieszczenie trucizn w tkankach charakteryzuje pojęcie pozornej objętości dystrybucji (Vd)

IV WL 2008/2009 sem23

Objętość dystrybucjitrucizna Vd l/kg

etanol 0.5 – 0.6

metanol 0.6 – 0.7

glikol etylenowy 0.6 – 0.8

paracetamol 0.8 – 1.0

lit 0.79

salicylany 0.15 – 0.2

teofilina 0.3 – 0.6

karbamazepina 1.2

IV WL 2008/2009 sem24

Objętość dystrybucji

trucizna Vd l/kg

amitryptylina 6.0 – 10.0

imipramina 15.0

digoksyna 5.1 – 7.4

werapamil 4.7

IV WL 2008/2009 sem25

Trucizna – eliminacja

eliminacja = biotransformacja + wydalanie w wyniku dystrybucji trucizna dostaje się do

tkanek, gdzie wywiera właściwe sobie działanie

przechodzi wraz ze strumieniem krwi do wątroby, gdzie ulega biotransformacji

związek niezmieniony lub produkty jego przemian są wydalane różnymi drogami; najważniejszą – nerki (przesączanie kłębkowe, sekrecja kanalikowa, resorpcja zwrotna)

IV WL 2008/2009 sem26

Trucizna – eliminacja

stała szybkości eliminacji (K) - szybkość z jaką zachodzą procesy biotransformacji i wydalania

biologiczny okres półtrwania (T ½ ) - czas, po upływie którego, stężenie trucizny we krwi obniżyło się o połowę

klirens - szybkość z jaką określona objętość płynu jest oczyszczana z substancji

całkowity klirens ustrojowy – suma wszystkich klirensów, nerkowego i pozanerkowego

IV WL 2008/2009 sem27

Trucizna – metabolizm

efekt „pierwszego przejścia” (lidokaina, nitrogliceryna) reakcje I fazy (utlenianie, redukcja, hydroliza)

alkohole są utleniane poprzez aldehydy do kwasów związki nitrowe są redukowane do aminowych estry hydrolizują do kwasu i alkoholu

reakcje II fazy - synteza, sprzęganie sprzęganie z kwasem glukuronowym sprzęganie z siarczanami sprzęganie z aminokwasami metylacja i acetylacja

IV WL 2008/2009 sem28

Podstawowe pojęcia

Aby trucizna zadziałała wchłanianie dystrybucja krytyczne stężenie w komórce docelowej

Krytyczne stężenie interakcja z komórkami narządu lub tkanki modyfikacja funkcji odwracalna lub

nieodwracalna, zniszczenie narządu (przełożenie na objawy kliniczne)

IV WL 2008/2009 sem29

Toksykodynamika

bada mechanizmy, za pomocą których substancja toksyczna wywiera działanie na żywy organizm

fazy działania toksycznego wniknięcie i wchłonięcie do organizmu osiągnięcie w czasie stężenia krytycznego interakcja z komórkami narządu lub tkanki docelowej upośledzenie funkcji tkanek i narządów zaburzenia morfologiczne śmierć organizmu

IV WL 2008/2009 sem30

Potencjalne etapy rozwoju toksyczności po narażeniu na ksenobiotyk

trucizna 1

2

3

4

Absorpcja

Dystrybucja

Wydalanie lub reabsorpcja

interakcje na poziomiekomórkowym

zaburzenie funkcji, uszkodzenie

naprawa

TO

KS

YC

ZN

OŚ

Ć

IV WL 2008/2009 sem31

Podstawowe pojęcia

Substancje toksyczne – trzy podstawowe mechanizmy działania: fizyczny (np.: substancje pieniące się) chemiczny (np.: oparzenie kwasem) lub biologiczny (biochemiczny) (np.: digitalis)

W wielu przypadkach (np.: kwas fluorowodorowy) mechanizm jest złożony

Przeważająca większość zatruć = mechanizm biologiczny, biochemiczny

IV WL 2008/2009 sem32

Mechanizmy działania fizykochemiczny naruszenie stabilności i funkcji błon komórkowych,

błon organelli wewnątrz-komórkowych (mitochondria, lizosomy) zmiana lub zahamowanie funkcji fizjologicznych

• toksyny (trucizny pochodzenia naturalnego)• saksitoksyna produkowana przez Anabaena

circinalis• tetrodotoksyna (wytwarzana w organizmach ryb z

rodziny rozdymkowatych)• blokują przepływ jonów przez kanały sodowe –hamują

propagację potencjałów czynnościowych w nerwach i mięśniach

• insektycydy (węglowodory chlorowane, pyretroidy) – zmieniają szybkość repolaryzacji błon komórkowych

IV WL 2008/2009 sem33

Mechanizmy działania fizykochemiczny (c.d..)

działanie ogólnoustrojowe (depresyjne) wynikające z dużej lipofilności

• lotne rozpuszczalniki organiczne – zmiana płynności błon komórkowych – zmiana przepuszczalności – zahamowanie metabolizmu

• saponiny, detergenty – zmiana napięcia powierzchniowego – zmiana transportu błonowego

wpływ na procesy energetyczne komórek• zmiana potencjału oksydoredukcyjnego

• związki methemoglobinotwórcze – utlenianie żelaza

IV WL 2008/2009 sem34

Mechanizmy działania toksycznego

aktywność enzymów toksyny

• amanityny – hamowanie polimerazy II RNA• rycyna – jeden z łańcuchów jest enzymem (N-

glikozydazą RNA) usuwającym adeninę z łańcucha RNA - hamuje syntezę białek

trucizny• warfaryna - zahamowanie 2,3 epoksydowej

reduktazy wit. K • ołów – zahamowanie ALA-syntetazy,

ferrochelatazy• związki fosforoorganiczne, karbaminiany,

fizostygmina – zahamowanie acetylocholinesterazy

IV WL 2008/2009 sem35

Mechanizmy działania toksycznego

hamowanie szlaków metabolicznych (odpowiedzialnych za syntezę ATP) glikoliza – arsen (zastępuje fosfor i tworzy

arsenian 3-fosfoglicerolu zamiast fosforanu 3 fosfoglicerolu)

cykl Krebsa – fluorooctan sodu (tworzy fluoroacetylCoA) – przerywa łańcuch utleniania kwasów trikarboksylowych w cyklu Krebsa

oksydatywna fosforylacja – wiązanie się z Fe++ oksydazy cytochromowej - cyjanki, siarkowodór, tlenek węgla, azydki

IV WL 2008/2009 sem36

Mechanizmy działania toksycznego

wiązanie się receptorami receptor – wyspecjalizowane struktury

białkowe na powierzchni błony komórkowej, w cytoplazmie lub jądrze komórkowym

wiążą się ze specyficznymi cząsteczkami (ligandami), takimi jak neurotransmitery, hormony i inne

połączenie to inicjuje komórkową odpowiedź na określone ligandy

ligandy endogenne i egzogenne

IV WL 2008/2009 sem37

Receptory

agonistaagonista – ligand, który po połączeniu się z receptorem wywoła zmianę jego konformacji, a w konsekwencji tego, uruchomienie pewnej kaskady zdarzeń we wnętrzu komórki

przeciwieństwem agonisty jest antagonistaantagonista, czyli ligand, który ma wprawdzie zdolność do łączenia się z receptorem, ale nie jest w stanie spowodować zmiany jego konformacji

IV WL 2008/2009 sem38

Receptory

receptory komórkowe receptory zewnątrzkomórkowe

• receptory jonotropowe (receptory związane z kanałami jonowymi)

• receptory metabotropowe (receptory związane z białkami G)

• receptory katalityczne (receptory związane z enzymami)

receptory wewnątrzkomórkowe• receptory cytoplazmatyczne• receptory jądrowe

IV WL 2008/2009 sem39

Doksepina

blokuje kanał sodowy blokuje receptory H1 i H2

blokuje alfa adrenergiczny receptor blokuje receptor dopaminowy D2

blokuje GABAA receptor blokuje wypływ potasu hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i

norepinefryny

IV WL 2008/2009 sem40

Mechanizmy działania toksycznego

uszkodzenie komórki – martwica„stres oksydacyjny”zaburzenie homeostazy jonów

wapniowych w komórce

IV WL 2008/2009 sem41

Mechanizmy działania toksycznego

tworzenie wolnych rodników – wysoce reaktywne cząsteczki, które mają wolny elektron na orbicie; najczęściej wolne rodniki tlenowe, azotowe

• jon nadtlenkowy (O2)• rodnik nadtlenkowy (HO2)• tlen pobudzony (O) – singlet• rodnik hydroksylowy (OH)• rodnik lipidowo-nadtlenkowy R-OOH) • tlenek azotu (NO)

zapoczątkowują kaskadę peroksydacji lipidów błon komórkowych – niszczenie struktury – śmierć komórki przykłady: czterochlorek węgla, parakwat, CO,

barwniki azowe modyfikacja struktury DNA – zaburzenia ekspresji

genów

IV WL 2008/2009 sem42

Mechanizmy działania toksycznego

zaburzenie gospodarki wapniowej aktywacja fosfolipaz, proteaz, endonuleaz –

naruszenie równowagi oksydoredukcyjnej, regulacji procesów „programowanej” śmierci komórek

• nitrofenole, chinony, nadtlenki, aldehydy, dioksyny, węglowodory chlorowane