suplement ● 2013

Ocena biorównoważności leku generycznego

olanzapiny – Zolaxa Rapid firmy Polpharma

Farmacja Praktyczna®Redaktor merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski.

Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa Redaktor naczelny: Łukasz Kuźmiński Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski

zdjęcia: shutterstock

www.farmacjapraktyczna.pl 3

SuplementSuplement

L

Skuteczność terapeutyczna jest wypadkową wielu czynników, w tym między innymi wieku, stanu chorobowego, interakcji z lekami, odrębności biologicznych każdego pacjenta oraz właściwości fizycznych i farmakokinetycznych substancji leczniczej. Przy decyzji zamiany leku oryginalnego na generyczny lekarz musi mieć pewność, że zamiennik będzie równie skuteczny i bezpieczny jak jego wzorzec.

Ocena biorównoważności leku generycznego olanzapiny – Zolaxa Rapid firmy Polpharma

autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena BroncelKlinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, uniwersytet medyczny w Łodzi

Leki są biorównoważne, jeżeli są farmaceutycznie równoważne (zawierają taką samą ilość substancji leczniczej, występują w tych samych postaciach) oraz ich dostępność biologiczna po podaniu tej sa-mej dawki molowej jest na tyle zbliżona, że ich dzia-łanie będzie zasadniczo podobne. Dla większości leków przedział ufności pozwalający na zaakcepto-wanie równoważności biologicznej, uwzględniając zmienność osobniczą, ustalono na 80-125%. Ponadto leki odtwórcze muszą charakteryzować się, podob-nie jak leki innowacyjne, odpowiednią jakością oraz technologią produkcji, tzn. być wytwarzane w myśl zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufac-turing Practice).

Równoważność biologiczną określa się na podstawie krzywych zależności stężenia leku w osoczu od czasu uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki leku, będą-cym na czczo, ochotnikom (n=12-24), w badaniu z ran-domizacją prowadzonym w układzie naprzemiennym.

Suplement / 20134

SuplementSuplement

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 1440

2

4

6

8

10

12

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 1440

2

4

6

8

10

12

VELOTAB

RAPIDNajwięcej problemów sprawiają leki: o nieliniowej farmakokinetyce, o wąskim przedziale terapeutycznym, stabilne w wąskim zakresie pH, będące mieszaninami substancji czynnej o róż-

nych charakterystykach optycznych składników, podlegające w dużym procencie procesom meta-

bolicznym, leki typu pro-drug, skrajnie lipofilne, silnie wiążące się z białkami, substraty dla CYP3A4 i jednocześnie substraty dla

glikoproteiny P, metabolizowane przez enzymy o dużym polimor-

fizmie genetycznym (CYP3A4), na których wchłanianie jelitowe duży wpływ ma

obecność pokarmu, o bardzo dużej objętości dystrybucji, o bardzo długim okresie biologicznego półtrwania, o modyfikowanej postaci leku, zawierające więcej niż jedną substancję czynną.

Dla tego typu leków niewielkie zmiany stężenia sub-stancji czynnej we krwi mogą istotnie wpływać na skuteczność leczenia lub występowanie działań nie-pożądanych.

Odstęp czasu pomiędzy grupami w takim ukła-dzie doświadczalnym nie powinien być krótszy niż 3 lub 5, a nawet 10 x t1/2 (w ustroju pozostaje wtedyok. 0.097% dawki początkowej). Porównuje się trzy podstawowe parametry dostępności biologicznej: AUC (area under the curve) – wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie, maksymal-ne stężenie leku we krwi (Cmax), czas po którym zo-staje osiągnięte stężenie maksymalne (Tmax). Badania zwykle prowadzone są na zdrowych osobach w wie-ku 18 do 55 lat z współczynnikiem masy ciała BMI od 18 do 30 kg/m2. Jeżeli jednak lek skierowany jest dla osób w starszym wieku, grupę badanych powinny tworzyć osoby w wieku powyżej 60 lat. Wykluczeniu ulegają osoby palące papierosy. W trakcie badania oraz na 24 do 48 godzin przed podaniem leku bada-ny nie może spożywać alkoholu. Przestrzeganie tych zasad warunkuje przeprowadzenie badania w spo-sób prawidłowy, a uzyskane wyniki są wiarygodne. Należy jednak pamiętać, że ryzyko wykazania braku równoważności biologicznej w badaniach in vivo rośnie wraz z ilością czynników, które wpływają na wzrost zmienności parametrów farmakokinetycz-nych leku.

Zolaxa Rapid (lek badany)

Zyprexa Velotab (lek referencyjny)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 1440

2

4

6

8

10

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 1440

2

4

6

8

10

VELOTAB

RAPID

czas (godziny)

stęż

enie

(ng/

ml)

Wykres: Średnie stężenie olanzapiny w surowicy

www.farmacjapraktyczna.pl 5

SuplementSuplement

W przypadku neuroleptyków I generacji (chloropro-mazyna, promazyna, haloperidol, droperidol, tioryda-zyna), najmniejsze stężenie leku we krwi, niezbędne do wywołania efektu terapeutycznego, jest bardzo zmienne, ich dawka musi być dobrana dokładnie do potrzeb określonego chorego. Dodatkowo więk-szość z nich (chloropromazyna, tiorydazyna) ulega intensywnemu metabolizmowi przed osiągnięciem krążenia ogólnego, wskutek czego powstaje wie-le aktywnych metabolitów, co powoduje trudności w interpretacji równoważności biologicznej. W litera-turze donoszono o nawrotach choroby po zamianie preparatu z oryginalnego na – uznawany za równo-ważny – generyczny preparat tiorydazyny, chloro-promazyny. Stąd też w przypadku neuroleptyków I generacji należy wykazać się dużą czujnością kli-niczną przy podjęciu próby zamiany leku innowacyj-nego na generyk.

Spośród wielu leków przeciwpsychotycznych II ge-neracji olanzapina jest jednym z najszerzej stosowa-nych. W praktyce klinicznej znana jest od kilkunastu lat i okres ten pozwolił na zdobycie doświadczenia klinicznego potwierdzającego jej skuteczność prze-

ciwpsychotyczną. Charakteryzuje się działaniem plejotropowym, wykazując powinowactwo do re-ceptorów dopaminowych, serotoninowych, mu-skarynowych i histaminowych. W charakterystyce produktu leczniczego olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii oraz manii i w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, na-tomiast w praktyce klinicznej stosuje się ją w terapii wielu innych zaburzeń psychicznych, między innymi w depresji lekoopornej, zaburzeniach zachowania w przebiegu otępienia, zaburzeniach związanych z nieprawidłową kontrolą impulsów czy zaburze-niach osobowości typu borderline.

Leczenie olanzapiną jest z reguły dobrze tolerowa-ne, w odróżnieniu od klasycznych neuroleptyków charakteryzuje się niskim ryzykiem występowania objawów pozapiramidowych. Lek wywołuje stosun-kowo niewiele działań niepożądanych, wśród których najbardziej problematyczne są istotny przyrost masy ciała i konsekwencje metaboliczne.

Olanzapina jest pochodną tienobenzodiazepiny, che-micznym analogiem klozapiny. Występuje w trzech

Suplement / 20136

SuplementSuplement

ParametrŚrednia geometryczna

(po transformacji logarytmicznej) Iloraz T/R (%)

90% CI przedział ufności

Zmienność wewnątrzosobnicza

(% CV)Produkt testowany T Produkt referencyjny R

Cmax (ng/mL) 10.400 10.299 100.98 95.34-106.95 11.6

AUC(0-tlast) (hxng/mL) 332.573 337.269 98.61 95.42-101.90 6.6

AUC(0-∞) (hxng/mL) 361.292 366.310 98.63 94.85-102.56 7.9

T1/2 (h) 39.212 39.157 100.14 93.89-106.80 13.1

Tmax (h) 3.500 3.500 p=0.8808

Tabela A.

Cmax (ng/mL) – stężenie maksymalnetlast – czas, w którym zarejestrowane ostatnie oznaczalne stężenie olanzapinyt½ (h) – okres półtrwaniaTmax – czas po jakim uzyskano stężenie maksymalne, przedstawiony jest jako mediana (test Wilcoxona)

różnych postaciach: tabletkach, tabletkach ulegających rozpadowi w jamie ustnej i iniekcjach domięśniowych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpado-wi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Taka postać leku gwarantuje lepszą współpracę z pacjentem (istot-nie poprawia compliance). Szybko rozpuszcza się w śli-nie i może być łatwo połknięta. Usunięcie z ust niena-ruszonej tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej jest trudne. Dobrze wchłania po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchła-nianie. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, za-nim dotrze do krążenia ogólnego, w 40% metabolizo-wana jest w wątrobie, w drodze sprzęgania i utleniania,

przez izoenzym CYP1A2 i CYP2D6 (o małym polimor-fizmie genetycznym) do nieaktywnych farmakologicz-nie metabolitów: N-demetylowego i 2-hydroksymety-lowego. Należy pamiętać, że palenie tytoniu indukuje metabolizm olanzapiny, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia jej stężenia we krwi. Obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. Profil bezpieczeń-stwa olanzapiny zarówno w grupie kobiet, jak i męż-czyzn jest podobny. Czas półtrwania (T1/2) olanzapiny wynosi 30-36 godzin (co pozwala na stosowanie jej raz dziennie). W przedziale dawek 5-20 mg/dobę obserwu-je się liniową zależność między stężeniem leku we krwi a podaną dawką. Na tej podstawie można łatwo przewi-dzieć zmianę działania leku przy zmianie dawkowania.

www.farmacjapraktyczna.pl 7

SuplementSuplement

Korzystna liniowa farmakokinetyka olanzapiny, me-tabolizm przez izoenzymy cytochromu P450 o ni-skim polimorfizmie genetycznym, obecność nieak-tywnych metabolitów sugerują, że w porównaniu z neuroleptykami I generacji, zamiana preparatu ory-ginalnego na generyczny nie powinna wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii, pod warun-kiem wykazania biorównoważności w rzetelnie prze-prowadzonym badaniu farmakokinetycznym zgod-nie z zasadami GMP (Good Medical Practice).

W celu określenia biorównoważności olanzapiny (Zolaxa Rapid 5mg – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej firmy Polpharma) z odpowiednim lekiem innowacyjnym (Zyprexa®Velotab™ – 5 mg – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej) wykonano w Farmovs-Parexel (RPA) wymagane badania farmako-kinetyczne. Zawartość substancji czynnej w preparacie testowanym wynosiła 98,6% i nie różniła się od zawar-tości w leku referencyjnym 99%.Badanie przeprowadzono w sposób typowy, zgod-nie z zasadami GCP (Good Clinical Practice), metodą krzyżowej, randomizowanej otwartej próby z po-stacią doustną ulegającą rozpadowi w jamie ustnej olanzapiny po jednorazowym podaniu, w 2 fazach, z 14-dniowym okresem wypłukiwania metabolitów. W badaniu wzięło udział 24 niepalących, zdrowych ochotników (8 mężczyzn, 16 kobiet), w wieku 18-56, z średnim BMI 23,67 kg/m2. Uczestnikom badania podawano doustnie jednorazowo 1 tabletkę 5 mg olanzapiny produktu testowanego lub referencyj-nego z zaleceniem wypicia po przyjęciu preparatu 240 ml wody. Czas trwania pomiaru w każdej z dwóch faz badania wynosił 144 godziny. W tym czasie wyko-nano pomiary stężenia olanzapiny w surowicy. Wyni-ki poddano stosownej obróbce statystycznej.

Na wykresie przedstawiono średnie geometryczne wyniki pomiarów stężenia w surowicy preparatu badanego i referencyjnego w czasie. Linie i pola powierzchni (AUC) zależności stężenia od czasu dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z nie-wielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami.

W tabeli A umieszczono porównanie parametrów biodostępności badanych preparatów. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic w żadnym z oce-nianych parametrów.

W trakcie badania odnotowano łącznie 45 różnych zdarzeń niepożądanych, przy czym 23 z nich zaob-serwowano w trakcie przyjmowania produktu refe-rencyjnego, a 22 produktu testowanego. Nie wyka-zano żadnych poważnych działań niepożądanych.

Profil bezpieczeństwa badanej olanzapiny nie różnił się istotnie od leku referencyjnego. (Tabela B).

Należy pamiętać, że zamiana leku oryginalnego na generyczny musi się odbywać w oparciu o grun-towną wiedzę dotyczącą między innymi właściwoś- ci farmakokinetyczno-farmakodynamicznych. Lekarz ma prawo zapoznać się z wynikami badania biorów-noważności każdego leku generycznego, aby na tej podstawie wybrać najbardziej odpowiedni preparat.

W oparciu o przedstawione wyniki należy stwierdzić, że Zolaxa Rapid jest lekiem biorównoważnym z pre-paratem oryginalnym Zyprexa®Velotab™ i może być stosowany zamiennie. ■

Piśmiennictwo1. Chiou WL. The rate and extent of oral bioavailability versus the rate and extent of oral absorption: Clarification and recommenda-tion of terminology. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001; 28:3-6.2. Colaizzi JL, Lowenthal DT. Critical therapeutic categories: a contraindication to generic substitution? Clin. Ther. 1986; 8:370-9.3. Grabowski T. Farmakokinetyka i biofarmacja. www.biokineti-ca.pl4. Janicki S, Sznitowska M, Zieliński W. Dostępność farmaceu-tyczna i dostępność biologiczna leków. Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” 20015. Meredith PA. Generic drugs. Therapeutic equivalence. Drugs Safety 1996; 15:233-242.6. Podogrodzka M, Jarema M. Praktyczne aspekty zastosowania olanzapiny w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubie-gunowej. Psychiatria 2010;7:180-88.7. Zhou H, Tong Z, McLead JF. „Coctail” Approaches and strate-gies in drug development: Valuable tool for flawed science. J Clin Pharm 2004; 44:120-34.

Zdarzenie niepożądane

Liczba odnotowanyh przypadków

Produkt referencyjny

Produkt testowany

senność 12 12

zawroty głowy 8 8

ortostatyczne spadki ciśnienia – 2

suchość w jamie ustnej

1 –

nudności 1 –

wymioty 1 –

OGÓŁEM 23 22

Tabela B.