Najnowsze badania z zakresu chorób...

Najnowsze badania z zakresu

chorób nowotworowych

Najnowsze badania z zakresu

chorób nowotworowych

Redakcja:

Beata Zdunek

Monika Olszówka

Lublin 2016

Recenzenci:

prof. dr hab. Jolanta Rzymowska

dr. n. med. Michał Dzik

dr Robert Świder

dr n. o zdr. Mariola Janiszewska

dr n. med. Dorota Żołnierczuk-Kieliszek

dr Kinga Zdunek

dr Anna Brzozowska

Wszystkie opublikowane rozdziały otrzymały pozytywne recenzje.

Skład i łamanie:

Ilona Żuchowska

Projekt okładki:

© Copyright by Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o. o.

ISBN 978-83-65598-15-8

Wydawca:

Wydawnictwo Naukowe TYGIEL sp. z o. o.

Głowackiego 35/341

20-060 Lublin

Spis treści

Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego ......................................................... 7

Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie

medyczne .............................................................................................................. 16

Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska,

Sławomir Ławicki M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi ................................................... 31

Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza

każdej specjalności ............................................................................................... 41

Katarzyna Czerewko Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia ................................... 55

Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd

badań klinicznych ................................................................................................. 68

Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego 88

Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach

1999-2013 ........................................................................................................... 100

Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach

1999-2013 ........................................................................................................... 112

Anna Niechciał, Karolina Jandura, Karolina Dusza, Tomasz Janikowski,

Joanna Gola, Grzegorz Cwynar Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji

transkrypcji w gruczolakoraku endometrium ................................................... 127

Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy ............................................................. 140

Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy

na przyszłość ....................................................................................................... 154

Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka

piersi .................................................................................................................... 176

Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki ........................................................ 186

Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego

pacjenta ............................................................................................................... 201

Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej . 212

Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów w kontekście ich

wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową ................................................. 223

Indeks autorów ................................................................................................... 231

7

Maciej Gawroński1, Kinga Gutowska

2, Joanna Wandtke

3

Epigenetyka w rozwoju raka jelita grubego

1. Wstęp

Rak jelita grubego powstaje w wyniku szeregu mutacji, jak również wielu zmian natury epigenetycznej, których akumulacja skutkuje transformacją nowotworową normalnych komórek epitelialnych. Na przestrzeni ostatnich 20 lat udało się poznać i zrozumieć dużą część molekularnych mechanizmów leżących u podstaw tej jednostki chorobowej. Niezwykle istotne okazały się odkrycia dotyczące procesów epigenetycznych, które zaangażowane są w procesy regulacji tkankowo-specyficznej ekspresji genów i różnicowania się komórek, jak również badania nad czynnikami ryzyka, wśród których znaczny nacisk położony został na dietę i styl życia. W niniejszej pracy pragniemy pokrótce omówić najważniejsze czynniki molekularne wpływające na rozwój raka jelita grubego, w szczególności zaś skupimy się na procesach epigenetycznych biorących udział w patogenezie tego nowotworu.

2. Rak jelita grubego – patogeneza molekularna

Jak każdy nowotwór złośliwy, rak jelita grubego powstaje w wyniku mutacji w obrębie szeregu genów wpływających m.in. na proliferację komórek, regulujących cykl komórkowy, stymulujących wzrost, czy tez umożliwiających uniknięcie apoptozy. Zgodnie z teorią dwóch uderzeń Knudsona, aby prawidłowa komórka uległa transformacji nowotworowej musi dojść do co najmniej dwóch mutacji, które zazwyczaj obejmują utratę aktywności genów supresorowych, przy jednoczesnej aktywacji protoonko-genów. Bardzo częstym zjawiskiem molekularnym jest utrata aktywności genu supresorowego p53, nazywanego strażnikiem genomu, którego utrata powoduje, iż cykl komórkowy w obecności uszkodzeń DNA i innych niepra-widłowości nie ulega zatrzymaniu, co w efekcie prowadzi do akumulacji kolejnych mutacji, jak i upośledzonej naprawy materiału genetycznego. Mutacja ta jest jedną z kluczowych w patogenezie molekularnej raka jelita

[email protected]; Studenckie Koło Naukowe Terapii Genowej, Zakład Genoterapii, Wydział

Lekarski, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera

w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl 2kinga.gutowska5@gmail; Katedra Biochemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet

Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk 3 [email protected]; Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Mikołaja Kopernika,

Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, www.cm.umk.pl

Maciej Gawroński, Kinga Gutowska, Joanna Wandtke

8

grubego i jest obecna w ponad połowie wszystkich nowotworów tego typu [1-4]. Kolejnym ważnym genem, ulegającym mutacji w omawianej jednostce chorobowej jest protoonkogen KRAS, który zaangażowany jest w transdukcję sygnałów wzrostowych w szlaku sygnałowym EGF/EGFR (ang. epidermal growth facror/epidermal growth factor receptor). Mutacja aktywująca w obrębie centrum aktywnego tej GTP-azy skutkuje ciągłym wysyłaniem sygnałów proliferacyjnych do jądra komórkowego, co przekłada się na stymulację podziałów komórkowych i opornością na apoptozę. Mutacja ta obecna jest w 30-50% przypadków raka jelita grubego [5-7].

Wraz z mutacjami w genie KRAS bardzo często występują mutacje aktywujące w genach kodujących receptor dla epidermalnego czynnika wzrostu (EGFR), w wyniku której receptor ten jest cały czas aktywny i wy-syła sygnały stymulujące, w szczególności aktywacji ulegają szlaki sygna-lizacyjne MAPK/ERK i PI3K/AKT/mTOR. Wspomniane mutacje występują z różną częstością (od 20% do 80%, w zależności od podtypu nowotworu) [8, 9]. Co więcej, w 50-60% przypadków obserwuje się także mutacje w genie czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF, ang. vascular endothelial growth factor), którego nadekspresja skutkuje zwiększoną angiogenezą, a w konsekwencji znacząco przyspiesza rozwój nowotworu [10].

W patogenezie molekularnej raka jelita grubego szczególnie istotne są

zaburzenia genetyczne w obrębie ścieżki sygnałowej Wnt/β-katenina, która w głównej mierze regulowana jest przez gen APC. Jego mutacje są kluczowe w przypadku rozwoju gruczolakoraka jelita grubego i są obserwowane w 80-90% nowotworów tego typu. Gen ten należy do grupy genów supreso-rowych, a jego białkowy produkt wiąże β-kateninę, obniżając jej stężenie. W przypadku mutacji dezaktywującej dochodzi do wzrostu stężenia

β-kateniny i jej wniknięciu do jądra komórkowego, gdzie stymuluje procesy proliferacji komórek. Jednocześnie zahamowaniu ulega zależna od β-kate-niny migracja komórek w kierunku powierzchni nabłonka wyściełającego ścianę jelita, a co za tym idzie dochodzi do akumulacji nieprawidłowo dzielących się komórek w głębszych jego warstwach [11-13]

Ponadto w rozwoju raka jelita grubego obserwuje się mutacje w obrębie takich genów jak: HIF-1 czy BRAF [13].

2.1. Dziedziczne, rodzinne zaburzenia genetyczne

W przypadku raka jelita grubego szczególnie istotne są dziedziczne zaburzenia genetyczne, które leżą u podstawy niemal 20-30% wszystkich nowotworów tego typu. Warto wymienić tutaj: Zespół Lyncha (80% prawdopodobieństwa rozwoju nowotworu) [14], Zespół Peutza-Jeghersa (70% prawdopodobieństwo wystąpienia złośliwego nowotworu przewodu pokarmowego) [15], czy polipowatość młodzieńcza [16]. Jednakże szcze-gólnie istotna jest rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP, ang. familial adenomatous polyposis). Jest ona związana z mutacjami we wcześniej


9

omawianym genie APC, które z jednej strony zaangażowane są w zwięk-szoną proliferację komórek, osłabienie ich różnicowania i wrażliwości na sygnały pro-apoptotyczne, a z drugiej zaburzają prawidłową migrację komórek epitelialnych. W efekcie, w tzw. kryptach jelitowych dochodzi do gromadzenia się nieprawidłowych komórek, które dają początek ogromnej liczbie polipów, z których w późniejszym czasie rozwija się nowotwór [17]. Uważa się, iż mutacje te powstają na bardzo wczesnym etapie roz-woju nowotworu i są jednymi z kluczowych dla jego rozwoju, co ma odzwierciedlenie w fakcie, iż u myszy pozbawionych genu APC rozwijają się liczne polipy i gruczolaki jelit [18-20]. Można zatem stwierdzić, iż omawiana wyżej mutacja pełni niejako rolę gatekeepera w procesie rozwoju raka jelita grubego. Pogląd ten jest wspierany przez fakt, iż żadna inna z przytoczonych zmian pojedynczo nie prowadzi do powstania nowotworu, choć leży u podstaw jego powstania.

Wszystkie powyższe zaburzenia genetyczne mogą być wynikiem za-równo mutacji poszczególnych genów, jak również zmian w ich ekspresji, które bardzo często są wynikiem zaburzeń w prawidłowym działaniu procesów epigenetycznej regulacji ekspresji genów.

3. Zaburzenia epigenetyczne w raku jelita grubego

Jednym z pierwszych zaburzeń epigenetycznych, jakie odkryto w raku jelita grubego była utrata wzorca metylacji w wyspach CpG, którą zaobserwowano już na bardzo wczesnych etapach rozwoju tej jednostki chorobowej, czy wręcz w zmianach przednowotworowych [21-23]. Taka hypometylacja ma znaczący wpływ na aktywację poszczególnych genów, skutkuje utratą heterozygotyczności, jak również prowadzi do niestabilności genomowej [24, 25]. Jednakże, przez bardzo długi czas mechanizmy zawiadujące procesami demetylacji DNA były niejasne, dlatego tez skupiono się na drugim zjawisku, które współwystępuje z globalną hypometylacją, mianowicie na hipermetylacji regionów promotorowych poszczególnych genów. Pierwszym takim odkryciem była hipermetylacja wysp CpG w promotorze genu supresorowego MH1, który uczestniczy w procesie naprawy uszkodzeń DNA typu miss-match [26], zaś z czasem odkryto, iż zjawisko to występuje także w obrębie promotorów innych genów, takich jak P16 [27], czy RB [28]. Wspomniany proces metylacji zazwyczaj wiązany jest z wyciszeniem ekspresji genów. Zmetylowane sekwencje w obrębie promotora zostają niejako „zamaskowane” i nie są rozpoznawane przez czynniki transkrypcyjne. Co więcej grupy metylowe zostają rozpoznane i związane przez białka rozpoznające zmetylowane cytozyny (MeCPs, ang. methyl-CpG-binding proteins), które uniemożliwiają przyłączenie się czynników transkrypcyjnych, jak również oddziałują z szeroką gamą białek regulujących strukturę chromatyny [29÷31]. Co ciekawe, wzór metylacji poszczególnych genów jest bardzo zróżnicowany, zarówno w poszczególnych typach nowotworów, jak również w nabłonkowych komórkach macierzystych, co


10

wskazuje, iż prawidłowa metylacja poszczególnych genów (i demetylacja innych) jest kluczem do właściwego różnicowania się komórek. Zatem zaburzenia w tym wzorcu mogą bezpośrednio prowadzić do rozwoju nowotworu [32]. Badania z wykorzystaniem sekwencjonowania w obecności wodosiarczanu wskazują, iż w porównaniu z tkanką zdrową, w tkance nowotworowej mamy do czynienia z unikalnymi miejscami hypo i hipermetylowanymni. Regiony podatne na metylację, jak już wspomniano wcześniej, zazwyczaj obejmowały regiony promotorowe genów [33, 34]. Co ciekawe metylowane promotory były pozbawione pewnych sekwencji czynników transkrypcyjnych (m.in. Sp1, YY1, NRF1) [35, 36], co może skutkować tym, iż promotory te nie będą rozpoznawane przez czynniki transkrypcyjne wiążące się do tych sekwencji.

Co ciekawe, wraz z hipermetylowanymi fragmentami genomu współ-istnieją duże bloki hypometylowanego DNA [37], które korelują ze wzmożoną ekspresją genów w nich leżących. Co więcej, rejony te są bardzo często niezmetylowane w komórkach macierzystych, co może wyjaśniać fenotypowe i częściowo funkcjonalne podobieństwo komórek nowotworowych do komórek progenitorowych endotelium jelita grubego [38]. Wspomniany efekt w postaci hypometylacji może wynikać zarówno z utraty aktywności genu DNA metylotransferazy 1, która podtrzymuje wzór metylacji podczas podziałów mitotycznych, jak również w wyniku nadmiernej aktywności enzymów uczestniczących w procesie aktywnej demetylacji DNA (Mbd4, AID, Apobec2a, Gadd45a, TET) [39-42], którą stwierdzono w przypadku Danio rero z knock-outem genu APC, jak również u osób cierpiących na FAP. Wskazuje to, iż podobnie jak utrata aktywności genu APC, nadaktywność demetylaz i związana z nią hypometylacja DNA jest jednym z pierwszych etapów w patogenezie molekularnej raka jelita grubego. Pogląd ten wspiera fakt, iż u myszy z knock-outem zarówno genu APC, jak i demetylazy cytozynowej Apobec1 powstaje mniej polipów w jelitach w porównaniu z myszami posiadającymi jedynie knock-out genu APC [43].

4. Zmiany w upakowaniu chromatyny

Ekspresja genów, w tym wspomnianych wyżej genów mających wpływ na rozwój omawianego nowotworu jest w dużym stopniu zależna od dostępności materiału genetycznego dla czynników transkrypcyjnych. Owa dostępność jest ściśle powiązana z strukturą chromatyny, a dokładniej mówiąc z upakowaniem DNA, za które w głównej mierze odpowiadają modyfikacje chemiczne białek histonowych, składające się na tzw. „kod histonowy”. Należą tutaj m.in.:

Acetylacja białek histonowych zachodzi w resztach lizyny białek tworzących histony. W jej wyniku dochodzi do zmiany w suma-rycznym ładunku białka, a co za tym idzie do osłabienia oddzia-ływań histon-histon, jak również histon-DNA. Uniemożliwia to


11

formowanie przez tak zmodyfikowany region DNA wyższych, silniej upakowanych struktur. W efekcie struktura DNA pozostaje „otwarta” dla czynników transkrypcyjnych, a geny leżące w jej obrębie mogą ulegać ekspresji. Za przyłączanie grupy acetylowej do białek histo-nowych odpowiadają białka z rodziny acetylotransferaz histonowych (HAT, ang. histone acetyl transferases), zaś za jej odłączanie białka z rodziny deacetylazhistonowych (HDAC, ang. histone deacetylases), a sam proces deacetylacji przynosi odwroty skutek. [44, 45].

Metylacja białek histonowych, którą przeprowadzają białka z rodziny metylotransferaz histonowych (HMT, ang. histone metyl transferases) Proces tej jest głównie która kojarzony z hamowaniem ekspresji genów. Zmetylowane argininy i lizyny w histonach rozpoznawane są przez specyficzne białka zawierające domenę rozpoznającą grupę metylową (MBD, ang. methyl binding domain). Białka te oddziałują z deace-tylazami histonowymi, co zmniejsza acetylację histonów, aktywują procesy metylacji DNA, jak również rekrutują białka remodelujące chromatynę, co w efekcie skutkuje przejściem transkrypcyjnie aktywnej, otwartej euchromatyny w wysoce skondensowaną i nieaktywną transkrypcyjnie heterochromatynę [44-46].

W przypadku raka jelita grubego, wykazano, iż oprócz globalnej deme-tylacji bardzo często dochodzi do utraty acetylacji histonu 4 (H4K16) i jednoczesnej jego metylacji (H4K20), co w znacznym stopniu koreluje z transkrypcyjnym wyciszeniem genów leżących w regionach DNA związanych z tak zmodyfikowanymi białkami [47].

5. Podsumowanie

Rak jelita grubego to nowotwór o bardzo złożonej patogenezie, w której udział biorą zarówno czynniki środowiskowe, genetyczne, jak I epigene-tyczne.Szczególnie istotne są mutacje obejmujące geny supresorowe, takie jak gen p53, jak również protoonkogeny, takie jak KRAS, BRAF, czy EGFR. Kluczowym zdarzeniem w rozwoju tej jednostki chorobowej jest również utrata aktywności genu APC, która nie tylko leży u podstawy rodzinnej polipowatości gruczolakowej, ale także jest jednym z pierwszych zdarzeń molekularnych w rozwoju raka jelita grubego. Co więcej zabu-rzenia w funkcjonowaniu tego genu prowadzą do nieprawidłowości w funkcjonowaniu wielu szlaków sygnałowych i procesów, w tym również procesów epigenetycznych, zawiadujących regulacją ekspresji genów, proliferacją i różnicowaniem się komórek. Wspomniane procesy, w postaci metylacji i demetylacji DNA regulują dostępność promotorów poszcze-gólnych genów dla czynników transkrypcyjnych, jak również wpływają na strukturę chromatyny i stabilność całego genomu komórki. Ich zaburzenia, polegające na globalnej hypometylacji, połączonej z hipermetylacją regionów promotorowych genów supresorowych stanowią istotny element


12

procesu kancerogenezy i występują na wczesnych jego etapach. Działają one synergicznie ze zmianami molekularnymi i przyczyniają się do nabycia przez komórki nowotworowe cech fenotypowych komórek macierzystych epitelium, co przekłada się na ich zwiększoną złośliwość.

Literatura

1. Kumar V., Cotran R. S., Robbins S. L., Robbins Patologia, 2011), s. 499-503 2. Drewa G., Ferenc T. Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy, (2003),

s. 473-497 3. L X., Li X., Zhou J., Chen Z. R., Chng W. J. P53 mutations in colorectal

cancer – molecular pathogenesis and pharmacological reactivation, World Journal of Gastroenterology, 21 (2015), s. 84-93

4. Russo A., Bazan V., Iacopetta B., Kerr D. et al.The TP53 colorectal cancer international collaborative study on the prognostic and predictive significance of p53 mutation: influence of tumor site, type of mutation, and adjuvant treatment, Journal of Clinical Oncology, 23 (2005), s. 7518-7528

5. Tan C., Du X. KRAS mutation testing in metastatic colorectal cancer, World Journal of Gastroenterology, 18 (2012), s. 5171-5180

6. Liu X., Jakubowski M., Hunt J. L. KRAS gene mutation in colorectal cancer is correlated with increased proliferation and spontaneous apoptosis, American Journal of Clinical Pathology, 135 (2011), s. 245-252

7. Karapetis C. S., Khambata-Ford S., Jonker D. J., O’Callaghan C. J. et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer, New England Journal of Medicine, 359(2008), s. 1757-1765

8. Krasinskas A. M. EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma, Pathologogy Research International, 2011 92011), s. 932932

9. Spano J. P, Fagard R, Soria J. C., Rixe O. et al. Epidermal growth factor receptor signaling in colorectal cancer: preclinical data and therapeutic perspectives, Annales Oncology, 16(2005), s. 189-194

10. Bendardaf R., Buhmeida A., Hilska M., Laato M. et al. VEGF-1 expression in colorectal cancer is associated with disease localization, stage, and long-term disease-specific survival, Anticancer Research, 28 (2008), s. 3865-3870

11. Alberici P., Fodde R. The role of the APC tumor suppressor in chromosomal instability, Genome Dynamics, 1(2006), s. 149-170

12. Giles R. H., an Es J. H., Clevers H. Caught up in a Wnt storm: Wntsignaling in cancer, Biochimica et Biophysica Acta, 1653(2003), s. 1-24

13. Armaghany T., Wilson J. D., Chu Q., Mills G. Genetic alterations in colorectal cancer, Gastrointestine Cancer Research, 5 (2012), s. 19-27

14. Stoffel E. M., Kastrinos F. Familial colorectal cancer, beyond Lynch syndrome, Clinical Gastroenterology Hepatology, 12 (2014), s. 1059-1068

15. Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C., Goodman S. N. et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome, Gastroenterology, 119(2000), s. 1447-1453

16. Dunlop M. G. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polypolis, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome, Gut, 51(2002), s. 21-27


13

17. Nakamura Y., Nishisho I., Kinzler K. W., Vogelstein B., Miyoshi Y., Miki Y., Ando H., Horii A. Mutations of the APC (adenomatous polyposis coli) gene in FAP (familial polyposis coli) patients and in sporadic colorectal tumors, Tohoku Journal of Experimental Medicine, 1168(1992), s. 141-147

18. Smith A. J., Stern H. S., Penner M., Hay K., Mitri A., Bapat B. V., Gallinger S. Somatic APC and K-ras codon 12 mutations in aberrant crypt foci from human colons, Cancer Research, 54(1994), s. 5527-5530

19. Luongo C., Moser A. R., Gledhill S., Dove W. F. Loss of Apc+ in intestinal adenomas from Min mice, Cancer Research, 54(1994), s. 5947-5952

20. Su L. K., Kinzler K. W., Vogelstein B., Preisinger A. C., Moser A. R., Luongo C., Gould K. A., Dove W. F. Multiple intestinal neoplasia caused by a mutation in the murine homolog of the APC gene, Science, 256 (1992), s. 668-670

21. Gama-Sosa M. A., Slagel V. A., Trewyn R. W., Oxenhandler R., Kuo K. C., Gehrke C. W., Ehrlich M. The 5-methylcytosine content of DNA from human tumors, Nucleic Acids Research, 11(1983), s. 6883-6894

22. Goelz S. E., Vogelstein B., Hamilton S. R., Feinberg A. P. Hypomethylation of DNA from benign and malignant human colon neoplasms, Science, 1228 (1985), s. 187-190

23. Feinberg A. P., Gehrke C. W., Kuo K. C., Ehrlich M. Reduced genomic 5-methylcytosine content in human colonic neoplasia, Cancer Research, 48 (1988), s. 1159-1161

24. Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R. Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation, Science, 300(2003), s.455

25. Suter C. M., Martin D. I., Ward R. L. Hypomethylation of L1 retrotransposons in colorectal cancer andadjacent normal tissue, International Journal of Colorectal Diseases, 19(2004), s. 95-101

26. Kane M. F., Loda M., Gaida G. M., Lipman J., Mishra R., Goldman H., Jessup J. M., Kolodner R. Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines, Cancer Research, 57(1997), s. 808-811

27. Gonzalez-Zulueta M., Bender C. M., Yang A. S., Nguyen T., Beart R. W., Van Tornout J. M., Jones P. A. Methylation of the 5′ CpG island of the p16/CDKN2 tumor suppressor gene in normal and transformed human tissues correlates with gene silencing, Cancer Research, 55(1995), s. 4531-4535

28. Greger V., Passarge E., Hopping W., Messmer E., Horsthemke B. Epigenetic changes may contribute to the formation and spontaneous regression of retinoblastoma, Human Genetics, 83(1989), s. 155-158

29. Jones P. A, Baylin S. B. The epigenomics of cancer, Cell, 4 (2007), s. 683-692 30. Holliday R., Ho T. DNA methylation and epigenetic inheritance, Methods,

6 (2002), s. 179-183 31. Salozhin S. V., Prokhorchuk E. B., Georgiev G. P. Methylation of DNA

– One of the major epigenetic markers, Biochemistry, 5( 2005), s. 525-532 32. Doi A., Park I. H., Wen B., Murakami P., Aryee M. J., Irizarry R., Herb B.,

Ladd-Acosta C., Rho J., Loewer S., et al. Differential methylation of tissue- and cancer-specific CpG island shores distinguishes human induced pluripotent stem cells, embryonic stem cells and fibroblasts, Nature Genetics, 41 (2009), s.1350-1353


14

33. Berman B. P., Weisenberger D. J., Aman J. F., Hinoue T., Ramjan Z., Liu Y., Noushmehr H., Lange C. P., van Dijk C. M., Tollenaar R. A., et al. Regions of focal DNA hypermethylation and long-range hypomethylation in colorectal cancer coincide with nuclear lamina-associated domains, Nature Genetics, 44 (2012), s. 40-46

34. Hinoue T., Weisenberger D. J., Lange C. P., Shen H., Byun H. M., Van Den Berg D., Malik S., Pan F., Noushmehr H., van Dijk C. M., et al. Genome-scale analysis of aberrant DNA methylation in colorectal cancer, Genome Research, 22 (2012), s. 271-282

35. Gebhard C., Benner C., Ehrich M., Schwarzfischer L., Schilling E., Klug M., Dietmaier W., Thiede C., Holler E., Andreesen R., et al. General transcription factor binding at CpG islands in normal cells correlates with resistance to de novo DNA methylation in cancer cells, Cancer Research, 70(2010), s. 1398-1407

36. Boumber Y. A., Kondo Y., Chen X., Shen L., Guo Y., Tellez C., Estecio M. R., Ahmed S., Issa J. P. An Sp1/Sp3 binding polymorphism confers methylation protection, PLoS Genetics, (2008), 4:e1000162

37. Hansen K. D., Timp W., Bravo H.C., Sabunciyan S., Langmead B., McDonald O. G., Wen B., Wu H., LiuY., Diep D., et al. Increased methylation variation in epigenetic domains across cancer types, NatureGenetics, 43 (2011), s. 768-775

38. Widschwendter M., Fiegl H., Egle D., Mueller-Holzner E., Spizzo G., Marth C., Weisenberger D. J., Campan M., Young J., Jacobs I., et al. Epigenetic stem cell signature in cancer, Nature Genetics, 39(2007), s. 157-158

39. Nadauld L. D., Sandoval I. T., Chidester S., Yost H. J., Jones D. A. Adenomatous polyposis coli control of retinoic acid biosynthesis is critical for zebrafish intestinal development and differentiation, Journal of Biological Chemistry, 279 (2004), s. 51581-51589

40. Rai K., Huggins I. J., James S. R., Karpf A. R., Jones D. A., Cairns B. R. DNA demethylation in zebrafish involves the coupling of a deaminase, a glycosylase, and gadd45, Cell, 135(2008), s. 1201-1212

41. Rai K., Sarkar S., Broadbent T. J., Voas M., Grossmann K. F., Nadauld L. D., Dehghanizadeh S., Hagos F. T., Li Y., Toth R. K., et al. DNA demethylase activity maintains intestinal cells in an undifferentiated state following loss of APC, Cell, 142 (2010), s. 930-942

42. Chapman C. G., Mariani C. J., Wu F., Meckel K., Butun F., Chuang A., Madzo J., Bissonette M. B., Kwon J. H., Godley L. A. TET-catalyzed 5-hydroxymethylcytosine regulates gene expression in differentiating colonocytes and colon cancer, Science Reports, 5 (2015), s. 17568. doi: 10.1038/srep17568

43. Blanc V., Henderson J. O., Newberry R. D., Xie Y., Cho S .J., Newberry E. P., Kennedy S., Rubin D. C., Wang H. L., Luo J., et al. Deletion of the AU-rich RNA binding protein Apobec-1 reduces intestinal tumor burden in Apc(min) mice, Cancer Research, 67(2007), s. 8565-8573

44. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function, Cell, 4 (2007), s. 693-705

45. Jones P. A, Baylin S. B. The epigenomics of cancer, Cell, 4(2007), s. 683-692 46. Holliday R., Ho T. DNA methylation and epigenetic inheritance, Methods,

6(2002), s. 179-183


15

47. Fraga M. F., Ballestar E., Villar-Garea A., Boix-Chornet M., Espada J., Schotta G., Bonaldi T., Haydon C., Ropero S., Petrie K., et al. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer, Nature Genetics, 37(2005), s. 391-400


Streszczenie Rak jelita grubego należy do nowotworów o złożonej i skomplikowanej patogenezie, w której udział bierze wiele czynników, zarówno związanych ze stylem życia (dieta, konsumpcja tytoniu i alkoholu, nika aktywność ruchowa, stres), środowiskiem(np.promieniowanie jonizujące), jak również czynników genetycznych i epigenetycznych. Molekularne podłoże tej choroby obejmuje zarówno mutacje w genach supresorowych, jak i protoonkogenach. Szczególnie istotna jest dezaktywacja genu APC, który pełni rolę gatekeepera procesu nowotworowego, a także w znaczny sposób wpływa na procesy epigenetyczne m.in. metylację i demetylację DNA. Te ostatnie pełnią ważną rolę w patogenezie raka jelita grubego, gdyż poprzez regulację tkankowo specyficznej ekspresji genów, zawiadują procesami proliferacji i różnicowania komórek. W przypadku transformowanych komórek nabłonka jelita mamy do czynienia z zaburzeniami wzorca metylacji w postaci globalnej hypometylacji połączonej z hipermetylacją regionów promotorowych genów supresorowych, co skutkuje niestabilnością genomową i zaburzeniami w strukturze chromatyny, ca w efekcie prowadzi do uzyskania fenotypu zbliżonego do komórek macierzystych. Powyższe zjawiska przekładają się na gorszy przebieg choroby. Słowa kluczowe: Rak jelita grubego, APC, epigenetyka, metylacja, demetylacja

Epigenetics in the development of colon cancer

Abstract Colon cancer has a complex and complicated pathogenesis in which many factors, including those connected to the life style (such as diet, tobacco and alcohol consumption, insufficient physical activity and stress); environment(such as ionizing radiation) as well asgenetic and epigenetic factors are included. Molecular background of aforementioned disease includes both mutations in tumor suppressor genes and in proto-oncogenes. Particularly, the deactivation of the APC gene is crucial in colon cancer development, as it acts as a gatekeeper the process of carcinogenesis and significantly affects the epigenetic processes, such as DNA methylation and demethylation. Aforementioned processes play a key role in regulation of tissue specific gene expression, cell proliferation and differentiation.In the transformed intestinal epithelial cells methylation pattern is impaired, which results in a global hypomethylation connected withhypermethylation of tumor suppressor genes promoter regions and subsequently in genomic instability and disorders in the chromatin structure, which in turn leads to a stem cell-like phetotype.The phenomena mentioned above result in a worse course of the disease. Key words: colon cancer, APC, epigenetics, methylation, demethylation What are the suggestions for future research? What practical implications are identified? Keywords: Please provide up to five keywords which express the principal topics of the paper

16

Bogdan Dugiełło1, Agnieszka Noga

2, Piotr Czekaj

3

Macierzyste komórki nowotworowe

– charakterystyka i potencjalne

znaczenie medyczne

1. Macierzyste komórki nowotworowe

Macierzyste komórki nowotworowe (CSC) i komórki macierzyste mają

wiele cech wspólnych, m. in.:

zdolność do samoodnowy;

wysoką aktywność proliferacyjną;

obecność swoistych markerów na ich powierzchni;

długą żywotność (nieśmiertelność);

zdolność do migracji;

oraz posiadają cechy różnicujące takie, jak:

odporność na sygnały indukujące apoptozę;

brak kontroli przez układ odpornościowy;

zdolność do przerzutowania;

odporność na leki i radioterapię;

zdolność do nieograniczonej proliferacji pomimo braku sygnału

pobudzającego;

odporność na sygnały antywzrostowe [1].

Zwiększona ruchliwość komórek CSC sprzyja powstawaniu przerzutów

[2]. CSC wykazują ekspresję specyficznych markerów (Tabela 1) [3].

Nie jest do końca jasne, czy CSC powstają z komórek macierzystych

w wyniku genetycznej mutacji lub zmian epigenetycznych, czy też

odróżnicowania z somatycznych komórek nowotworowych. Aktualnie

przyjmuje się, że CSC powstają w wyniku mutacji genetycznych spowo-

dowanych niestabilnością genetyczną i/lub niekorzystnym wpływem

[email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Histologii

i Embriologii, Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny [email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Histologii i Embriologii,

Wydział Lekarski w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny 3 [email protected], Zakład Cytofizjologii, Katedra Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski

w Katowicach, Śląski Uniwersytet Medyczny, http://histologia.slam.katowice.pl

Macierzyste komórki nowotworowe – charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne

17

mikrośrodowiska [3]. Dodatkowe mutacje nabyte przez CSC wraz ze

zdolnością do samoodnawiania mogą prowadzić do rozwoju złośliwego

nowotworu [1, 3-6].

Tabela 1. Występowanie najważniejszych markerów na komórkach CSC w zależności od

lokalizacji narządowej [2, 11, 12]

Marker

Lokalizacja nowotworu

Gruczoł

piersiowy Płuca Trzustka Prostata

Pęcherz

moczowy

CD133 + +

CD44 + + + +

CD24 + +

ALDH1 + + + + +

ABCG2 + + +

Bmi-1 + +

Sca-1 + +

CSC mogą dzielić się zarówno symetrycznie, jak i asymetrycznie.

W wyniku podziału symetrycznego powstają dwie identyczne komórki

potomne, natomiast w wyniku podziału asymetrycznego powstają dwie

różniące się komórki [3, 7].

Spośród komórek nowotworowych rozwijającego się guza tylko mała

subpopulacja (<1%) posiada cechy charakterystyczne dla CSC i znaczną

zdolność do tworzenia nowotworu [8]. Mają nieograniczony potencjał

proliferacyjny, a także są główną przyczyną powstawania przerzutów [9].

Wykazano, że CSC mają zdolność do zainicjowania powstawania guza

nowotworowego po wszczepieniu ich do tkanek myszy [10]. Model

kancerogenezy z udziałem CSC zakłada, że najważniejszym pośrednim

etapem determinującym powstawanie złośliwego lub łagodnego guza mogą

być komórki preCSC (Rysunek 1).Mechanizmy determinujące kierunek

różnicowania się tych komórek nie zostały w pełni wyjaśnione.

2. Charakterystyka najważniejszych markerów CSC

Na powierzchni CSC zidentyfikowano liczne markery, jednak większość

z nich ulega ekspresji nie tylko na komórkach danego nowotworu, ale również

na prawidłowych komórkach macierzystych, co zdecydowanie utrudnia

wdrożenie nowej metody leczenia onkologicznego. Najbardziej przydatna

w celu identyfikacji CSC okazała się glikoproteina CD133, znana również jako

Prominin 1 (PROM1). CD133 ulega ekspresji na zdrowych komórkach, jak

Bogdan Dugiełło, Agnieszka Noga, Piotr Czekaj

18

np.: progenitorowe komórki nabłonkowe lub komórki brodawki nerkowej,

komórki gruczołu mlekowego i ślinianek, ale także na komórkach

nowotworowych raka żołądka, prostaty, piersi i glejaków. Prawdopodobnie,

CD133 odpowiada za zwiększenie oporności nowotworów na chemioterapię,

jednak do tej pory nie jest wykorzystywany, jako wskaźnik prognostyczny

pogorszenia stanu zdrowia chorego [2, 11, 12].

Rysunek 1. Schemat powiązań rozwojowych komórek macierzystych, preCSC (precancerous

stem cell) i CSC (cancer stem cells) w przebiegu kancerogenezy, decydujących o kierunku

rozwoju guza. Ten model zakłada, że prekursorami CSC są komórki macierzyste

[opracowanie własne]

CD44 to glikoproteina pełniąca funkcję receptora kwasu hialuronowego

i uczestnicząca w podziałach komórkowych, angiogenezie oraz prezentacji

czynników wzrostu, co czyni ją ważnym uczestnikiem kluczowych procesów

życiowych komórek prawidłowych i CSC. Występuje na powierzchni CSC

w raku piersi, trzustki, pęcherza moczowego i prostaty [2, 11, 12]. Antygen

CD24, znany jako HSA lub specyficzny antygen nabłonkowy, ulega ekspresji

na limfocytach B i T oraz neuroblastach, keratynocytach i włóknach

mięśniowych. Wiąże się z selektyną P obecną na aktywowanych komórkach

śródbłonka naczyniowego. Ulega ekspresji na powierzchni CSC raka piersi,

trzustki, przełyku i wątroby [2, 11, 12].

Glikoproteina CD105, znana jako endoglina, wchodzi w skład receptora

TGF-β i jest obecna na komórkach śródbłonka naczyniowego. U myszy

spełnia kluczową rolę już w stadium embrionalnym, ponieważ jej nieobecność

powoduje śmierć zarodka [13]. Występuje na powierzchni CSC w raku nerki

i może być potencjalnym celem terapii przeciwnowotworowych. Udało się

nawet stworzyć szczepionkę DNA zawierająca atenuowane bakterie


19

Salmonella Typhimurium, będące nośnikiem CD105, co pozwoliło na

zniszczenie komórek nowotworowych oraz naczyń krwionośnych guza [14].

3. Rola sygnalizacji wewnątrzkomórkowej w powstawaniu CSC

Procesy proliferacji i samoodnawiania komórek macierzystych zachodzą

dzięki funkcjonowaniu licznych szlaków sygnalizacyjnych. Dysfunkcja tych

szlaków może być przyczyną powstania CSC [1]. W regulację samo-

odnawiania zarówno komórek macierzystych, jak i CSC zaangażowane są

m.in. szlaki: Hedgehog, Wnt i Notch oraz geny supresorowe i onkogenne,

np. Bmil-1. Liczne badania sugerują, że przeprogramowanie epigenetyczne

(acetylacja histonów i zmiana struktury chromatyny) hamuje aktywność CSC

w powstawaniu guza [3].

3.1. Szlak Hedgehog i protoonkogen Bmi-1

Szlak Hedgehog (Hh) odgrywa istotną rolę w regulacji CSC, a mutacja

genów składników szlaku indukuje proces nowotworowy. Szlak ten składa

się z transbłonowego receptora – Ptch (Patched), działającego jako nega-

tywny regulator, aktywatora Smo (Smoothened) oraz cytoplazmatycznego

kompleksu regulującego czynniki transkrypcyjne z rodziny Gli (Rysunek

2). Prawidłowy przebieg ścieżki sygnalizacyjnej Hh jest zależny od

przyłączenia ligandu Hedgehog do receptora Ptch. W wyniku tego Smo

aktywuje kaskadę zdarzeń w komórce prowadzącą do translokacji czyn-

ników transkrypcyjnych Gli do jądra komórkowego i aktywacji docelo-

wych genów. Aktywacja białka Smo powoduje zwiększenie syntezy Ptch1,

co w konsekwencji prowadzi do zahamowania proliferacji. Natomiast brak

stymulacji receptora Ptch przez ligand Hedgehog wpływa hamująco na

receptor Smo. Mutacje genu jednego z białek występujących w szlaku oraz

nadekspresja liganda Hh powodują niekontrolowaną proliferację CSC [15].

Istnieją dwa główne modele tłumaczące związek rozwoju nowotworu ze

szlakiem Hh. Jeden z nich zakłada, że ligandy dla Hh są głównie produ-

kowane przez komórki nowotworowe, które stymulują powstawanie

samoodnawiających się CSC [16]. Drugi sugeruje, że ligandy dla Hh są

nadmiernie wydzielane przez komórki guza, które wpływają na pobliskie

komórki zrębu prowadząc do niekontrolowanej proliferacji i wzrostu guza

[17]. Pierwszym inhibitorem szlaku Hh była cyklopamina i jej analog

KAAD-cyklopamina, które znacznie zmniejszają potencjał proliferacyjny

komórek nowotworowych [18].

Defekt w ścieżce Hh powiązany z brakiem ligandu Shh jest utożsamiany

z wrodzoną holoprozencefalią [19]. Mutacja genu Ptch1 i Smo jest zwią-

zana z wystąpieniem raka płaskonabłonkowego płuc oraz rdzeniaka zarod-

kowego (medulloblastoma), który jest jednym z najczęstszych nowo-


20

tworów złośliwych pojawiających się w okresie dzieciństwa. Udowodniono

również, że szlak ten odgrywa istotną rolę w powstawaniu glejaka, raka

piersi, przełyku, żołądka, trzustki i prostaty [20]. W przypadku raka

przewodu pokarmowego i trzustki udowodniono, że to nie mutacja

prowadzi do wystąpienia choroby lecz nieregularna ekspresja ligandu dla

ścieżki Hh [21].

Głównym efektorem szlaku Hh jest protoonkogen Bmi-1. U myszy,

Bmi-1 ma zasadnicze znaczenie w krwiotworzeniu oraz regulacji neuro-

nalnych komórek macierzystych. Natomiast u człowieka bierze udział

w regulacji białaczkowych komórek macierzystych, które ulegają namno-

żeniu u ludzi w przebiegu ostrej białaczki szpikowej [6]. Ponadto bierze

udział w regulacji cyklu komórkowego i starzenia się organizmu, poprzez

hamowanie ekspresji genów p16 i p19. Powoduje to zatrzymanie cyklu

komórkowego, a także odporność na apoptozę [22].

Wzrost aktywności szlaku Hh prowadzi do wzrostu ekspresji proto-

onkogenu Bmi-1. Nadekspresja Bmi-1 prowadzi do wzrostu aktywności

telomerazy (hTERT; human telomerase reverse transcriptase). Dzięki temu

komórki zyskują nieśmiertelność. Ekspresja tego protoonkogenu prowadzi

do transformacji komórek, lecz nie wpływa na zablokowanie punktów

kontrolnych w podziałach komórkowych [23]. Nadmiar białka Bmi-1 i brak

supresorów nowotworowych promuje proliferację komórek i utrudnia

ekspresję genów proapoptycznych [24]. Bmi-1 uczestniczy w powstawaniu

CSC poprzez indukcję nieśmiertelności w komórkach [25].

3.2. Szlak Wnt

Ścieżka sygnałowa Wnt (Rysunek 3) odgrywa istotną rolę w embrio-

genezie, proliferacji, różnicowaniu i przeżywalności komórek oraz

w utrzymaniu integralności nisz komórek macierzystych. Rozróżniamy

ścieżkę niekanoniczną, zależną od jonów wapnia oraz kanoniczną, zależną

od beta-kateniny.

Aktywacja ścieżki niekanonicznej następuje poprzez przyłączenie

ligandu Wnt do receptora Frizleed, a przekazanie sygnału odbywa się przez

aktywację heterodimerycznych białek G z udziałem jonów wapnia. Końco-

wym etapem jest aktywacja transkrypcji docelowych genów.


21

Rysunek 2. Regulacja działania szlaku sygnałowego HEDGEHOG w zależności od obecności

ligandu i jego braku. W wyniku połączenia ligandu Hh z receptorem Ptch1 następuje aktywacja

kaskady zdarzeń prowadzącą do translokacji czynników transkrypcyjnych Gli do jądra

komórkowego i aktywacji docelowych genów [opracowanie własne]

Aktywacja ścieżki Wnt zależnej od beta-kateniny następuje poprzez

przyłączenie ligandu Wnt do receptora Frizleed. To powoduje zahamo-

wanie fosforylacji beta-kateniny, dzięki czemu jest ona stabilna i zdolna do

aktywacji ekspresji genów docelowych. Przy braku sygnału pobudzającego,

ilość beta-kateniny jest utrzymywana na niskim poziomie dzięki aktyw-

ności kompleksu degradującego. W jego skład wchodzi m.in. białko APC

(Adenomatous Polyposis Coli) oraz kinaza GSK-3 (kinaza 3 syntazy gliko-

genu). Kompleks ten fosforyluje beta-kateninę, co powoduje, że jest ona

niestabilna i niezdolna do aktywacji ekspresji genów docelowych. Mutacja

genu kinazy GSK-3 prowadzi do trwałej aktywacji tej ścieżki, poprzez

akumulację stabilnej beta-kateniny. Podobny efekt występuje w przypadku

nadekspresji ligandu Wnt i białka Dvl (Dishevelled). W procesie nowo-

tworzenia dominuje ścieżka kanoniczna. Zaburzenia szlaku sygnalizującego

Wnt prowadzią do niekontrolowanej proliferacji i tworzenia przerzutów

nowotworowych [26].

Ścieżka Wnt może odegrać istotną rolę w powstawaniu raka jelita

grubego, prostaty, jajnika oraz białaczki szpikowej. Nadekspresja genów


22

odpowiedzialnych za włączanie szlaku Wnt, powoduje zwiększenie prawdo-

podobieństwa wystąpienia raka gruczołu mlekowego u myszy [1]. Mutacja

genu czynnika APC powoduje uszkodzenie kompleksu degradującego

β- kateniny. W konsekwencji jest ona gromadzona w jądrze komórkowym

prowadząc do stałego pobudzenia transkrypcji docelowych genów. Podobny

efekt może powstać w wyniku mutacji genu β-kateniny i zwiększeniu jej

ilości w formie stabilnej, odpornej na degradację. CSC raka jelita grubego

wykazują nadmierną ekspresję ligandu Wnt [27]. W przypadku raka

drobnokomórkowego płuc zaburzenie szlaku Wnt polega na nadekspresji

Dvl-3 [28].

Rysunek 3. Regulacja działania szlaku sygnałowego WNT w zależności od pobudzenia receptora

Fzd ligandem wnt i jego braku. W wyniku pobudzenia receptora Fzd stabilna beta-katenina

powoduję transkrypcje docelowych genów [opracowanie własne]

3.3. Szlak Notch

Ścieżka sygnałowa Notch jest ewolucyjnie konserwatywna. Receptory

błonowe – białka Notch – występują zarówno u bezkręgowców, jak i krę-

gowców. Receptory Notch (1-4) są integralnymi białkami błonowymi,

składającymi się z trzech domen: zewnątrzkomórkowej, transbłonowej

i cytoplazmatycznej. Po połączeniu się jednego z ligandów DSL (Delta-

like1): DII1, DII3, DII4, Jagged1 lub Jagged2 z jednym z czterech recep-

torów Notch (1-4) dochodzi do aktywacji ścieżki sygnałowej. To w kon-

sekwencji prowadzi do obróbki proteolitycznej receptora Notch przy udziale


23

gamma sekretazy i proteaz ADAM, i uwolnienia domeny cytoplazmatycznej

receptora (ICN). Następnie, domena ICN jest transportowana do jądra

komórkowego, gdzie łączy się z czynnikami rodziny CSL i MAML,

prowadząc do ekspresji genów docelowych (Rysunek4). Aktywacja tego

szlaku jest niezbędna do utrzymywania zdolności komórek macierzystych do

samoodnawiania. U ssaków szlak ten jest zaangażowany głównie w regulację

funkcji komórek krwiotwórczych [29].

Ścieżka Notch pełni ważne funkcje w powstawaniu raka szyjki macicy,

płuc, okrężnicy, prostaty oraz trzustki. Mutacja ligandu Notch-1 jest

odpowiedzialna za wysokie, aż 50% prawdopodobieństwo wystąpienia

białaczki szpikowej [30].

W leczeniu glioblastomy i rdzeniaka zarodkowego stosuje się inhibitor

gamma sekretazy, powodując spadek liczby CSC, a także zmniejszenie

ekspresji genów HES1 i HES5 (geny czynników transkrypcyjnych). W kon-

sekwencji prowadzi to do zahamowania proliferacji CSC oraz do indukcji

apoptozy [31, 32]. Ekspresja genu HES1 powoduje zwiększenie inwazyj-

ności CSC, natomiast wzrost aktywności białka Deltex (pozytywny regulator

ścieżki Notch) hamuje powstawanie przerzutów [33]. Ponadto wykazano,

iż szlak ten pełni ważną rolę w rozwoju unaczynienia nowotworu [5].

Rysunek 4. Regulacja działania ścieżki NOTCH poprzez połączenie ligandu DSL z receptorem

Notch. Kompleks ten aktywuje ścieżkę sygnalizacyjną, uwalniając ICN, który aktywuje

transkrypcję docelowych genów [opracowanie własne]


24

4. Macierzyste komórki nowotworowe jako cel terapeutyczny

Hipoteza o udziale CSC w rozwoju chorób nowotworowych jest już na

tyle powszechnie akceptowana w świecie medycyny, że trwają próby

opracowania skutecznego sposobu na ich wyeliminowanie z organizmu

chorego. Poważną przeszkodą w skutecznej terapii jest oporność CSC,

zarówno na chemio-, jak i radioterapię. Dlatego też szczególnym zain-

teresowaniem cieszą się możliwości zastosowania zdecydowanie bezpiecz-

niejszej, terapii celowanej. Obecnie badania naukowe koncentrują się na

czterech głównych strategiach ukierunkowanych na: markery CSC,

transportery ABC, ścieżki sygnałowe oraz mikrośrodowisko CSC [11].

4.1. Terapie celowane w markery CSC

Dotychczasowe badania wykazują, że terapie celowane w markery mają

dobrą skuteczność, ale wiążą się z ryzykiem uszkodzenia zarówno CSC,

jak i komórek prawidłowych. W badaniach tych użyto przeciwciał

łączących się swoiście z CD44 w leczeniu ostrej białaczki szpikowej

(AML) i raka piersi. Zastosowano również przeciwciała anty-CD133 w gle-

jaku wielopostaciowym, a następnie naświetlano CSC laserem emitującym

fale świetlne w zakresie podczerwieni, dzięki czemu fototermoliza wywo-

łana przez nanorurki zabiła komórki docelowe [34].

4.2. Terapie celowane w transportery ABC

Transportery ABC to białka błonowe zdolne do wiązania i hydrolizy

ATP, w wyniku której powstaje energia niezbędna do przemieszczenia

substancji przez błonę komórkową. Umożliwiają one komórkom pozbycie

się toksyn. Jednak, z drugiej strony, odpowiadają również za oporność

nowotworów na chemioterapię [35]. W zjawisku oporności wielolekowej

(MDR) uczestniczą takie transportery ABC, jak glikoproteina P (Pgp),

BCRP i MRP-1. Pierwsze stosowane w terapiach inhibitory transporterów

np. werapamil, chinina oraz cyklosporyna A, były skierowane przeciwko

Pgp [36]. Podczas ostatnich badań zastosowano błękit metylenowy jako

fotouczulacz w terapii fotodynamicznej (PDT), zwiększający skuteczność

działania doksorubicyny, co zahamowało proliferację komórek nowo-

tworowych oraz spowolniło ich wzrost [37]. Wykazano, że ścieżka sygna-

lizacyjna Hedgehog reguluje ekspresję MDR1 i BCRP/ABCG2, a cyklo-

pamina pozwala częściowo spowolnić ich syntezę, dzięki czemu wzrasta

efektywność stosowanych leków przeciwnowotworowych [38].

4.3. Terapie celowane w ścieżki sygnałowe

Do ścieżek sygnałowych biorących udział w różnicowaniu, samoodnowie i indukowaniu sygnałów antyapoptotycznych CSC, jak i prawidłowych


25

komórek należą: Notch, Wnt/β-katenina, Hedgehog, PI3K/Akt, JAK/STAT oraz NfκB [11]. W badaniach zastosowano przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko regionowi NRR (negative regulatory region) receptora NOTCH3, hamujące działanie ligandów DSL aktywujących ścieżkę NOTCH [39]. Okazało się również, że w raku piersi, w CSC aż 8-krotnie wzrasta aktywność receptora NOTCH4, przewyższając wielo-krotnie aktywność NOTCH1. Dlatego też, sugeruje się, że aby zwiększyć efektywność terapii oraz zapobiec nawrotowi guza jej głównym celem powinno być hamowanie NOTCH4 [40].

Ścieżka sygnałowa Hedgehog jest najbardziej aktywna podczas wzrostu i rozwoju komórek. Wraz z ich dojrzewaniem dochodzi do jej stopniowego wyciszania. W niektórych typach chorób nowotworowych np.: w szpiczaku mnogim, glejaku, raku piersi i prostaty, Hh wykazuje zwiększoną aktywność w CSC. Hamowanie ścieżki Hh poprzez stosowanie shRNA skierowanych przeciwko genowi SMO spowodowało obniżenie częstości przerzutowania, a cyklopamina lub siRNA działające na SMO, GLI1 i GLI2 (glioma-associated oncogenes), których ekspresja na powierzchni CSC była wyraźnie widoczna podczas badań nad nowotworem złośliwym okrężnicy, pozwoliła na zmniejszenie ilości podziałów i indukowanie apoptozy komórek nowotworowych. [41]. Niedawno został zatwierdzony przez Agencję Żyw-ności i Leków (FDA) w USA i przyjęty do użytku wismodegib, pierwszy lek hamujący Hh, działający na SMO w leczeniu raka podstawnokomórkowego skóry (BCC). Trwają badania nad skutecznością innych, podobnie działających związków, jak BMS-833923 (XL139) lub LDE225 w rdzeniaku zarodkowym [41, 42].

Szlak Wnt/β-katenina prawdopodobnie uczestniczy w transkrypcji genu MDR1 odpowiedzialnego za lekooporność CSC. Dlatego modulacja tego szlaku ma kluczowe znaczenie dla efektywność terapii onkologicznych. Wykazano np. że celem działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), jak np. aspiryny, jest co prawda cyklooksygenaza (COX), jednak jednym z ich potencjalnych celów jest również hamowanie ścieżki Wnt [43]. Retinoidy lub aktywne formy witaminy D3 rywalizują z β-kateniną o przy-łączenie do czynnika transkrypcyjnego TCF aktywującego geny szlaku Wnt [44]. Do celów terapeutycznych użyto również przeciwciał anty-Wnt-1 (w raku jelita grubego) i anty-Wnt-2 (w czerniaku złośliwym), co dało obiecujące rezultaty [45, 46].

Wykazano także, iż szlaki hamujące apoptozę i wzmagające lekooporność nowotworów zależne od NfκB, można hamować podając ditiokarbaminian pirolidyny (PDTC) lub paklitaksel z kurkumą [47, 48].

4.4. Terapie celowane w mikrośrodowisko CSC Mikrośrodowisko CSC stwarza warunki, które będą wpływały na ich

przeżywalność. Hipoksja, w jakiej znajdują się komórki pobudza je do wytwarzania czynnika VEGF odpowiedzialnego za angiogenezę, umożli-


26

wiającą rozrost nowotworu i powstawanie przerzutów [49]. W celu zaha-mowania tego procesu u chorych na raka jelita grubego stosuje się bewa-cyzumab. Naukowcy wykorzystali również kolejną cechę tego mikro-środowiska, jaką jest słabo kwasowe pH pozwalające na transport miceli uformowanych w procesie dializy do komórek nowotworowych, które broniąc się uszkadzają ich rdzeń, dzięki czemu dochodzi do uwolnienia z wnętrza miceli doksycykliny działającej przeciwnowotworowo [50].

5. Podsumowanie

W celu zwiększenia skuteczności terapii onkologicznych należy przede wszystkim poznać przyczynę niepowodzeń stosowanych obecnie metod leczenia. Wiadomo, że CSC odgrywają istotną rolę w powstawaniu, roz-woju i nawracaniu nowotworu. Obecnie prace skupiają na pokonaniu lekooporności CSC oraz odkryciu markera, który pozwoliłby na ich lepszą identyfikację. Terapie eliminujące CSC są nadal w fazie testowej, jednak dają pozytywne rezultaty, co może się przyczynić w przyszłości do znacznej poprawy skuteczności leczenia pacjentów onkologicznych.

Literatura

1. Spillane J. B., Micheal A. Henderson Cancer stem cells, A Review Science For Surgeons 77 (2007), s. 464-468

2. Bose, Shenoy, The Stem Cell versus Cancer and Cancer Stem Cell, Intricate Balance Decides Their Respective Usefulness or Harmfulness in the Biological System, Stem Cell Research & Therapy, 4 (2014)

3. Read T. A., Fogarty M. P., Markant S. L., McLendon R. E., Wei Z., Ellison D. W., Febbo P. G., Wechsler-Reya R. J. Cancer Cell 15, (2009) s.135-147

4. Scherzed A., Hackenberg S., Radeloff A., Froelich K., Rak K., Hagen R., Kleinsasser N. Human Mesenchymal. Stem Cells Promote Cancer Motility and Cytokine Secretion in vitro, Cells Tissues Organs, 198 (2013), s. 327-37

5. Gupta P. B., Chaffer C. L., Weinberg R. A. Cancer stem cells: mirage or reality? Nat. Med. 15, (2009) s.1010-1012

6. Ailles L. E., Weissman I. L. Cancer stem cells in solid tumors, Biotechnology, 18 (2007), s. 460-6

7. Han L., Shi S., Gong T., Zhang Z., Sun X. Cancer stem cells: therapeutic implications and perspectives in cancer therapy, Acta Pharmaceutica Sinica B, 3 (2013), s. 65-75

8. Clarke M. F, Dick J. E, Dirks P. B, Eaves C. J, Jamieson C. H, Jones D. L, Cancer stemcells – perspectives oncurrent status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells, Cancer Research, 66 (2006), s. 9339-44

9. Alison M. R., Lim S. M., Nicholson L. J, Cancer stem cells: problems for therapy? The Journal of Pathology, 223 (2011), s. 147-161

10. Alison M. R., Islam S., Wright N. A. Stem cells in cancer: instigators and propagators?, Journal of Cell Science, 123 (2010), s. 2357-2368

11. Chen K., Huang Y., Chen J. Understanding and targeting cancer stem cells: therapeutic implications and challenges, Acta Pharmacologica Sinica, 34 (2013), s. 732-740


27

12. Karsten U., Goletz S. What makes cancer stem cell markers different?, Springer Open Journal, 2 (2013)

13. Duff S. E., Li C., Garland J. M., Kumar S. CD105 is important for angiogenesis: evidence and potential applications, FASEB Journal, 17 (2003), s. 984-992

14. Jarosz M., Szala S. Endoglina jako cel terapii przeciwnowotworowej, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 67 (2013), s. 79-89

15. Peacock C. D., Wang Q., Gesell G. S., Corcoran-Chwartz I., Jones E., Kim J., Devereux W. L., Rhodes J. T., Huff C. A., Beachy P. A., Watkins D. N., Matsui W. Hedgehog signaling maintains a tumor stem cell compartment in multiple myeloma, Proc Natl Acad Sci USA 104 (2007) s. 4048-4053

16. Jiang J. Hui C. C. Hedgehog signalling in development and cancer, Developmental Cell, 15 (2008), s. 801-812

17. Yauch R. L, Gould S. E., Scales S. J., Tang T., Tian H., Ahn C. P. Marshall D., Fu L., Januario T., Kallop D., Nannini-Pepe M., Kotkow K., Marsters J. C., Rubin L. L.,de Sauvage F. J. A paracrine requirement for hedgehog signaling in cancer, Nature 18 (2008), s. 406-10

18. Varjosalo M., Taipale J. Hedgehog: functions and mechanisms, Genes Dev 22 (2008), s. 2454-2472

19. Balordi F., Fishell G. Hedgehog signaling in the subventricular zone is required for both the maintenance of stem cells and the migration of newborn neurons, J. Neurosci. 27 (2007), s. 5936-5947

20. Clement V.; Sanchez P. de Tribolet N. et al. HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity, Curr Biol 17(2007), s.165-72

21. Eaton S. Multiple roles for lipids in the Hedgehog signalling pathway, Nat Rev Mol Cell Biol., 9(2008), s.437-45

22. Mihic-Probst D., Kuster A., Kilgus S., Bode-Lesniewska B., Ingold-Heppner B., Leung C., Storz M., et al. Consistent expression of the stem cell renewal factor BMI-1 in primary and metastatic melanoma, Int J Cancer, 121 (2007) s.1764-1770

23. Liu S., Dontu G., Mantle I. D. Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells, Cancer Research, 66 (2006), s. 6063-71

24. Lukacs R. U., Memarzadeh S., Wu H., Witte O. N. Bmi-1 is a crucial regulator of prostate stem cell self-renewal and malignant transformation, Cell Stem Cell 7 (2010), s.682-693

25. Zhang F., Sui L., Xin T. Correlations of BMI-1 expression and telomerase activity in ovarian cancer tissues, Exp Oncol 30 (2008), s.70-74

26. Koziński K., Dobrzyń A. Szlak sygnałowy Wnt i jego rola w regulacji metabolizmu komórki, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 67 (2013), s. 1098-1108

27. Vermeulen L., De Sousa F., Melo E., M. van der Heijden, Cameron K., Joan H. de Jong, Borovski T., Jurriaan B. Tuynman, Todaro M., Merz Ch., Rodermond H., Martin R. Sprick, Kemper K., Dick J. Richel, Stassi G., Medema J. P. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment, Nature Cell Biology, 12 (2010), s. 468-476


28

28. Klaus A., Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development and cancer, Nature Reviews, 8 (2008)

29. Sitnik K., Cichy J. Udział techniki warunkowej inaktywacji genów opartej na systemie Cre-loxP w postępie wiedzy na temat roli receptorów Notch, Postępy Biochemii, 52 (2006), s. 49-55

30. Muller J. M., Chevrier L., Cochard S., Meunier A. C., Chadeneau C. Hedgehog, Notch and Wnt developmental pathways as targets for anti-cancer drugs, Drug Discov Today Disease Mechanism, 4(2007), s.285-291

31. Fan X., Matsui W., Khaki L., Stearns D., Chun J., Yue-Ming Li, Eberhart C. G. Notch Pathway Inhibition Depletes Stem-like Cells and Blocks Engraftment in Embryonal Brain Tumors, Cancer Research, 66 (2006), s. 7445-52

32. Chen J., Kesari, Rooney Ch., Peter R. Strack, Chen J., Shen H., Wu L., Griffin J. D. Inhibition of Notch Signaling Blocks Growth of Glioblastoma Cell Lines and Tumor, Neurospheres Genes Cancer, 1 (2010), s. 822-35

33. Zhang P., Yang Y., Nolo R., Zweidler-McKay P. A., Hughes D. P. Regulation of NOTCH signaling by reciprocal inhibition of HES1 and Deltex 1 and its role in osteosarcoma invasiveness, Oncogene, 29 (2010), s. 2916-26

34. Wang C. H., Chiou S. H., Chou C. P., Chen Y. C., Huang Y. J., Peng C. A. Photothermolysis of glioblastoma stem-like cells targeted by carbon nanotubes conjugated with CD133 monoclonal antibody, Nanomedicine, 7 (2011), s. 69-79

35. Dean M. ABC transporters, drug resistance, and cancer stem cells, Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 14 (2009), s. 3-9

36. Bamburowicz-Klimkowska M., Szutowski M. M. Strategie walki ze zja-wiskiem oporności wielolekowej nowotworów, Biuletyn Wydziału Farmaceu-tycznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 1 (2012), s. 1-8

37. Khdair A., Chen D., Patil Y., Ma L., Dou Q. P., Shekhar M. P., Panyam J. Nanoparticle-mediated combination chemotherapy and photodynamic therapy overcomes tumor drug resistance, Journal of controlled Release, 141 (2010), s. 137-144

38. Sims-Mourtada J., Izzo J. G., Ajani J., Chao K. S. C. Sonic hedgehog promotes multiple drug resistance by regulation of drug transport, Oncogene, 26 (2007), s. 5674-5679

39. Li K., Li Y., Wu W., Gordon W. R., Chang D. W., Lu M., Scoggin S., Fu T., Vien L., Histen G., Zheng J., Martin-Hollister R., Duensing T., Singh S., Blacklow S. C., Yao Z., Aster J. C., Zhou B. S. Modulation of Notch signaling by antibodies specific for the extracellular negative regulatory region of NOTCH3, The Journal of Biological Chemistry, 283 (2008), s. 8046-8054

40. Harrison H., Farnie G., Howell S. J., Rock R. E., Stylianou S., Brennan K. R., Bundred N. J., Clarke R. B. Regulation of Breast Cancer Stem Cell Activity by Signalling Through the Notch4 Receptor, Cancer Research, 70 (2010)

41. Merchant A. A., Matsui W. Targeting Hedgehog – a Cancer Stem Cell Pathway, Clinical Cancer Research, 16 (2010)

42. Diaz A. Jr, Coughlin C. M., Weil S. C., Fishel J., Gounder M. M., Lawrence S., Azad N., O’Shannessy D. J., Grasso L., Wustner J., Ebel W., Carvajal R. D. A first-in-human phase I study of MORAb-004, a monoclonal antibody to endosialin in patients with advanced solid tumors, Clinical Cancer Research, 21 (2014)


29

43. Novellasdemunt L., Antas P., Vivian S., Li W. Targeting Wnt signaling in colorectal cancer. A Review in the Theme: Cell Signaling: Proteins, Pathways and Mechanisms, American Journal of Physiology – Cell Physiology, 8 (2015), s. 511-521

44. Fang D. et al. Phosphorylation of β-catenin by AKT promotes β-catenin transcriptionalactivity, J. Biol. Chem. 282 (2007), s.11221-11229

45. He B., Reguart N., You L., Mazieres J., Xu Z., Lee A.Y., Mikami I., McCormick F., Jablons D.M. Blockade of Wnt-1 signaling induces apoptosis in human colorectal cancer cells containing downstream mutations, Oncogene, 24 (2005), s. 3054-3058

46. You L., He B., Xu Z., Uematsu K., Mazieres J., Naoaki F., Mikami I., Reguart N,, McIntosh J.K., Kashani-Sabet M., McCormick F., Jablons D. M. An anti-Wnt-2 monoclonal antibody induces apoptosis in malignant melanoma cells and inhibits tumor growth, Cancer Research, 64 (2004)

47. Fan L., Li F., Zhang H., Wang Y., Cheng Ch., Li X., Gu Ch., Wu Ch. Co-delivery of PDTC and doxorubicin by multifunctional micellar nanoparticles to achieve active targeted drug delivery and overcome multidrug resistance, Biomaterials, 31 (2010), s. 5634-5642

48. Ganta S., Amiji M., Coadministration of Paclitaxel and curcumin in nanoemulsion formulations to overcome multidrug resistance in tumor cells, Molecular pharmaceutics, 6 (2009), s. 928-939

49. Loges S., Schmidt T., Carmeliet P. Mechanisms of resistance to anti-angiogenic therapy and development of third-generation anti-angiogenic drug candidates, Genes & Cancer, 1 (2010), s. 12-25

50. Lee E. S., Gao Z., Kim D., Park K., Kwon I. Ch., Bae Y. H. Super pH-sensitive Multifunctional Polymeric Micelle for Tumor pHe Specific TAT Exposure and Multidrug Resistance, Journal of Controlled Release, 129 (2008), s. 228-236

Nowotworowe komórki macierzyste – ich charakterystyka i potencjalne znaczenie medyczne Streszczenie Nowotworowe komórki macierzyste (CSC) cechują się nieśmiertelnością, niskim stopniem zróż-nicowania i zdolnością do samoodnawiania w guzie nowotworowym, co jest jedną z głównych przyczyn odnowy guza i powstawania przerzutów. CSC wywodzą się prawdopodobnie z komórek macierzystych, które uległy zarówno zmianom genetycznym, jak i epigenetycznym. Spośród komórek raka mózgu, piersi, trzustki i prostaty około 1% posiada cechy charak-terystyczne dla komórek macierzystych. Wykazano, że w procesie ich transformacji nowotwo-rowej następują zmiany w funkcjonowaniu ścieżek sygnalizacyjnych, m.in.: Notch, Wnt i Hedge-hog. W warunkach prawidłowych ścieżki te uruchamiają transkrypcję genów odpowiedzialnych za właściwości komórek macierzystych. Potencjalnym onkogenem jest gen Bmil, niezbędny do proliferacji i utrzymania puli CSC. Na powierzchni CSC następuje ekspresja takich markerów, jak: CD24, CD44 i CD133. Udział CSC w procesie nowotworzenia nie jest do końca jasny. Przypuszcza się, że posiadają one duże możliwości naprawy DNA, co czyni je opornymi na radio- i chemioterapię. Poznanie właści-wości CSC ma na celu zwiększenie efektywności terapii przeciwnowotworowych opartych na hamowaniu wzrostu, migracji i lekooporności komórek. Słowa kluczowe: macierzyste komórki nowotworowe, komórki macierzyste, terapie przeciw-nowotworowe


30

Cancer stem cells – their profile and potential medical significance

Abstract

Cancer stem cells (CSC) are marked by immortality, low level of differentiation and ability

of self-renewal which is one of the main causes of tumor recurrence and metastasis. CSC possibly

derive from stem cells due to genetic and epigenetic changes. Among brain, breast, pancreatic and

prostate cancer cells, about 1% of them are similar to stem cells. It was showed that during their

malignant transformation, there occurs a dysregulation of signaling pathways like Notch, Wnt

and Hedgehog. In normal conditions these pathways activate transcription of genes which are

responsible for stem cells characteristics. Bmi-1 is a potential oncogene essential for proliferation

and maintenance of CSC’s pool size.

On the CSC’s surface occurs an expression of markers such as CD24, CD44 and CD133. CSC’s

contribution to tumor genesis is not clear. It is thought that they have a great ability to repair DNA

what makes them resistant to radio- and chemotherapy. Understanding CSC’s properties may

increase the effectiveness of antitumor therapies based on suppression of cell’s growth, migration

and drug resistance.

Keywords: cancer stem cells, stem cells, anticancer therapy

31

Edyta Katarzyna Głażewska1, Monika Gudowska

2, Monika Zajkowska

3,

Sławomir Ławicki4

M-CSF i MMP-2 jako biomarkery raka piersi

1. Wstęp

Rak piersi stanowi obecnie ważny globalny problem. W 2015 roku,

jedynie w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej schorzenie to

dotknęło 231.840 kobiet, z których, aż 40.290 zmarło [1]. Rak piersi może

wystąpić w każdym wieku, jednakże częstotliwość nowych przypadków

jest szczególnie wysoka wśród kobiet, które ukończyły 50 rok życia, co

wiąże się z istotnymi zmianami hormonalnymi w okresie menopauzy [2].

Najważniejszym czynnikiem warunkującym rokowanie i jakość życia

pacjentów dotkniętych nowotworem piersi jest jego wczesne wykrycie.

Diagnostyka tego typu raka bazuje obecnie na badaniach ginekologicznych,

ultrasonograficznych, a także oznaczaniu biomarkerów genetycznych, czy

biochemicznych. Wśród parametrów biochemicznych rutynowo stosuje się

marker CA 15-3, rzadziej natomiast CEA, czy CA 27.29 [3]. Ponieważ

markery te nie są wystarczająco czułe i swoiste, dlatego też naukowcy na

całym świecie przeprowadzają intensywne badania, mające na celu

odkrycie parametrów, których stężenia korelowałyby z obecnością, czy też

zaawansowaniem raka piersi. Według nas tymi markerami mogą być

metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej – 2 (MMP-2) oraz czynnik

stymulujący kolonie makrofagowe (M-CSF)

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMPs) to rodzina

enzymów zróżnicowanych w niewielkim stopniu pod względem swoistości

substratowej oraz budowy. Główną funkcją analizowanych związków jest

rozkład komponentów macierzy zewnątrzkomórkowej oraz błony

podstawnej. MMPs dzielą się na następujące grupy: kolagenazy, żelatynazy,

stromielizyny, metrylizyny, błonowe MMP, oraz tak zwane „inne metalo-

1 [email protected], Samodzielna Pracownia Medycyny Estetycznej, Wydział

Farmaceutyczny z oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku 2 [email protected], Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Wydział Farmaceutyczny

z oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku 3 [email protected], Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Wydział Farmaceutyczny z oddziałem

Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku 4 [email protected], Zakład Diagnostyki Biochemicznej, Wydział Farmaceutyczny

z oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Edyta Katarzyna Głażewska, Monika Gudowska, Monika Zajkowska, Sławomir Ławicki

32

proteinazy” [4]. Udowodniono, iż w warunkach fizjologicznych stosunek

stężeń metaloproteinaz i ich tkankowych inhibitorów jest szczegółowo

regulowany. Zaburzenie wartości tego stosunku prowadzić może w konsek-

wencji do zwiększonej szybkości powstawania i przerzutowania raka [5].

Wykazano, iż MMP-2 (żelatynaza B) odgrywa istotne znaczenie w inwazji

nowotworów [6]. Enzym ten posiada zdolność do trawienia kolagenu typu

I, IV, V, VII, IX [4]. Co istotne, podwyższone stężenia MMP-2 wykryto

u pacjentów cierpiących na raka płuc, żołądka, piersi, jajników [7÷10].

Czynnik stymulujący kolonie makrofagowe (M-CSF) jest jedną

z cytokin rodziny hematopoetycznych czynników wzrostu (HGFs) [11].

Przeprowadzone badania wykazały, iż M-CSF stymuluje proliferację

komórek nowotworowych, w tym raka piersi [12]. Nadekspresję powyższej

cytokiny wykazano także, między innym w komórkach nowotworów

endometrium, trzustki, czy macicy [13-17]. Ponadto, wykryta została

korelacja pomiędzy zwiększonym stężeniem M-CSF, a wyższym stopniem

zaawansowaniem raka oraz zmniejszonymi szansami na przeżycie

pacjentów z chorobą nowotworową [18]

2. Cel pracy

Celem badań była ocena stężeń oraz przydatności diagnostycznej M-

CSF oraz MMP-2 (pojedynczo i w analizie łącznej) u pacjentek z rakiem

piersi oraz ich porównanie z markerem rutynowo oznaczanym w diagno-

styce tego nowotworu, tj. z CA 15-3

3. Materiał i metody

3.1. Materiał do badań Opis grupy badanej i kontrolnej przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Charakterystyka grupy badanej oraz kontrolnej

BADANE GRUPY LICZBA PACJENTÓW

PACJENTKI Z RAKIEM PIERSI

Typ

Mediana wieku (zakres)

adenocarcinoma

ductale

90

90

53 (38-78)

OSOBY ZDROWE Mediana wieku (zakres)

60

55 (20-72)

Źródło: opracowanie własne


33

Grupa badana składała się z 90 kobiet u których rozpoznano raka piersi,

leczonych w Klinice Ginekologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego

w Białymstoku. Badania wykonano w osoczu krwi chorych przed wprowa-

dzeniem jakiegokolwiek leczenia.

Grupę kontrolną stanowiło 60 zdrowych kobiet. Na przeprowadzenie

badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki Uniwersytetu Medycznego

w Białymstoku.

3.2. Pobieranie i przechowywanie materiału

Osocze ubogopłytkowe uzyskano z krwi popranej do probówki

z heparyną litową. Krew następnie wirowano w czasie dwudziestu minut

z prędkością 3500 obrotów/ min, w celu uzyskania osocza ubogopłytko-

wego. Osocze przechowywane było w temperaturze -85oC.

3.3. Metody badań

3.3.1. Oznaczanie metaloproteinazy 2

Do oznaczenia stężenia osoczowej metaloproteinazy 2 wykorzystano

immunoenzymatyczny test ELISA z odczynnikami firmy R&D Systems.

Metoda ELISA jest jedną z najczęściej stosowanych w badaniach nauko-

wych. Jest metodą typu „Sandwich”, inaczej nazywaną testem podwójnego

wiązania, polegającą na przyłączeniu antygenu obecnego w badanej próbie

pomiędzy dwie warstwy przeciwciał. Mikropłytki stosowane w teście

opłaszczone są przeciwciałami monoklonalnymi, specyficznymi dla

badanego antygenu (MMP-2). Po podaniu analizowanych próbek, obecne

w nich MMP-2 wiążą się specyficznie z przeciwciałami mikropłytki.

W kolejnym etapie dodawany jest koniugat, czyli przeciwciała poliklonalne

znakowane enzymem – peroksydazą chrzanową. Podczas inkubacji tworzy

się kompleks przeciwciało – antygen (MMP-2) – przeciwciało. Następnie

dodawany jest substrat – nadtlenek wodoru oraz tetrametylobenzydyna.

W reakcji enzymatycznej, katalizowanej przez peroksydazę chrzanową

zostaje on przekształcony w barwny produkt. Reakcja zatrzymywana jest

przez roztwór hamujący – 2 M kwas siarkowy. Mierzy się absorbancję,

przy długości fali 450 nm. Natężenie barwy jest wprost proporcjonalne do

ilości związanej MMP-2.

3.3.2. Oznaczanie M-CSF

Oznaczenia cytokiny hematopoetycznej wykonano metodą immuno-

enzymatyczną ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) z zastoso-

waniem odczynników firmy R&D. Próbki (po 200 µl standardu i surowicy

badanej) pipetowano do 96 studzienek, zawierających przeciwciała mono-


34

klonalne specyficzne do badanej cytokiny. Następnie przykrywano płytkę

paskiem samoprzylepnym, inkubowano 1,5 godziny w temperaturze poko-

jowej, a następnie płukano 4-krotnie buforem. Po ostatnim płukaniu usu-

wano pozostały płyn poprzez odwrócenie płytki i osuszenie bibułą.

Następnie dodano po 200 µl odczynnika zawierającego przeciwciała

poliklonalne związane z enzymem (peroxydazą). Doszło wówczas do

związania przeciwciał z badaną cytokiną, pozostałą na płytce. W ten

sposób utworzył się kompleks typu sandwich: faza stała-przeciwciało-

antygen-przeciwciało z enzymem. Po kolejnej inkubacji (1,5 godziny)

i płukaniu w celu ilościowego oznaczenia zawartego w „kanapce” antygenu

przeprowadzono reakcję enzymatyczną dodając roztwór substratu, po czym

zahamowano proces wiązania poprzez dodanie roztworu końcowego (50 µl

1M kwasu siarkowego). Gęstość optyczna każdej studzienki została ozna-

czona w czasie nie przekraczającym 30 minut przy długości fali 450 nm.

3.3.3. Oznaczanie CA 15-3

Antygen CA 15-3 oznaczano również w osoczu za pomocą testu immunochemiluminescencyjnego (CMIA) z wykorzystaniem zestawu firmy Abboott. Zestaw zawierał: paramagnetyczne mikrocząstki opłaszczone monoklonalnymi przeciwciałami przeciwko CA 15-3, koniugat – mono-klonalne przeciwciała przeciwkoCA 15-3 znakowane akrydyną, roztwór przygotowawczy – 1,32% nadtlenek wodoru, roztwór wyzwalający reakcję – 0,35 N wodorotlenek sodu, bufor przemywający- roztwór soli fizjologicznej buforowanej fosforanem.

CMIA to dwuetapowy test umożliwiający ilościowe oznaczanie CA 15-3 zarówno w osoczu jak i w surowicy pacjentek. W pierwszym etapie do naczynka reakcyjnego zawierającego badaną próbkę (antygen CA 15-3) pipetor dozuje się paramagnetyczne mikrocząstki opłaszczone przeciwciałami anty-CA 15-3. Mieszanina reakcyjna zostaje wymieszana i poddana inkubacji, podczas której powstaje kompleks immunologiczny antygen – przeciwciało. Niezwiązany materiał zostaje wypłukany za pomocą buforu przemywającego. W drugim etapie do mieszaniny reakcyjnej dodawane są drugie przeciwciała przeciwko CA 15-3 znakowane znacznikiem chemiluminescencyjnym – akrydyną. Przeprowadza się kolejną inkubację oraz wypłukanie niezwią-zanego materiału. Następnie dodawany jest roztwór przygotowawczy, który przygotowuje znacznik poprzez oddzielenie go od kompleksu mikro-cząsteczek. Ponadto zapobiega powstawaniu skupisk mikrocząsteczek. Na koniec dozowany jest roztwór wyzwalający reakcję. Podczas utleniania akrydyny dochodzi do emisji światła. Układ optyczny dokonuje odczytu w relatywnych jednostkach świecenia (RLU), które następnie zamieniane są na jednostki stężenia badanego analitu.


35

3.3.4. Aparatura

Do oznaczania MMP-2 i M-CSF testem ELISA wykorzystano automa-

tyczny czytnik płytek FL 600 firmy BIO-TEK i odczynniki firmy R&D.

Badanie stężenia CA 15-3 wykonano na platformie laboratoryjnej

ARCHITECT CI8200 firmy ABBOTT.

3.4. Analiza Statystyczna

Analiza statystyczna otrzymanych wyników została wykonana przy pomocy programu STATISTICA. Ocenę stężenia w grupie badanej i kontrolnej dokonano w oparciu o test nieparametryczny U Manna-Whitneya. Ocenę przydatności diagnostycznej M-CSF, MMP-2 oraz CA 15-3 przeprowadzono przy użyciu wskaźników diagnostycznych, które przedstawiono poniżej:

czułość diagnostyczna jest to stosunek wyników prawdziwie dodatnich (wynik dodatni u ludzi chorych) do sumy wyników prawdziwie dodatnich oraz fałszywie ujemnych (wszystkie wyniki u osób chorych). Czułość określa zdolność testu do wykrycia choroby oraz prawidłowe zaklasyfikowanie osób do grupy chorych;

swoistość diagnostyczna jest to stosunek wyników prawdziwie ujemnych (wynik ujemny u ludzi zdrowych) do sumy wyników prawdziwie ujemnych oraz fałszywie dodatnich (wszystkie wyniki u osób zdrowych). Swoistość określa zdolność testu do wykluczenia choroby oraz prawidłowe zaklasyfikowanie osób do grupy zdrowych;

wartość predykcyjna dodatnia (PPV) jest to stosunek wyników prawdziwie dodatnich do wszystkich wyników dodatnich, zarówno prawdziwych jak i fałszywych. Służy do szacowania prawdopodo-bieństwa wykrycia danej choroby wśród osób z dodatnim wynikiem testu;

wartość predykcyjna ujemna (NPV) jest to stosunek wyników prawdziwie ujemnych do wszystkich wyników ujemnych, zarówno prawdziwych jak i fałszywych. Służy do oszacowania prawdopodo-bieństwa wykluczenia choroby wśród osób z ujemnym wynikiem testu.

4. Analiza wyników badań

Tabela 2 zawiera wartości stężenia wybranych parametrów – MMP-2,

M-CSF oraz markera porównawczego CA 15-3 w osoczu osób chorych na

raka piersi oraz u zdrowych wolontariuszy.


36

Tabela 2. Stężenia wybranych parametrów oraz markera porównawczego w osoczu osób chorych

na raka piersi oraz u zdrowych wolontariuszy

Grupy badane

MMP-2

(ng/ml) M-CSF

(pg/ml) CA 15-3

(U/ml)

Pacjentki

z rakiem piersi

183.24

40.80-470.00

*

435.55

136.6-1700.04

*

26.78

7.15-204.00

Osoby zdrowe

186.64

35.60-342.84

284.65

159.17-468.73

15.28

5.67-24.40

* różnica istotna statystycznie (P<0.05)


Stężenie M-CSF, podobnie jak CA 15-3 wykazywało istotnie statys-tycznie wyższą wartość w osoczu kobiet z nowotworem piersi w porów-naniu do grupy zdrowych osób. Istotności tej nie zanotowano przy ozna-czeniu MMP-2.

Wskaźniki diagnostyczne takie jak – czułość (SE), swoistość (SP), wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV) i ujemnego (NPV) przedstawione zostały w tabeli 3. M-CSF i MMP-2, podobnie jak CA 15-3, wykazały wysokie wartości swoistości diagnostycznej (94% w każdym przypadku). Czułość diagnostyczna (55%, 31%), wartość predykcyjna wyniku dodatniego (95%, 91%) i ujemnego (51%, 40%) analizowanej cytokiny oraz metaloproteinazy były niższe w porównaniu do CA 15-3 (odpowiednio 63%, 56%).

Zależność między czułością i swoistość diagnostyczną ilustruje krzywą ROC. AUC oznacza przydatność kliniczną analizowanego markera nowo-tworowego i jego moc diagnostyczną. Według otrzymanych danych war-tość AUC dla CA 15-3 (0,843), była wyższa niż oznaczona dla MMP-2 (0,593) i M-CSF (0,771).

Czułość diagnostyczna, wartość predykcyjna wyniku ujemnego (Tabela 3) oraz moc diagnostyczna badań (AUC) wyraźnie wzrastały przy jedno-czesnej analizie parametrów i tak dla połączenia CA 15-3 z M-CSF wartość AUC wynosiła 0,871, a przy kombinacji CA 15-3 z MMP-2 wzrastała do 0,842.


37

Tabela 3. Kryteria diagnostyczne wybranych parametrów oraz ich połączenia z CA 15-3 u osób

chorych na raka piersi


5. Podsumowanie

Na podstawie istniejących obecnie danych literaturowych wysnuliśmy

przypuszczenie o możliwości wykorzystania MMP-2 oraz M-CSF jako

biomarkerów raka piersi. Przeprowadzone analizy wykazały, iż oba

związki, a w szczególności ich oznaczanie wraz z rutynowo wykorzys-

tywanym markerem CA 15-3 istotnie zwiększa czułość wykrywania tego


38

typu nowotworu. Dlatego też niezbędne są dalsze analizy na większej

grupie chorych z rakiem piersi, a także określenie stężeń MMP-2 i M-CSF

oraz ich kryteriów diagnostycznych w zależności od stopnia zaawanso-

wania nowotworu w celu potwierdzenia ich klinicznej użyteczności

6. Wnioski

Uzyskane wyniki sugerują możliwość wykorzystania M-CSF i MMP-2

w diagnostyce i monitorowaniu raka piersi, ale tylko w połączeniu z CA 15-3.

Literatura

1. Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A. Cancer statistics, 2015, CA: A Cancer

Journal for Clinicians, 65 (2015), s. 5-29

2. Trichopoulos D., Adami H. O., Ekbom A., Hsieh C. C., Lagiou P. Early life

events and conditions and breast cancer risk: from epidemiology to etiology,

International Journal of Cancer, 122 (2008), s. 481-485

3. Harris L., Fritsche H., Mennel R., Norton L., Ravdin P., Taube S., et al.

American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations

for the use of tumor markers in breast cancer, Journal of Clinical Oncology,

25 (2007), s. 5287-5312

4. Lipka D., Boratyński J. Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja

Metalloproteinases. Structure and function, Postepy Higieny i Medycyny

Doświadczalnej, 62 (2008), s. 328-336

5. Mendes O., Kim H. T., Lungu G., Stoica G. MMP2 role in breast cancer brain

metastasis development and its regulation by TIMP2 and ERK1/2, Clinical

and Experimental Metastasis, 24 (2007), s. 341-351

6. Lambert V., Wielockx B., Munaut C., Galopin C., Jost M., Itoh T., et al.

MMP-2 and MMP-9 synergize in promoting choroidal neovascularization,

The FASEB Journal, 17 (2003), s.2290-2302

7. Song N., Sung H., Choi J.Y., Han S., Jeon S., Song M. Preoperative serum

levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and survival of breast cancer

among Korean women, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention,

21 (2012), s. 1371-1380

8. Ben Néjima D., Ben Zarkouna Y., Gammoudi A., Manai M., Boussen H.

Prognostic impact of polymorphism of matrix metalloproteinase-2 and

metalloproteinase tissue inhibitor-2 promoters in breast cancer in Tunisia:

case-control study, Tumour Biology, 36 (2015), s. 3815-3822

9. Sullu Y., Demirag G. G., Yildirim A., Karagoz F., Kandemir B. Matrix

metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 expression in invasive ductal

carcinoma of the breast, Pathology – Research and Practice, 207 (2011),

s. 747-753

10. Waleh N. S., Murphy B. J., Zaveri N. T. Increase in tissue inhibitor

of metalloproteinase-2 (TIMP-2) levels and inhibition of MMP-2 activity

in a metastatic breast cancer cell line by an anti-invasive small molecule

SR13179, Cancer Letters, 289 (2010), s. 111-118


39

11. Ławicki S., Będkowska G. E., Wojtukiewicz M., Szmitkowski M.

Hematopoietic cytokines as tumor markers in breast malignancies.

A multivariate analysis with ROC curve in breast cancer patients, Advances

in Medical Sciences, 58 (2013), s. 207-215

12. Chockalingam S., Ghosh S. S. Macrophage colony-stimulating factor

and cancer: a review, Tumour Biology, 35 (2014), s. 10635-10644

13. Ławicki S., Głażewska E. K., Sobolewska M., Będkowska G. E., Szmitkowski

M. Plasma Levels and Diagnostic Utility of Macrophage Colony-Stimulating

Factor, Matrix Metalloproteinase-9, and Tissue Inhibitor of

Metalloproteinases-1 as New Biomarkers of Breast Cancer, Annals

of Laboratory Medicine, 36 (2016), s. 223-229

14. Ławicki S., Będkowska G. E., Szmitkowski M. VEGF, M-CSF and CA 15-3

as a new tumor marker panel in breast malignancies: a multivariate analysis

with ROC curve, Growth Factors, 31 (2013), s. 98-105

15. Ławicki S., Będkowska G. E., Gacuta-Szumarska E., Czygier M., Szmit-

kowski M. The plasma levels and diagnostics utility of selected hematopoietic

growth factors in endometrial cancer patients and with myoma uteri, Polski

Merkuriusz Lekarski, 28 (2010), s. 354-358

16. Vasiliades G., Kopanakis N., Vasiloglou M., Zografos G., Margaris H., Mas-

selou K., et al. Role of the hematopoietic cytokines SCF, IL-3, GM-CSF and

M-CSF in the diagnosis of pancreatic and ampullary cancer, The International

Journal of Biological Markers, 27 (2012), s.186-94

17. Bahar B., AcedilAyc Iota B., Çoşkun U., Büyükberber S., Benekli M., Yildiz

R. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) and macrophage colony

stimulating factor (M-CSF) as potential tumor markers in non small cell lung

cancer diagnosis, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 11 (2010),

s. 709-712

18. Chambers S. K., Kacinski B. M., Ivins C. M., Carcangiu M. L. Overexpression

of epithelial macrophage colony-stimulating factor (CSF-1) and CSF-1

receptor: a poor prognostic factor in epithelial ovarian cancer, contrasted

with a protective effect of stromal CSF-1, Clinical Cancer Research, 3 (1997),

s. 999-1007


40


Streszczenie

Wstęp. Czynnik stymulący kolonie makrofagowe (M-CSF) oraz metaloproteinazy macierzy zew-

nątrzkomórkowej (MMPs) mogą odgrywać ważną rolę w powstawaniu i inwazji nowotworów.

MMPs wykazują znamienne znaczenie w patogenezie raka piersi poprzez degradację składników

matrix międzykomórkowego. MMP-2 (żelatynaza A) posiada zdolność trawienia kolagenu IV, co

ułatwia inwazję komórek raka piersi i tworzenie przerzutów. Wykazano również wydzielanie M-

CSF w wielu liniach komórkowych tego nowotworu. Celem badań była ocena stężeń oraz

przydatności diagnostycznej M-CSF oraz MMP-2 u pacjentek z rakiem piersi oraz ich

porównanie z markerem rutynowo oznaczanym w diagnostyce tego nowotworu, tj. z CA 15-3.

Materiały i metody. Badaniami objęto 90 pacjentek z rakiem piersi. Grupę kontrolną stanowiło 60

zdrowych kobiet. Materiałem do badań było osocze ubogopłytkowe. Oznaczenia MMP-2 i M-

CSF wykonano metodą ELISA, CA 15-3 – metodą CMIA. Określono przydatność diagnostyczną

MMP-2, M-CSF i CA 15-3 poprzez wyliczenie czułości i swoistości diagnostycznej, wartości

predykcyjnych wyniku dodatniego i ujemnego oraz mocy diagnostycznej badań – pole pod

krzywą ROC (AUC).

Wyniki. Wykazano znamiennie wyższe stężenie M-CSF oraz markera porównawczego u chorych

na raka piersi. M-CSF i MMP-2, podobnie jak CA 15-3, wykazały wysokie wartości swoistości

diagnostycznej (94% w każdym przypadku). Czułość diagnostyczna (55%, 31%), wartość

predykcyjna wyniku dodatniego (95%, 91%) i ujemnego (51%, 40%%) oraz pole pod krzywą

ROC (AUC) (0,771; 0,593) były niższe w porównaniu do CA 15-3 (odpowiednio 63%, 56%,

0,843). Czułość diagnostyczna, wartość predykcyjna wyniku ujemnego oraz moc diagnostyczna

badań (AUC) wyraźnie wzrastały przy jednoczesnej analizie badanych parametrów.

Wnioski. Uzyskane wyniki sugerują możliwość wykorzystania M-CSF i MMP-2 w diagnostyce

i monitorowaniu raka piersi, ale tylko w połączeniu z CA 15-3.

Słowa kluczowe: rak piersi, MMP-2, M-CSF

M-CSF and MMP-2 as biomarkers of breast cancer patients

Abstract

Background. Macrophage – colony stimulating factor (M–CSF) and matrix metalloproteinase

2 (MMP-2) may play an important role in pathogenesis and spreading of cancer disease. Some

clinical investigations have shown an autologous production of M–CSF in various human tumor

cell lines in vitro and in vivo. There was also proved that MMP-2 is involved in cancer invasion

by unique ability to degrade type IV collagen and other extracellular matrix components. In this

study we investigated the plasma levels of M-CSF and MMP-2 in comparison to commonly

accepted tumor marker CA 15-3 in breast cancer patients and in relation to the control group

(healthy subjects).

Methods. Tested group included 90 breast cancer patients. The control group consisted of

60 healthy volunteers. Plasma levels of M-CSF and MMP-2 were determined using immuno-

enzyme assay (ELISA), CA 15-3 concentrations by chemiluminescent microparticle immuno-

assay (CMIA).

Results. Plasma levels of M-CSF and tumor marker CA 15-3 were significantly higher in breast

cancer patients as compared to the healthy control. The M-CSF, MMP-2 and CA 15-3 diagnostic

specificities received high values. The M-CSF and MMP-2 diagnostic sensitivity, the positive

and the negative predictive value and AUC value were lower than CA 15-3. The combined use

of tested parameters resulted in the increase of the sensitivity, specificity and AUC value.

Conclusions. These results suggest the usefulness of M-CSF and MMP-2 in the diagnostics

of breast cancer, especially in combination with CA 15-3,as a new biomarkers panel.

KeyWords: breast cancer, MMP-2, M-CSF

41

Katarzyna Schab1, Magdalena Amarowicz

2, Marcin Urbańczuk

3

Metody postępowania

w terapii bólu nowotworowego

w praktyce lekarza każdej specjalności

1. Wprowadzenie

Ból jest doświadczeniem czuciowym i emocjonalnym, subiektywnie

postrzeganym jako nieprzyjemne, związanym z potencjalnym bądź rzeczy-

wistym uszkodzeniem tkanek organizmu [1]. Odczuwanie bólu jest zjawis-

kiem niezwykle złożonym, łączącym bodźce zmysłowe wynikające z pro-

cesu patologicznego i uszkodzenia tkanki oraz towarzyszące mu doświad-

czenia natury psychicznej i emocjonalnej, które są razem integrowane na

poziomie kory mózgowej. Coraz częściej podkreśla się subiektywny

charakter dolegliwości – w praktycznym aspekcie bólem staje się więc

każde wrażenie, które w ten sposób określi chory. Zjawisko bólu spowo-

dowanego przez nowotwór również powinno się rozpatrywać w jego wielo-

wymiarowej formie tj z uwzględnieniem jego aspektu psychologicznego,

społecznego oraz duchowego [2].

Według aktualnych danych epidemiologicznych problem bólu dotyczy

nawet 70-90% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowo-

tworowej, co w Polsce oznacza około 200 tysięcy chorych żyjących z cho-

robą oraz 50-60 tysięcy nowych przypadków rocznie [3]. Szacuje się, że

także około 20-30% pacjentów we wczesnym stadium choroby nowotwo-

rowej doświadcza bólu [krn]. Mimo rozwoju metod leczenia bólu, opraco-

wywania i unowocześniania standardów leczenia przeciwbólowego,

kontrola bólu wśród pacjentów onkologicznych wydaje się wciąż niewy-

starczająca. Według aktualnych danych epidemiologicznych aż 42% spośród

wszystkich chorych leczonych przeciwbólowo cierpi z powodu złej

kontroli dolegliwości [4]. Co więcej, prawie 1/4 pacjentów odczuwających 1 [email protected]; Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski z Oddziałem

Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.immunologia.am.lublin.pl 2 [email protected]; Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej, II Wydział

Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie,

www.patomorfologia.lublin.pl 3 [email protected]; Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej, I Wydział Lekarski

z Oddziałem Stomatologicznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl;

Katarzyna Schab, Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk

42

umiarkowany lub silny ból nie otrzymuje żadnego leczenia przeciw-

bólowego, a u około 30% spośród nich sytuacja taka trwa przez przy-

najmniej rok [4].

Przewlekłe odczuwanie bólu przez pacjenta prowadzi w sposób nieunik-

niony do silnych emocji, w tym gniewu, ale także lęku, depresji a także

znacząco wpływa na codzienne funkcjonowanie oraz rytm snu i czuwania

[5]. Z uwagi na wielkie obciążenie jakim jest ból u chorego na nowotwór,

jego zwalczanie stanowi jedno z najważniejszych zadań w opiece nad

pacjentem onkologicznym, bez względu na stadium choroby i rodzaj

stosowanego leczenia przyczynowego.

Największe doświadczenie w postępowaniu z bólem w przebiegu

choroby nowotworowej wydają się mieć specjaliści onkologii klinicznej,

medycyny paliatywnej czy anestezjolodzy. Należy jednak zwrócić uwagę,

że ból może towarzyszyć pacjentowi od momentu rozpoznania choroby czy

nawet ten moment poprzedzać, może więc wystąpić zanim chory trafi pod

opiekę ośrodka onkologicznego. Dodatkowo, dzięki postępowi w zakresie

leczenia onkologicznego zwiększa się grupa pacjentów żyjących z rozpoz-

naniem nowotworu złośliwego a problem leczenia wspomagającego, w tym

leczenia bólu, przybiera przewlekłą formę. Postępowanie z pacjentem

doświadczającym bólu nowotworowego staje się zatem coraz częściej

domeną lekarza internisty, chirurga czy lekarza pierwszego kontaktu.

Biorąc pod uwagę rangę i skalę problemu bólu nowotworowego, wiedza

w zalesie optymalnego leczenia przeciwbólowego wydaje się niezbędna dla

każdego specjalisty.

2. Cel pracy

Celem przedstawionej pracy było podsumowanie stanu wiedzy odnośnie

mechanizmów oraz metod leczenia bólu u pacjenta onkologicznego.

Zebrano informacje na temat dostępnych opcji leczenia przeciwbólowego

oraz wskazań do poszczególnych procedur na podstawie aktualnej

literatury oraz obowiązujących rekomendacji. Za cel postawiono sobie

wykazanie, że postępowanie przeciwbólowe u pacjentów onkologicznych

nie jest jedynie domeną lekarza onkologa, ale staje się ważnym problemem

klinicznym nowoczesnej interny, geriatrii czy medycyny rodzinnej.

3. Materiały i metody

W pracy dokonano przeglądu dotychczasowych metod leczenia bólu

nowotworowego w oparciu o Polskie i światowe zalecenia ekspertów,

obowiązujące rekomendacje oraz publikacje pochodzące z lat 2006-2016.

Metody postępowania w terapii bólu nowotworowego w praktyce lekarza każdej specjalności

43

4. Mechanizm powstawania bólu nowotworowego

Mechanizm powstawania bólu nowotworowego jest bardzo złożony i obejmuje szereg zmian jakie rozrastająca się tkanka nowotworowa wywo-łuje w okolicznych narządach oraz funkcjonowaniu układu nerwowego i immunologicznego [6]. Ból może wynikać z lokalnego naciekania nowotworu na otaczające tkanki (np. tkanki miękkie, osłonki i włókna nerwowe, struktury kostne, błony surowicze) i ich degradacji, z rozrostu w narządach mających torebkę (np. w wątrobie), z niedokrwienia tkanek wywołanego zamknięciem naczyń przez nowotwór, niedrożności mecha-nicznej spowodowanej zamknięciem światła przewodu pokarmowego czy też zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym w przypadku pierwotnych guzów/przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym [1]. W każdym wypadku dolegliwości zależą także od czynników psychicznych, społecz-nych i emocjonalnych (np. poziomu lęku, depresji) [7]. W związku z postę-pem metod leczenia onkologicznego i wydłużeniem czasu przeżycia cho-rych coraz częściej problem bólu wynika także z przebytego lub kontynuo-wanego leczenia miejscowego (chirurgicznego lub radioterapii) bądź systemowego (leczenie chemiczne czy ukierunkowane molekularnie) i ma głównie charakter neuropatyczny [8].

Najpopularniejszym istniejącym podziałem mechanizmów powstawania dolegliwości bólowych w przebiegu choroby nowotworowej jest klasy-fikacja patofizjologiczna (Tabela 1.).

5. Diagnostyka bólu nowotworowego

Właściwa ocena bólu u pacjenta onkologicznego jest w praktyce bardzo ważnym etapem postępowania, gdyż umożliwia wybór najskuteczniejszego leczenia. Podczas oceny dolegliwości bólowych u chorego na nowotwór należy uwzględnić takie parametry jak: natężenie bólu, jego mechanizm patofizjologiczny i kliniczny, towarzyszący dystres psychiczny oraz ewen-tualną obecność bólu przebijającego [8].

Do oceny natężenia dolegliwości bólowych powszechnie używane są skale, na których pacjent może w sposób subiektywny ocenić nasilenie bólu, który odczuwa. Znaczenie praktyczne mają zarówno skale słowne, wzrokowo-analogowe jak i numeryczne. Cztero- lub pięciostopniowe skale słowne pozwalają na półopisowe nazwanie natężenia bólu i obejmują, jak np. w skali Likerta, stopnie: brak bólu, ból słaby, umiarkowany, silny i nie do zniesienia. Skala numeryczna opiera się na ocenie punktowej (0-10) nasilenia bólu przez pacjenta, gdzie wartość 0 odpowiada brakowi dolegliwości a 10 wskazuje na ból najsilniejszy. W skali wzrokowo-wizu-alnej (VAS, visual-analogue scale) stopniowanie bólu wygląda podobnie, z tym że może być on oceniony przy pomocy wartości pośredniej na 10 centymetrowym odcinku linii [8].


44

Tabela 1. Klasyfikacja patofizjologiczna bólu wraz z charakterystyką kliniczną i przykładami

dolegliwości u pacjenta [6] [8]

Bóle receptorowe

(nocyceptywne)

Bóle niereceptorowe

(neuropatyczne, deaferentacyjne

Przyczyna

bólu

Mechaniczne/chemiczne

drażnienie zakończeń

bólowych w sąsiedztwie

nacieku nowotworowego lub

przerzutu

Zniszczenie lub ucisk struktur

układu nerwowego (nerwów

obwodowych, korzeni, rdzenia

kręgowego)

Charakterysty

ka kliniczna

Ból somatyczny – tępy lub

ostry, o dokładnym

umiejscowieniu

Ból trzewny – tępy, trudny do

konkretnego umiejscowienia

Poprzedzony wystąpieniem

przeczulicy, następnie ból stały,

palący, szarpiący, uczucie

“rażenia prądem”

Przykład

dolegliwości

w trakcie

choroby

nowotworowej

Ból somatyczny – bóle

kostne towarzyszące

przerzutom i złamaniom

patologicznym;

Ból trzewny – ból

towarzyszący niedrożności

mechanicznej w przebiegu

raka jelita grubego;

Uszkodzenie włókien

nerwowych rogów tylnych przez

naciek mięsaka tkanek miękkich

okolicy przykręgosłupowej;

Polineuropatia związana

z chemioterapią;

Źródło: Opracowanie własne, w oparciu o [6] i [8]

Ocena patofizjologiczna bólu nowotworowego ma duże znaczenie

z uwagi na różną skuteczność metod leczniczych w postępowaniu z bólem

o różnym mechanizmie powstawania [6].

Bóle przebijające to nagłe, przeszywające i zwykle krótkotrwałe bóle,

występujące u pacjentów leczonych stabilnymi dawkami opioidów, które

należy właściwie rozpoznać i różnicować od objawów nieskuteczności

podstawowego leczenia [9].

Zgodnie ze wytycznymi ESMO (European Society for Medical

Oncology) ocena bólu powinna być wszechstronna i całościowa, powinna

być prowadzona także u pacjentów we wczesnych stadiach nowotworu

i być powtarzana w czasie trwania choroby oraz leczenia onkologicznego,

gdyż tylko takie postępowanie jest w stanie zapewnić dobrą kontrolę

dolegliwości i komfort chorego [10].

6. Metody leczenia bólu nowotworowego

Z uwagi na złożoność patomechanizmu bólu nowotworowego, subiek-

tywną ocenę natężenia oraz znaczny wpływ na funkcjonowanie i jakość

życia pacjenta leczenie bólu stanowi jednocześnie ważne i trudne zagad-


45

nienie kliniczne. Przy wyborze metody postępowania uwzględnia się nasi-

lenie, mechanizm patofizjologiczny i dokładną przyczynę powstawania bólu,

jego lokalizację a także współistniejące obciążenia pacjenta i wydolność

narządów.

6.1. Farmakoterapia bólu zgodnie z zasadą drabiny

analgetycznej

Farmakoterapia stanowi wciąż najpowszechniej stosowaną metodę

zwalczania bólu u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Skuteczność

leczenia farmakologicznego różni się w zależności od mechanizmu powst-

ania dolegliwości bólowych oraz ich nasilenia; według szacunków WHO aż

85-95% chorych onkologicznych może być skutecznie leczonych przeciw-

bólowo przy pomocy odpowiednio dobranych leków. Standardem leczenia

przeciwbólowego u pacjentów onkologicznych w Polsce i na świecie jest

opracowana przez WHO trójstopniowa drabina analgetyczna. Podstawową

zasadą działania schematu jest zmiana stosowanego leku na silniejszy

w sytuacji, gdy jego racjonalne dawkowanie nie pozwala na dobrą kontrolę

dolegliwości [5]. Celem optymalizacji skuteczności leczenia, do leków

wyższych stopni drabiny powinny być dodawane leki pierwszego szczebla,

można także rozważyć włączenie do leczenia także koanalgetyku,

zwłaszcza przy obecności komponenty neuropatycznej bólu. Drabina

analgetyczna została tak skonstruowana, by mogła być z powodzeniem

stosowana w każdych warunkach i przez lekarza dowolnej specjalności.

6.1.1. Analgetyki nieopioidowe

Nieopioidowe leki przeciwbólowe, do których zaliczane są paracetamol,

niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz metamizol, stanowią ważny

element terapii bólu u pacjentów onkologicznych. W monoterapii zalecane

są w bólach o słabym nasileniu, za które przyjmuje się ból oceniony w skali

numerycznej na mniej niż 3-4 punkty. Mechanizmy działania oparte są

o hamowanie powstawania mediatorów bólu takich jak prostaglandyny na

poziomie ogniska zapalnego (NLPZ, niesteroidowe leki przeciwzapalne)

lub ośrodkowego układu nerwowego (paracetamol), przy czym metamizol

wykazuje także działanie spazmolityczne [11-13].

Analgetyki nieopioidowe stanowią ważną składową tzw. multimodal-

nego postępowania przeciwbólowego u pacjentów z nowotworami złośli-

wymi. Zastosowanie leku nieopioidowego pozwala na zmniejszenie dawek

opioidów o około 30-50%, a więc również znaczne zmniejszenie ich

działań niepożądanych, przy utrzymaniu dobrej kontroli bólu [6].

Stosowanie każdego leku z tej grupy przez okres dłuższy niż 10 dni

powinno odbywać pod kontrolą lekarską z uwagi na możliwe działania


46

niepożądane. Głównym problemem związanym ze stosowaniem nieste-

roidowych leków przeciwzapalnych jest możliwość uszkodzenia błony

śluzowej przewodu pokarmowego i działanie nefrotoksyczne zwłaszcza

u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek [14]. Rzadkim lecz ciężkim

działaniem niepożądanym metamizolu jest hematotoksyczność, ujawnia-

jąca się głównie jako neutropenia/agranulocytoza [13]. W przypadku

długotrwałego stosowania paracetamolu lub przekroczenia dawek dobo-

wych istnieje ryzyko uszkodzenia wątroby [11].

6.1.2. Słabe opioidy

Leki II stopnia drobiny analgetycznej stanowią agoniści receptorów

opioidowych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, wyka-

zujący tzw. efekt pułapowy działania przeciwbólowego, oznaczający brak

wzrostu siły działania przeciwbólowego przy zwiększeniu dawki powyżej

dawki granicznej [8]. Terapię analgetykiem tej grupy rozpoczyna się przy

dolegliwościach bólowych o umiarkowanym nasileniu (ok 4-7 punktów

w skali numerycznej). Wśród dostępnych w Polsce leków tej grupy znaj-

duje się: kodeina, dhydrokodeina oraz tramadol. Ostatni z wymienionych

jest najczęściej stosowanym lekiem należącym do słabych opioidów. Cha-

rakteryzuje się on podwójnym mechanizmem działania przeciwbólowego

obejmującym efekt agonistyczny na receptory opioidowe oraz nasilenie

przekaźnictwa serotoninergicznego i noradrenergicznego biorących udział

w aktywacji zstępującego układu antynocyceptywnego [6]. Efekt przeciw-

bólowy tramadolu może być osłabiony przy równoczesnym stosowaniu

przez pacjenta ondansetronu, karbamazepiny czy antagonistów receptorów

serotoninowych, zaś nasilony w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi

(trójpierścieniowe, SSRI), których jednoczesne podawanie zwiększa ryzy-

ko wystąpienia zespołu serotonergicznego [8]. Tramadol nie charakteryzuje

się wyraźną tendencją do wywoływania tolerancji czy uzależnienia [6].

Wśród często spotykanych działań niepożądanych wszystkich opioidów

wymienia się nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, zaparcia, za-

trzymanie moczu [8].

6.1.3. Silne opioidy

Silne opioidy stanowią trzeci i ostatni szczebel drabiny analgetycznej

i są stosowane w bólu różnego pochodzenia o natężeniu umiarkowanym do

silnego. Podobnie jak środki drugiego szczebla schematu WHO, także silne

opioidy działają agonistycznie na receptory opioidowe w ośrodkowym

układzie nerwowym i tą drogą rozwijają swój efekt przeciwbólowy. Leki

tej grupy różnią się od słabszych opioidów siłą działania, brakiem efektu

pułapowego oraz większym potencjałem do rozwijania tolerancji na


47

leczenie i zależności [6]. Morfina, będąca podstawowym lekiem grupy

silnych opioidów, wykazuje 10-krotnie większą siłę działania przeciwbólo-

wego niż analgetyki II stopnia drabiny WHO. Inne opioidy III stopnia sche-

matu WHO wykazują działanie wielokrotnie silniejsze od morfiny, w tym

fentanyl i buprenorfina przekraczają jej działanie około 100-krotnie [8].

Najczęstszymi sposobami stosowania opioidów są droga doustna

i przezskórna, które zapewniają tzw. „podstawowe” leczenie przeciw-

bólowe u chorych z silnymi dolegliwościami. Leczenie doustne prepara-

tami morfiny powinno być rozpoczynane od niskiej dawki (np. 20 mg mor-

finy w 2 dawkach podzielonych w równym odstępie czasowym) i stopniowo

zwiększane do osiągnięcia dobrego efektu analgetycznego [15]. Terapia

przezskórna jest szczególnie korzystna przy znacznym zaawansowaniu

choroby i silnych dolegliwościach, gdyż zapewnia ciągły dostęp opioidu do

organizmu. W przypadku fentanylu początkowe dawkowanie to pół plastra

(co oznacza około 12,5 ug uwalnianego opioidu na godzinę) przyklejane na

skórę co 72 godziny, dla buprenorfiny 1 plaster 35 ug/dobę [10]. Działanie

terapeutyczne postaci przezskórnej rozwija się stopniowo przez około

12-24 godziny i w tym czasie zaleca się kontynuację leczenia doustnego.

Postaci przezśluzówkowe, pozwalające na rozwój działania przeciw-

bólowego niemal natychmiast po zastosowaniu leku pozostają zarezerwowane

dla bólów przebijających [16]. Korzystną lecz nie zawsze dostępną opcją

jest podawanie podskórne leków opioidowych, wraz z możliwością dodania

dawki leku “na żądanie” chorego, tzw. patient-controlled analgesia (PCA).

Działania niepożądane przy przewlekłym stosowaniu silnych opioidów

występują z relatywnie dużą częstością. Szacuje się, że dolegliwości

związane z przewodem pokarmowym (zaparcie, nudności oraz wymioty)

dotyczą około 50% pacjentów, senność i spowolnienie psychoruchowe

– około 30%. Przedawkowanie silnych opioidów może także wiązać się

z ryzykiem wystąpienia depresji oddechowej, jednak nie powinno ono

wstrzymywać skutecznego leczenia przeciwbólowego w terminalnym

stadium choroby nowotworowej [17].

6.1.4. Koanalgetyki (leczenie uzupełniające) w drabinie

analgetycznej

Skuteczność klasycznych analgetyków drabiny analgetycznej jest

znacząco mniejsza w przypadku bólu o charakterze neuropatycznym.

Szacuje się, że jest on częstym zjawiskiem dotyczącym około 20-30%

chorych na nowotwory złośliwe i wynika głównie z choroby nowotworowej,

choć częściej niż inne rodzaje bólu również z leczenia onkologicznego czy

chorób współistniejących [18, 19]. W każdym wypadku stwierdzenia

komponenty neuropatycznej bólu u pacjenta onkologicznego powinno się


48

wdrożyć do dotychczasowego leczenia lek z grupy koanaletyków. Grupa ta

obejmuje leki przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne, glikokortykosteroidy

oraz ketaminę [20]. Leki przeciwdrgawkowe są skuteczną opcją terapeu-

tyczną w przypadku bólu neuropatycznego o charakterze szarpania, palenia

i napadowym przebiegu [8]. Dystres psychiczny towarzyszący bólowi

neuropatycznemu, rozwojowi choroby nowotworowej, niesprawności

i działaniom niepożądanym terapii onkologicznej sugeruje z kolei koniecz-

ność leczenia przeciwdepresyjnego. Leki przeciwdepresyjne mogą być

dołączane na każdym etapie leczenia do klasycznych analgetyków oraz

leków przeciwdrgawkowych i są skuteczne w każdym rodzaju bólu

neuropatycznego [20]. Deksametazon i inne glikokortykosteroidy znajdują

zastosowanie w przypadku bólu związanego z uciskiem struktur nerwowych,

zmniejszają obrzęk perineurium towarzyszący naciekowi nowotworowemu

nerwów obwodowych oraz tkanki mózgowej przy przerzutach do central-

nego układu nerwowego, zmniejszjąc ciśnienie śródczaszkowe. Ketamina

jest rzadko stosowanym koanalgetykiem, jednak wykazuje korzyści

w ciężkich i opornych bólach neuropatycznych, źle kontrolowanych dużymi

dawkami opioidów w zaawansowanej chorobie nowotworowej [21].

6.2. Leczenie bólu kostnego

Układ kostny stanowi trzecią po płucach i wątrobie lokalizację występo-

wania przerzutów nowotworowych, które występują u 30-70% pacjentów

onkologicznych, najczęściej towarzysząc rakowi piersi i prostaty [6].

Ocenia się, że dolegliwości bólowe są obecne u 100% pacjentów

z przerzutami do układu kostnego i mogą wynikać z naruszenia ciągłości

okostnej, zwiększenia ciśnienia śródszpikowego, złamań patologicznych

oraz ucisku na rdzeń lub korzenie nerwowe [22]. Z uwagi na przeważający

somatyczny charakter, ból kostny zwykle relatywnie dobrze reaguje na

analgetyki drabiny WHO.

6.2.1. Denosumab a ból kostny

Denosumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane

przeciwko cząsteczce RANKL, będącej ligandem białka RANK na

osteoklastach [23]. Zablokowanie tego szlaku w komórkach kościogubnych

hamuje proces przebudowy kostnej przy przerzutach nowotworowych do

kości [24]. Lek ten powoduje zwiększenie masy kostnej i zmniejszenie

ryzyka złamań u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, ma też znaczenie

ochronne przed utratą masy kostnej u kobiet z rakiem piersi leczonych

uzupełniająco inhibitorami aromatazy [23, 25]. U pacjentów z przerzutami

do kości denosumab hamuje resorbcję kostną i istotnie redukuje ryzyko

złamań patologicznych [24-27]. Mimo, że bezpośrednie działanie przeciw-


49

bólowe denosumabu nie zostało dotąd dobrze udokumentowane, jest on

ujęty w aktualnych wytycznych Polskiego Towarzystwa Onkologicznego

wśród leków przydatnych w postępowaniu z bólem u chorych onkolo-

gicznych [1]. W badaniu klinicznym III fazy porównującym odczuwanie

bólu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do kości przyjmujących

bisfosfoniany lub denosumab wykazano, że osoby przyjmujące denosumab

dłużej nie doświadczały bólu lub dolegliwości były mniejsze [28].

Dotychczasowe dowody na bezpośrednie działanie przeciwbólowe są

jednak słabe, a lek jest korzystny raczej z powodu możliwości odroczenia

wystąpienia złamań i towarzyszącego mu bólu kostnego niż z powodu

bezpośrednich efektów analgetycznych [29].

6.2.2. Bisfosfoniany w leczeniu przeciwbólowym

Bisfosfoniany to synetyczne analogi pirofosforanu, wyzwalające dzia-

łanie antyresorbcyjne poprzez hamowanie aktywności i pobudzanie

apoptozy osteoklastów oraz pobudzanie aktywności osteoblastów. Ich wpływ

na zwiększenia masy kostnej i zmniejszenia ryzyka złamań patologicznych

u pacjentów z osteoporozą lub przerzutami w kościach jest dobrze

udokumentowany [30]. Istnieją doniesienia wskazujące, że stosowanie

bisfosfonianów wiązało się także ze zmniejszeniem dolegliwości bólowych,

zmniejszeniem zużycia analgetyków oraz poprawą jakości życia [30÷32].

W żadnym dotychczasowym badaniu klinicznym ból ani jakość życia nie

stanowiły jednak punktów końcowych badania, zatem nie można wyciągnąć

z nich ostatecznych wniosków na ten temat i konieczne są dalsze badania.

Obecnie bisfosfoniany, podobnie jak denosumab, są uwzględnione wśród

leków wspomagających u pacjentów z bólami kostnymi i przerzutami

nowotworowymi do kości [1]. Przypuszczalny mechanizm działania

przeciwbólowego bisfosfonianów może zależeć od ich wpływu na mikro-

środowisko kości, zmniejszenie miejscowego odczynu a więc ciśnienia

śródszpikowego oraz depolaryzacji nocyceptorów [30].

6.3. Neuroliza/blokada struktur nerwowych

Neuroliza lub blokady nerwów obwodowych, zwojów lub splotów

układu nerwowego to trwałe lub czasowe wyłączenie tych struktur z pro-

cesu przewodzenia impulsów bólowych, poprzez podanie w ich bezpo-

średnią okolicę stężonego alkoholu bądź fenolu [6]. Stanowi ona przydatną

opcję uzupełnienia terapii przeciwbólowej u pacjentów z uporczywymi

i silnymi dolegliwościami zwłaszcza o charakterze neuropatycznym,

niedokrwiennym bądź trzewnym [8].

Spośród nerwów czuciowych, w praktyce neurolizie można poddawać

nerwy międzyżebrowe w przypadku bólów spowodowanych przerzutami


50

do żeber lub korzenie tylne ostatnich segmentów krzyżowych rdzenia

w przypadkach bólów krocza i odbytu [8]. Neuroliza splotu trzewnego

wykazuje dużą przydatność w uporczywych bólach towarzyszących rakowi

trzustki. Jej efekty obejmują znaczną redukcję bólu oraz dawek anal-

getyków, ale także ograniczenie objawów z przewodu pokarmowego oraz

poprawę jakości życia chorych [33].

7. Paliatywne leczenie onkologiczne a zwalczanie bólu

nowotworowego

7.1. Rola paliatywnej radioterapii w postępowaniu

przeciwbólowym

Paliatywne napromienianie zmienionych przerzutowo struktur kostnych

ma zastosowanie w sytuacji występowania złamań patologicznych, ucisku

rdzenia kręgowego lub dolegliwości bólowych [22]. Efekt przeciwbólowy

radioterapii w przypadku zmian kostnych jest znaczący, ponadto utrzymuje

się długo po jej zastosowaniu. Szacuje się, że napropmienianie pozwala na

redukcję delegliwości o około 50-80% a nawet całkowite ustąpienie bólu

u części pacjentów [22]. Radioterapia paliatywna wykazuje skuteczność

przeciwbólową zarówno w przerzutach do kręgów jak i innych lokalizacji,

przy akceptowalnym, niskim poziomie działań niepożądanych [34, 35].

7.2. Rola paliatywnego leczenia systemowego w postępowaniu

przeciwbólowym

Na podstawie dotychczasowych danych nie można potwierdzić

jakiegokolwiek bezpośredniego efektu przeciwbólowego chemioterapii.

Wydaje się, że onkologiczne leczenie systemowe może natomiast w pośredni

sposób wpływać na ryzyko i szybkość rozwijania się dolegliwości bólo-

wych w przebiegu choroby nowotworowej, gdyż hamuje lub spowalnia jej

rozwój [6].

8. Podsumowanie

Dolegliwości bólowe u pacjentów cierpiących z powodu nowotworów

złośliwych są powszechnym zjawiskiem, dotyczącym około 200 tysięcy

chorych w Polsce i blisko 9 milionów na świecie, stanowią więc problem

o wymiarze społecznym. Wystąpienie bólu w przebiegu choroby rozrosto-

wej powoduje wiele negatywnych konsekwencji dla chorego i wiąże się

z obniżeniem jakości życia, dlatego właściwe postępowanie przeciwbólowe

ma nadrzędną wartość w leczeniu wspomagającym na każdym etapie

choroby [36]. Mimo istnienia aktualnych rekomendacji dotyczących walki


51

z bólem nowotworowym, kontrola dolegliwości wydaje się u wielu

pacjentów wciąż niewystarczająca.

Sposób leczenia bólu nowotworowego zależy od jego nasilenia

i mechanizmu powstawania, które powinny być właściwie ocenione dzięki

współpracy pacjenta i lekarza. Podstawowe leczenie większości bólów

obejmujące farmakoterapię środkami drabiny analgetycznej powinno być

w poszczególnych przypadkach uzupełniane o inne formy terapii (np.

neurolizę, środki hamujące obrót kostny czy radioterapię) u pacjentów,

u których kontrola bólu okazuje się niewystarczająca. Dolegliwości bólowe

u chorego na nowotwór złośliwy mogą rozwijać się w różnym

mechanizmie i pojawiać się na każdym etapie choroby czy leczenia. Warto

zwrócić uwagę na fakt, że w czasie całego procesu diagnostyczno-

terapeutycznego pacjent onkologiczny pozostaje zatem pod opieką lekarzy

różnej specjalności – w ramach przychodni lekarza rodzinnego, oddziałów

internistycznych (gdzie może trafiać z powodu różnego typu dolegliwości

związanych z choroną i leczeniem), chirurgicznych (gdzie poddawany jest

zabiegom operacyjnym w celach diagnostycznych i leczniczych),

geriatrycznych czy w hospicjach. Leczenie przeciwbólowe u chorego na

nowotwór pozostaje trudnym zadaniem z uwagi na liczne działania

niepożądane leków, konieczność ich przewlekłego stosowania, dodatkowe

obciążenia internistyczne chorych oraz lęk pacjentów i lekarzy przed

stosowaniem silnych opioidów. Popularyzacja zagadnień związanych

z leczeniem bólu nowotworowego, organizacja kursów i szkoleń dla

lekarzy różnych specjalności może przyczynić się do zmniejszenia ich lęku

przed stosowaniem silnych leków przeciwbólowych u chorych z nowo-

tworami oraz poprawić skuteczność leczenia bólu u pacjentów onkolo-

gicznych.

Literatura

1. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej: http://onkologia.zalecenia.med.pl/pdf/PTOK_2013_17_Postepowanie%20w%20bolach%20nowotworowych.pdf wejście z dnia 10.04.2016

2. Mystakidou K., Tsilika E., Parpa E., Katsouda E., Galanos A., Vlahos L. Psychological Distress of Patients With Advanced Cancer: Influence and Contribution of Pain Severity and Pain Interference, Cancer Nursing, 29,5 (2006), s. 400-405

3. Krajowy Rejestr Nowotworów: http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/ wejście z dnia 10.04.2016

4. Deandrea S., Montanari M., Moja L., Apolone G. Prevalence of undertreatment in cancer pain. A review of published literature, Annals of Oncology, 19 (2008), s. 1985-1991

5. Hilgier M. Leczenie bólu w chorobie nowotworowej, Przewodnik Lekarski, 4 (2006), s. 36-49


52

6. Chory na nowotwór, red. M. Malec-Milewska, M.Krajnik, J.Wordliczek, wyd.2, Warszawa 2014

7. Bultz B. D., Carlson L. E. Emotional distress: the six vital sign – future directions in cancer care, Psycho-Oncology, 15 (2006), s. 93-95

8. Leczenie wspomagające w onkologii. Praktyczny przewodnik dla lekarzy. Red. Zaucha R., Wyd.1, Gdańsk 2013

9. Jarosz J. Bóle przebijające w klinice bólów nowotworowych, Onkologia Po Dyplomie, 5 (2013)

10. Ripamonti C. I., Santini D., Maranzano E., Berti M., Roila F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology 23, 7 (2012), s. 139-154

11. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Paracetamol. http://www.chifa.com.pl/produkty/produkty_medyczne_i_farmaceutyczne/produkty-farmaceutyczne/leki-gotowe-do-uzycia-rtu/_files/produkty-farmaceutyczne/paracetamol_b.braun_charakterystyka_produktu_leczniczego.pdf wejście z dnia 12.04.2016

12. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Ibuprofen. http://leki.urpl.gov.pl/files/25_IbuprofenPabi_tabl_drazow.pdf wejście z dnia 12.04.2016

13. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Metamizol http://farmaceuta.net/wp-content/uploads/2015/08/Pyralgin_roztwor.pdf wejście z dnia 12.04.2016

14. Hilgier M., Jarosz J. Leczenie bólu u chorych na nowotwór – standardy i wytyczne Terapia, 11 (2006), s. 35-41

15. Caraceni A., Hanks H., Kaasa S. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC, The Lancet Oncology, 13, 2 (2012), s. e58-e68

16. Kress H. G., Orońska A., Kaczmarek Z., Kaasa S.,Colberg T., Nolte T. Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 μg for breakthrough pain in patients with cancer: A phase III, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period, Clinical Therapeutics, 31, 6 (2009), s. 1177-1191

17. Portenoy R. K., Sibirceva U., Smout R. Opioid use and survival at the end of life: survey of a hospice population, Journal of Pain and Symptom Management, 32 (2006), s. 532-540

18. Bennett M. I., Rayment C., Hjermstad M., Aass N., Caraceni A., Kaasa S. Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: A systematic review, Pain, 153 (2012), s. 359-356

19. Garcia de Peredes M.L., del Moral González F., Martinez del Prado P. First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening 8615 cancer patients. Results of the On study, Annals of Oncology, 22 (2011), s. 924-930

20. Hussain J., Neoh K., Hurlow A. Managing pain in advanced illness, Clinical Medicine, 14, 3 (2014), s. 303-7

21. Vissera E., Schuga S. A. The role of ketamine in pain management, Biomedicine & Pharmacotherapy, 60, 7 (2006), s. 341-348

22. Przerzuty nowotworowe w kościach, red. M.Krzakowski, Wyd.1, Primopro, Warszawa 2014


53

23. Lønning E. Endocrine Therapy and Bone Loss in Breast Cancer: Time to Close in the RANK(L)?, Journal of Clinical Oncology, 26, 30 (2008)

24. Body1 J., Lipton A., Gralow J., Steger G. G, Gao G., Yeh H., Fizazi K. Effects of denosumab in patients with bone metastases with and without previous bisphosphonate exposure, Journal of Bone and Mineral Research, 25, 3 (2010), s. 440-446

25. Miller P. D., Bolognese M. A., Lewicki M., McClung M. R., Dinge B., Austin M., Liue Y., San Martine J. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial, Bone 43, 2 (2008), s. 222-229

26. Stopeck A. T., Lipton A., Body J., Steger G. G., Tonkin K., de Boer R. H., Lichinitser M., Fujiwara Y., Yardley D. A., Viniegra M., Fan M., Jiang Q., Dansey R., Jun S., Braun A. Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer: A Randomized, Double-Blind Study, Journal of Clinical Oncology 28, 35 (2010)

27. Fizazi K., Carducci M., Smith M., Damião R., Brown J., Karsh L., Milecki P., Shore N., Rader M., Wang H., Jiang Q., Tadros S., Dansey R., Goessl C. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study, The Lancet, 377, 9768 (2011), s. 813-822

28. Stopeck A., Fallowfield L., Patrick D., Cleeland C. S., De Boer R. H., Steger G. G., Qian Y., Jiang Q., Dansey R. D., Chung K. Effects of denosumab versus zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with metastatic breast cancer: Results from a phase III clinical trial, Journal of Clinical Oncology, 28, 15 (2010), s. 1024

29. Porta-Sales J., Garzón-Rodríguez C., Llorens-Torromé S., Brunelli C., Pigni A., Caraceni A. Evidence on the analgesic role of bisphosphonates and denosumab in the treatment of pain due to bone metastases: A systematic review within the European Association for Palliative Care guidelines project, Palliative Medicine, 3 (2016)

30. Drosik K., Krzakowski M., Jarosz J., Kraj M., Krzemieniecki K., Pieńkowski T., Utracka-Hutka B., Jassem J., Szczylik C., Wojtukiewicz M., Ziobro M. Bisfosfoniany w zapobieganiu i kontroli zdarzeń kostnych u chorych z przerzutami nowotworów złośliwych do kości, Onkologia w Praktyce Klinicznej, 2, 4 (2006), s. 152-164

31. Costa L., Major P. P. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases, Nature Reviews Clinical Oncology, 6, 3 (2009), s. 163-174

32. Hendriks L. E., Hermans B. C., van den Beuken-van Everdingen M. H., Hochstenbag M. M., Dingemans A. M. Effect of Bisphosphonates, Denosumab, and Radioisotopes on Bone Pain and Quality of Life in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Bone Metastases: A Systematic Review, Journal of Thoracic Oncology 11, 2 (2016), s. 155-73

33. Noble M., Gress F. G. Techniques and results of neurolysis for chronic pancreatitis and pancreatic cancer pain, Current Gastroenterology Reports, 3, 8 (2006), s. 99-103


54

34. Howell D. D., James J. L., Hartsell W. F., Suntharalingam M., Machtay M., Suh J. H., Demas W. F., Sandler H. M., Kachnic L. A., Berk L. B Single-Fraction Radiotherapy Versus Multifraction Radiotherapy for Palliation of Painful Vertebral Bone Metastases – Equivalent Efficacy, Less Toxicity, More Convenient, Cancer, 15, 2 (2013), s. 888-896

35. Kaasaa S., Brenneb E., Lunda J., Fayersa P., Falkmera U., Holmbergd M., Lagerlunde M., Brulandf O. Prospective randomised multicenter trial on single fraction radiotherapy (8 Gy×1) versus multiple fractions (3 Gy×10) in the treatment of painful bone metastases, Radiotherapy and Oncology, 79, 6 (2006), s. 278-284

36. Mantyh P. W. Cancer pain and its impact on diagnosis, survival and quality of life, Nature Reviews Neuroscience, 7 (2006), s. 797-809


Streszczenie Ból jest subiektywnym negatywnym doświadczeniem czuciowym i emocjonalnym związanym z potencjalnym lub rzeczywistym uszkodzeniem tkanek organizmu. Szacuje się, że około 70% chorych na nowotwory złośliwe na którymś etapie choroby doświadcza bólu i będzie wymagało leczenia z tego powodu. Dolegliwości bólowe w przebiegu choroby nowotworowej mogą rozwijać się w różnym mechanizmie, którego znajomość powinna przekładać się na odpowiednie decyzje terapeutyczne. Leczenie bólu jest jednym z najważniejszych zadań w opiece nad pacjentem z rozpoznaniem nowotworu złośliwego, przy czym podkreśla się rolę nie tylko lekarzy onkologów, ale także lekarzy innych specjalności. W niniejszej pracy prezentujemy pato-mechanizm powstawania dolegliwości bólowych w różnych lokalizacjach a także podsumo-wujemy wskazania do poszczególnych metod leczenia w tym określonej farmakoterapii (lekami nieopioidowymi, opioidami, lekami przeciwdrgawkowymi, przeciwdepresyjnymi), stosowania bifosfonianów lub denosumabu, neurolizy splotu trzewnego czy w końcu paliatywnej radio- lub chemioterapii. Słowa kluczowe: ból nowotworowy, opioidy, leczenie wspomagające

The methods of management with cancer pain in the practice of doctors of all specialties

Abstract Pain is a sensual and emotional experience, subjectively perceived as negative, connected with real or potential tissue damage. It has been estimated that about 70% of cancer patients must struggle with the problem of pain on certain stage of the disease and they will need a proper analgesic therapy. Pain perception in a patient with cancer might develop on various mechanisms, what should be taken into consideration during the therapeutic decision-making process. The treatment of pain constitutes one of the most important tasks in the care under patients suffering from cancer and it lies both in hands of oncologists and all other specialists. In this paper we present the pathophysiology of cancer pain and summarize indications to particular methods of treatment. We review the data about the utility of currently available procedures used in relieving pain: pharmacotherapy with analgesics (non-steroid anti-inflammatory drugs, opioids, anti-epileptic, anti-depressive drugs), bisphosphates, denosumab, neurolysis or paliative radio- or chemotherapy. Keywords: cancer pain, opioids, supportive therapy

55

Katarzyna Czerewko1

Nadekspresja EGFR

– główny czynnik nowotworzenia

1. Wprowadzenie

EGFR jest to receptor czynnika wzrostu naskórka, który znajduję się

w błonach komórek nabłonkowych oraz w dużej ilości na komórkach

mezenchymatycznych. Receptor ten jest członkiem rodziny receptorów Erb,

posiadających aktywność kinazy tyrozynowej [1].

W warunkach prawidłowej aktywności receptory z rodziny Erb pełnią

bardzo ważne funkcje fizjologiczne, między innymi w naprawie dojrzałych,

uszkodzonych organów, we wzroście i zagnieżdżaniu się zarodka [2].

Nadmierna ekspresja EGFR może powodować proliferację komórek, a to

w efekcie prowadzi do zmian nowotworowych. Zwiększona aktywność bardzo

często jest przyczyną zwiększonej agresywności przebiegu choroby, mniej

efektywnej odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe [1].

Aktualnie naukowcy prowadzą badania nad uzyskaniem środków, które

skutecznie, oraz w bezpieczny sposób będą zmniejszały nadmierną ekspresję

receptorów czynnika wzrostu naskórka. Jak do tej pory opracowano dwa

mechanizmy hamujące funkcję EGFR [2].

2. Cel pracy

Celem pracy jest ukazanie w jaki sposób nadmierna aktywność re-

ceptora czynnika wzrostu naskórka wpływa na proces nowotworzenia.

W pracy zostaną przedstawione mechanizmy nadekspresji, oraz metody

hamujące zwiększoną aktywność EGFR.

3. Charakterystyka EGFR

3.1. Synteza

Receptory czynnika wzrostu naskórka są kodowane przez protoonkogeny

z grupy c-erbB. Geny te ulokowane są na chromosomie 7, w obrębie jego

krótszego ramienia w pozycji 12.1-12.3 (Rysunek 1). Dokładna molekularna 1 [email protected], Studenckie Koło Naukowe Biochemików, Wydział Biologii

i Biotechnologii, Uniwersytet Marii Curie-Skłodowskiej w Lublinie

Katarzyna Czerewko

56

lokalizacja na chromosomie 7 wynosi od 55,019,032 do 55,207,338 par

zasad. Geny te często ulegają mutacjom. Konsekwencją tego zjawiska jest

powstawanie atypowych form tego receptora. Nieprawidłowości zachodzą

zarówno w domenie zewnątrzkomórkowej, wewnątrzkomórkowej jak

i domenie kinazy tyrozynowej [3].

Rysunek 1. Lokalizacja genu odpowiedzialnego za syntezę EGFR na chromosomie 7 w pozycji

12.1-12.3 krótszego ramienia [3]

3.2. Budowa

Receptor czynnika wzrostu naskórka jest białkiem transbłonowym,

zbudowanym z domeny zewnątrzkomórkowej, domeny transbłonowej oraz

domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej. Dokładna

budowa receptora została przedstawiona na Rysunku 2.

Domenę zewnątrzkomórkową tworzy 621 aminokwasów. Jest ona

N-końcowym fragmentem łańcucha białkowego. Posiada dwa miejsca,

które wiążą ligand oraz dwa regiony bogate w cysteinę, które biorą udział

w dimeryzacji receptorów. Struktury te tworzą „kieszeń”, która przyłącza

ligand [2, 4].

Domena transbłonowa, która kotwiczy receptor w błonie komórkowej

zbudowana jest z 23 aminokwasów, zaś domena wewnątrzkomórkowa, którą

tworzą 542 aminokwasy, posiada liczne miejsca fosforylacji oraz receptor

łącznikowy odpowiadający za regulację – między innymi za hamowanie

aktywności receptora i jego internalizację zależna od liganda [2, 4].

Nadekspresja EGFR – główny czynnik nowotworzenia

57

Rysunek 2. Schematyczna budowa receptora czynnika wzrostu naskórka – EGFR (epidermal

growth factor receptor) Cbl – rodzina ligaz związanych z ubikwityną, będących regulatorami

hamującymi receptory związane z kinazą tyrozynową; COOH – C-końcowy fragment łańcucha

polipeptydowego; Grb2 (growth factor receptor binding protein 2) – białko wiążące receptor

czynnika wzrostu 2; NH2 – N-końcowy fragment łańcucha polipeptydowego; PLCγ

(phospholipase C gamma) – fosfolipaza C gamma; Shc – rodzina białek łącznikowych; Y992,

Y1045, Y1068, Y1086, Y1148 i Y1172 – lokalizacje miejsc fosforylacji (liczby odpowiadają

numerom kolejnych aminokwasów związanych z procesami fosforylacji) [2]

3.3. Rola rodziny receptorów Erb w procesach fizjologicznych

ErB jest to rodzina receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej.

W warunkach prawidłowej aktywności receptory z rodziny Erb pełnią bardzo

ważne funkcje fizjologiczne. Czynniki wzrostu biorą udział w produkcji

różnego rodzaju komórek. Pełnią rolę głównie w angiogenezie, adhezji, fibro-

genezie, tworzeniu matriksu zewnątrzkomórkowego, odpowiedzi immuno-

logicznej, oraz migracji komórek [5]. U ssaków EGF jest najważniejszym

ligandem dla EGFR. Jest on również silnym środkiem mitogennym, który

stymuluje proliferację, migrację oraz różnicowanie oligodendrocytów [6].

Czynniki wzrostu obecne są również u Drosophila, gdzie są odpo-

wiedzialne za wiele istotnych procesów. U muszki owocowej naskórkowy

czynnik wzrostu jest oznaczony jako DER. Najważniejsze z pełnionych przez

niego funkcji zostały zamieszczone w Tabeli 1 [7].

Katarzyna Czerewko

58

Tabela 1. Udział naskórkowego czynnika wzrostu podczas rozwoju u Drosophila

Proces Dokładna funkcja

Embriogeneza

Segmentacja

Specyfikacja prekursorów mięśniowych

Udział w tworzeniu neuroektodermy podczas gastrulacji

Specyfikacja oenocytów

Neurogeneza Różnicowanie neuronów w blaszce

Spermatogeneza Ograniczenia zdolności odnawiania się komórek

macierzystych w komórkach cyst

Oogeneza Migracja komórek granicznych

Determinacja tylnych komórek folikularnych

Źródło: Opracowanie własne na podstawie [7]

Istnieją również doniesienia o pełnieniu istotnych funkcji podczas rozwoju mysich zarodków. Mianowicie już w 13 dniu ciąży u myszy obecne są receptory czynnika wzrostu naskórka. EGF jak i jego receptory prawdo-podobnie mogą brać udział w tworzeniu podniebienia wtórnego. W niez-nacznym stopniu odpowiadają także za wyrzynanie się zębów u myszy [8].

3.4. Ligandy dla receptora EGFR

Receptor czynnika wzrostu naskórka należy do rodziny receptorów Erb. W obrębie tej rodziny wyróżniono 4 receptory: ErbB-1/EGFR/HER-1, ErbB-2/HER-2, ErbB-3/HER-3,ErbB-4/HER-4. Jak do tej pory poznano ponad 3000 związków będących agonistami dla tych receptorów. Największa liczbę wśród nich stanowią czynniki i modulatory wzrostu. Cechą, która łączy te wszystkie związki jest obecność co najmniej jednej domeny występującej u EGF [1, 2, 4]. Jednakże każdy z ligandów ma różne powinowactwo do danych receptorów w związku z tym można je zróżnicować ze względu na tą cechę. Związkami, które głównie aktywują EGFR jest TGF-α oraz EGF [9].

EGF jest wytwarzany przez wiele komórek. Należą do nich między innymi: eozynofile, trombocyty, monocyty, neutrofile, makrofagi oraz keranocyty. EGF aktywuje proliferację i migrację keranoctów i komórek mezenchymalnych. Jedną z najważniejszych funkcji tego białka jest pobu-dzenie fibroblastów do produkcji kolagenu – ma to bardzo duże znaczenie podczas gojenia naskórka [10]. Posiada on domenę podobną do EGF i zbu-dowana jest ona z 50 aminokwasów, zaś reszty cysteinowe mają stałą, określoną lokalizację [1, 11].

TNF-α (transformujący czynnik wzrostu alfa) produkowany jest przede wszystkim przez makrofagi, keranocyty oraz komórki przysadki i mózgu. Jego główną rolą jest pobudzanie proliferacji fibroblastów oraz indukcja nabłonków i tworzenie naczyń krwionośnych. TNF-α posiada prawie jednakową sekwencje aminokwasową z sekwencja EGF [12].


59

Tabela 2. Rodzina receptorów Erb B i ich ligandy. EGF (epidermal growth factor) – czynnik

wzrostu naskórka, HB-EGF (heparin binding – epidermal growth factor) – czynnik wzrostu

naskórka wiążący heparynę, TGF-α (transforming growth factor – α) – transformujący czynnik

wzrostu – α, NRG-1, -2, -3 i -4 – neuregulina-1, -2, -3 i -4

Receptor Ligand

ErbB-1

HER-1

EGFR

EGF (nadrodzina – ok. 3 tys. związków)

HB-EGF

TGF-α

Amfiregulina

Betacelulina

Epiregulina

ErbB-2

HER-2 neu Brak zidentyfikowanych ligandów

ErbB-3

HER-3

Heregulina

NRG1

NRG2

ErbB-4

HER-4

NRG1

NRG2

NRG3

NRG4

Heregulina

Betacelulina

HB-EGF

Epiregulina

Źródło: [2]

4. Nadekspresja EGFR

Jak już wcześniej wspomniano receptory czynnika naskórkowego

wzrostu pełnią bardzo istotne funkcje fizjologiczne. Niekiedy dochodzi do

zwiększenia ekspresji tych receptorów co skutkuje niekontrolowanym

podziałem komórkowym, a w konsekwencji do rozwoju nowotworu.

Nadekspresję zaobserwowano głównie na powierzchni komórek nowo-

tworów złośliwych zlokalizowanych w obrębie: płuc, jelita grubego, szyjki

macicy, piersi oraz w największym stopniu okolicy głowy i szyi (Tabela 3).

Powoduje ona zwiększenie zdolności komórek nowotworowych do zajmo-

wania coraz to nowych tkanek [2, 13].

Katarzyna Czerewko

60

Tabela 3. Nowotwory złośliwe, na komórkach których stwierdza się nadmierną ekspresję

receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) w porównaniu z przerzutowaniem na narządy

docelowe

Nowotwory złośliwe

charakteryzujące się

nadmierną ekspresją EGFR

Nadmierna

ekspresja EGFR

(% przypadków)

Przerzutowanie

30-50% przypadków

Nowotwory okolicy głowy

i szyi 70-100 Brak danych

Niedrobnokomórkowy rak

płuca 34-90 Nadnercza, mózg

Rak jelita grubego 45-80 Kości, nadnercza,

wątroba

Rak szyjki macicy 25-72 Nadnercza, płuco

Rak gruczołu krokowego 40-70 Kości

Rak piersi 35-70 Nadnercza

Rak jajnika 35-60 Płuco

Rak żołądka 30-60 Brak danych

Rak trzustki 30-50 Brak danych

Glejak wielopostaciowy 10-50 Brak danych

Źródło: opracowanie własne na podstawie [2, 14]

Aktualnie wyróżnia się kilka przyczyn nadmiernego pobudzenia

EGFR [2]:

nadmierna ekspresja EGFR;

samopobudzanie EGFR na drodze mechanizmu autokrynnego, tzw.

autocrine switch;

heterodimeryzacja;

wymianę sygnałów pomiędzy receptorami, tzw. cross-talk;

fosforylację krzyżową, tzw. cross-phosphorylation;

mutację genu kodującego syntezę EGFR.

4.1. Samopobudzanie EGFR na drodze mechanizmu

autokrynnego, tzw. autocrine switch

W normalnych warunkach fizjologicznych hormon wzrostu oddziałuje na

receptory na drodze parakrynnej – GH wydzielany przez odpowiednie ko-

mórki wywiera wpływ na receptory komórek sąsiadujących za pośrednictwem

płynu międzykomórkowego. W następstwie transformacji nowotworowej


61

komórka wytwarza hormon, który działa na receptory zlokalizowane na niej

samej – działanie autokrynne. Takie zjawisko może prowadzić do stymulacji

EGFR, a co dalej za tym idzie przyśpiesza nowotworzenie [2, 15, 18].

4.2. Dimeryzacja

Dimeryzacja jest to oddziaływanie wyłącznie pomiędzy dwoma pobu-

dzonymi receptorami. Wyróżniamy: homodimeryzację – łączenie się takich

samych receptorów oraz heterdimeryzację – gdy łączą się receptory o różnej

budowie [16].

Receptor czynnika wzrostu naskórka jest zdolny do tworzenia homo-

i heterodimerów wraz z HER-2. Zarówno homodimery EGFR jak i hetero-

dimery powstałe z połączenia z HER-2 mają bardzo wysokie powinowactwo

do ligandów charakterystycznych dla EGFR [2].

Zjawisko dimeryzacji może pomóc w rozwiązaniu dotychczas nie-

jasnych sytuacji. Za przykład może tu posłużyć pobudzenie receptora przy

braku jego liganda. Na Rysunku 3 została przedstawiona homodimeryzacja

EGFR [16].

Rysunek 3. Kontakt przez interfejs EGFR podczas dimeryzacji. I – domena I, II – domena II,

biorąca udział w procesie dimeryzacji, III – domena III, IV – domena IV.

Opracowanie własne na podstawie [16]

Katarzyna Czerewko

62

4.3. Fosforylacja krzyżowa, tzw. cross-phosphorylation

Krzyżowa fosforylacja domen kinazy tyrozynowej receptorów jest możliwa

dzięki dimeryzacji. Dodatkowo szlaki sygnałowe muszą mieć podobne etapy

(Rysunek 4). W pierwszym etapie zaktywowany heterodimer (A) działa na

białko należące do swojego szlaku (B). Następnie pobudzone białko oddziałuje

na kolejne białko oraz identyczne białko należące do szlaku drugiego receptora

z heterodmieru (C). W wyniku tej reakcji powstają dwa pobudzone białka,

które należą do szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego różnych

receptorów tworzących wspólny heterodimer. Zaaktywowane białka działają

na białko tylko z jednego szlaku (D). Szlak przekaźnictwa komórkowego jest

zależny od receptorów tworzących dimer. EGFR będący homodimerem jest

w stanie związać się z: Shc (białka łącznikowe), Cbl (ligazy związane

z ubikwityną) i Grb2 (białko wiążące HER-2) zaś heterodimer EGFR/HER-4

przyłącza tylko Shc [2, 19].

Rysunek 4.Fosforylacja krzyżowa – cross cross-phosphorylation.

Opracowanie własne na podstawie [2]

4.4. Wymiana sygnałów pomiędzy receptorami, tzw. cross-talk

Cross-talk jest to wymiana sygnałów pomiędzy receptorami, które

należą do odrębnych układów receptorów. Wyróżniono 2 mechanizmy

transaktywacji:

składowe kaskady kinazy tyrozynowej receptora z rodziny ErbB są

fosforylowane przez domeny kinazy tyrozynowej receptora z innej

grupy;

aktywacja receptora następuje w wyniku pobudzenia receptora

z innej grupy.


63

Pierwszy mechanizm można zobrazować na przykładzie interakcji po-

między receptorami dla hormonu wzrostu oraz dla czynnika wzrostu naskórka.

Kinaza tyrozynowa receptora hormonu wzrostu zostaje aktywowana, co

prowadzi do aktywacji białka JAK (Janus-type tyrosine kinase – kinaza

tyrozynowa typu Janus). Białko to następnie fosforyluje tyrozynę należącą

do domeny kompleksu kinazy zależnej od EGFR. Efektem tego zjawiska jest

aktywacja kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK, mitogen-activated protein

kinase), która wchodzi w skład kaskady kinazy tyrozynowej EGFR [2, 4].

Przykładem drugiego mechanizmu jest wymiana sygnałów pomiędzy

EGFR a receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCRs, G protein-coupled

receptors). W wyniku połączenia GPCR ze swoim ligandem (np. endotelina,

bombazyna) następuje aktywacja metaloproteinazy, która w efekcie powoduje

wydzielenie pro-HB-EGF (pro-heparin-binding-epidermal growth factor

– prekursor czynnika wzrostu naskórka wiążącego heparynę) do HB-EGF.

Zaktywowany HB-EGF pobudza EGFR na drodze auto- i parakrynnej [4, 20].

4.5. Mutacja genu kodującego syntezę EGFR

Jak już wcześniej wspomniano geny odpowiedzialne za syntezę

receptora czynnika wzrostu naskórka zlokalizowane są na chromosomie

7 w pozycji 12.1-12.3 krótszego ramienia. Niekiedy zdarza się, że wystę-

pują mutacje w tym regionie. Konsekwencją tego zaburzenia jest synteza

nieprawidłowych form EGFR. Jak do tej pory poznano trzy warianty

mutacji tego receptora, pośród których najczęściej spotykany jest wariant

III – EGFRvIII. Zmutowany receptor czynnika wzrostu naskórka nie

posiada zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand. W wyniku braku

tego elementu domena kinazy tyrozynowej ulega ciągłemu pobudzeniu.

EGFRvIII powstają w wyniku delecji 2-7 egzonów tego genu [21]. Wariant

III EGFR stwierdzono w komórkach nowotworowych różnych odmian

raka. Zaobserwowano go między innymi w komórkach raka piersi, gdzie

bierze udział w proliferacji chorych komórek oraz rozwoju nowotworu

[22]. Mutanty typu III wykryto również w różnych odmianach glejaka

zarówno złośliwym, gwieździstym jak i wielopostaciowym [21].

5. Leczenie nadmiernej ekspresji EGFR

Aktualnie trwają badania nad uzyskaniem leków, które by skutecznie

oraz w bezpieczny sposób hamowany nadmierną ekspresję receptora czyn-

nika wzrostu naskórka. Zarówno wyniki badań eksperymentalnych jak

i klinicznych dają dużą nadzieję na znalezienie metod postępowania

przeciwnowotworowego. Podczas leczenia raka trzustki zastosowano przeciwciała monoklonalne,

które skierowane były przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie EGFR.

Katarzyna Czerewko

64

W tym przypadku wypróbowano również inhibitory kinazy tyrozynowej. Badania przedkliniczne prowadzone na raku trzustki wykazały skuteczność wyżej wymienionych sposobów leczenia. Zastosowano również leczenie skojarzone inhibitora kinazy tyrozynowe – TKI (erlotynibu) z lekami cyto-statycznymi (gemcytabiną). Tego typu terapia jest coraz częściej wpro-wadzana u pacjentów gdyż daje pozytywne wyniki prognostyczne [24].

Gefitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej. Jest on jednym z naj-częściej stosowanych leków interferujących nadekspresję EGFR w różnych typach nowotworów. Działa on tylko na niezmutowaną postać EGFR. Najsilniejsze działanie ma w przypadku mutacji punktowych w eksonach 19 i 21 genu odpowiedzialnego za syntezę receptora czynnika wzrostu naskórka. Wykorzystywany jest on do leczenia między innymi: glejaków oraz niedrobno komórkowych nowotworów płuc [25].

Bardzo popularnym inhibitorem kinazy tyrozynowej podobnym do gefitynibu jest erlotynib. Jego rola polega na zmniejszeniu ekspresji EGFR jak i EGFRvIII w komórkach glejaków, a także hamuje rozprzestrzenianie się nowotworu. Kiedy erlotynib został użyty po raz pierwszy przeciwko glejakom 25% pacjentów uzyskało w pewnym stopniu odpowiedź lub stabilizację choroby. Jednak w drugiej i trzeciej fazie leczenia nie przyniósł on już aż tak dobrych wyników [25, 26].

6. Podsumowanie

Nadekspresja receptora czynnika wzrostu naskórka występuje na większości komórek złośliwych nowotworów. Z tego powodu rozpoczęto badania w kierunku poszukiwania leków interferujących nadmierną aktyw-ność EGFR. Do tej pory zastosowano inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), przeciwciała monoklonalne. Najbardziej obiecujące wydają się być TKI, gdyż są dobrze tolerowane przez pacjentów w większości przypadków oraz mają mało działań niepożądanych.

Literatura

1. Sasaki T., Hiroki K., Yamashita Y. The Role of Epidermal Growth Factor Receptor in Cancer Metastasis and Microenvironment, BioMed Research International, 3 (2013), s. 1

2. Wojtukiewicz M. Z., Rybałtowski M., Sierko E. Podstawy biologiczne terapii ukierunkowanej na receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), Nowotwory, Journal of Oncology, 58 (2008), s. 2-10

3. Genetic Home Reference, EGFR, http://ghr.nlm.nih.gov/gene/EGFR [02.01.2016] 4. Wojtukiewicz M. Z., Sierko E., Szambora P. Patofizjologiczne podstawy terapii

ukierunkowanej na zahamowanie funkcji receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), 6:5(2010), s. 217-227

5. Olakowski M. Rola czynników wzrostu w patogenezie raka trzustki Część I: Receptory nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) i czynnik wzrostu wiążący


65

heparynę podobny do EGF (HB-EGF), Przegląd Gastroenterologiczny, 2:4 (2007) s.170-174

6. Galvez-Contreras A. Y., Quiñones-Hinojosa A., Gonzalez-Perez O. The role of EGFR and ErbB family related proteins in the oligodendrocyte specification in germinal niches of the adult mammalian brain, Frontiers in Cellular Neuroscience, 7: 258 (2013), s. 1-2

7. Shilo B. Z. Signaling by the Drosophila epidermal growth factor receptor pathway during development, Experimental Cell Research, 284:1 (2003), s. 140-9

8. Adamson E. D., Deller M. J., Warshaw J. B. Functional EGF receptors are present on mouse embryo tissues, Nature, 291 (1981), s.656-657

9. Hynes N. E., Horsch K., Olayioye M. A. The ErbB receptor tyrosine family as signal integrators, Endocrine-Related Cancer, 8 (2001), s. 151-2

10. Czarniakowska-Bołtuć M., Ziętkowski Z., Bodzenta-Łukaszyk A. Rola wybranych czynników wzrostowych w astemie, Alergia Astma Immunologia, 17:4 (2012), s.172-179

11. Ogiso H., Ishitani R., Nureki O. Crystal structure of the complex of human epidermal growth factor and receptor extracellular domains, Cell, 110 (2002), s.775-787

12. Sanak M., Cytokiny i szlak fosforylacji białek, http://www.mp.pl/artykuly/10565 [04.01.2016]

13. Wells A. EGF receptor, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 31 (1999), s.637-43

14. Chechlińska M. Rola cytokin w procesie nowotworzenia, Nowotwory, Journal of Oncology, 53 (2003), s. 654

15. Wan-Nan U. Chen, Woodbury R. L., Kathmann L. E., Opresko L. K., Zangar R. C., Wiley H. S., Thrall B. D. Induced Autocrine Signaling through the Epidermal Growth Factor Receptor Contributes to the Response of Mammary Epithelial Cells to Tumor Necrosis Factor α, The Journal of Biological Chemistry, 279 (2004), s. 18488-18496

16. Dawson J. P, Berger M. B., Lin C. C., Schlessinger J., Lemmon M. A., Ferguson K. M. Epidermal Growth Factor Receptor Dimerization and Activation Require Ligand-Induced Conformational Changes in the Dimer Interface, Molecular and Cellular Biology, 25:17 (2005), s. 7734-7742

17. Romero G. G. The Role of the Cell Background in Biased Signaling, 2014, https://books.google.pl/books?id=pCKOAwAAQBAJ&pg=PA64&lpg=PA64&dq=%28crossphosphorylation+EGFR&source=bl&ots=FqPmC6F14L&sig=cWE5Z1aFtsjPq3m3Tv85mBvZ60&hl=pl&sa=X&ved=0ahUKEwi3xOPDr5LKAhUEc3IKHf5LBwEQ6AEIbDAI#v=onepage&q=%28cross-phosphorylation%20EGFR&f=false [05.01.2016]

18. Lu C., Kerbel R. S. Interleukin-6 undergoes transition from paracrine growth inhibitor to autocrine stimulator during human melanoma progression, The Journal of Cell Biology, 120 (1993), s. 1281-1288

19. Ibach J., Radon Y., Gelléri M., Sonntag M. H., Brunsveld L., Bastiaens P. I. H., Verveer P. J. Single Particle Tracking Reveals that EGFR Signaling Activity Is Amplified in Clathrin-Coated Pits, Plose One, 10:11 (2015), e0143162:1-e0143162:22

Katarzyna Czerewko

66

20. Lappano R., Marco P., Francesco E. M., Chimento A., Pezzi V., Maggiolini M. Cross-talk between GPER and growth factor signaling, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 137 ( 2013), s. 50-56

21. Viana-Pereira M., Lopes J. M., Little S. Milanezi F., Basto D., Pardal F., Jones C., Reis R. M. Analysis of EGFR overexpression, EGFR gene amplification and the EGFRvIII mutation in Portuguese high-grade gliomas, Anticancer Research, 28 (2008), s. 913-920

22. Tang C. K., Gong X. Q., Moscatello D. K., Wong A. J., Lippman M. E. Epidermal growth factor receptor vIII enhances tumorigenicity in human breast cancer, Cancer Research 60 (2000), s.3081-7

23. Paez J. G., Janne P. A., Lee J. C., Tracy S., Greulich H., Gabriel S., Herman P., Kaye F. J., Lindeman N., Boggon T. J,. Naoki K., Sasaki H., Fujii Y., Eck M. J., Sellers W. R., Johnson B. E, Meyerson M. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, Science, 304 (2004), s.1497-500

24. Cohenuram M., Saif M. W. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition Strategies in Pancreatic Cancer: Past, Present and the Future, 8 (2007), s.4-15

25. Mahipal A., Kothari N., Gupta S. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: Coming of Age, Cancer Control, 21 (2014) s.74-79

26. Sierko E., Wojtukiwicz M. Interferowanie z funkcją EGFR – nowe możliwości leczenia chorych na glejaki mózgu?, Onkologia w Praktyce Klinicznej, 7:4 (2001), s. 215-223


Streszczenie EGFR (receptor czynnika wzrostu naskórka) zlokalizowany jest w błonach komórek nabłon-kowych oraz na komórkach mezenchymatycznych. Należy on do receptorów Erb, które wykazują aktywność kinazy tyrozynowej. EGFR występuje jako pojedynczy polipeptyd, o masie 170 kDa, w skład którego wchodzi 1186 aminokwasów. Ma on postać przezbłonowego białka, zbudowanego z domeny zewnątrzkomórkowej, wewnątrzkomórkowej oraz domeny przez błonowej. W ostatnich czasach zlokalizowano wiele związków stymulujących EGFR między innymi należą do nich modulatory i czynniki wzrostu. Przykładami takich substancji są: EGF, TGF-α, epiregulina. Szczególną uwagę należy zwrócic na to, że ligandy mają różne powinowactwo do konkretnych receptorów w rodzinie Erb. Ligand łącząc się z EGFR powoduje jego pobudzenie, co skutkuje uaktywnieniem szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego. Receptory Erb wykazujące prawidłową aktywność pełnią ważne funkcje fizjologiczne: naprawa dojrzałych, uszkodzonych organów, we wzroście i zagnieżdżaniu się zarodka czy rozwoju gruczołu piersiowego. Nadmierna ekspresja EGFR może powodować proliferację komórek, a to w efekcie prowadzi do zmian nowotworowych. Nadekspresję zaobserwowano głównie na powierzchni komórek nowotworów złośliwych w obrębie: jelita grubego, płuc, piersi, szyjki macicy, oraz z największym nasileniem w okolicy głowy i szyi. Wyróżnia się kilka podstawowych mechanizmów nadmiernego pobudzenia EGFR: nadmierna ekspresja EGFR, zwiększone stężenie liganda, heterodimeryzacja, fosforylacja krzyżowa – cross-phosphorylation, a także mutacje genów kodujących syntezę EGFR. Aktualnie trwają badania nad uzyskaniem środków, które bezpiecznie, oraz w skuteczny sposób będą zmniejszały nadmierną ekspresję receptorów czynnika wzrostu naskórka. Do tej pory opracowano dwa mechanizmy hamujące funkcję EGFR. Słowa kluczowe: EGFR, receptor czynnika wzrostu naskórka, nowotworzenie


67

Overexpression of EGFR – the main factor in carcinogenesis

Abstract

EGFR (epidermal growth factor receptor) is located in the cell membranes of epithelial and

mesenchymal cells. It belongs to the family of Erb receptors which possess tyrosine kinase

activity. EGFR is present as a single polypeptide of 170 kDa, consisting of 1186 amino acids. He

has a form as a transmembrane protein constructed from the extracellular domain, the extra-

cellular and the transmembrane domain.

In the last times, they located more compounds that stimulate EGFR include, among others,

to their modulators and growth factors. Examples of such substances are: EGF, TGF-α,

epiregulin. Particular attention should be paid to the fact that they have different affinity ligands

for specific receptors in the family Erb. Ligand connecting with EGFR causes stimulation which

results in activation of intracellular signaling pathways.

Erb receptors shows normal activity have important physiological functions: repair mature,

damaged organs, growth and nesting of the embryo or the development of the mammary gland.

Overexpression of EGFR may cause cell proliferation, and this in turn leads to carcinogenesis.

Overexpression was observed mainly on the surface of malignant cell around the colon, lung,

breast, cervix, and with the greatest intensity in the region of the head and neck. There are several

basic mechanisms of excessive stimulation of EGFR: EGFR over-expression, increased

concentration of ligand, heterodimerization, phosphorylation cross – cross-phosphorylation,

as well as mutations in the genes encoding the synthesis of the EGFR.

Currently, research is ongoing means that safely and effectively will reduce overexpression

of epidermal growth factor receptors. Until now, researchers developed two mechanisms to

inhibit the function of EGFR.

Keywords: EGFR, epidermal growth factor receptor, carcinogenesis

68



3

Nowe możliwości

w leczeniu systemowym nowotworów płuc

– przegląd badań klinicznych

1. Wprowadzenie

Rak płuca to nowotwór złośliwy pierwotnie wywodzący się z nabłonka wyścielającego oskrzela i oskrzeliki. Spośród wszystkich chorób onkologicznych rak płuca od wielu lat stanowi najpoważniejszy problem zdrowotny w krajach rozwiniętych. Nowotwory płuc zajmują drugie miejsce u mężczyzn i u kobiet pod względem zachorowalności, zaś pierwsze u obu płci pod względem umieralności [1]. Według Krajowego Rejestru Nowo-tworów raka płuca rozpoznaje się u około 15 tysięcy mężczyzn i 6 tysięcy kobiet rocznie, przy czym około 95% zachorowań przypada na wiek powyżej 50 roku życia i 3-krotnie częściej chorują mężczyźni. Tendencja wzrostowa zachorowalności na raka płuc u mężczyzn utrzymywała się do połowy lat 90-tych, następnie przechodząc w niewielki trend spadkowy, podczas gdy liczba nowych zachorowań u kobiet nieprzerwanie rośnie a ilość zgonów z powodu raka płuca u kobiet przekroczyła nawet tę z powodu najczęstszego w tej grupie raka piersi [1]. Oprócz dużej częstości występowania o dużym znaczeniu społecznym tej choroby decyduje także jej przebieg kliniczny. Nowotwory płuc charakteryzują się wybitnie złym rokowaniem dotyczącym wieloletniego przeżycia i pochłaniają rocznie niemal tyle ofiar, ile stawianych jest w ciągu roku nowych rozpoznań. Według aktualnych danych epidemiologicznych w naszym kraju z powodu raka płuca umiera rocznie 22 tysiące osób a współczynniki umieralności wciąż pozostają wyższe niż w krajach Unii Europejskiej [1].

Leczenie systemowe zajmuje ważne miejsce w terapii raka płuca, przy czym odgrywa zasadniczą rolę w przypadku drobnokomórkowych nowo-tworów płuc i jest jedną z opcji terapii w zaawansowanych nowotworach

1 [email protected]; Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski z Oddziałem





Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd badań klinicznych

69

niedrobnokomórkowych [2]. Mimo, że w ciągu ostatnich 20 lat terapia onkologiczna raka płuca uległa znaczącym zmianom, nie udało się osiągnąć wyraźnej poprawy wyników leczenia. Odsetki pacjentów z rakiem płuc, którzy przeżywają 5 lat od postawienia rozpoznania wciąż pozostają skrajnie niskie i wynoszą w Polsce około 11,9% u mężczyzn i 16,9% u kobiet [1]. Z uwagi na olbrzymią częstość występowania raka płuc w populacji Polski i świata a także wciąż niekorzystne wyniki obecnego leczenia, znalezienie nowych metod walki z tym nowotworem okazuje się zagadnieniem priorytetowym. Wiele nowych metod leczenia znajduje się obecnie na różnym etapie badań klinicznych, które są szansą na jeszcze lepsze poznanie tego nowotworu i odnalezienie stutecznych oraz dobrze tolerowanych leków.

2. Cel pracy

Celem pracy był przegląd najbardziej interesujących nowych metod terapii systemowej raka płuc, które mogą w przyszłości przyczynić się do poprawy rokowania u pacjentów z tym trudnym do leczenia nowotworem złośliwym. W pracy uwzględniono opis mechanizmów działania badanych leków oraz etap badań na jakim aktualnie się znajdują.


Przeglądu nowych metod leczenia raka płuca dokonano w oparciu o obowiązujące wytyczne postępowania a także aktualne publikacje z okresu 2006-2016. Prac związanych z omawianych tematem poszuki-wano przy pomocy bazy publikacji naukowych Pubmed a także wyszuki-warki badań klinicznych www.clinicaltrials.gov

4. Charakterystyka raków płuca

4.1. Cechy histopatologiczne i molekularne

Rak płuca jest w istocie dużą heterogenną histopatologicznie grupą nowotworów wywodzących się z nabłonka oskrzela. Podstawowy podział histologiczny raków płuca uwzględnia raka drobnokomórkowego (ok.15% przypadków) oraz niedrobnokomórkowego, który obejmuje: raka gruczołowego (40%), płaskonabłonkowego (30%) i wielkokomórkowego (ok. 10% przypadków) [2]. Nowotwory o utkaniu niedrobnokomórkowym mogą wykazywać określone zaburzenia molekularne warunkujące wzrost nowotworu i mogące stanowić punkt uchwytu dla terapii celowanej. Wśród najczęściej badanych zaburzeń stwierdzana jest obecność mutacji aktywującej w genie EGFR a także rearanżacja i różnorodne mutacje genu ALK, stwierdzane najczęściej w rakach gruczołowych (około 10-15% chorych w populacji Polskiej), u kobiet a także u osób z ujemnym wywia-dem palenia tytoniu [2].


70

4.2. Charakterystyka kliniczna

Powszechnym czynnikiem etiologicznym olbrzymiej większości

nowotworów płuc jest palenie papierosów. Substancje smoliste zawarte

w dymie tytoniowym obejmują ponad 200 substancji, działających

karcynogennie. Najsilniejszy związek z paleniem wykazują rak płasko-

nabłonkowy, olbrzymiokomórkowy a także rak drobnokomórkowy, podczas

u osób niepalących głównym typem raka płuc są guzy o utkaniu gruczo-

łowym [3]. Nowotwory płuc najsilniej powiązane z paleniem tytoniu

zlokalizowane są najczęściej odwnękowo, natomiast częstą lokalizacją raka

gruczołowego czy olbrzymiokomórkowego jest położenie obwodowe. Raki

płuc charakteryzują się różnym przebiegiem klinicznym, jednak wspólną

cechą wszystkich typów jest fakt braku wywoływania charakterystycznych

objawów we wczesnych stadiach choroby. W przypadku dużego zaawanso-

wania nowotworu zauważalnym objawem może być kaszel, zwiększona

częstość infekcji dróg oddechowych, duszność, utrata masy ciała lub

objawy wynikające z przerzutów odległych (objawy neurologiczne, bóle

kostne, złamania patologiczne, bóle w nadbrzuszu) [3]. Dotychczas nie

istnieją badania przesiewowe o udowodnionej skuteczności dla obniżenia

umieralności z powodu raka płuca a większość przypadków pozostaje

rozpoznawana późno, co przekłada się na trudności terapeutyczne

i niepomyślną prognozę.

Rak drobnokomókowy i nowotwory niedrobnokomórkowe znacząco

różnią się biologią, przebiegiem klinicznym a także wrażliwością na

poszczególne formy leczenia onkologicznego. Nowotwory o utkaniu

drobnokomórkowym charakteryzują się dużą złośliwością, szybkim prze-

biegiem, skłonnością do wczesnego uogólnienia choroby a także dużą

wrażliwością na chemioterapią i napromienianie. Z uwagi na wysoką

proliferację i niestabilność genetyczną komóki te łatwo rozwijają jednak

oporność na zastosowane metody terapii onkologicznej, ponadto nie

posiadają dogodnych punktów uchwytu dla leczenia ukierunkowanego

molekularnie. Nowotwory niedrobnokomórkowe cechuje często nieco

stabilniejszy przebieg i mniejsza skłonność do dawania przerzutów odleg-

łych. Przy znacznie słabszej wrażliwości na chemio- i radioterapię są one

jednak w części przypadków operacyjne w momencie rozpoznania, dodat-

kowo głównie raki gruczołowe zawierają defekty molekularne stanowiące

punkty uchwytu dla terapii celowanych. Problemem jest wciąż leczenie

zaawansowanych nowotworów płaskonabłonkowych, nieresekcyjnych,

opornych na standardowe leczenie systemowe i słąbo poddatnych na

terapie ukierunkowane molekularnie.

Każdorazowo podczas diagnostyki raka płuca konieczna jest wnikliwa

ocena stopnia zaawansowania choroby, która może być dokonana przy


71

pomocy badania TK klatki, jamy brzusznej i miednicy, badania PET

a także (w przypadku raka niedrobnokomórkowego) badania TK głowy.

Z punktu widzenia terapii niedrobnokomórkowego raka płuca szczególnie

ważna jest ocena zajęcia węzłów chłonnych rozwidlenia tchawicy i przy-

mostkowych (cecha N2), gdyż decyduje ono o kwalifikacji do leczenia

chirurgicznego lub braku tej możliwości. W przypadku raka drobnokomór-

kowego większość rozpoznań jest stawianych w stadium choroby uogól-

nionej (stopień IV, obecność przerzutów odległych), około 20-40% rozpo-

znawanych jest w stopniach I-III (local disease), w której leczenie ma

intencję radykalności [3].

Rokowanie w raku płuca jest poważne, przy czym u chorych z rakiem

drobnokomórkowym jest na ogół gorsze niż u tych z guzami niedrobno-

komórkowymi. Korzystnymi czynnikami rokowniczymi jest niższy stopień

zaawansowania choroby, dobry stan sprawności a w przypaku raka

niedrobnokomórkowego także nieobecność mutacji w genie KRAS.

Czynnikami predykcyjnymi dobrej odpowiedzi na określoną terapię są

niektóre zaburzenia molekularne (mutacja aktywująca EGFR, rearanżacja

ALK) oraz typ histologiczny (niepłaskonabłonkowy – lepsza odpowiedź na

chemioterapię) [2].

5. Aktualnie obowiązujący standard leczenia onkologicznego

raka płuca

Leczenie onkologiczne nowotworów płuc zależy od typu histologicznego,

stopnia zaawansowania klinicznego oraz określonych klinicznych oraz

molekularnych czynników rokowniczych i obejmuje postępowanie chirur-

giczne, radioterapię, chemioterapię oraz leczenie ukierunkowane moleku-

larnie (inhibitory kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu i inhi-

bitory angiogenezy).

5.1. Rak niedrobnokomórkowy

Nowotwór ten wykazuje stosunkową oporność na konwencjonalną

chemioterapię. Podstawową metodą leczenia jest zabieg chirurgiczny

(możliwy do wykonania przy braku zajęcia węzłów chłonnych poniżej

rozwidlenia tchawicy oraz przymostkowych tj bez cechy N2 w stopniu

zaawansowania do IIB i niektórych przypadkach IIIA) polegający na

pierwotnej doszczętnej resekcji miąższu płucnego (lobektomia, pneumo-

nektomia), uzupełniony o radioterapię. W sytuacji niewielkiego zajęcia

śródpiersia oraz przy rozległym guzie (T3-T4N1) w szczycie płuca zabieg

chirurgiczny powinien być poprzedzony chemioterapią [3]. Uzasadnieniem

stosowania leczenia systemowego jest nawrót choroby pod postacią jej

uogórnienia po radykalnym leczeniu chirurgicznym. W sytuacji znacznego


72

miejscowego zaawansowania nowotworu lub jego rozsiewu zalecaną opcję

leczenia stanowi dwulekowa chemioterapia zawierająca cisplatynę oraz (w

zależności od podtypu histologicznego) pemetrexed, gemcytabinę,

winorelbinę lub jeden z taksoidów [2]. Dostępne leczenie ukierunkowane

molekularnie obejmuje: inhibitory kinaz tyrozynowych u chorych z akty-

wującą mutacją w genie EGFR (erlotynib, gefitynib, afatynib) lub z rearan-

żacją genów ALK lub ROS1 (kryzotynib), przeciwciała monoklonalne anty-

EGFR (cetuksymab) i anty-VEGF (bewacyzumab). Zgodnie z dotychcza-

sową wiedzą leki te nie mają zastosowania w terapii uzupełniającej zabieg

chirurgiczny a jedynie u chorych z nawrotem lub progresją choroby,

zakwalifikowanych do leczenia paliatywnego [2]. Inhibitory kinaz w raku

gruczołowym z mutacją aktywującą EGFR przynoszą korzyść kliniczną

w porównaniu do CTH (nawet najskuteczniejszej w tym podtypie histolo-

gicznym Alimty+DDP) w zakresie odsetka odpowiedzi na leczenie, czasu

wolnego od progresji oraz jakości życia; stwierdzony dotąd brak różnic

w czasie przeżycia całkowitego może wynikać z powszechności stosowania

inhibitorów kinaz u chorych z progresją w trakcie standardowej chemio-

terapii [2]. Erlotynib, gefitynib i afatynib są zalecane do stosowanie w ra-

mach pierwszej linii leczenia paliatywnego u chorych z gruczolakorakiem

płuca z mutacją aktywującą w genie EGFR [3]. Erlotynib jest także zalecany

w leczeniu podtrzymującym u chorych w dobrym stanie sprawności,

u których uzyskano odpowiedź na leczenie chemiczne [3]. Zastosowanie

inhibitorów kinaz w omawianej grupie chorych w II i III linii leczenia po

niepowodzeniu CTH jest również uzasadnione dotychczas przeprowa-

dzonymi badaniami [2].

5.2. Rak drobnokomórkowy

Mimo dużej chemio- i radiowrażliwości tego typu histologicznego raka,

rokowanie wciąż pozostaje niepomyślne z uwagi na wczesne występowanie

uogólnienia choroby. W niewielkiej grupie chorych, jaką stanowią pacjenci

w stadiach I-III (LD, local disease), możliwe jest leczenie o intencji radykalnej

przy zastosowaniu chemioradioterapii. Stopień IV zaawansowania klinicznego

(ED, extensive disease) obliguje do chemioterapii paliatywnej i elektywnej RT

ośrodkowego układu nerwowego [3]. Według dotychczasowych badań

najkorzystniejszym schematem chemioterapii jest połączenie cisplatyny

i etopozydu, charakteryzujące się dłuższym PFS i lepszym profilem działań

niepożądanych w porónaniu do schematów zawierających antracykliny czy

leki alkilujące [2].


73

6. Nowe perspektywy leczenia raka płuca

– przegląd badań klinicznych

6.1. Przeciwciała monoklonalne anty-EGFR

W części przypadków niedrobnokomórkowego raka płuc stwierdza się

mutacje aktywujące w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika

wzrostowego (EGFR). Standardowym postępowaniem onkologicznym

u chorych z zaawansowanym gruczolakorakiem płuca z obecnością wspom-

nianej mutacji jest terapia przy pomocy inhibitorów kinazy tyrozynowej

związanej z receptorem EGFR [3]. Wśród leków blokujących działanie

samego receptora w użyciu praktycznym w różnych typach nowotworów

znajdują się także przeciwciała monoklonalne o swoistości anty-EGFR.

Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1

wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną EGFR i stosowanym

w leczeniu paliatywnym zaawansowanego raka jelita grubego [4]. Dotych-

czasowe próby oceny skuteczności cetuksymabu w terapii niedrobno-

komórkowego raka płuc nie dały jasnej odpowiedzi w kwestii jego

przydatności. Badanie III fazy FLEX obejmujące 1125 chorych z zaawanso-

wanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją w genie EGFR

oceniało efekty dodania cetuksymabu do chemioterapii złożonej z cisplatyny

i winorelbiny w pierwszej linii leczenia paliatywnego. W ramieniu przyjmu-

jącym cetuksymab oprócz chemioterapii wykazano znamienne wydłużenie

mediany czasu przeżycia całkowitego (11 vs 10 miesięcy) i wyższy odsetek

odpowiedzi na leczenie (36 vs 29%), choć czas wolny od progresji po-

zostawał taki sam jak w grupie otrzymującej samą chemioterapię. Jedno-

cześnie odnotowana ilość działań niepożądanych była znacząco większa

u pacjentów leczonych schematem wzbogaconym o cetuksymab [5]. Inne

badanie III fazy, w którym oceniano efektywność cetuksumabu w połączeniu

z chemioterapią taksanami i karboplatyną w pierwszej linii leczenia

paliatywnego u chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem

płuca, nie wykazało istotnej różnicy w zakresie czasu wolnego od progresji

i czasu przeżycia całkowitego [6]. Ostatecznie, z uwagi na sprzeczne wyniki

dotychczasowych adań w zakresie wpływu dołączenia cetuksymabu na czas

przeżycia całkowitego, brak wykazanego wpływu na PFS oraz istotnie

wyższą częstość występowania działań niepożądanych, zastosowanie

cetuksymabu w leczeniu raka płuca obecnie nie znajduje uzasadnienia [3].

Innym badanym lekiem blokującym działanie receptora EGFR jest

necitumumab, przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 ukierunkowane

przeciwko domenie zewnątrzkomórkowej receptora EGFR i blokujące

przyłączenie do niego ligandu oraz aktywację [7]. Skuteczność związku była

oceniana w badaniu klinicznym III fazy, w którym porównywano efekty


74

jego stosowania wraz z chemioterapią (cisplatyna i gemcytabina) w porów-

naniu do samej chemioterapii w pierwszej linii leczenia u chorych z rakiem

płaskonabłonkowym w stadium IV. W badaniu stwierdzono wydłużenie

czasu przeżycia całkowitego u chorych przyjmujących necitumumab

(11,5 vs. 9,9 miesiąca), niewielkie wydłużenie czasu wolnego od progresji

(5,7 vs. 5,5 miesiąca) oraz odsetka odpowiedzi obiektywnych (31% vs. 29%).

Związek prezentował także akceptowalny profil bezpieczeństwa, z naj-

częstszymi działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla wszystkich

leków anty-EGFR tj hipomagnezemią i wysypką skórną [7].

6.2. Inhibitory kinaz tyrozynowych

Kinazy tyrozynowe to enzymy katalizujące proces fosforylacji białka,

będącego substratem danej kinazy [8]. Efektem fosforylacji danego substratu

jest zmiana jego struktury przestrzennej oraz regulacja jego działania lub

lokalizacji w komórce, w tym np zmiana aktywności enzymatycznej czy

zdolności wiązania się z innymi białkami. Kinazy tyrozynowe są związane

funkcjonalnie z różnymi białkami receptorowymi, ulegając aktywacji po

przyłączeniu się do receptora jego liganda i uczestnicząc w wewnątrz-

komórkowej transmisji sygnału [8]. W komórce znajdują się także kinazy

cytoplazmatyczne, jak np kinaza Abl, Src, Akt. Jak wspomniano, obecnie

w standardach leczenia niedrbnokomórkowego raka płuca znalazły się

inhibitory kinazy tyrozynowej swoistej dla receptora EGFR (erlotynib,

gefitynib, afatynib) [3]. Wśród innych, badanych obecnie związków tej

grupy znajdują się inhibitory kinaz związanych z receptorami VEGFR,

PDGFR, FGFR, ALK, MEK, KRAS i RET.

Nintedanib to inhibitor kinaz tyrozynowych sprzężonych z receptorem

VEGFR, PDGFR oraz FGFR i jest zarejestrowany w Unii Europejskiej do

leczenia samoistnego włóknienia płuc oraz w II linii leczenia chorych

z zaawansowanym miejscowo/przerzutowym/nawrotowym rakiem gruczoło-

wym płuca [9]. W badaniu klinicznym III fazy (LUME-Lung 1) oceniano

efekty stosowania nintedanibu wraz z docetakselem w porównaniu do

docetakselu z placebo u chorych z zaawansowanym (stopień IIIb/IV)

niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których doszło do progresji

w trakcie stosowania chemioterapii I linii. Stosowanie nintedanibu wiążało

się z korzystnym istotnym wysłużeniem czas wolnego od progresji (3,4 vs

2,7 miesiąca) u wszystkich pacjentów a także z wydłużeniem czas przeżycia

całkowitego wśród chorych z rozpoznaniem histologicznym raka gruczo-

łowego (12,6 vs 10,3 miesiąca), przy czym korzyść taką odnosiła także

podgrupa chorych z rakiem gruczołowym, u których progresja w trakcie

leczenia pierwszej linii wystąpiła szybko (OS 10,9 vs 7,9 miesiąca).

Najbardziej nasilone działania niepożądane leczenia były częstsze w ramie-


75

niu z nintedanibem i obejmowały biegunkę (6,6% vs 2,6%) i przejsciowy

wzrost poziomów aminotrensferaz (ALAT 7,8% vs 0,9% chorych, AspAT

3,4% vs 0,5%). W obu grupach odnotowano zgony niezwiązane z progresją

choroby, występowały one częściej u chorych otrzymujących nintedanib

i wynikały z sepsy, zapalenia płuc, niewydolności oddechowej i zatorowości

płucnej [10].

Selumetynib to inhibitor kinaz MEK1/MEK2 stanowiących kolejne

“ogniwo” w szlaku przekazywania sygnałów z receptorów czynnikó

wzrostowych drogą białka KRAS [11]. W badaniu klinicznym II fazy oceni-

ającym aktywność selumetynibu w połączeniu z docetakselem w porównaniu

z samym docetakselem wzięło udział 87 pacjentów z zaawansowanym

(stadium IIIb/IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzoną

mutacją KRAS. Selumetynib podawany wraz z docetakselem wykazał

obiecującą efektywność; średni czas całkowitego przeżycia u chorych

w ramieniu otrzymującym selumetynib i docetaksel wyniósł 9,4 miesiąca,

podczas gdy w grupie z samym docetakselem zaledwie 5,2 miesiąca.

Również czas wolny od progresji okazał się istotnie dłuższy przy zastoso-

waniu selumetynibu (5,3 vs 2,1 miesiąca). Odpowiedź obiektywną uzyskano

u 37% pacjentów leczonych selumetynibem oraz u nikogo z grupy otrzy-

mującej wyłącznie docetaksel. Stosowanie badanego związku wiązało się

także ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych; wystąpiły one

w staopniu umiarkowanym lub wyższym u 82% chorych w ramieniu

z selumetynibem oraz 67% w grupie kontrolnej z docetakselem. Wśród nich

najczęściej odnotowywano neutropenię, gorączkę neutropeniczną, duszność

i osłabienie [11].

Odchyleniem molekularnym spotykanym u części chorych na niedrobno-

komórkowego raka płuca jest rearanżacja genu ALK (anaplastic lymphoma

kinase) skutkująca nadaktywnością kinazy. Dotychczas rejestrację w 2012

roku uzyskał związek kryzotynib, będący selektywnym, drobnocząstecz-

kowym inhibitorem kinazy tyrozynowej ALK i jej wariantów onkogennych,

w Polsce jeszcze trudno dostępny [12]. W badaniach na liniach komór-

kowych zwiążek ten wykazywał efekt hamowania wzrostu i nasilania

apoptozy komórek nowotworowych z mutacją ALK [12]. Związek ten

wykazał korzyści kliniczne w porównaniu do standardowej chemioterapii

u chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuca z rearanżacją ALK

w przeprowadzonych badaniach III fazy. Jedno z nich, prowadzone

u chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

z mutacją ALK wykazało, że zastosowanie kryzotynibu w pierwszej linii

leczenia paliatywnego u tych pacjentów wiąże się z wydłużeniem czasu

wolnego od progresji (10,9 vs 7 miesiąca), większym odsetkiem przeżyć 1-

rocznych (84% vs 79%) a także wyższym odsetkiem odpowiedzi obiek-

tywnych (74 vs 45%) [13]. Podobne korzyści lek wykazał w drugiej linii


76

leczenia paliatywnego pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca z mutacją

ALK, po niepowodzeniu leczenia chemicznego pierwszej linii [14].

W fazie badań klinicznych znajdują się dwa następne leki tej grupy:

alektynib i cerytynib. Alektynib jest nowym, drobnocząsteczkowym inhibi-

torem kinazy ALK przeznaczonym do stosowania doustnego. Jak wykazano

w badaniach przedklinicznych wykazuje on zdolność blokowania także

niektórych form zmutowanej kinazy ALK, opornych na kryzotynib [15].

W badaniu klinicznym I/II fazy wykazano dobrą tolerancję alektynibu.

Najczęstsze działania niepożądane powiązane ze stosowaniem alektynibu

wykazywały nasilenie słabe do umiarkowanego i obejmowały zmęczenie,

bóle mięśniowe i obrzęki obwodowe, natomiast spośród nasilonych efektów

niepożądanych najczęstszymi było zwiększenie stężenia GGTP w surowicy,

neutropenia i hipofosfatemia. Odpowiedź obiektywną na leczenie uzyskano

u 55% chorych. Co ciekawe, również w grupie 21 pacjentów z przerzutami

w ośrodkowym układzie nerwowym 11 (52%) uzyskało odpowiedź

obiektywną, z czego 6 (29%) odpowiedź całkowitą, a 5 (24%) częściową;

stabilizację choroby osiągnięto u kolejnych 36% badanych (16 chorych)[16].

Obecnie trwa badanie kliniczne III fazy (ALEX) porównujące efektywność

alektynibu i kryzotynibu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku

płuca [17].

Cerytynib stanowi drobnocząsteczkowy, zależny od ATP inhibitor kinazy

ALK, podobnie jak alektynib przeznaczony do stosowania doustnego.

Przeprowadzone badanie I fazy wykazało wysoką aktywność przeciw-

nowotworową cerytynibu, widoczną także u pacjentów, u których doszło do

progresji w trakcie terapii kryzotynibem – odsetek odpowiedzi w grupie

badanej wyniósł 58%, zaś w podgrupie otrzymującej wcześniej kryzotynib

52% [18]. Istniejące doniesienia z badań na liniach komórkowych, potwier-

dzają zdolność cerytynibu do przełamania oporności na kryzotynib spowo-

dowanej większością mutacji warunkujących oporność u pacjentów

z niedrobnokomórkowym rakiem płuca [19].

6.3. Przeciwciała monoklonalne anty-VEGFR

Komórki guza nowotworowego charakteryzują się szeregiem specy-

ficznych cech cytologicznych oraz histologicznych. Powtarzającym się we

wszystkich typach guzów wykładnikiem złośliwości jest zdolność do

nasilonej angiogenezy i patologiczne unaczynienie. W rozwoju takiego

stanu odgrywają rolę czynnik wzrostowy VEGF (vascular endothelial

growth factor) i jego receptor VEGFR. Bewacyzumab jest przeciwciałem

monoklonalnym ukierunkowanym przeciwko receptorowi VEGFR i do-

tychczas znalazł zastosowanie w terapii paliatywnej zaawansowanego raka

jelita grubego oraz raka jajnika, zaś jego skuteczność jest badana także


77

w raku piersi, żołądka, pęcherza moczowego czy trzustki [20-23]. Również

w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc podejmowano próby

blokowania receptora dla VEGFR w terapii onkologicznej. Dotychczasowe

wyniki badań klinicznych nad skutecznością bewacizumabu nie uzasadniają

powszechnego zastosowania tego leku w terapii raka płuca. Co prawda w prze-

prowadzonym badaniu klinicznym III fazy wykazano istotne wydłużenie czasu

wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych, jednak jego

stosowanie wiązało się ze znacznym nasileniem występowania objawów

niepożądanych, głównie o typie powikłań krwotocznych oraz wzrostu

ciśnienia tętniczego, mimo bardzo starannej selekcji chorych (bez krwioplucia,

przerzutów do ośrodkowego ukłądu nerwowego, bez źle kontrolowanego

nadciśnienia tętniczego, nie na leczeniu przeciwkrzepliwym) [24].

Ramucirumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1

skierowanym przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora VEGFR-2

[25]. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy

(REVEL) oceniano efekty stosowania ramucirumabu wraz z docetakselem

w porównaniu z samym docetakselem w II linii leczenia paliatywnego

u chorych z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Badanie

obejmowało 1253 pacjentów, u których wystąpiła progresja w trakcie

I-liniowej chemioterapii paliatywnej na bazie cisplatyny. W ramieniu

przykmującym ramucirumab zaobserwowano wydłużenie czasu przeżycia

całkowitego (10,5 vs 9,1 miesiąca) i czasu wolnego od progresji a także istotne

zwiększenie odsetka odpowiedzi obiektywnych (23% vs. 14%) w porównaniu

do parametrów uzyskanych u chorych leczonych docetakselem w monoterapii.

Ramucirumab wykazywał jednocześnie akceptowalny profil bezpieczeństwa,

nie odnotowano zwiększenia częstości krwawień [25]. Lek ten został następnie

zaaprobowany przez FDA do leczenia II linii niedrobnokomórkowego raka

płuc, bez względu na podtyp histologiczny.

6.4. Odwracanie anergii limfocytów

Jedną z cech charakterystycznych komórek różnych typów nowotworów

złośliwych jest niestabilność genetyczna, skłonność do występowania

mutacji i powiązana z nimi odrębność fenotypowa od zdrowych komórek

organizmu. Antygeny nowotworowe są w normalnych warunkach rozpo-

znawane przez komóki odpowiedzi swoistej i nieswoistej układu immuno-

logicznego (limfocyty T, B, komórki NK oraz fagocyty), by w następnym

etapie mogły być eliminowane przy pomocy mechanizmów efektorowych.

W wyniku interakcji komórki nowotworowej z limfocytem T, ten ostatni

uzyskuje podwójny sygnał aktywujący (przez receptor TCR i cząstkę

CD28), dzięki czemu zyskuje on zdolność do proliferacji, syntezy cytokin

oraz pełnienia funkcji cytotoksycznych. Badania wykazały, że komórka


78

nowotworowa może jednak w pewnym stopniu modulować funkcje układu

odpornościowego by wyzwolić się spod kontroli immunologicznej. W wa-

runkach długotrwałej stymulacji antygenami nowotworowymi komórki T

wchodzą w stan odwracalnej anergii czynnościowej określanej jako „wy-

czerpanie” (exhaustion) limfocytu i polegającej na braku reakcji na anty-

geny guza mimo prawidłowego ich rozpoznania. Białka odpowiedzialne za

rozwój opisanego zjawiska budzą w ostatnich latach rosnące zaintereso-

wanie onkologów, immunologów i biologów molekularnch. Cząstki,

którym przypisuje się obecnie znaczenie przy rozwoju stanu wyczerpania

limfocytu to m.in. białka PD-1 i CTLA4.

6.4.1. Blokada układu PD-1/PD-L1

Cząsteczka PD-1 (programmed death-1) to białko receptorowe należące

do rodziny receptorów immunoglobulinowych, któego ekspresja znacząco

zwiększa się na limfocytach T, komórkach dendrytycznych i makrofagach

w warunkach ich aktywacji. Fizjologiczna rola PD-1 polega na wygaszaniu

odpowiedzi immunologicznej po pewnym czasie jej trwania a także

utrzymaniu tolerancji na antygeny własne [26]. PD-L1 jest jednym z ligan-

dów dla cząsteczki PD-1, występującym na powierzchni komórek wielu

typów nowotworów złośliwych [26]. Interakcja PD-1 z jej ligandem

skutkuje opisywanym stanem wyczerpania komórek i niewydonością odpo-

wiedzi immunologicznej wobec komórek nowotworowych. Blokowanie osi

PD-1/PD-L1 stanowi interesującą nową opcję leczenia immunologicznego

w onkologii i było dotąd badane w czerniaku złośliwym, chłoniakach

nieziarniczych, raku pęcherza moczowego a także raku piersi [27-30].

Pembrolizumab stanowi humanizowane przeciwciało monoklonalne

IgG4 skierowane przeciwko cząsteczce PD-1 [31]. Badanie kliniczne I fazy

nad zastosowaniem pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym

niedrobnokomórkowym rakiem płuca po kilku liniach leczenia wykazało,

że lek ten rozwija w tej grupie pewną aktywność przeciwnowotworową

a także cechuje się akceptowalnym profilem toksyczności. Odpowiedzi

obiektywne uzyskano u 19.4% chorych, czas wolny od progresji w badanej

grupie wyniósł 3,7 miesiąca średni, okres trwania odpowiedzi 12.5 mie-

siąca a czas przeżycia całkowitego u leczonych chorych 12 miesięcy.

Wyższą aktywność pembrolizumabu stwierdzono u tych chorych, u których

przynajmniej 50% komórek guza wykazywało ekspresję PD-L1. Podczas

badania odnotowano pewne działania niepożądane, spośród których

najczęstsze były zmęczenie, świąd oraz brak apetytu i nie wykazywały

wyraźnej zależności od dawki czy schematu podawania [32].

Nivolumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4,

swoiste wobec cząsteczki PD-1. W badaniach klinicznych I fazy nivolumab


79

wykazał akceptowalny profil bezpieczeństwa oraz zachęcający wynik

w zakresie przeżycia całkowitego u chorych z różnymi podtypami histo-

logicznymi raka niedrobnokomórkowego. Najczęstszymi obserwowanymi

działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu (G3/4) było zmęczenie, brak

apetytu oraz wzrost poziomu AspAT [33]. Badaniem II fazy objęto

pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym po niepowo-

dzeniu przynajmniej dwóch linii leczenia. Zastosowanie nivolumabu

wiązało się z trwałą (trwającą ponad 24 tyg.) odpowiedzią u 57% badanych

(8/14 pacjentów), u 2 chorych odpowiedź na leczenie utrzymuwała się

aż 1 rok. Ogółem 1-roczne przeżycie osiągnęło 56% badanych pacjentów

a 2-letnie 45% [34].

6.4.2. Blokada cząsteczki CTLA-4

Cząsteczka CTLA-4 jest białkiem należącym do tej samej rodziny co

kostymulacyjna cząstka CD28 i posiada te same ligandy, jednak jednak jej

pobudzenie wiąże się z przeciwstawnym efektem. W prawidłowych

warunkach cząsteczka ta pozwala na hamowanie nadmiernej aktywacji

komórek układu immunologicznego, w chorobach nowotworowych

odpowiada za wyzwalania anergii czynnościowej limfocytów T po rozpo-

znaniu antygenu.

Ipilimumab jest przeciwciałem monoklonalnym specyficznym wobec

cząsteczki CTLA-4 obecnej na powierzchni limfocytów T [35]. W odróż-

nieniu od leków blokujących PD-1 związek ten nie działa w bezpośrednim

mikrośrodowisku guza, ale w węzłach chłonnych, pobudzając funkcję

wszystkich klonów limfocytów i wywołując w związku z tym więcej działąń

niepożądanych. Dotychczas lek jest stosowany do leczenia paliatywnego

chorych z rozsianym czerniakiem złośliwym, u których doszło do

niepowodzenia dwóch lub więcej linii leczenia chemicznego. Skuteczność

leku była badana dotąd zarówno u chorych z rakiem drobnokomórkowym jak

i niedrobnokomórkowym płuca. W badaniu klinicznym II fazy, którym

objęto pacjentów z postacią uogólnioną raka drobnokomórkowego płuc,

wykazano, że dołączenie ipilimumabu do schematu chemioterapii zawiera-

jącego paklitaksel i karboplatynę w pierwszej linii leczenia paliatywnego

powoduje istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji (6,4 vs 5,3

miesiąca) oraz czasu przeżycia całkowitego (12,9 vs 9,9 miesiąca) i wiąże się

ze zwiększoną częstością działań niepożądanych (17 vs 9%) w porównaniu

do stosowania samej chemioterapii [36]. Wyniki badań II fazy nad efektami

działania ipilimumabu w zaawansowanym (IIIb/IV) raku niedrobnokomór-

kowym płuca wykazują również wydłużenie czasu do progresji choroby

u pacjentów otrzymujących ipilimumab i chemioterapię w stosunku do tych

leczonych wyłącznie chemicznie [37]. W konkluzji z obu opracowań pod-


80

kreślano konieczność podejmowania dalszych badań, które pozwolą na

potwierdzenie dotychczsowych zachęcających wyników. Obecnie trwają

badania kliniczne III fazy nad zastosowaniem ipilimumabu wraz z obo-

wiązującymi schematami chemioterapii. Jedno z nich (NCT01285609)

należące do badań III fazy porównuje efekty zastosowania ipilimumabu

wraz z paklitakselem i karboplatyną i semej chemioterapii w pierwszej linii

leczenia paliatywnego u chorych z płaskonabłonkowym rakiem płuca;

przewidywany koniec badania przypada na czerwiec 2016roku. Ipilimumab

jest także badany u chorych z drobnokomórkowym rakiem płuca – podjęte

badanie III fazy (NCT01450761) pozwoli na ocenę zastosowania ipilimu-

mabu wraz z cisplatyną i etopozydem w chorych z uogólnionym drobno-

komórkowym rakiem płuca w porównaniu z samą chemioterapią, koniec

jest przewidziany na wrzesień 2016 roku.

6.5. Zastosowanie komórek dendrytycznych

Komórki dendrytyczne to komórki układu immunologicznego o pocho-

dzeniu mieloidalnym, charakteryzujące się określonymi markerami

różnicowania CD (clasters of diffesentation), nie wykazującym markeró

charakterystycznych dla limfocytów (CD3, CD19, CD56) i monocytów

(CD14, CD16) [38]. Komórki te pełnią kluczową funkcję w działaniu

układu immunologicznego polegającą na prezentacji przetworzonych

antygenów limfocytom T pomocniczym, które rozpoznają antygen i otrzy-

mują sygnał do aktywacji, proliferacji i syntezy cytokin.

Terapia przy pomocy komórek dendrytycznych w ogólnym zarysie

polega na podawaniu pacjentowi w sposób powtarzalny (śródskórnie,

podskórnie, dowęzłowo, doguzowo bądź dożylnie) wyizolowanych od nich

wcześniej i uczulonych antygenami nowotworu komórek dendrytycznych,

zdolnych do efektywnej prezentacji antygenów guza autologicznym

limfocytom T i inicjacji odpowiedzi immunologicznej [38]. Z uwagi na

wciąż nieudowodnioną wartość opisywanej terapii, komórki dendrytyczne

są stosowane w monoterapii zwykle u chorych, u których doszło do

niepowodzenia kilku linii terapii onkologicznej. Trudność sprawia także

ocena odpowiedzi na tego typu leczenie; przypuszcza się, że obowiązujący

dla standardowej terapii onkologicznej system RECIST nie pozwoli na

wiarygodną ocenę efektó immunoterapii. W końcu, problemem w organi-

zacji tego typu badań jest także konieczność indywidualnego przygoto-

wania komórek dla pacjenta, przeprowadzania długotrwałych i skompliko-

wanych procedur izolacji i preparacji komórek i antygenów, wymagających

na niektórych etapach także obecności pacjenta, a także ogramne koszty

badań, ograniczające liczebność badanej grupy. Dotychczas prowadzone

badania kliniczne nad praktycznym zastosowaniem komórek dendry-


81

tycznych prowadzone były zatem na niewielkich grupach pacjentów i doty-

czyły chorych z rakiem prostaty, czerniakiem złośliwym, szpiczakiem

mnogim czy rakiem jelita grubego [39-42]. W raku płuca terapia przy

pomocy komórek dendrytycznych znajduje się na wczesnych etapach

badań klinicznych. W badaniu I fazy, którym objęto 11 chorych z zaawan-

sowanym/ nawrotowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, podawany

dożylnie preparat komórek dendrytycznych charakteryzował się dobrą

tolerancją, nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepoządanych.

Spośród badanych chorych u jednego stwierdzono wybitny wzrost ilości

komórek NKT w surowicy już po pierwszej dawce, u 2 kolejnych pacjen-

tów odnotowano znaczną odpowiedź po 3 dawce. Choć żaden z pacjentów

nie spełnił kryteriów całkowitej lub częściowej odpowiedzi według

RECIST, u 2 z nich doszło do stabilizacji choroby utrzymującej się rok lub

dłużej przy jednoczesnej dobrej jakości życia [43].

7. Podsumowanie

Z uwagi na wysoką częstość występowania w populacji ogólnej oraz

duże trudności terapeutyczne i niekorzystne prognozy rak płuca pozostaje

wciąż istotnym problemem współczesnej medycyny. Z uwagi na wciąż

wysoką popularność palenia tytoniu, skąpoobjawowy przebieg we

wczesnych stadiach, brak skutecznych badań przesiewowych oraz dużą

agresywność choroby rozpoznanie raka płuca bardzo często stawiane jest

w zaawansowanym, objawowym stadium choroby, w którym leczenie

radykalne jest niemożliwe lub bardzo utrudnione. Mimo, że w przeciągu

oststnich dekad podejmowano wiele badań klinicznych mających na celu

poprawę skuteczności leczenia nowotworów płuc, nie udało się osiągnąć

przełomu w ich leczeniu. Zainteresowanie onkologów i biologów moleku-

larnych rakiem płuca jednak wciąż nie słabnie i podejmowane są kolejne

badania nad drogami leczenia raka płuc. Dzięki coraz lepszej znajomości

biologii i charakterystyki molekularnej guzów płuc a także rosnących

możliwości diagnostycznych w zakresie badań genetycznych otwierają się

kolejne, coraz nowsze drogi leczenia celowanego. Spośród terapii

ukierunkowanych molekularnie w raku płuca standardowo stosowane są

inhibitory kinaz tyrozynowych związanych z receptorem dla czynnika

wzrostu EGFR, rejestrację w raku gruczołowym ALK+ płuca ma także

kryzotynib. Intensywnym badaniom poddawane są nowe związki z tych

grup a także inhibitory innych kinaz, przeciwciała blokujące receptory dla

czynników wzrostu czy inhibitory angiogenezy. Nowym interesującym

mechanizmem zwalczania raka płuc jest także immunoterapia, która być

może znajdzie zastosowanie także w raku drobnokomórkowym, dla którego

niezmiennie brakuje metod leczenia celowanego czy w raku płąsko-


82

nabłonkowym, stosunkowo opornym na leczenie systemowe. Terapia raka

płuca wciąż oczekuje na przełom konieczny do zmiany rokowania w tym

często występującym nowotworze złośliwym. Biorąc pod uwagę ilość

podejmowanych badań w tym zakresie oraz obserwowany na przestrzeni

ostatnich lat znaczący postęp stanu wiedzy o biologii molekularnej

i immunologii tej choroby istnieje nadzieja, że być może uda się go

dokonać już w najbliższej przyszłości.

Literatura

1. Krajowy Rejestr Nowotworów: http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/

Wejście z dnia 20.03.2016

2. Krzakowski M. Rak płuca, [w:] Krzakowski M., Potemski P., Warzocha K.,

Wysocki P. Onkologia Kliniczna tom II, Wyd. ViaMedica, Gdańsk 2015, s.

523-571

3. Krzakowski M., Jassem J. Nowotwory płuca i opłucnej oraz śródpiersi,

[W:] Krzakowski M. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego

w nowotworach złośliwych, Wyd Via Medica, Gdańsk 2013, s. 71-93

4. Potemski P., Polkowski W. Nowotwory układu pokarmowego,

[W:] Krzakowski M. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego

w nowotworach złośliwych, Wyd. Via Medica, Gdańsk 2013, s. 166-182

5. Pirker R., Pereira J. R., Szczesna A. Cetuximab plus chemotherapy in patients

with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized

phase III trial, Lancet, 373 (2009), s. 1525-1531

6. Lynch T. J., Patel T., Dreisbach L., McCleod M., Heim W. J., Hermann R. C.,

Paschold E., Iannotti N. O., Dakhil S., Gorton S., Pautret V., Weber M. R.,

Woytowitz D. Cetuximab and First-Line Taxane/Carboplatin Chemotherapy

in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results of the Randomized

Multicenter Phase III Trial BMS099, Journal of Clinical Oncology,

28, 6 (2010), s. 911-917

7. Thatcher N., Hirsch F. R., Szczesna A., Ciuleanu T. E., Szafranski W., Dediu

M., Ramlau R., Galiulin R., Bálint B., Losonczy G., Kazarnowicz A., Park K.,

Schumann C., Reck M., Paz-Ares L., Depenbrock H., Nanda S., Kruljac-

Letunic A., Socinski M. A. A randomized, multicenter, open-label, phase III

study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-

11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts)

with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC), Journal

of Clinical Oncology, 32, 15 (2014), s. 5

8. Krawczyk P., Czekajska-Chehab E., Wojas-Krawczyk K., Jankowska O.,

Koczkodaj D., Rolski A., Mulawka D., Korobowicz E., Milanowski J.

Molekularne terapie celowane w niedrobnokomórkowym raku płuca, Forum

Medycyny Rodzinnej 3, 1 (2009), s. 16-26

9. Dhillon S. Nintedanib: A Review of Its Use as Second-Line Treatment

in Adults with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma

Histology. Targeted Oncology 10, 2 (2015), s. 303-10


83

10. Reck M., Kaiser R., Mellemgaard A., Douillard J. Y., Orlov S., Krzakowski

M., von Pawel J., Gottfried M., Bondarenko I., Liao M., Gann C. N., Barrueco

J., Gaschler-Markefski B., Novello S. Docetaxel plus nintedanib versus

docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung

cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial,

Lancet Oncology, 15, 2 (2014), s. 143-55

11. Jänne P. A., Shaw A. T., Pereira J. R., Jeannin G., Vansteenkiste J., Barrios C.,

Franke F. A., Grinsted L., Zazulina V., Smith P., Smith I., Crinò L.

Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung

cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study.Lancet

Oncology 14, 1, (2013), s. 38-47

12. Kryzotynib Charakterystyka Produktu Leczniczego:

http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/002489/WC500134759.pdf Wejście z dnia

10.04.2016

13. Solomon B. J., Mok T., Kim D. W., Wu Y. L., Nakagawa K., Mekhail T.,

Felip E., Cappuzzo F., Paolini J., Usari T., Iyer S., Reisman A., Wilner K. D.,

Tursi J., Blackhall F. First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALK-

Positive Lung Cancer, The New England Journal of Medicine, 371, 23 (2014),

s. 2167-2177

14. Facchinetti F., Caramella C., Auger N., Planchard D., Adam J., Lacroix L.,

Remon J., Massard C., Soria J.C., Friboulet L., Besse B. Crizotinib versus

Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer The New England

Journal of Medicine, 368, 25 (2013), s. 2385-2394

15. Kodama T., Tsukaguchi T., Yoshida M., Kondoh O., Sakamoto H. Selective

ALK inhibitor alectinib with potent antitumor activity in models of crizotinib

resistance, Cancer Letters, 351, 2 (2014), s. 215-21

16. Gadgeel S. M., Gandhi L., Riely G. J., Chiappori A. A., West H. L., Azada M.

C., Morcos P. N., Lee R. M., Garcia L., Yu L., Boisserie F., Di Laurenzio L.,

Golding S., Sato J., Yokoyama S., Tanaka T., Ou S. H. Safety and activity

of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with

crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG):

results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncology,

15, 10 (2014), s. 1119-28

17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075840 wejście z dnia 12.04.2016

18. Shaw A. T., Kim D. W., Mehra R., Tan D. S. W., Felip E., Chow L. Q. M,

Camidge R., Vansteenkiste J., Sharma S., De Pas T., Riely G. J, Solomon B.

J., Wolf J., Thomas M., Schuler M., Liu G., Santoro A., Lau Y. Y.,

Goldwasser M., Boral A. L., Engelman J. A. Ceritinib in ALK-Rearranged

Non-Small-Cell Lung Cancer, 370, 13 (2014), s. 1189-1197

19. Friboulet L., Li N., Katayama R., Lee C. C., Gainor J. F., Crystal A. S.,

Michellys P. Y., Awad M.M., Yanagitani N., Kim S., Pferdekamper A. M. C.,

Li J., Kasibhatla S., Sun F., Sun X., Hua S., McNamara P., Mahmood P.,

Lockerman E., Fujita N., Nishio M., Harris J., Shaw A.T., Engelman J. A.

The ALK Inhibitor Ceritinib Overcomes Crizotinib Resistance in Non-Small

Cell Lung Cancer, 27, (2014), s. 662-673


84

20. Montero A. J., Escobar M., Lopes G., Glück S., Vogel C. Bevacizumab

in the Treatment of Metastatic Breast Cancer: Friend or Foe? Current

Oncology Reports, 14, 1 (2012), s. 1-11

21. Hahn N. M., Stadler W. M., Zon R. T., Waterhouse D., Picus J., Nattam S.,

Johnson C. S., Perkins S. M., Waddell M. J., Sweeney C. J. Phase II Trial

of Cisplatin, Gemcitabine, and Bevacizumab As First-Line Therapy for

Metastatic Urothelial Carcinoma: Hoosier Oncology Group GU 04-75,

Journal of Clinical Oncology, 29, 12 (2011), s. 1525-1530

22. Ohtsu A., Shah M. A., Van Cutsem E., Rha S. Y., Sawaki A., Park S. R., Lim

H. Y., Yamada Y., Wu J., Langer B., Starnawski M., Kang Y. K. Bevacizumab

in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric

cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study,

Journal of Clinical Oncology 29, 30 (2011), s. 3968-76

23. Van Cutsem E., Vervenne W.L., Bennouna J., Humblet Y., Gill S., Van

Laethem J. L., Verslype C., Scheithauer W., Shang A., Cosaert J., Moore M.J.

Phase III trial of bevacizumab in combination with gemcitabine and erlotinib

in patients with metastatic pancreatic cancer, Journal of Clinical Oncology,

27, 13 (2009), s. 2231-7

24. Reck M., von Pawel J., Zatloukal P., Ramlau R., Gorbounova V., Hirsh V.,

Leighl N., Mezger J., Archer V., Moore N., Manegold C. Phase III Trial

of Cisplatin Plus Gemcitabine With Either Placebo or Bevacizumab As First-

Line Therapy for Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: AVAiL study,

Journal of Clinical Oncolgy, 27, 8 (2009), s. 1227-1234

25. Garon E. B., Ciuleanu T. E., Arrieta O., Prabhash K., Syrigos K. N., Goksel

T., Park K., Gorbunova V., Kowalyszyn R. D., Pikiel J., Czyzewicz G., Orlov

S. V., Lewanski C. R., Thomas M., Bidoli P., Dakhil S., Gans S., Kim J. H.,

Grigorescu A., Karaseva N., Reck M., Cappuzzo F., Alexandris E., Sashegyi

A., Yurasov S., Pérol M. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus

docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer

after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre,

double-blind, randomised phase 3 trial The Lancet 384, 9944 (2014), s. 665-673

26. Keir M. E., Butte M. J., Freeman G. J., Sharpe A. H. PD-1 and its ligands in

tolerance and immunity, Annual Review of Immunology, 26 (2008), s. 677-704

27. Robert C., Schachter J., Long G. V., Arance A., Grob J. J., Mortier L., Daud

A., Carlino M. S., McNeil C., Lotem M., Larkin J., Lorigan P., Neyns B.,

Blank C. U., Hamid O., Mateus C., Shapira-Frommer R., Kosh M., Zhou H.,

Ibrahim N., Ebbinghaus S., Ribas A. Pembrolizumab versus Ipilimumab in

Advanced Melanoma The New England Journal of Medicine, 372 (2015), s.

2521-2532

28. Plimack E. R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Montgomery R. B., Heath K.,

Juco J., Emancipator K., Pathiraja K., Lunceford J. K., Perini R. F., O'Donnell

P. H. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated

results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. Journal of Clinical

Oncology, 33 (2015), s. 4502


85

29. Zinzani P. L., Ribrag V., Moskowitz C. H. Phase 1b Study of PD-1 Blockade

with Pembrolizumab in Patients with Relapsed/Refractory Primary

Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBCL), Blood, 126 (2015), s. 3986-3986

30. Ding W., Dong H., Call T. G. PD-1 Blockade with Pembrolizumab (MK3475)

in Relapsed/Refractory CLL Including Richter Transformation: An Early Efficacy

Report from a Phase 2 Trial (MC1485), Blood, 126 (2015), s. 834-834

31. Pembrolizumab, Charakterystyka Produktu Leczniczego:

http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-

_Product_Information/human/003820/WC500190990.pdf wejście z dnia

5.04.2016

32. Garon E. B., Rizvi N. A., Hui R., Leighl N., Balmanoukian A. S., Eder J. P.,

Patnaik A., Aggarwal C., Gubens M., Horn L., Carcereny E., Ahn M. J., Felip

E., Lee J. S., Hellmann M. D., Hamid O., Goldman J. W., Soria J. C., Dolled-

Filhart M., Rutledge R. Z., Zhang J., Lunceford J. K., Rangwala R.,

Lubiniecki G. M., Roach C., Emancipator K., Gandhi L. Pembrolizumab for

the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer New England Journal of

Medicine, 372 (2015), s. 2018-28

33. Brahmer J. R., Horn L., Antonia S. J., Spigel D. R., Gandhi L., Sequist L. V.,

Sankar V., Ahlers C. M., Wigginton J. M., Kollia G., Gupta A. K., Gettinger

S. N. Survival and long-term follow-up of the phase I trial of nivolumab (Anti-

PD-1; BMS-936558; ONO-4538) in patients (pts) with previously treated

advanced non-small cell lung cancer (NSCLC,. Journal of Clinical Oncology,

31, 15 (2013), s. 8030

34. Rizvi N. A., Mazières J., Planchard D., Stinchcombe T. E., Dy G. K., Antonia

S. J., Horn L., Lena H., Minenza E., Mennecier B., Otterson G. A., Campos L.

T., Gandara D. R., Levy B. P., Nair S. G., Zalcman G., Wolf J., Souquet P. J.,

Baldini E., Cappuzzo F., Chouaid C. Activity and safety of nivolumab, an anti-

PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory

squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm

trial, The Lancet Oncology, 15, 3 (2015), s. 257-265

35. Lynch T. J., Bondarenko I. N., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R.

T., Sebastian M., Siegel J., Cuillerot J., Reck M. Phase II trial of ipilimumab

(IPI) and paclitaxel/carboplatin (P/C) in first-line stage IIIb/IV non-small cell

lung cancer (NSCLC), Journal of Clinical Oncology, 28, 15 (2010), s. 7531

36. Reck M., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R.,

Sebastian M., Lu M., Cuillerot J. M., Lynch T. J. Ipilimumab in combination

with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensivedisease-

small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter

phase 2 trial, Annals of Oncology, 24 (2013), s. 75-83

37. Lynch T. J., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R.,

Sebastian M., Neal J., Lu H., Cuillerot J. M., Reck M. Ipilimumab in combi-

nation with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV

non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multi-

center phase II study, Journal of Clinical Oncology, 30, 17 (2012), s. 2046-54

38. Krwaczyk P. Zastosowanie komórek dendrytycznych w immunoterapii

nowotworów, Onkologia po dyplomie, 13, 2 (2016), s. 16-21


86

39. Podrazil M., Horvath R., Brecht E. Phase I/II clinical trial of dendritic cell-

based immunotherapy (DCVAC/PCa) combined with chemotherapy in patients

with metastatic, castration-resistant prostate cancer, Oncotarget, 6, 20 (2015),

s. 18192-18205

40. Dillman R. O., Bayer M. E., Langford J. A. Phase III multicenter trial

of eltrapuldencel-T autologeous dendritic cell loaded with irradiated

autologeous tumor cell (DC-TC) in granulocyte-macrophage colony

stimulating factor (GM-CSF) in patients with metastatic melanoma (INTUS

trial), Journal of Clinical Ocology, 33 (2015), s. 9082

41. Van Nuffel A. M., Benteyn D., Wilgenhof S. Intravenous and intradermal

TriMix-dendritic cell therapy results in a broad T-cell response and durable

tumor response in a chemorefractory stage IV-M1c melanoma patient, Cancer

Immunology and Immunotherapy, 61, 7 (2012), s. 1033-1043

42. Garcia-Marques M. A., Wennhold K., Draube A., von Bergwelt-Baidon M.

Results of a phase II clinical trial with Id-protein-loaded dendritic cell vaccine

in multiple myeloma: encouraging or discouraging? Immunotherapy, 4,

10 (2012), s. 991-994

43. Ishikawa A., Motohashi S., Ishikawa E., Fuchida H., Higashino K., Otsuji M.,

Iizasa T., Nakayama T., Taniguchi M., Fujisawa T. A Phase I Study of α-

Galactosylceramide (KRN7000) – Pulsed Dendritic Cells in Patients with

Advanced and Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer, Clinical Cancer

Research, 11 (2006), s. 1910

Nowe możliwości w leczeniu systemowym nowotworów płuc – przegląd

badań klinicznych

Streszczenie

Wstęp: Rak płuc stanowi najczęstszą przyczynę zgonów z powodu nowotworów zośliwych u obu

płci w Polsce i krajach zachodnich. Według aktualnych danych epidemiologicznych z powodu

raka płuca umiera rocznie około 21 tysięcy osób, co stanowi blisko tyle, ile wynosi liczba nowych

zachorowań na tę chorobę w ciągu roku. Z uwagi na wciąż wysoką popularność palenia tytoniu,

skąpoobjawowy przebieg we wczesnych stadiach, brak skutecznych badań przesiewowych oraz

dużą agresywność choroby rozpoznanie raka płuca bardzo często stawiane jest w zaawanso-

wanym stadium choroby.

Cel: Podsumowanie wyników badań klinicznych podejmowanych u chorych z zaawansowanymi

nowotworami płuc, charakterystyka mechanizmó działania badanych leków i ocena potencjalnej

przydatności. Metody: Dokonano przeglądu publikacji naukowych z okresu 2006-2016 przy

użyciu bazy pubmed.

Podsumowanie: Leczenie onkologiczne nowotworów płuc zależy od typu histologicznego,

stopnia zaawansowania klinicznego oraz określonych klinicznych i molekularnych czynników

rokowniczych i obejmuje postępowanie chirurgiczne, radioterapię, chemioterapię oraz leczenie

ukierunkowane molekularnie (inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu i inhibitory

angiogenezy). Mimo, że w ciągu ostatnich 20 lat terapia onkologiczna raka płuca uległa

znaczącym zmianom, nie udało się osiągnąć wyraźnej poprawy wyników leczenia.

Słowa kluczowe: rak płuca, badania kliniczne, terapie celowane molekularnie


87

Advances in the systemic treatment of lung cancers

– review of clinical trials

Abstract

Introduction: Lung cancer is the most common cause of mortality among all malignancies in both

sexes in Poland and western countries. According to epidemiological data lung cancer causes

about 21 thousands of deaths annually, which is almost equal to the number of lung cancer new

cases per year. Owing to the still high frequency of smoking, no symptoms in early stages, no

screening test of documented efficacy and usually high aggressiveness of the disease, the

diagnosis of lung cancer is very often made in the advanced stage of the disease. Aim: We aimed

to present the current recommendations for treatment of advanced lung cancers as well as to

review the outcomes of clinical trials undertaken to improve the prognosis in mentioned

malignancy.

Methods: We based on Polish, European and American standards of treatment and papers

published between 2006 and 2016.

Conclusions: Oncological therapy of lung cancer depends on the histological type, clinical stage,

and certain molecular and clinical prognostic factors. The treatment involves surgery,

radiotherapy, chemotherapy and targeted therapy (inhibitors of epidermal growth factor receptor

and inhibitors of angiogenesis). In spite of the fact that during last 20 years oncology made a step

forward, there have been so significant improvement in lung cancer patients’ outcomes. In this

paper we aimed to present current standards in the therapy of advanced lung cancer and review

the clinical trials that can possibly lead to changing the poor prognosis in the disease

Keywords: lung cancer, clinical trials, targeted therapy

88

Marta Hełka1, Paulina Musiał

2, Mateusz Stojko

3, Aleksandra Moździerz

4

Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży

na terenie województwa śląskiego

1. Wstęp

Przyczyny nowotworów złośliwych występujących u dzieci i młodzieży

pozostają nieznane, jednakże badania epidemiologiczne i genetyczne

umożliwiają częściowe wyjaśnienie pochodzenia tych nowotworów.

Głównymi czynnikami, które zwiększają ryzyko powstawania nowotworów

są osobniczo specyficzne zwiększone predyspozycje do choroby nowo-

tworowej a także niektóre zespoły chorobowe, takie jak wrodzone

niedobory odporności, przewlekła choroba zapalna jelit, polipowatość jelit,

a także czynniki rakotwórcze znane z indukowania nowotworów u osób

dorosłych [1].

Choroba nowotworowa dotyczy przede wszystkim osób w wieku

dojrzałym i starszym, dlatego też nowotwory u dzieci i młodzieży wystę-

pują rzadziej niż u dorosłych. Rodzaj i rozkład wiekowy nowotworów

u dzieci i młodzieży różni się od rodzaju i rozkładu nowotworów w popu-

lacji dorosłych. Wynika to przede wszystkim z odmiennego przebiegu

klinicznego, biologii a także odmiennych uwarunkowań genetycznych.

Wśród przyczyn zgonów wśród dzieci nowotwory stanowią drugie miejsce

po wypadkach, zatruciach i urazach.

Niektóre nowotwory występują częściej w poszczególnych przedziałach

wiekowych. W pierwszym roku życianajczęściej występują nerwiak zarod-

kowy i nerczak zarodkowy oraz siatkówczak. Pomiędzy 2 a 5 rokiem życia

1 [email protected],Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział

Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski Uniwersytet Medyczny

w Katowicach, www.sum.edu.pl 2 [email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy

i Badania Środowiska, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Śląski

Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl 3 [email protected] Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy


Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl [email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział


w Katowicach, www.sum.edu.pl

Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa śląskiego

89

przypada szczyt zachorowań ostrej białaczki limfoblastycznej. Guzy mózgu

występują najczęściej u dzieci poniżej 5 roku życia. Natomiast na chłoniaki

i guzy kości zapada przede wszystkim młodzież w wieku 10-14 lat [2].

W krajach europejskich odnotowuje się każdego roku około 15 tys.

nowych przypadków zachorowań na nowotwory złośliwe wśród dzieci do

14 roku życia, a wśród młodzieży i młodych dorosłych w wieku od 15 do

24 lat odnotowuje się dodatkowo 20 tys. nowych zachorowań [3].

Liczba dzieci, które przebyły leczenie choroby nowotworowej wynosi

około 10 tys. Z każdym rokiem liczba tych dzieci będzie się zwiększać

dzięki temu, że medycyna potrafi wyleczyć większość z nich. Jest to o tyle

ważne, że dzieci te, w przyszłości będą wymagały kompleksowego monito-

rowania pod kątem ewentualnego nawrotu choroby, a także pod kątem tak

zwanych późnych następstw [3].

Wszystkie opisane powyżej kwestie świadczą o tym, że analizy epide-

miologiczne dotyczące występowania nowotworów złośliwych u dzieci

i młodzieży są ważne zarówno z administracyjnego, jak i medycznego

punktu widzenia.

2. Cel pracy

W niniejszym opracowaniu zbadano jak wygląda aktualna sytuacja

onkologii pediatrycznej na terenie województwa śląskiego. Przedmiotem

badania była ocena skali, częstości występowania oraz trendów zachorowań

i zgonów na choroby nowotworowe. W pracy przedstawiona została również

struktura zachorowań na najczęstsze nowotwory złośliwe w roku 2013.

2.1. Materiał i metody

W pracy wykorzystano dane epidemiologiczne dotyczące zachoro-

walności i umieralności, które pochodzą z Krajowego Rejestru Nowo-

tworów obejmują lata 1999-2013. Dane dostępne są na stronie onko-

logia.org.pl. Do przeprowadzenia analizy zostały wykorzystane podsta-

wowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe,

współczynniki standaryzowane według wieku, średni indeks zmian.

Bezwzględna liczba zachorowań (zgonów) spowodowanych chorobą

nowotworową, która występuje u danej populacji w określonym przedziale

czasu (tutaj w latach 1999-2013) [4].

Cząstkowy współczynnik zachorowalności (umieralności) określa

liczbę zachorowań (zgonów) w przeliczeniu na 100 tys. osób badanej

populacji [4].

Standaryzowany współczynnik zachorowalności (umieralności) określa

liczbę zachorowań (zgonów), która wystąpiłaby w badanej populacji gdyby

struktura wieku tej populacji była taka jak struktura wieku populacji

Marta Hełka, Paulina Musiał, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz

90

przyjętej za standard. Jako populację standardową przyjęto standardową

populację świata [4].

Wyrażamy go następującym wzorem:

𝑆𝑅 =

𝑘𝑖

𝑝𝑖𝑤𝑖

𝑁𝑖=1

𝑤𝑖𝑁𝑖=1

gdzie:ki jest liczbą zachorowań (zgonów) w i-tej grupie wieku,pi jest

liczebnością populacji w tej grupie wiekowej,i to numer grupy wiekowej,wi

jest wagą przypisaną i-tej grupie wiekowej, która wynika z rozkładu

standardowej populacji świata,N jest liczbą grup wiekowych.

Średni indeks zmian informuje o zmianach wartości danej cechy, które

zaszły z okresu na okres (tutaj z roku z rok) [5].

𝑖𝐺 = 𝑦𝑛𝑦1

𝑛−1

gdzie: n jest liczbą okresów, yn to poziom zjawiska w okresie (mo-

mencie) badanym,y1 to poziom zjawiska w okresie podstawowym.

Struktura zachorowań została zbadana zgodnie z Międzynarodową

Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych [6].

2.2. Epidemiologia nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży

Nowotwory złośliwe u dzieci(czyli wśród osób w wieku od 0 do 19

lat)są chorobami, które występują bardzo rzadko. Zachorowania wśród

dzieci i młodzieży stanowią mniej niż 1% wszystkich zachorowań na

nowotwory złośliwe w Polsce. Według danych Rządowej Rady Lud-

nościowej w Polsce w przeciągu ostatniej dekady liczba zachorowań na

nowotwory w tej grupie wiekowej zmniejszyła się o około 300 przypadków

(z 1374 w 1999r. do 1002 w 2011 r.). Główną przyczyną bezwzględnego

spadku liczby zachorowań jest spadek liczby dzieci i młodzieży w tym

wieku. Obecnie w Polsce notuje się około 1000 zachorowań rocznie.

Liczba zgonów z powodu nowotworów w okresie ostatnich lat zmniejszyła

się prawie dwukrotnie i obecnie stanowią one około 0,3% zgonów nowo-

tworowych [7].

Z identyczną sytuacją mamy do czynienia na terenie województwa

śląskiego. W 1999 roku liczba dzieci i młodzieży wynosiła około 1,3 mln,

natomiast w 2013 roku wielkość tej populacji zmieszała się o prawie pół

miliona i wynosiła tylko 881 tys.,co stanowiło 12% dzieci i młodzieży

Polski. W 2013 roku na nowotwory złośliwe zachorowało 38 tys. osób,

w tym 89 dzieci co stanowiło2,3‰ wszystkich zachorowań [1].


91

2.3. Wyniki analizy

Tabela 1. Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży w wieku 0-19 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013

Rok

Zachorowalność Umieralność

Liczba Wsp.

cząstkowy

Wsp. standa-

ryzowany Liczba

Wsp. cząstkowy

Wsp. standa-ryzowany

1999 198 15 13,6 52 3,9 3,5

2000 132 10,3 9,2 41 3,2 3

2001 124 10,1 9,2 53 4,3 3,9

2002 123 10,4 9,6 55 4,7 4,2

2003 147 13 12,7 41 3,6 3,5

2004 146 13,4 12,4 42 3,9 3,8

2005 138 13,2 12,2 24 2,3 2,3

2006 121 12 11,1 39 3,9 3,6

2007 105 10,7 9,3 33 3,4 3,1

2008 128 13,4 11,4 27 2,8 2,5

2009 131 14 12,4 30 3,2 2,8

2010 92 10 8,9 26 2,8 2,6

2011 99 10,9 9,4 9 1 0,8

2012 72 8,1 6,7 24 2,7 2,3

2013 89 10,1 8,7 22 2,5 2,3

Źródło: opracowanie własne według [1]


92

Tabela 1 przedstawia bezwzględną liczbę zachorowań i zgonów oraz

współczynniki cząstkowe i standaryzowane zachorowań i zgonów na

nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży. Liczba zachorowań na nowotwory

wśród dzieci w województwie śląskim zmniejszyła się o około 100.

W 1999 roku na nowotwór zachorowało 198 dzieci, natomiast w roku 2013

na nowotwór zachorowało 89 dzieci. Liczba zgonów również zmniejszyła się

o około połowę. W 1999 roku w wyniku choroby nowotworowej zmarło

52 dzieci. W 2013 liczba zgonów wśród dzieci wynosiła 22. Spadek

bezwzględnej liczby zachorowań i zgonów wśród dzieci związany jest

przede wszystkim ze spadkiem liczby dzieci. W badanym okresie zarówno

cząstkowe, jak i standaryzowane współczynniki zachorowalności i umie-

ralności były bardzo zróżnicowane. Współczynniki zachorowalności

najwyższe wartości osiągnęły w 1999 roku (wsp. cząstkowy 15%, wsp.

standaryzowany 13,6%). Najniższe wartości współczynników zostały

osiągnięte w roku 2012 (wsp. cząstkowy 8,1 wsp. standaryzowany 6,7%).

Współczynniki umieralności najwyższe wartości osiągnęły w roku 2011

(wsp. cząstkowy 4,7%, wsp. standaryzowany 4,2%) a najniższe w 2001 roku

(wsp. cząstkowy 1%, wsp. standaryzowany 0,8%).

Rycina 1. Zachorowalność i umieralność na nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży w wieku

0-19 lat w województwie śląskim w latach 1999–2013[opracowanie własne według [1]]

Wykres przedstawia współczynniki cząstkowe zachorowań i zgonów

dla chłopców i dziewczynek z województwa śląskiego. Cząstkowe współ-

czynniki zachorowalności wykazują duże wahania, dlatego też trudno jest

ustalić rzeczywisty kierunek trendu zachorowalności. Natomiast umieral-

ność dzieci z powodu nowotworów charakteryzuje się tendencją malejącą.

W okresie od 1999 roku do 2013 roku cząstkowy współczynnik umieral-

ności zmniejszył się o około 30% (Rycina 1).

02468

1012141618

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

Wsp

ółc

zyn

nik

i st

and

aryz

ow

ane

Rok

zachorowania chłopcy zachorowania dziewczynki

zgony chłopcy zgony dziewczynki


93

Tabela 2. Średnie tempo zmian zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe wśród

dzieci i młodzieży w wieku 0-19 lat w latach 1999-2013

Średnie tempo zjawisk w czasie

Zachorowania chłopcy 0,92

Zachorowania dziewczynki 0,97

Zgony chłopcy 0,92

Zgony dziewczynki 0,97


Średnie roczne tempo spadku bezwzględnej zachorowalności i umieral-

ności u chłopców wynosi 8%. Średnie roczne tempo spadku bezwzględnej

zachorowalności i umieralności u dziewczynek wynosi 3% (Tabela 2).

Rycina 2. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u chłopców w województwie śląskim

w latach 1999-2013[opracowanie własne według [1]]

0,001,002,003,004,005,00

Zach

orw

ania

/ 1

00

00

0

Rok

Białaczka limfatycznaMózgChoroba HodgkinaJądraKości i chrząstkiNerki


94

Rycina 3. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u dziewczynek w województwie

śląskim w latach 1999-2013 [opracowanie własne według [1]]

Ryciny 2 i 3 przedstawiają trendy zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe dla chłopców i dziewczynek. Trend zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe wykazuje bardzo duże wahania, to znaczy, że nie występuje wyraźny trend malejący ani rosnący. W okresie ostatnich 10 lat zarówno u chłopców, jak i u dziewczynek dominowała białaczka limfatyczna.

Rycina 4. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u chłopców w województwie śląskim

w latach 1999-2013[opracowanie własne według [1]]

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

Zach

oro

wan

ia/

10

00

00

Rok

Białaczka limfatyczna Mózg

Choroba Hodgkina Tarczyca

Nerki Tkanki miękkie

0,000,250,500,751,001,251,501,75

Zgo

ny/

10

00

00

Rok

Mózg Białaczka limfatyczna

Białaczka szpikowa Kości i chrząstki

Tkanki miękkie Chłoniaki


95

Rycina 5. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u dziewczynek w województwie

śląskim w latach 1999-2013 [opracowanie własne według [1]]

Ryciny 4 i 5 przedstawiają trendy umieralności na najczęstsze nowo-

twory złośliwe dla chłopców i dziewczynek. Trend zachorowalności na

najczęstsze nowotwory złośliwe wykazuje bardzo duże wahania i nie-

możliwe jest wskazanie kierunku trendu. W przypadku chłopców i dziew-

czynek chorujących na nowotwory w okresie ostatnich 15 lat najczęstszą

przyczyną zgonu były nowotwory mózgu.

Rycina 6. Struktura zachorowań na nowotwory u dziewczynek w województwie śląskim w roku

2013 [opracowanie własne według [1]]

0,000,250,500,751,001,251,50

Zgo

ny/

10

00

00

Rok

Mózg Białaczka limfatyczna

Białaczka szpikowa Tkanki miękkie

Wątroba Kości i chrząstki

Ucho6%

Inne21%

Kości i chrzątki4%

Skóra4%

Tkanki miękkie4%

Oko4%

Układ nerwowy14%

Tarczyca4%

Choroba Hodgkina

4%

Białaczka limfatyczna

29%

Białaczka szpikowa

6%


96

Rycina 7. Struktura zachorowań na nowotwory u chłopców w województwie śląskim w roku

2013[opracowanie własne według [1]]

W roku 2013 najczęstszym nowotworem, który występował u dziewczynek

była białaczka limfatyczna, która stanowiła 29% zachorowań. 14% zacho-

rowań u dziewczynek stanowiły nowotwory układu nerwowego. W dalszej

kolejności występowały białaczki szpikowe (6%) oraz nowotwory

tarczycy, oka, tkanek miękkich, skóry, kości i chrząstki oraz Choroba

Hodgkina, gdzie każda z tych chorób stanowiła 4% zachorowań (Rycina 6).

W roku 2013 u chłopców najczęstszym nowotworem była białaczka

limfatyczna, która stanowiła 25% zachorowań. Kolejne 12% zachorowańu

chłopców stanowiły nowotwory układu nerwowego. 12% zachorowań

stanowiły chłoniaki, w tym 7% chłoniaki Hodgkina. W dalszej kolejności

występowały nowotwory jąder (7%), tkanek miękkich i tarczycy po 5% dla

każdej z lokalizacji. (Rycina 7).

3. Dyskusja

W dostępnym piśmiennictwie brak jest prac o aktualnej sytuacji onko-

logii pediatrycznej w województwie śląskim, dlatego też wyniki można

porównywać tylko z pracami, które opisują sytuację onkologii pedia-

trycznej w Polsce i innych krajach. Wyniki dotyczące zapadalności, które

zostały przedstawione w niniejszym opracowaniu są różne od wyników

Szymborskiego, Wojciechowskiej, Didkowskiej [7]. Niemożliwe jest

jednoznaczne ustalenie kierunku trendu zachorowalności na nowotwory

złośliwe u dzieci i młodzieży. Żeby ustalić kierunek trendu zachoro-

walności na nowotwory konieczne jest rozszerzenie wstecz zakresu czaso-

wego badania, na przykład do okresu poprzednich 20 lat.

Ucho3%

Inne11%

Kości i chrząstki8%

Skóra3%

Tkanki miękkie5%

Jądro7%

Nerki2%

Oko3%

Układ nerwowy12%

Tarczyca5%

Choroba Hodgkina

7%

Chłoniaki5%


25%

Białaczka szpikowa

4%


97

Dane z okresu ostatnich 30 lat dotyczące populacji dzieci i młodzieży

z całej Polski świadczą o tym, że zachorowalność na nowotwory złośliwe

dzieci w Polsce w ciągu ostatnich trzech dekad wzrasta dla obu płci [7].

Obserwowany jest dość powolny, stały wzrost zachorowań na większość

nowotworów, którego średnie tempo wzrostu wynosi ok. 0,8% rocznie. Na

przestrzeni ostatnich 30 lat w wielu krajach (Stany Zjednoczone, Niemcy)

odnotowano okresy wzrostu zachorowalności. Nie był to jednak stały

wzrost, lecz raczej sezonowe zmiany trendu obserwowane w końcu lat 70.

i w połowie lat 80., po których następnie występowała stabilizacja, a nawet

spadek wskaźników. Wzrosty zachorowalności występowały tylko w okre-

sie, gdy zwiększyły się możliwości badań obrazowych dla nowotworów

układu nerwowego, czyli możliwości wykonania badań tomografii kompu-

terowej w połowie lat 70. i badań rezonansem magnetycznym w połowie

lat 80. [2] Świadczy to o tym, że wzrost zachorowalności obserwowany

w pewnych latach jest wynikiem rozwoju diagnostyki i wzrostu świado-

mości pacjentów, a co za tym idzie wzrostem wykrywalności nowotworów

układu nerwowego aniżeli rzeczywistym zwiększeniem liczby zachorowań.

Umieralność na nowotwory złośliwe wśród dzieci i młodzieży zmniej-

szyła się w przeciągu ostatnich 15 lat. W badanym okresie cząstkowy

współczynnik umieralności zmniejszył się o około jedną trzecią, natomiast

średnie roczne tempo spadku bezwzględnej zachorowalności i umieralności

wynosi dla dziewczynek 3% i dla chłopców 7%. Spadek umieralności

wskazuje na postęp w leczeniu nowotworów wieku dziecięcego. Bardzo

zbliżone wyniki analizy umieralności zostały przedstawione w pracy

Szymborskiego, Wojciechowskiej, Didkowskiej, gdzie umieralność z po-

wodu nowotworów złośliwych dzieci charakteryzowała się trwałą ten-

dencją malejącą [7].

W 2013 roku zarówno u dziewczynek, jak i u chłopców najczęściej

występowała białaczka limfatyczna (stanowiąca 29% zachorowań u dziew-

czynek i 25% u chłopców), w drugiej kolejności najczęściej występowały

nowotwory układu nerwowego (odpowiednio 14% i 12% zachorowań).

Grupą nowotworów będącą najczęstszą przyczyną zgonów wśród dzieci

i młodzieży były nowotwory układu nerwowego. W okresie ostatnich 30 lat

najczęstszą nowotworową przyczyną zgonu wśród dzieci były nowotwory

mózgu i białaczki [2, 7].

Punktem wyjścia do dalszych analiz powinna być prognoza występo-

wania nowotworów w badanej populacji. Do prawidłowego przeprowa-

dzenia prognozy konieczne jest zastosowanie modelu zaproponowanego

przez Dybę [8]. Model prognozy oparty na rozkładzie Poisson lepiej

odwzorowuje własności wartości historycznych i zachowuje ich specy-

ficzny stosunek liczby zachorowań i zgonów do liczebności populacji

w danych przedziałach wiekowych w okresie predykcji. W modelu udo-


98

wodniono, że jeśli liczba przypadków zapadalności lub umieralności ma

rozkład Poisson to uzyskane na ich podstawie prognozy są dokładniejsze,

a błąd estymacji jest mniejszy dzięki czemu wartości prognozowane są

bliskie wartościom rzeczywistym [8]. Oszacowanie częstości występo-

wania nowotworów w przyszłości pozwoli na lepsze rozdysponowanie

zasobów pieniężnych na profilaktykę, diagnostykę oraz przede wszystkim

na leczenie i rehabilitację.

4. Wnioski

1. Z powodu bardzo dużych wahań współczynnik zachorowalności

jednoznaczne ustalenie kierunku trendu zachorowalności na nowotwory

złośliwe u dzieci i młodzieży jest niemożliwe.

2. Umieralność na nowotwory złośliwe wśród dzieci i młodzieży

zmniejszyła się w przeciągu ostatnich 15 lat. W badanym okresie cząstko-

wy współczynnik umieralności zmniejszył się o około jedną trzecią.Spadek

umieralności wskazuje przede wszystkim na znaczny postęp w leczeniu

nowotworów wieku dziecięcego.

3. Nowotwory układu nerwowego były najczęstszą nowotworową

przyczyną zgonów wśród dzieci i młodzieży.

4. Dalsze analizy powinna być oparte na prognozie występowania

nowotworów w badanej grupie. Zaprognozowaniewielkościprzypadków

nowych zachorowań na nowotwory złośliwe w przyszłości pozwoli na

lepsze rozdzieleniezasobów finansowych na profilaktykę, wczesną

diagnozę a także na leczenie i rehabilitację.

Literatura

1. Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory

złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii

– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie

http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 28/11/2015

2. Stachowicz-Stencel T., Krawczyk M., Balcerska A. Wczesna diagnostyka

choroby nowotworowej u dzieci, Forum Medycyny Rodzinnej 2010, tom 4,

nr 6, s. 431-437

3. Kowalczyk J. Wprowadzenie do onkologii i hematologii dziecięcej, Warszawa

2011

4. Zatoński W., Wojciechowska U., Didkowska J. Nowotwory Złośliwe w Polsce

w 2012 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut

im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014

5. Sobczyk M. Statystyka, Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2007

6. Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych

– X Rewizja, Tom I, 2008

7. Szymborski J., Wojciechowska U., Didkowska J. Nowotwory Złośliwe

u Dzieci i Młodzieży w Polsce [w:] Zachorowalność i umieralność


99

na nowotwory a sytuacja demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa,

Warszawa 2014, s. 117-136

8. Dyba T., Hakulinen T. Precision of incidence predictions based on Poisson

distributed observation, Stat Med. 13 (1995), s.1513-1523

Nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży na terenie województwa

śląskiego

Streszczenie

Celem pracy była analiza aktualnej sytuacji onkologii pediatrycznej na terenie województwa

śląskiego oraz zbadanie oceny skali, częstości występowania oraz trendów zachorowań i zgonów

na choroby nowotworowe, a także przedstawieniestruktury zachorowań na najczęstsze

nowotwory złośliwe w roku 2013. Do przeprowadzenia analizy wykorzystano podstawowe

mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe, współczynniki standaryzo-

wane według wieku oraz średni indeks zmian. Niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie kierunku

trendu zachorowalności na nowotwory złośliwe u dzieci i młodzieży.Umieralność na nowotwory

złośliwe wśród dzieci i młodzieży zmniejszyła się w przeciągu ostatnich 15 lat. Natomiast średnie

roczne tempo spadku bezwzględnej zachorowalności i umieralności wynosiło 3% dla dziew-

czynek i 7% dla chłopców. Spadek umieralności wskazuje na postęp w leczeniu nowotworów

wieku dziecięcego. W 2013 roku zarówno u dziewczynek jak i u chłopców najczęściej występo-

wała białaczka limfatyczna (29% zachorowań u dziewczynek i 25% u chłopców), w drugiej

kolejności najczęściej występowały nowotwory układu nerwowego (odpowiednio 14% i 12%

zachorowań). Najczęstszą nowotworową przyczyną zgonów wśród dzieci i młodzieży były

nowotwory układu nerwowego.Punktem wyjścia do dalszych analiz powinna być prognoza

występowania nowotworów w badanej populacji. Oszacowanie częstości występowania

nowotworów w przyszłości pozwoli na lepsze rozdysponowanie zasobów pieniężnych na

profilaktykę, diagnozę oraz przede wszystkim leczenie i rehabilitację.

Słowa kluczowe: nowotwory złośliwe, epidemiologia, zachorowalność, umieralność

Malignant tumors in children and adolescents from Silesia voivodship

Abstract

The aim of the paper was toanalyse the current situation of pediatric oncology in Silesia, examine

the scale, prevalence and trends ofcancer morbidity and mortality. The paper also presents the

structure of the most common cancersin 2013. Basic statistical indicators were used: absolute

numbers, crude rates, age-specific rates, the average rate of change. It is impossible to clearly

determine the trend of children’s’ and adolescents’ cancer morbidity. The cancer mortality ratefor

children and adolescents has decreased in the last 15 years. However, the average annual rate of

absolute cancer morbidity and mortalitydecline by 3% for girls and 7% for boys. The decrease in

mortality indicates progress in the treatment of childhood cancers. In 2013 lymphocytic leukemia

occurred most frequently (29% of cases for females and 25% for boys), second the most frequent

cancer was nervous system cancer (14% and 12% of cases accordingly). The main cause of death

among children and adolescents was nervous system cancer. For further analysis it is important to

forecast indicants of cancers. Estimation of the cancer morbidity in the future will allowfor better

allocation of financial resources on prevention, diagnosis, and above all for treatment and

rehabilitation.

Keywords: cancer, epidemiology, morbidity, mortality

100

Marta Hełka1, Mateusz Stojko

2, Paulina Musiał


4

Nowotwory złośliwe u kobiet


w latach 1999-2013

1. Wstęp

Co czwarty zgon w Polsce spowodowany jest chorobą nowotworową.

Według Polskiego Towarzystwa Onkologicznego nowotwory są dziś drugą

przyczyną zgonów w Polsce i w Europie. Szacuje się, że w najbliższym

dziesięcioleciu choroby nowotworowe przewyższą pod kątem umieralności

choroby układu krążenia i staną się najczęstszą przyczyną zgonów w na-

szym kraju. Dane zawarte w raportach Krajowego Rejestru Nowotworów

wskazują, że od 1999 roku do 2012 liczba zgonów rocznie wśród obu płci

wzrosła o prawie 1200, natomiast liczba osób, które zachorowały w ciągu

ostatnich 12 lat zwiększyła się o ponad 770 000. Według prognoz liczby te

z roku na rok będą coraz wyższe. Wśród kobiet nowotwory są główną

przyczyną przedwczesnych zgonów [1].

Mimo szybkiego rozwoju medycyny i coraz łatwiejszego dostępu do

leczenia, umieralność na nowotwory wśród kobiet w Polsce zmniejsza się

bardzo powoli w stosunku do innych krajów Unii Europejskiej. Do

niedawna, kobiety chorowały najczęściej na raka piersi, jednak z raportu

Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu

Higieny opublikowanego w 2013 roku wynika, że coraz częściej chorują na

nowotwory złośliwe, w tym przede wszystkim na raka płuc. Twierdzi się,

że wynika to głównie z niskiej świadomości badań profilaktycznych i mody [email protected], Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Wydział


w Katowicach, www.sum.edu.pl [email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy


Uniwersytet Medyczny w Katowicach, www.sum.edu.pl [email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy





Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013

101

na palenie tytoniu. Do najczęstszych nowotworów występujących u kobiet

zaliczane są nowotwory piersi, jelita grubego, płuca, trzonu macicy, jaj-

nika, szyjki macicy, nerki, żołądka i tarczycy [2].

Czynnikami ryzyka wymienianymi jako ogólne w przypadku chorób

nowotworowych są wiek, czynniki genetyczne oraz tryb życia. Wbrew

powszechnej opinii tylko niewielka część spośród nowotworów spowo-

dowana jest czynnikami genetycznymi, większość z nich wynika natomiast

z długotrwałego gromadzenia się uszkodzeń DNA, co wiąże się ze zwięk-

szeniem prawdopodobieństwa wystąpienia choroby nowotworowej wraz

z długością życia.

Według Głównego Urzędu Statycznego liczba ludności Polski zmniej-

sza się od 1996 roku. Prognozuje się, że liczba ta będzie zmniejszać się

systematycznie do 2035, a spadek w tym okresie ma wynieść około 2120

tysięcy osób i obejmie przede wszystkim mieszkańców miast. Zmniejsza

się również udział w populacji dzieci i młodzieży poniżej 20 lat, zwiększa

się natomiast udział osób starszych, co ma znaczący wpływ na zwiększenie

częstości występowania choroby nowotworowej w populacji. Według

prognozy GUS odsetek osób starszych w 2030 roku osiągnie aż 22,3%.

Zwiększa się także długość życia, która wzrasta od 1991 roku [3]. Według

Eurostatu kobiety przeżywają w zdrowiu 84% długości swojego życia, co

jest o prawie 2 lata dłuższym okresem niż w przypadku mężczyzn. Na tle

innych krajów Unii Europejskiej jest to jednak niepokojący wynik.

W przypadku kobiet długość życia różni się aż o 2 lata w stosunku

pozostałych krajów Unii. Na długość życia ma wpływ także poziom

wykształcenia oraz miejsce zamieszkania. W przypadku kobiet, szacuje się,

że różnica ta wynosi aż 9 lat i związana jest z większą wiedzą na temat

profilaktyki przeciwnowotworowej oraz wiedzy na temat tych chorób.

Kobiety zamieszkujące najmniejsze miasta również żyją krócej, co może

być związane z niedostatecznym dostępem do edukacji oraz ośrodków

medycznych [4].

Na tryb życia składa się wiele czynników takich jak: dieta, używki,

uprawianie sportu i wiele innych. Powszechnym tematem badań wielu

naukowców jest określenie, które zachowania życia codziennego mają

największy wpływ na rozwój nowotworu. Co do jednego są zgodni – każdy

z czynników oddziałuje w różny sposób, a jednocześnie poszczególne

czynniki wzajemnie potęgują swój wpływ. Najszerzej opisywanymi

czynnikami ryzyka nowotworów są: palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu

oraz zła dieta, Wykazano także ich znaczenie w nowotworach płuc, piersi,

jelita grubego, przełyku czy wątroby. Zmiana jednego z czynników zna-

cznie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu. Według bryty-

skich epidemiologów palenie papierosów odpowiada za 1/3 zachorowań na

raka; dieta (30%), nadwaga i otyłość (5,5%), alkohol (2-4%), praca

Marta Hełka, Mateusz Stojko, Paulina Musiał, Aleksandra Moździerz

102

zawodowa (2-8%), opalanie się (3%), infekcje do (10%), promieniowanie

jonizujące (1-2%). W innych badaniach oszacowano również udział innych

czynników ryzyka w zachorowanych na nowotwory: brak ćwiczeń

fizycznych (1%), bezdzietność i niekarmienie piersią (0,9%) oraz zastępcza

terapia hormonalna (0,5%) Wśród kobiet największe znaczenie ma

nadwaga i otyłość (6,9% zachorowań na raka) i infekcje wirusem HPV

(3,7%). HPV czyli wirus brodawczaka ludzkiego jest najczęstszą infekcją

narządów rodnych, przenoszoną drogą płciową. Z badań wynika, że

zakażenie to odpowiada za niemal wszystkie przypadki raka szyjki macicy,

90% raka odbytu i 40% przypadków nowotworów zewnętrznych organów

płciowych.

Najszerzej badanymi pod kątem wpływu na rozwój nowotworu

używkami są tytoń i alkohol. Tytoń zażywany pod różnymi postaciami

stanowi główny czynnik ryzyka zgonów z powodu choroby nowotworowej

wśród mężczyzn, a jego udział w zgonach w grupie kobiet stale się

powiększa. Szacuje się, że w roku 2030 liczba ta wyniesie aż 8,4 miliona

w tym, co najmniej 1/3 stanowić będą zgony spowodowane nowotworem.

Alkohol natomiast, przyczynia się do rozwoju nie tylko nowotworów

narządów układu pokarmowego, ale również piersi. Ryzyko wystąpienia

nowotworu wzrasta wraz z ilością spożywanego alkoholu. Ryzyko rozwoju

kilku rodzajów raka np. gardła, jamy ustnej, przełyku i krtani znacznie

wzrasta jeśli dana osoba jest nałogowym palaczem.

Na zły tryb życia składają się nawyki żywieniowe i brak aktywności

fizycznej, które wiążą się bezpośrednio z nadwagą i otyłością. Wysoki

wskaźnik BMI oraz brak aktywności fizycznej wspólnie odpowiadają za

śmierć 19% osób zmarłych na nowotwór piesi i aż za 26% zgonów spowo-

dowanych rakiem jelita grubego i odbytu. 40% zachorowań na nowotwory

trzonu macicy związanych jest z nadwagą i otyłością wśród kobiet [1].

Wśród kobiet nowotworem najczęściej wywołującym zgon od połowy

lat 70. był rak piersi, który wówczas „wyprzedził” raka żołądka, cechu-

jącego się długotrwałą tendencją spadkową. Umieralność spowodowana

rakiem piersi wzrastała do lat 80. kiedy nastąpiła jej stabilizacja, a następ-

nie spadek, którego początek miał miejsce w ostatniej dekadzie [5]. Od

2007 roku rak piersi jest drugą nowotworową przyczyną zgonu, co zostało

spowodowane przez gwałtowny wzrost umieralności na raka płuc. Po

czasie bardzo szybkiego wzrostu umieralności spowodowanej rakiem jelita

grubego na przełomie XXI wieku nastąpił jej wyraźny spadek. Ilość

zgonów spowodowanych nowotworem szyjki macicy wykazuje systema-

tyczną tendencję malejącą od połowy lat 70. Do początku lat 90. wzrastała

umieralność na nowotwory jajnika aktualnie ustabilizowała się. Natomiast

umieralność spowodowana białaczkami jest niezmienna [6].


103

2. Cel pracy

W niniejszym opracowaniu opracowano aktualne statystyki onkolo-

giczne kobiet zamieszkujących teren województwa śląskiego. Dane sta-

tystyczne zostały przedstawione dla trzech grup wiekowych: od 20 do 44 lat,

od 45 do 64 lat oraz od 65 lat. Przedmiotem opracowania jest ocena ilości,

częstości występowania nowotworów złośliwych u kobiet, a także przed-

stawienie trednów zachorowań i zgonów na choroby nowotworowe.


W pracy wykorzystano dane epidemiologiczne dotyczące zachoro-

walności i umieralności, które pochodzą z Krajowego Rejestru Nowo-

tworów i obejmują lata od 1999 do 2013. Dane dostępne są na stronie

onkologia.org.pl. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane zostały

podstawowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki

surowe oraz współczynniki standaryzowane.

Bezwzględna liczba zachorowań (zgonów) spowodowanych chorobą

nowotworową, która występuje u danej populacji w określonym przedziale

czasu (tutaj w latach 1999-2013) [7].

Surowy współczynnik zachorowalności (umieralności) określa liczbę

zachorowań (zgonów) w przeliczeniu na 100 tys. osób badanej populacji [7].

Standaryzowany współczynnik zachorowalności (umieralności)

określa liczbę zachorowań (zgonów), która wystąpiłaby w badanej popu-

lacji gdyby struktura wieku tej populacji była taka jak struktura wieku

populacji przyjętej za standard. Jako populację standardową przyjęto

standardową populację świata [7].


𝑆𝑅 =

𝑘𝑖

𝑝𝑖𝑤𝑖

𝑁𝑖=1

𝑤𝑖𝑁𝑖=1

gdzie: ki jest liczbą zachorowań (zgonów) w i-tej grupie wieku, pi jest

liczebnością populacji w tej grupie wiekowej, i to numer grupy wiekowej,

wi jest wagą przypisaną i-tej grupie wiekowej, która wynika z rozkładu

standardowej populacji świata, N jest liczbą grup wiekowych




104

4. Wyniki

Tabela 1. Nowotwory złośliwe u kobiet w wieku 20-85 i więcej lat w województwie śląskim

w latach 1999-2013

Rok

Zachorowalność Umieralność

Liczba Wsp.

surowy

Wsp.

standaryzowany Liczba

Wsp.

surowy

Wsp.

standaryzowany

1999 7633 410,61 330,49 4358 234,44 175,84

2000 7778 415,06 331,03 4655 248,41 185,22

2001 6707 355,19 286,77 4825 255,52 187,55

2002 6427 344,01 276,77 4717 252,48 179,55

2003 7541 400,47 317,48 4852 257,67 184,28

2004 7350 387,03 303,22 4958 261,08 183,84

2005 7683 401,59 313,28 5065 264,75 186,14

2006 7540 391,73 303,19 5123 266,16 181,46

2007 7507 388,19 301,56 5293 273,7 183,67

2008 7549 388,99 300,09 5337 275,01 182,39

2009 8561 439,63 333,72 5258 270,01 176,81

2010 8313 427,11 319,11 5139 264,03 171,83

2011 8879 455,12 337,03 5154 264,18 168,25

2012 9144 468,04 337,68 5418 277,32 172,49

2013 9427 482,74 349,46 5544 283,9 173,15



współczynniki surowe i standaryzowane zachorowań i zgonów na nowo-

twory złośliwe u kobiet. Liczba zachorowań na nowotwory wśród kobiet

w województwie śląskim zwiększyła się o prawie 1800 przypadków.

W 1999 roku zostało odnotwanych 7633 przypadków nowotworów wśród

kobiet, natomiast w roku 2013 zanotowano 9427 przypadków.

W 1999 roku w wyniku choroby nowotworowej zmarło 4358 kobiet.

W 2013 liczba zgonów wśród kobiet wynosiła 5544.

Wzrost bezwzględnej liczby zachorowań i zgonów wśród kobiet

związany jest również z powiększeniem się populacji kobiet w woje-

wództwie śląskim. W badanym okresie zarówno surowe jak i standa-

ryzowane współczynniki zachorowalności i umieralności były bardzo

zróżnicowane. Współczynniki zachorowalności osiągnęły najwyższe

wartości w 2013 roku. Natomiast najniższe wartości współczynników


105

zostały osiągnięte w roku 2002. Surowy współczynnik umieralności

najwyższą wartość osiągnął w 2013 roku a standaryzowany współczynnik

umieralności w 2005 roku. Najniższe wartości obydwu współczynników

umieralności zostały osiągnięte w 2002 roku.

Rysunek 1. Zachorowalność na nowotwory złośliwe u kobiet w poszczególnych przedziałach

wiekowych w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]

Powyższy wykres (Rysunek 1) przedstawia współczynniki standary-

zowane zachorowań na nowotwory u kobiet w województwie śląskim.

Współczynniki standaryzowane były najniższe dla kobiet w wieku 20-44 lat.

Linia trendu współczynników zachorowalności dla kobiet w wieku od 20

do 45 lat była stała w całym badanym okresie. Trend zachorowalności na

nowotwory u kobiet w wieku od 45 do 64 lat stopniowo wzrastał we

wszystkich latach. Najwyższe wartości współczynników zachorowalności

zostały osiągnięte wśród kobiet w przedziale wiekowym 65 lat i więcej. Po

spadku współczynników w latach 2000-2002, współczynniki zachoro-

walności dla tej grupy wiekowej stopniowo wzrastały w kolejnych latach

aż do poziomu 1000. (Rysunek 1).

0

200

400

600

800

1000

1200

Wsp

ółc

zyn

nik

i sta

nd

aryz

ow

ane

Kobiety w wieku 20-44 Kobiety w wieku 45-64

Kobiety w wieku 65 i więcej


106

Rysunek 2. Umieralność na nowotwory złośliwe u obiet w poszczególnych przedziałach


Wykres (Rysunek 2) przedstawia współczynniki standaryzowane umie-

ralności na nowotwory u kobiet w województwie śląskim. Współczynniki

umieralności osiągały najniższe wartości dla kobiet w wieku od 20 do 44 lat.

Linia trendu współczynników umieralności dla kobiet w przedziałach

wiekowych od 20 do 44 lat i od 45 do 64 lat była stała w całym badanym

okresie. Najwyższe wartości współczynniki umieralności osiągały dla

kobiet w przedziale wiekowym 65 lat i więcej.

Rysunek 3. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 20-44 lat

w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [1]

0

200

400

600

800

1000W

spó

łczy

nn

iki s

tan

dar

yzo

wan

e

Kobiety w wieku 20-44 Kobiety w wieku 45-64

Kobiety w wieku 65 i więcej

-5

5

15

25

Zach

oro

wan

ia/1

00

00

0

Nowotwór złośliwy sutka

Nowotwór złośliwy szyjki macicy

Nowotwór złośliwy tarczycy

Nowotwór złośliwy jajnika


107

Rysunek 4. Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 45-64 lat


Rysunek 5 Trendy zachorowań na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 65-85 i więcej lat


Rysunki 3, 4 i 5 przedstawiają trendy zachorowalności na najczęstsze

nowotwory złośliwe dla kobiet w trzech grupach wiekowych. Trend

zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w wieku od

20 do 44 lat oraz kobiet w wieku od 45 do 64 lat wykazuje bardzo duże

wahania, to znaczy, że nie występuje wyraźny trend malejący ani rosnący.

Wyjątkiem była zachorowalność na nowotwór złośliwy sutka dla grupy

wiekowej od 45 do 64 lat, która wzrastała systematycznie w przeciągu

ostatnich 14 lat. Trend zachorowalności na najczęstsze nowotwory złośliwe

0306090

120150180

Zach

oro

wan

ia/1

00

00

0


Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca

Nowotwór złośliwy trzonu macicy


0306090

120150180210

Zach

orw

ania

/10

00

00



Nowotwór złośliwy jelita grubego

Inne nowotwory złośliwe skóry


108

u kobiet w najstarszej grupie wiekowej czyli 65 lat i więcej, z roku na rok

osiągał coraz wyższe wartości. W okresie ostatnich 14 lat u kobiet we

wszystkich grupach wiekowych dominował nowotwór złośliwy sutka.

Rysunek 6. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 20-44 lat


Rysunek 7. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 45-64 lat


0

2

4

6

8

Zgo

ny/

10

00

00




Nowotwór złośliwy mózgu

0

10

20

30

199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013

Zgo

ny/

10

00

00






109

Rysunek 8. Trendy umieralności na najczęstsze nowotwory u kobiet w wieku 65-85 i więcej lat


Rysunki 6,7,8 przedstawiają trendy umieralności na najczęstsze

nowotwory złośliwe dla kobiet w trzech grupach wiekowych. Trend

umieralności na najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w wieku od 20

do 44 lat wykazuje wyraźną tendencję malejącą. Trendy umieralności na

najczęstsze nowotwory złośliwe u kobiet w kolejnych dwóch grupach

wiekowych wykazywały bardzo dużą zmienność, dlatego też niemożliwe

jest jednoznaczne ustalenie kierunku trendów umieralności. Wyjątkiem

była umieralność na nowotwór złośliwy oskrzela i płuca, która wzrastała

w przeciągu ostatnich 14 lat. Tak samo jak w przypadku trendów zacho-

rowalności w okresie ostatnich od 1999 do 2013 roku u kobiet we

wszystkich grupach wiekowych najczęstszą przyczyną zgonu był nowotwór

złośliwy sutka.

5. Wnioski

W badanym okresie 14 lat zarówno standaryzowane współczynniki

zachorowalności, jak i umieralności były bardzo zróżnicowane. W młod-

szych grupach wiekowych standaryzowany współczynnik zachorowalności

osiągał najniższe wartości. Trend zachorowalności dla najmłodszej grupy

wiekowej kobiet pozostawał stały na przestrzeni analizowanych lat, co

świadczy o najniższej zapadalności na choroby nowotworowe w tej grupie

wiekowej (od 20 do 44 lat). Natomiast w najstarszej badanej grupie

wiekowej (od 65 lat) wartości współczynnika standaryzowanego były

0

20

40

60

80

100

120Zg

oy/

10

00

00




Nowotwór złośliwy bez określenia jego umiejscowienia


110

wysokie, a ich trend po spadku odnotowanym do 2002 roku nieznacznie

wzrastał. Trend umieralności na przestrzeni badanych lat pozostawał stały

dla wszystkich analizowanych grup wiekowych i osiągał odpowiednio

najniższe wartości dla najmłodszej grupy kobiet oraz najwyższe wartości

dla najstarszej grupy wiekowej. U kobiet w grupie wiekowej od 20 do 44

lat dominującą lokalizacją nowotworu były sutek, tarczyca, jajnik i szyjka

macicy. Wśród kobiet w grupie wiekowej od 45 do 64 lat najczęściej

odnotowywane były nowotwory zlokalizowane w sutku, oskrzelach

i płucach, jajnikach i trzonie macicy. W grupie wiekowej kobiet od 65 lat

najczęstszymi miejscami lokalizacji nowotworu były sutek, szyjka macicy,

jajnik i mózg. Największa zapadalność wśród wszystkich grup wiekowych

została odnotowana dla nowotworów złośliwych sutka, a trend zachorowań

na ten rodzaj nowotworu pozostaje rosnący. Najczęstszymi nowotworo-

wymi przyczynami zgonu dla kobiet w grupie wiekowej od 20 do 44 lat

były nowotwory sutka, macicy, jajnika, mózgu. Dla kobiet w kolejnej

grupie wiekowej czyli od 45 do 65 lat umieralność była największa dla

nowotworów sutka, oskrzela i płuca, szyjki macicy, jajnika. W najstarszej

grupie wiekowej tj. 65 lat i więcej kobiety najczęściej umierały z powodu

nowotworów sutka, oskrzela i płuca, jelita grubego oraz nowotworów,

których umiejscowienie nie zostało określone. Nowotwory złośliwe sutka

były także najczęstszą przyczyną zgonów we wszystkich analizowanych

grupach wiekowych. Dla grup wiekowych od 45 do 64 lat oraz 65 i więcej

lat, wzrastała umieralność na nowotwory oskrzeli i płuc.

Literatura

1. Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie http://onkologia.org.pl/raporty/ dostęp z dnia 20/01/2016

2. http://www.pzh.gov.pl 3. http://stat.gov.pl 4. http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Cancer_statistics 5. Wojciechowska U., Didkowska J. Zachorowalność i umieralność na

nowotwory w świetle sytuacji demograficznej Polski [w:] Sytuacja Demo-graficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa Warszawa 2013, s.261-280

6. Zatoński W., Sulkowska U., Przewoźniak K., Zatoński M. Epidemiologia nowotworów złośliwych w Polsce [w:] Zachorowalność i umieralność na nowotwory a sytuacja demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa, Warszawa 2014, s. 30-49

7. Zatoński W., Wojciechowska U., Didkowska J. Nowotwory Złośliwe w Polsce w 2012 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014

8. Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych – X Rewizja, Tom I, 2008


111

Nowotwory złośliwe u kobiet na terenie województwa śląskiego

w latach 1999-2013

Streszczenie

Celem pracy było przedstawienie sytuacji onkologicznej u kobiet zamieszkujących województwo

śląskie. Dane zostały przedstawione w podziale na trzy grupy wiekowe: od 20 do 44 lat, od 45 do

64 lat oraz 65 lat i więcej.Praca dotyczy danych z okresu od 1999 do 2013 roku. Przedmiotem

badania była ocena ilości, częstości występowania a także przedstawiane zostały trendy zacho-

rowań i zgonów na choroby nowotworowe. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane zostały

podstawowe mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe oraz współ-

czynniki standaryzowane.W okresie od 1999 roku do 2013 roku można było zaobserwować

bardzo duże zróżnicowanie standaryzowanych współczynników zachorowalności, jak i umieral-

ności. Najniższe wartości współczynnika zachorowalności występowały dla kobiet w naj-

młodszej grupie wiekowej (od 20 do 44 lat). Najwyższe wartości współczynnika zachorowalności

można było zaobserwować w przypadku najstarszej badanej grupy wiekowej (od 65 lat).

Współczynnik umieralności na przestrzeni badanych lat pozostawał stały dla wszystkich

analizowanych grup wiekowych i osiąga odpowiednio najniższe wartości dla najmłodszej grupy

kobiet oraz najwyższe dla najstarszej grupy wiekowej. U kobiet we wszystkich grupach

wiekowych. dominującą lokalizacją nowotworową i pierwszą przyczyną zgonów były

nowotwory złośliwe piersi.


Malignant tumors in women from Silesia voivodship in years from

1999 to 2013

Abstract

The aim of this paper was to analyze the situation of women’s cancer who live in Silesia

voivodship. Statistical data were divided into three age groups: from 20 to 44 years, from 45 to

64 years and 65 years and older,. This paper relates to data from the period from 1999 to 2013.

The subject of the study was to examine the size, frequency and to present trends in morbidity and

mortality from women’scancer. Basic statistical indicators were used: absolute numbers, crude

rates and standardized rates. It was impossible to clearly determine the trend of women’s cancer

morbidity and mortality. The lowest values of women’s cancers incidence rate was observed for

the youngest age group (from 20 to 44 years). The highest values of women’s cancers morbidity

were observed for the oldest studied age group (65 years of age. The mortality rate during the

analyzed period remained stable and reached the lowest values for the youngest group of women

and the highest values for the oldest age group. The most common cancer type for each age group

for both morbidity and mortality was breast cancer.


112

Paulina Musiał1, Marta Hełka

2, Mateusz Stojko


4

Nowotwory złośliwe u mężczyzn


w latach 1999-2013

1. Wstęp

Choroby nowotworowe stanowią obecnie coraz większy problem nie

tylko zdrowotny ale także ekonomiczny i społeczny. Osób chorujących na

nowotwory złośliwe w naszym kraju z roku na rok przybywa, co przykłada

się także na coraz większą liczbę zgonów. Od połowy lat sześćdziesiątych

dostępne są dane dotyczące zachorowalności i liczby zgonów na obszarze

Polski. Co roku, od 1979 roku Centrum Onkologii w Warszawie publikuje

dane dotyczące zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe.

Regularnie pojawiają się także dane dotyczące wybranych regionów

w Cancer Incidence in Five Country.

Choroby nowotworowe są drugą przyczyną zgonów w naszym kraju.

Szacuje się, że w najbliższym czasie wyprzedzą znajdujące się od wiele lat

na pierwszym miejscu, choroby układu krążenia. W ciągu ostatnich 50 lat

liczba zachorować i zgonów z przyczyn nowotworowych wzrosła wśród

mężczyzn o prawie 60 tysięcy, co oznacza, że wzrosła czterokrotnie.

Analogicznie wzrosła także liczba zgonów. Tendencje wzrostowe przypi-

suje się głównie zmianom w strukturze populacji [1]. Pomimo zwiększenia

się liczby osób zmarłych z powodu toczącej się choroby nowotworowej

w ogólnej liczbie zgonów natężenie umieralności z ich powodu w populacji

ogółem jest dosyć ustabilizowane i zmniejsza się wśród osób w wieku [email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy




w Katowicach, www.sum.edu.pl [email protected], Studenckie Koło Naukowe przy Zakładzie Higieny, Bioanalizy





Paulina Musiał, Marta Hełka, Mateusz Stojko, Aleksandra Moździerz

113

aktywności zawodowej. Pomimo faktu, iż nowotwory stanowią najważ-

niejszą przyczynę przedwczesnych zgonów wśród kobiet, bardziej zagra-

żają życiu mężczyzn [2]. Województwo śląskie zamieszkuje prawie 5 milionów ludzi i jest ono

najbardziej zaludnionym województwem w Polsce. Według danych zawar-

tych w Biuletynie Statystycznym Ministerstwa Zdrowia z roku 2012

w województwie śląskim na nowotwory złośliwe zachorowało najwięcej

osób bo ponad 1800 w porównaniu do innych województw [3]. Oznacza to,

że rocznie w naszym kraju rejestruje się ponad 128 tysięcy zachorowań,

z czego 15000 z nich to zachowania w województwie śląskim co stanowi

aż 12 % nowych przypadków w całym kraju. W 2011 roku liczba osób,

które zachorowały na chorobę nowotworową na Śląsku zwiększyła się

o 13,4% czyli o ponad 2000 osób w porównaniu z rokiem 1999.

W odniesieniu do mężczyzn liczby te wzrosły o 11% [ 4]. Z perspektywy

całego kraju u mężczyzn najwięcej zachorowań na nowotwory złośliwe

występuje między 60 a 74 rokiem życia – w 2011 roku w tej grupie

wiekowej stwierdzono prawie 33 tys. zachorowań (ponad 45%). Struktura

zachorowań jest zależna od płci. W 2011 roku najczęściej diagnozowane

u mężczyzn w całym kraju były nowotwory złośliwe płuc – 20%, gruczołu

krokowego – 14% i jelita grubego – 12%. W dalszej kolejności zgłaszane

były nowotwory złośliwe pęcherza moczowego – 7% i żołądka – 5% [5].

Na Śląsku w odróżnieniu do danych opisujących mężczyzn w całym

kraju, po nowotworach płuc, gruczołu krokowego i jelita grubego zgła-

szano nieczerniakowate nowotwory złośliwe skóry (6%). Najczęstszą przy-

czyną zgonów (ponad 50%) wśród mężczyzn stanowiły nowotwory płuca

(30%), jelita grubego (12%), żołądka (8%) i gruczołu krokowego (7%).

W ostatnich latach poprawił się natomiast współczynnik 5-letniego

względnego przeżycia. Wzrósł on z 35% w okresie 2000-2002 do 40%

w okresie 2009-2011 [4].

Czynnikami, które mają istotny wpływ na liczbę osób chorób oraz

zgonów są przede wszystkim starzejące się społeczeństwo i narażenie na

różne czynniki fizyczne czy chemiczne wynikające ze stylu życia oraz

środowiska w jakim żyjemy. Ze względu na różnice w występowaniu

nowotworów złośliwych w zależności od wieku wydzielono 3 grupy

wiekowe: osoby młode – przed 45 rokiem życia, osoby w średnim wieku

miedzy 45. a 65. rokiem życia i osoby starsze w wieku powyżej 65 lat.

Najbardziej narażoną grupą wiekową na zachorowanie na nowotwór są

osoby starsze. U nich notuje się najwięcej zachorowań bo aż 55% w grupie

mężczyzn. W pozostałych grupach to 6% u osób młodych i 40%

u mężczyzn w średnim wieku [5]. Wśród czynników mających bezpośredni

wpływ na liczbę zgonów spowodowanych określonym typem nowotworu

wśród mężczyzn najważniejszym jest palenie tytoniu. Liczne badania

Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego w latach 1999-2013

114

wykazały istotny wpływ na częstość zachorowania na raka płuc związany

z ogromną ilością związków chemicznych o silnym działaniu rakotwór-

czym dostarczanych wraz z dymem tytoniowym do płuc. Długość czasu

palenia, wiek rozpoczęcia palenia oraz liczba wypalanych papierosów

przekłada się na ryzyko zachorowania. Niestety, nie tylko czynne palenie

tytoniu zwiększa ryzyko zachorowania. Szacuje się, że 20-50% choru-

jących na raka płuc, które deklarują się jako osoby niepalące to bierni

palacze tytoniu. Pozostałymi czynnikami mającymi wpływ na rozwój

choroby są ekspozycja na promieniowanie jonizujące, azbest czy niektóre

metale ciężkie. Mają one mniejsze znaczenie w skali populacji.

W przypadku raka gruczołu krokowego głównym czynnikiem ryzyka

także jest wiek. Nowotwór ten występuje rzadko przed 50. rokiem życia,

a ponad połowa zdiagnozowanych przypadków to mężczyźni po 70. roku

życia. Szacuje się, że u połowy mężczyzn po 60. roku życia rozwija się

bezobjawowe ognisko raka w gruczole krokowym. Podczas badań sekcyj-

nych z powodu innych przyczyn śmierci często wykrywa się właśnie takie

ogniska. Innymi czynnikami są: obciążenie rodzinne (rak stercza w rodzi-

nie), rasa czarna, otyłość i dieta wysokotłuszczowa oraz narażenie na

androgeny (męskie hormony płciowe).

Rak jelita grubego występuje najczęściej w obrębie okrężnicy, zgięcia

esiczo-odbytniczego, odbytnicy i odbytu. Mimo wielu badań nad określe-

niem czynników sprzyjających rozwojowi tego typu nowotworu, trudno

określić jaki jest powód wzrostu guza. Czynnikami ryzyka w tym przy-

padku może być podłoże genetyczne. Od 5 do 10% przypadków związane

jest z mutacjami określonych genów. Na raka jelita grubego chorują częś-

ciej mężczyźni niż kobiety. Aż 90% przypadków występuje po 50 roku

życia. Znaczący wpływ mają czynniki epidemiologiczne. Zespół metabo-

liczny wiąże się ze wzrostem ryzyka zachorowania proporcjonalnie do

ilości kryteriów zespołu, które występują u danej osoby. Palenie tytoniu,

brak aktywności fizycznej czy nadużywanie alkoholu także mają wpływ na

rozwój guzów. Udowodniono także związek z dietą bogatą w tłuszcze,

ubogą w wapń czy błonnik. Oprócz czynników na które można wpływać,

są także takie jak rasa i przynależność do grupy etnicznej np. Afroamery-

kanów czy Żydów Aszkenazyjskich oraz czynniki geograficzne. Wśród

tzw. czynników jelitowych wymienić można występowanie polipów gru-

czolakowych i rodzinną polipowatość gruczolakowatą, która predysponuje

prawie w 100% do zachorowania na raka jelita grubego. Przebyta radio-

terapia obszaru jamy brzusznej, cholecystektomia, obecność uretero-

sigmaidostomii również nie zostaje obojętne w przypadku tego typu

nowotworu [6].

Wszystkie nowotwory charakteryzują się odmienną etiologią, diag-

nostyką, przebiegiem klinicznym oraz wymagają odmiennej strategii


115

leczenia. Według WHO aż jednej trzeciej zachorowań można zapobiec,

jedną trzecią zachorowań można wyleczyć, a w przypadku jednej trzeciej

najciężej chorych polepszyć warunki ich życia [7].

2. Cel pracy

W niniejszym artykule opracowano aktualne statystyki onkologiczne

w odniesieniu do mężczyzn zamieszkujących teren województwa śląskiego

w podziale na cztery grupy wiekowe. Przedmiotem opracowania jest ocena

trendów zachorowań i zgonów na choroby nowotworowe oraz ilości

i częstości występowania nowotworów złośliwych u mężczyzn.


W pracy wykorzystano dane epidemiologiczne dotyczące zachorowal-ności i umieralności, które pochodzą z Krajowego Rejestru Nowotworów, obejmują lata 1999-2013. Dane dostępne są na stronie onkologia.org.pl. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane zostały podstawowe mierniki sta-tystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe oraz współczynniki standaryzowane według wieku. Dane epidemiologiczne zostały przedsta-wione w podziale na cztery grupy wiekowe:od 0 do 19 lat, od 20 do 44 lat, od 45 do 64 lat oraz dla grupy wiekowej 65 lat i więcej. Pierwsze dwie grupy wiekowe stanowią osoby młode (od 0 do 109 lat oraz od 20 do 44 lat), kolejna grupa wiekowa (45-65 lat) to osoby w wieku średnim, ostatnia grupa wiekowa (65 lat i więcej) to osoby starsze.

Bezwzględna liczba zachorowań (zgonów)spowodowanych chorobą nowotworową, która występuje u danej populacji w określonym przedziale czasu (tutaj w latach 1999-2013) [5].

Cząstkowy współczynnik zachorowalności (umieralności) określa liczbę zachorowań (zgonów) w przeliczeniu na 100 tys. osób badanej populacji [1].

Standaryzowany współczynnik zachorowalności (umieralności) określa liczbę zachorowań (zgonów), która wystąpiłaby w badanej popu-lacji gdyby struktura wieku tej populacji była taka jak struktura wieku populacji przyjętej za standard. Jako populację standardową przyjęto standardową populację świata [1].


𝑆𝑅 =

𝑘𝑖

𝑝𝑖𝑤𝑖

𝑁𝑖=1

𝑤𝑖𝑁𝑖=1

gdzie: ki jest liczbą zachorowań (zgonów) w i-tej grupie wieku,pi jest

liczebnością populacji w tej grupie wiekowej,i to numer grupy wiekowej,


116

wi jest wagą przypisaną i-tej grupie wiekowej, która wynika z rozkładu

standardowej populacji świata,N jest liczbą grup wiekowych.



4. Wyniki

Tabela 1. Nowotwory złośliwe u mężczyzn w wieku 20-85 i więcej lat w województwie śląskim

w latach 1999-2013

Rok

Zachorowania Zgony

Liczba Wsp.

standaryzowany Liczba Wsp. standaryzowany

1999 8019 339,41 5823 246,47

2000 8053 342 5996 254,64

2001 6960 296,65 6297 268,39

2002 6649 289,89 6513 283,96

2003 8192 358,65 6277 274,81

2004 8066 354,41 6614 290,61

2005 8149 359,34 6547 288,70

2006 8229 364,33 6475 286,67

2007 7951 353,32 6731 299,11

2008 7645 340,80 6590 293,77

2009 8860 395,55 6681 298,27

2010 8563 382,23 6599 294,57

2011 8948 400,20 6485 290,04

2012 9440 423,18 6856 307,34

2013 9688 435,71 6782 305,01

Źródło: Opracowanie własne na podstawie [6]


współczynniki standaryzowane dla zachorowań i zgonów na nowotwory

złośliwe u mężczyzn. Liczba zachorowań na nowotwory wśród mężczyzn

w województwie śląskim zwiększyła się o około 1600 przypadków.

W 1999 roku zostało odnotwanych 8019 przypadków nowotworów wśród

mężczyzn, natomiast w roku 2013 zanotowano 9688 przypadków nowych

zachorowań.

W 1999 roku w wyniku choroby nowotworowej zmarło 5823 mężczyzn,

natomiast w 2013 liczba zgonów wśród mężczyzn wynosiła 6782.


117

Jedną z głównych przyczyn wzrostu bezwzględnej liczby zachorowań

i zgonów wśród mężczyzn jest zwiększenie się populacji mężczyzn

w województwie śląskim. W okresie badanych15 latmożemy dostrzec stały

trend rosnący zarówno dla standaryzowanych współczynników zachoro-

walności, jak i umieralności. Współczynniki zachorowalności osiągnęły

najwyższe wartości w 2013 roku. Natomiast najniższe wartości współ-

czynników zostały osiągnięte w roku 2002. Surowy współczynnik umieral-

ności najwyższą wartość osiągnął w 2012 roku. Standaryzowany współ-

czynnik umieralności najniższą wartość osiągnął w 2002 roku.

Rysunek 1. Zachorowalność na nowotwory złośliwe u mężczyznt w poszczególnych przedziałach


Powyższy wykres (Rysunek 1) przedstawia współczynniki standaryzo-

wane zachorowań na nowotwory u mężczyzn w województwie śląskim.

Współczynniki standaryzowane osiągnęły najniższe wartości dla grupy

osób młodych, czyli dla grup od 0 do 19 lat i od 20 do 44 lat. Linia trendu

współczynników zachorowalności dla młodych mężczyznosiągała stałe

wartości w całym badanym okresie. Trend zachorowalności na nowotwory

u mężczyzn w wieku średnimbył zróżnicowany we wszystkich badanych

latach, dlatego też nie możliwe jest jednoznaczne ustalenie kierunku trendu

dla tej grupy wiekowej. Najwyższe wartości współczynnik zachoro-

walności osiągnął dla mężczyzn starszych. Trend zachorowalności dla

ostatniej grupy wiekowej również osiągał bardzo zróżnicowane wartości.

0200400600800

1000120014001600180020002200

Wsp

ółc

zyn

nik

i sta

nd

aryz

ow

ane

Rok

mężczyźni w wieku 0-19 lat



mężczyźni w wieku 65 lat i więcej


118

Rysunek 2. Umieralność na nowotwory złośliwe u mężczyznt w poszczególnych przedziałach


Wykres (Rysunek 2) przedstawia współczynniki standaryzowane

umieralności na nowotwory mężczyzn w województwie śląskim. Współ-

czynniki umieralności osiągały najniższe wartości dla młodych mężczyzn,

czyli dla dwóch najmłodszych grup wiekowych. Linia trendu współ-

czynników umieralności dla mężczyzn w średnim oraz w starszym wieku

była w była stała w całym badanym okresie. Najwyższe wartości współ-

czynniki umieralności osiągały dla mężczyzngrupie wiekowej 65 lat i więcej.

0

500

1000

1500

2000

19992000200120022003200420052006200720082009201020112012

Wsp

ółc

zyn

nik

i sta

nd

aryz

wan

e

Rok




mężczyźni w wieku 65 lat i więcej


119

Rysunek 3. Trendy zachorowań na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku

0-19 lat w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]



0

1

2

3

4

199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013

Zach

oro

wan

ia/1

00

00

0

Rok

Białaczka limfatyczna Nowotwór złośliwy mózgu

Choroba hodgkina Nowotwór złośliwy jądra

02468

10121416

Zach

oro

wan

ia/1

00

00

0

Rok

Nowotwór złośliwy jądra



Nowotwór złośliwy żołądka


120



0

30

60

90

120

150

180

199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013

Zach

oro

wan

ia/1

00

00

0

RokNowotwór złośliwy oskrzela i płuca

Nowotwór złośliwy gruczołu krokowego

Nowotwór złośliwy pęcherza moczowego



121


65 lat i więcej w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]

Rysunki 3, 4, 5 i 6 przedstawiają trendy zachorowalności na najczęściej

występujące nowotwory złośliwe u mężczyzn, w podziale na cztery grupy

wiekowe. Najczęściej występującymi nowotworami dla grupy wiekowej od

0 do 19 lat były białaczka limfatyczna, nowotwór złośliwy mózgu, choroba

Hodgkina oraz nowotwór złośliwy jądra. Trendy zachorowalności na

najczęściej występujące nowotwory w tej grupie wiekowej cechowały się

bardzo dużą zmiennością Dla grupy wiekowej od 20 do 44 lat

dominującymi lokalizacjami nowotworów były jądra, oskrzela i płuca,

mózg oraz żołądek. Tylko w przypadku nowotworu złośliwego jądra

możemy zauważyć wyraźną, stałą tendencję rosnącą zachorowalności. Dla

osób w średnim i starszym wieku najczęstszymi lokalizacjami występo-

wania nowotworu były oskrzela i płuca, gruczoł krokowy, pęcherz moczo-

wy i jelito grube. W analizowanych latach zachorowalność na nowotwory

oskrzela i płuca dla osób w grupach wiekowych od 45 do 64 lat oraz 65 lat

i więcej spadła. Wzrosła natomiast zachorowalność na nowotwory gruczołu

krokowego.

0

100

200

300

400

500

600Za

cho

row

ania

/10

00

00

Rok




Nowotwór złośliwy pęcherza moczowego


122

Rysunek 7. Trendy umieralności na najczęściej występujące nowotwory u mężczyzn w wieku




0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2Zg

on

y/1

00

00

0

Rok



Białaczka szpikowa

Nowotwory złośliwe tkanki łącznej i innych tkanek miękkich

0

1

2

3

4

5

6

Zgo

ny/

10

00

0

Rok




Nowotwór złośliwy trzustki


123




65 lat i więcej w województwie śląskim w latach 1999-2013 opracowanie własne według [6]

020406080

100120140160

Zgo

ny/

10

00

0

Rok




Nowotwór złośliwy trzustki

0

100

200

300

400

500

600

Zgo

ny/

10

00

0

RokNowotwór złośliwy oskrzela i płuca





124

Rysunki 7, 8, 910 przedstawiają trendy umieralności na najczęstsze

nowotwory złośliwe występujące u mężczyzn, w podziale na cztery grupy

wiekowe. Dla mężczyzn w wieku od 0 do 19 lat największa umieralność była

spowodowana nowotworamimózgu, białaczką limfatyczną, białaczką

szpikową oraz nowotworami tkanek miękkich. W okresie od 1999 do 2013

roku trend umieralności na najczęstsze nowotwory dla tej grupy wiekowej

cechował się bardzo dużą zmiennością. Najczęstszymi nowotworowymi

przyczynami zgonu dla mężczyzn w kolejnej grupie wiekowej, czyli od 20 do

44 lat były nowotwory oskrzela i płuca, mózgu, żołądka i trzustki. W grupie

wiekowej od 44 do 65 lat mężczyźni najczęściej umierali z powodu

nowotworu oskrzela i płuca, żołądka, jelita grubego i trzustki. W ostatniej

grupie wiekowej, czyli mężczyzn w wieku 65 lat i więcej, największa

śmiertelność była wywołana przez nowotwory oskrzela i płuca, gruczołu

krokowego, żołądka oraz jelita grubego. W przypadku trzech ostatnich grup

wiekowych dominującą nowotworową przyczyną zgonu były nowotwory

oskrzela i płuca. Jednakże w badanym okresie można zauważyć wyraźną

tendencję spadkową dla umieralności wywołanej przez tą lokalizację

nowotworu. Największy spadek jest zauważalny dla grupy wiekowej od 20 do

44 lat.

5. Wnioski

We wszystkich grupach mężczyzn na przestrzeni analizowanych lat

nastąpił wzrost bezwzględnej liczby zachorowań, jak i bezwzględnej liczby

zgonów. Współczynniki standaryzowane zachorowań i zgonów także

uległy wzrostowi na przestrzeni lat 1999-2013. Najwyższa wartość współ-

czynnika zachorowalności została odnotowana w 2013 roku, natomiast

najwyższa wartość współczynnika zgonów przypada na rok 2012. Współ-

czynniki standaryzowane zachorowań dla poszczególnych grup wiekowych

były najniższe wśród osób młodych (grupy od 0 do 19 lat i od 20 do 24 lat),

natomiast najwyższe współczynniki zostały odnotowane do grupy osób

starszych (65 lat i więcej). Analogiczna sytuacja miała miejsce w przy-

padku standaryzowanych współczynników zgonów. Dla najmłodszej grupy

wiekowej (od 0 do 19 lat) lokalizacjami nowotworowymi dla których

odnotowano zarówno najwyższą zachorowalność jak i najwyższą

śmiertelność były białaczka limfatyczna oraz nowotwory mózgu. Trendy

zachorowalności i śmiertelności w tej grupie wiekowej charakteryzowały

się bardzo dużą zmiennością. W grupie osób młodych (od 20 do 44 lat)

lokalizacjami w których zachorowania były najczęściej odnotowywane

oraz wywoływały największą śmiertelność w badanym okresie były

nowotwory oskrzeli i płuc, nowotwory mózgu oraz nowotwory żołądka.

Wśród osób w średnim wieku (od 45 do 64 lat) najwyższe współczynniki


125

zachorowalności i umieralności zostały odnotowane dla nowotworów

lokalizujących się w oskrzelach i płucach oraz jelicie grubym. W naj-

starszej z analizowanych grup wiekowych (65 lat i więcej) lokalizacjami

dla których zaobserwowano najwyższe współczynniki zachorowalności

i zgonów były oskrzela i płuca, gruczoł krokowy oraz jelito grube.

Literatura

1. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W. Nowotwory Złośliwe w Polsce

w 2012 roku, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut

im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2014

2. Wojtyniak B., Goryński P. Sytuacja Zdrowotna Ludności Polski, Narodowy

Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny, Warszawa 2008

3. Biuletyn Statystyczny Ministerstwa Zdrowia, Centrum Systemów

Informacyjnych Ochrony Zdrowia, Warszawa 2015

4. Kołosza Z., Banasik T. R. Nowotwory złośliwe w województwie śląskim

w 2011 roku, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie,

Oddział w Gliwicach, Gliwice 2013

5. Wojciechowska U., Didkowska J Zachorowalność i umieralność na

nowotwory w świetle sytuacji demograficznej Polski [w:] Sytuacja Demo-

graficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa Warszawa 2013, s.261-280


złośliwe w Polsce, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii

– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Dostępne na stronie


7. Zatoński W., Sulkowska U., Przewoźniak K., Zatoński M. Epidemiologia

nowotworów złośliwych w Polsce [w:]. Zachorowalność i umieralność na

nowotwory a sytuacja demograficzna Polski, Rządowa Rada Ludnościowa,

Warszawa 2014, s. 30-49

8. Międzynarodowa Statystyczna Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych

– X Rewizja, Tom I, 2008


126

Nowotwory złośliwe u mężczyzn na terenie województwa śląskiego

w latach 1999-2013

Streszczenie

W niniejszej pracy przedstawione zostały bieżące statystyki onkologiczne dotyczące mężczyzn,

którzy zamieszkiwali teren województwa śląskiego w latach od 1999 roku do 2013 roku. Dane

statystyczne dotyczące zachorowalności i umieralności na nowotwory złośliwe zostały podzie-

lone na cztery grupy wiekowe:od 0 do 19 lat, od 20 do 44 lat, od 45 do 64 lat oraz dla grupy

wiekowej 65 lat i więcej. Pierwsze dwie grupy wiekowe to osoby młode (od 0 do 19 lat oraz od

20 do 44 lat), następna grupa wiekowa (45-65 lat) to osoby w wieku średnim, natomiast ostatnia

grupa wiekowa (65 lat i więcej) to osoby starsze. Przedmiotem badań była przede wszystkim

ocena trendów zapadalności i umieralności na choroby nowotworowe oraz ilości i częstości

występowania nowotworów złośliwych u mężczyzn. Do przeprowadzenia analizy wykorzystane

zostały następujące mierniki statystyczne: liczby bezwzględne, współczynniki surowe oraz

współczynniki standaryzowane.W badanymokresiemożna zaobserwować stały zarówno wzrost

bezwzględnej liczby zachorowań i zgonów jak i współczynników standaryzowanych zachorowań

i zgonów na nowotwory złośliwe u mężczyzn. Najniższe wartości współczynnika zachoro-

walności występowały dla mężczyzn młodych, czyli dla grup wiekowych od 0 do 19 lat oraz od

20 do 44 lat. Najwyższe wartości współczynnika zachorowalności można zaobserwować

w przypadku najstarszej badanej grupy wiekowej (65 lat i więcej). Współczynnik umieralności na

przestrzeni badanych osiągał najniższe wartości dla młodych mężczyzn, jednakże trend tego

współczynnika charakteryzował się bardzo dużą zmiennością. Najwyższe wartości współ-

czynnika umieralności zostały osiągnięte dla mężczyzn w wieku starszym.


Malignant tumors in men from Silesia voivodship

in years from 1999 to 2013

Abstract

The aim of this paper was to analyse the current statistics of men’s cancer of inhabitants of Silesia

voivod ship in years from 1999 to 2013. Statistical data of morbidity and mortality of men’s

cancer was divided into four age groups: 0 to 19 years, from 20 to 44 years, from 45 to 64 years,

and for the age group 65 years and more. The first group is called young people (from 0 to 19

years old and from 20 to 44 years), the next age group (45-65 years) are those in middle age, and

the last age group (65 years and more) consists of older people.The subject of the study was to

examine the size, frequency and to present trends in morbidity and mortality from men’s cancer.

Basic statistical indicators were used: absolute number and standardized rates. The trend of men’s

cancer morbidity and mortality raised steadily in analysed period. It was impossible to clearly

determine the trend of women’s cancer morbidity and mortality.The lowest values of men’s

cancers incidence rates were observed for the youngest age group (from 20 to 44 years). The

highest values of men’s cancers morbidity rates were observed for the oldest age group (65 and

more years old). The mortality rates reached the lowest values for young men, theywere

characterized by high volatility. The highest values of mortality rates were achieved for men in

older age.


127

Anna Niechciał1, Karolina Jandura

2, Karolina Dusza

3, Tomasz Janikowski

4,

Joanna Gola4, Grzegorz Cwynar

5

Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt

uczestniczących w regulacji transkrypcji

w gruczolakoraku endometrium

1. Wstęp

Rak endometrium jest jednym z trzech najpowszechniej występujących

nowotworów w obrębie żeńskich narządów płciowych. Rocznie około 290

000 kobiet zapada na raka endometrium, a dla 74 000 jest on przyczyną

śmierci. Zaobserwowano wzrost zachorowalności wraz z wiekiem kobiet,

z czego apogeum występuje powyżej 65 roku życia [1, 2]. W Polsce

według Krajowego Rejestru Nowotworów zapadalność na nowotwory

złośliwe trzonu macicy przewyższa średnią europejską, notując coroczny

wzrost zarówno nowych przypadków jak i liczby zgonów [3]. Dlatego

ważnym aspektem jest wprowadzanie nowych metod diagnostycznych oraz

modyfikacje już istniejących. Szeroki udział w procesie nowotworzenia

złośliwego raka endometrium mają zachodzące zmiany genetyczne.

W 1983 Bokhman zaproponował dualistyczny model raka endometrium na

podstawie obserwacji klinicznych i patologicznych korelacji. Większość

raków trzonu macicy (około 70-80%), zaliczanych jest do typu I, zwanego

estrogenozależnym. Pod względem histologicznym, powstaje on na tle

nieograniczonego rozrostu śluzówki macicy, wykazując zróżnicowanie

endometrium i charakteryzuje się korzystnym rokowaniem. Pozostałe

1 [email protected], STN Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział

Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląski Uniwersytet

Medyczny w Katowicach 2 [email protected], STN Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział


Medyczny w Katowicach 3 karolina.dusza@ med.sum.edu.pl, STN Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział


Medyczny w Katowicach 4 Katedra i Zakład Biologii Molekularnej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny

Laboratoryjnej w Sosnowcu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach,

www.biolmol.sum.edu.pl 5Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach


Joanna Gola, Grzegorz Cwynar

128

10-20% raków endometrium zaliczane jest do typu II, powstającego na tle

zanikowego zapalenia endometrium. Typ II nie wykazuje powiązania

z hormonami i występuje zwykle w starszym wieku i w odróżnieniu od

typu I zazwyczaj jest złośliwy. W charakterystyce klinicznej jest bardziej

agresywny z gorszym przebiegiem klinicznym oraz złym rokowaniem

[4, 5]. Ryzyko zachorowania na raka endometrium może być zwiększone

przez szereg czynników. Do najbardziej znanych należą: otyłość, nad-

ciśnienie tętnicze, cukrzyca, nieregularne cykle menstruacyjne, menopauza

jaki i wiek pomenopauzalny. W powstaniu tego raka znaczącą rolę

odgrywa także stosowanie estrogenów oraz palenie papierosów [6].

Dodatkowo w powstaniu endometrioidalnego raka endometrium (EEC)

znaczenie ma szereg zmian w szlakach sygnalizacji i regulacji transkrypcji,

spowodowanych dezaktywacją ważnych przekaźników, jak np. wyciszenie

PTEN, K-ras czy β-katenina. [7]. Zaburzenia sygnalizacji szlaku Wnt są

przyczyną wielu ludzkich chorób zwyrodnieniowych oraz nowotworów.

Liczne badania potwierdziły znaczący wpływ sygnalizacji Wnt na

progresję nowotworu. Wykazano, że defekty genetyczne w postaci mutacji

składników szlaku Wnt (aksyna, APC, β-kateina) przyczyniają się do

rozwoju nowotworów [8]. Białka Wnt mogą być istotnym „narzędziem”

w kontroli losów komórki, dlatego oczekuje się, że szczegółowa analiza

sygnalizacji Wnt pomoże w łagodzeniu tych chorób [9]. Spośród szeregu

szlaków sygnalizacji wydaje się, że jedną z kluczowych ról odgrywa

sygnalizacja związana z cząsteczkami Wnt (skrót powstały poprzez

połączenie Wg – ang. wingless oraz nazwy mysiego genu Int-1). Badania

ludzkiego genomu wykazały obecność 19 genów kodujących białka Wnt

[10, 11]. Na ich podstawie opisano jak do tej pory 19 białek Wnt,

zawierających charakterystyczny cysteinowy wzór niezbędny do

prawidłowego funkcjonowania [12]. Ze względu na funkcję białka

(ligandy) szlaku Wnt zostały podzielone na dwie grupy. Pierwszą stanowią

białka o właściwościach transformujących (onkogennych), bezpośrednio

aktywujące ścieżkę związaną z β-kateniną (Wnt-1, Wnt-3a, Wnt-8 i Wnt-

8b). Drugą grupę stanowią białka nie wykazujące działania transfor-

mującego, aktywujące ścieżki niekanoniczne szlaku Wnt oraz działające

antagonistycznie w stosunku do białek z pierwszej grupy (Wnt-4, Wnt-5a

oraz Wnt11) [13, 14]. Podstawą aktywacji sygnalizacji jest przyłączenie

cząsteczki Wnt do swoistego receptora Fzd (ang. frizzled) znajdującego się

na błonie komórkowej. Obecnie znanych jest 10 różnych receptorów Fzd.

Posiadają charakterystyczną, dużą, zewnątrzkomórkową domenę CRD

(domena bogata w cysteinę), która uczestniczy w wiązaniu cząsteczek Wnt.

Do prawidłowej sygnalizacji Wnt wymagane są również inne molekuły

transbłonowe tzw. koreceptory, do których można zaliczyć białka: LRP5

i LRP6, należące do rodziny białek związanych z receptorem dla LDL [11;

Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji


129

15]. W zależności od rodzaju liganda, jak i warunków panujących

w komórce dochodzi do aktywacji poszczególnych szlaków sygnalizacji.

Wyróżniono trzy główne szlaki sygnalizacji: jedną kanoniczną zależną od

β-kateniny oraz dwie niekanoniczne Wnt/Ca2+ oraz Wnt/PCP (polarną) [16].

W szlaku kanonicznym centralną rolę odgrywa białko znajdujące się

w cytoplazmie: β-katenina. W przypadku braku sygnalizacji Wnt, β-

katenina łączy się z kompleksem enzymatycznym składającym się z dwóch

białek skafoldowych: APC (aktywne białko C) i Axin oraz dwóch kinaz

CK1 (kazeinowa kinaza 1) GSK3β (3 β syntazy glikogenowej), co pro-

wadzi do ufosforylowania β-kateniny. Fosforylacja umożliwia rozpoznanie

β-kateniny przez składnik kompleksu ligazy ubikwitynowej – E3,

umożliwiając jej degradację [17]. Przyłączenie liganda Wnt do receptora

frizzled powoduje heterodimeryzację receptora. Prowadzi to do fosforylacji

białka dishevelled (Dvl), które zostaje przetransportowane do błony

komórkowej. Następnie aktywne białko Dvl wiąże się z kompleksem APC-

aksyna zaburzając aktywność kinaz: CK1a I GSK3 β. A w konsekwencji

blokując fosforylację β-kateniny prowadząc do jej stabilizacji i akumulacji

w cytoplazmie. Stan ten pozwala na przejście β-kateniny do jądra, gdzie

działa jako regulator transkrypcji przez aktywację czynnika transkryp-

cyjnego Tcf/Lef. Skutkiem całego procesu jest ekspresja genów zaangażo-

wanych w proliferację, migrację komórek oraz angiogenezę [18, 19].

Niekanoniczna ścieżka (Wnt/ Ca2+) została słabiej poznana ze względu

na różne receptory i efektory zaangażowane w ten proces. Reguluje ona

adhezję i migrację komórek niezależnie od β-kateniny. Wykazano, że

ścieżka niekanoniczna może odgrywać kluczową rolę w procesach

rozwojowych takich jak angiogeneza czy morfogeneza kości [18]. Efektory

tej ścieżki nie oddziałują przez β-kateninę i prawdopodobnie hamują jej

aktywność w jądrze [20]. Stymulacja poszczególnymi ligandami Wnt

prowadzi do uwalniania wewnątrzkomórkowej puli Ca2+ z retikulum

endoplazmatycznego. Zależny od białek Wnt wzrost stężenia Ca2+ jest

osiągany poprzez zahamowanie aktywności białkowej kinazy zależnej od

cGMP (PKG), która blokuje uwalnianie Ca2+ w przypadku, gdy nie

dochodzi do związania ligandu Wnt. Uwalnianie Ca2+ stymulowane jest

również poprzez aktywację fosfolipazy C i zwiększenie poziomu 1,4,5-tri-

fosforanu inozytolu (IP3). Uwolnienie Ca2+ aktywuje kinazę białkową C

(PKC), kinazę II kalmoduliny zależną od wapnia (CaMKII) i kalcyneurynę

oraz czynnik transkrypcyjny NF-AT. Z kolei CaMKII aktywuje Nemo-

podobną kinazę (NLK), która antagonizuje sygnalizację Wnt zależną od

β-kateniny przez jej fosforylację i dezaktywację czynnika transkrypcyjnego

Tcf [18]. W ścieżce niekanonicznej PCP uważa się, że sygnał Wnt jest

przekazywany przez Fzd niezależny od koreceptora LRP5/6. Koreceptory

te nie zostały jasno określone, chociaż potencjalnie NRH1, Ryk, PTK7 czy



130

ROR2 mogą do nich należeć. Dalej sygnał ulega transdukcji do Dvl,

prowadząc do jego aktywacji. Obydwie domeny Dvl – PDZ oraz DEP są

wykorzystywane do aktywacji dwóch równoległych ścieżek, które z kolei

stymulują małe GTPazy Rho oraz Rac. W przypadku ścieżki Rho, dochodzi

do indukcji kompleksu Dvl-Daam1, prowadząc do aktywacji Daam1

i w konsekwencji mobilizując GTP-azę Rho poprzez WGEF, jak dotąd

jedyny zidentyfikowany czynnik. Proces ten indukuje z kolei kinazę Rho-

związaną ROCK oraz miozynę, prowadząc do modyfikacji cytoszkieletu

aktynowego i jego przegrupowania. Druga ścieżka wymaga domeny DEP

Dvl i aktywuje GTPazę Rac. Jest ona zależna od Daam1, a zaktywowany

Rac w odpowiedzi stymuluje aktywność JNK. Dalsze czynniki zostały

słabo poznane. Na poziomie komórkowym, obie ścieżki kontrolują bie-

gunowość komórek poprzez wpływ na organizację ich cytoszkieletu [21, 22].

2. Cel pracy

Celem pracy było sprawdzenie jak zmienia się profil ekspresji genów

szlaku Wnt uczestniczących w regulacji transkrypcji, w wycinkach gruczo-

lakoraka endometrium, w stosunku do endometrium prawidłowego. Okreś-

lono także które geny okazały się różnicujące w poszczególnych stopniach

zaawansowania histopatologicznego gruczolakoraka endometrium.


Analizie zostały poddane próbki raka endometrium oraz prawidłowego

endometrium pobrane bezpośrednio po usunięciu macicy. Do grupy

badanej zostało zakwalifikowanych 23 kobiet z rozpoznanym rakiem

endometrium. Kwalifikacja do zabiegu operacyjnego opierała się na

rozpoznaniu histopatologicznym tkanek pobranych podczas łyżeczkowania

jamy macicy. Na podstawie pozytywnego wyniku histopatologicznego tego

badania pacjentki poddano zabiegowi według protokołu operacji raka

trzonu macicy. Wybrany fragment endometrium, średnicy około 3-4 mm

pobierano i przenoszono do probówki zawierającej utrwalacz RNA-later.

Próbkę do badania genetycznego przechowywano zgodnie z instrukcją

producenta utrwalacza. Po uzyskaniu ostatecznego wyniku badania

histopatologicznego decydowano o włączeniu próbki do jednej z trzech

grup badanych G1, G2, G3.

Grupa kontrolna była pobierana od pacjentek z rozpoznaniem mięśnia-

kowata macica, czy wypadanie narządu rodnego, w stadium histopatolo-

gicznym endometrium w fazie proliferacyjnej lub sekrecyjnej. Powyższe

rozpoznanie wraz z obrazem klinicznym pacjentki i jej zgodą stanowiło

kwalifikację do operacyjnego leczenia polegającego na usunięciu macicy

(histerektomii). Zgoda na pobieranie materiału została wydana przez



131

Komisję Bioetyczną Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

dnia 09/07/2013 – uchwała nr KNW/0022/KB1/67/13.

Po uzyskaniu ostatecznego wyniku badania histopatologicznego

decydowano o włączeniu próbki do jednej z trzech grup badanych G1, G2,

G3. Kolejnym etapem badania była homogenizacja próbek, a następnie

ekstrakcja całkowite RNA metodą fenolowo-chloroformową z użyciem

TRIzol® zgodnie z protokołem producenta i oczyszczone.

Uzyskane RNA zostało poddane kolejno analizie ilościowej metodą

spektrofotometryczną przy użyciu aparatu GeneQuant, a następnie analizie

jakościowej w tym celu wykonano elektroforezę w 2% żelu agarozowym.

Pozytywny wynik obu analiz stanowił podstawę do zakwalifikowania

próbki do dalszej analizy z użyciem mikromacierzy oligonukleotydowych

HGU-133a Affymetrix.

Procedurę wykonania mikromacierzy oligonukleotydowych HGU-133a

rozpoczęto od syntezy komplementarnego cDNA przy pomocy zestawu

Super Script Choice System (Invitrogen Technologies, Kalifornia, USA).

Po zakończeniu tego etapu oczyszczono materiał zmodyfikowaną metodą

fenolowo-chloroformową z użyciem Phase Lock Gel Light (Eppendorf,

Niemcy). Po czym dokonano oceny ilościowej i jakościowej w sposób

opisany powyżej. Kolejnym etapem była synteza biotynylowanego cRNA

przeprowadzona przy pomocy zestawu BioArray High Yield RNA

Transcript Labeling Kit (Enzo Life Science, New York, USA). Uzyskany

cRNA następnie oczyszczono przy zestawem RNeasy Mini Kit (Qiagen

Gmbh, Niemcy), po czym oczyszczone cRNA poddano ocenie ilościowej

i jakościowej. Następnym krokiem była fragmentacja cRNA przy pomocy

zestawu Sample Cleanup Module (Qiagen Gmbh, Niemcy). Po zakoń-

czeniu fragmentacji przygotowano mieszaninę hybrydyzacyjną z użyciem

GenChip® Expression 3’- Amplification Reagents Hybridization Control

Kit zgodnie z protokołem zamieszczonym z Gene Expression Analysis

Technical Manual (Affymetrix Inc., Kalifornia USA). Produkty uzyskane

w procesie hybrydyzacji wyznakowano streptawidyno-fikoerytryną, a sam

sygnał fluorescencji wzmocniono przy pomocy dodatkowego zastosowania

biotynylowanych przeciwciał. Roztwory płuczące i znakujące mikro-

macierze przygotowano według instrukcji Gen Expression Analysis

Technical Manual (Affymetrix Inc. Kalifornia, USA). Końcowym etapem

wykonania procedury mikromacierzy z badanego materiału było zmie-

rzenie intensywności sygnałów fluorescencji na płytce za pomocą skanera

GeneArray Scanner G2500A firmy Agilent (Agilent Technologies, Kali-

fornia, USA). Ostatnim etapem była kontrola jakości uzyskanych wyników

i analiza statystyczna w programie GeneSpring 13.0 (Agilent), przy użyciu

testu ANOVA z poprawką Benjamini-Hochberg oraz post hoc Tukey HSD.



132

4. Analiza wyników

Analizę wyników 22 283 Id mRNA rozpoczęto od wyodrębnienia na

podstawie bazy danych NetAffx 537 Id mRNA powiązanych z szlakiem

sygnalizacji Wnt. Następnie dla 537 Id mRNA wyliczono podstawowe

statystyki opisowe dla poszczególnych grup zaawansowania histopatolo-

gicznego raka endometrium i kontroli, które zostały uwidocznione pod

postacią wykresu pudełkowego (Rycina 1). Potwierdziło to występowanie

rozkładu normalnego w badanych grupach.

Rycina 1. Wykres pudełkowy (czarna linia –mediana, niebieskie pudełko – górny dolny kwartyl,

niebieskie wąsy- odchylenie standardowe)


Następnym krokiem było wprowadzenie testu ANOVA z poprawką

Benjamini-Hochberg pozwoliło to na zawężenie wyników do 100 sta-

tystycznie znamiennych (p<0,05) różnicujących wszystkie stadia zaawan-

sowania histopatologicznego od kontroli. W celu oceny występowania

różnic w poszczególnych stadiach zaawansowania histopatologicznego

raka endometrium zastosowano test post hoc Tukey HSD. W stadium G1

uzyskano 21 Id mRNA różnicujących od kontroli, w stadium G2 46,

natomiast w G3 35 (Tabela 1).



133

Tabela 1. Ilość różnicujących Id mRNA poszczególne grupy z testu ANOVA z post hoc Tukey

Nazwa grupy Kontrola G1 G2 G3

Kontrola 100 21 46 35

G1 79 100 55 43

G2 54 45 100 15

G3 65 57 85 100

Źródło: Opracowanie własne

Kolejnym etapem analizy było zestawienie wyników z analizy post

hoc na diagramie Venn’a pozwalającym określić specyficzne geny dla

poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego raka endo-

metrium (Rycina 2).

Rycina 2. Diagram Venn’a obrazujący ilość różnicujących genów poszczególne stopnie

zróżnicowania histopatologicznego w stosunku do kontroli


Spośród statystycznie znamiennych genów specyficznych dla poszcze-

gólnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego raka endometrium, na

podstawie biologicznych baz danych Pubmed i Genecards wyodrębniono geny

związane z regulacją transkrypcji, uczestniczące w szlakach sygnalizacji Wnt.

Wybrane geny zestawiono w tabeli (Tabela 2) wraz z wartością Fold Change,

regulacją i skorygowaną wartością p.



134

Tabela 2. Geny specyficzne dla poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatologicznego raka

endometrium w porównaniu do kontroli (szare) z wartością p, fold change (FC) i regulacją

z wyników ANOVA z poprawką Benjamini-Hochberg

Sonda Symbol

genu

p-

value

G1 G2 G3

FC regulacja FC regulacja FC regulacja

60084_at CY

LD

0,0

05

1,1

519

wzr

ost

-1,0

958

spad

ek

1,0

304

wzr

ost

204689_at HH

EX

0,0

001

1,5

700

wzr

ost

-1,1

024

spad

ek

-1,1

031

spad

ek

201130_s_at CD

H1

0,0

3

1,5

763

wzr

ost

3,1

156

wzr

ost

-1,0

287

spad

ek

201280_s_at DA

B2

0,0

15

-1,7

355

spad

ek

-3,9

642

spad

ek

-1,8

583

spad

ek

207011_s_at PT

K7

0,0

41

-1,1

472

spad

ek

-1,7

811

spad

ek

-2,0

442

spad

ek

216997_x_at TL

E4

0,0

03

1,2

758

wzr

ost

-1,3

213

spad

ek

-1,4

015

spad

ek


5. Dyskusja

Obecnie badania przeprowadzane metodami biologii molekularnej

stanowią podstawę zdobytej wiedzy w dziedzinie kancerogenezy czy

biologii komórki. Do tych należą też badania ekspresji genu, które pozwa-

lają na wgląd w metabolizm i zmiany zachodzące w komórce. W opisanym

powyżej raku endometrium wykazano różnice w ekspresji genów związa-

nych z Wnt zarówno względem kontroli, jak i pomiędzy poszczególnymi

stopniami zróżnicowania histopatologicznego. Zmiany te mogą mieć

wpływ na dobór odpowiedniej terapii. Wiele genów regulujących trans-

krypcję oraz zachodzenie szlaków sygnalizacji wewnątrzkomórkowych ma

duży wpływ na działanie chemioterapii. Poznanie tych właściwości

pozwoliłoby na lepsze dopasowanie terapii. Natomiast w przypadku

leczenia operacyjnego raka endometrium, może mieć znaczenie przy

doborze rozległości zabiegu. Zmniejszyłoby to możliwość komplikacji,



135

a także uchroniło część pacjentek od niepotrzebnej rozszerzonej limfa-

denektomii.

Zastosowane metody statystyczne pozwoliły na wyodrębnię 6 genów

specyficznych dla poszczególnych stadiów zróżnicowania histopatolo-

gicznego. W stadium zróżnicowania histopatologicznego raka endometrium

G1 wykazano zmianę ekspresji w genach CYLD i HHEX. Gen CYLD

zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 16 (16q). Koduje on

cytoplazmatyczne białko posiadające trzy domeny zawierające glicynę

(CAP-Gly), które powiązane są z cytoszkieletem [23]. Produkt CYLD

działa jako negatywny regulator szlaku sygnalizacji Wnt poprzez białko

Dvl. Proces ten zachodzi poprzez deubikwitynację domeny DIX

doprowadzając do wzrostu aktywności dishivelled, a co za tym idzie

kanonicznej ścieżki Wnt/B-kateniny [24]. W otrzymanych wynikach

ekspresja CYLD była nieznacznie podwyższona w stosunku do kontroli, co

może sugerować wyciszenie aktywność szlaku Wnt. Drugim genem

odpowiedzialnym za modyfikacje szlaku Wnt jest HHEX (ang. hemato-

poietically expressed homeobox). Gen ten należy do rodziny czynników

transkrypcyjnych homeobox. W raku wątroby i trzustki wykazano, że jego

działanie może być hamowane przez β-kateninę [25]. W stadium G1 raka

endometrium dochodzi do wzrostu ekspresji HHEX co wraz z aktywnością

CYLD może sugerować występowanie mutacji w genie β-kateniny

w części próbek, jednak wymaga to dalszych badań.

W stadium zróżnicowania histopatologicznego G2 statystycznie jak

i biologicznie znamienne były geny CDH1 i DAB2. W przypadku CDH1

poziom stężenia mRNA był ponad trzy krotnie wyższy niż w grupie

kontrolnej (FC=3,1156). CDH1 jest białkiem należącym do rodziny kad-

heryn. Mutacje w tym genie są skorelowane z rakiem żołądka, piersi, jelita

grubego, tarczycy i raka jajnika. Uważa się, że utrata funkcji genu

przyczynia się do postępu nowotworu poprzez zwiększenie proliferacji,

inwazji, czy tworzenie przerzutów [26]. Kolejnym genem był DAB2

posiadający bardzo duży wpływ na regulację kanonicznego szlaku Wnt

poprzez działanie na koreceptor LRP6. Dodatkowo uznawany jest za gen

supresorowy. Spadek ekspresji DAB2 został powiązany z występowaniem

wczesnego stadium raka jajnika [27]. W powyższych wynikach wykazano

wyciszenie ekspresji genu DAB2 w stadium G2 gruczolakoraka

endometrium. Utrata ekspresji jest zgodna z wynikami w przypadku raka

jajnika, w którym obserwowano obniżoną ekspresję DAB2. Jednak w od-

różnieniu od innych raków wyciszenie jego ekspresji występuje na

wyższym poziomie zróżnicowania histopatologicznego.

Spośród 35 Id mRNA specyficznych dla wysoko zaawansowanego

endometrioidalnego raka endometrium duże znaczenie w regulacji ekspresji

genów związanych z szlakami sygnalizacji Wnt mają geny PTK7 i TLE4.



136

Gen PTK7 koduje receptor o aktywności kinazy tyrozynowej uczestniczący

w aktywacji szlaku Wnt/PCP. Działa on zarówno w progresji jak

i powstawaniu nowotworów [28]. Obniżona ekspresja PTK7 została skore-

lowana u pacjentów z rakiem jajnika z gorsza prognozą [29]. W badanym

raku endometrium wykazano znaczące wyciszenie w wysoko zróżnico-

wanym raku G3. Skutkiem tego może dalsza deregulacja sygnalizacji Wnt,

wpływająca na rokowanie pacjentek z zaawansowanym stopniem nowo-

tworu. Ostatni opisanym w wynikach genem jest TLE4, gdzie odnotowano

wyciszenie jego ekspresji. Produkt białkowy tego genu jest korepresorem

transkrypcyjnym, wiążącym się do szeregu czynników transkrypcyjnych

w szlaku sygnałowym Wnt/β-katenina [30]. Obniżona ekspresja powyż-

szych genów sugeruje silną deregulację genów modulujących efekt dzia-

łania szlaków sygnalizacji Wnt. Szczególnie widoczne jest to w stosunku

do kanonicznej ścieżki Wnt.

Powyższe wyniki sugerują częściowe wyciszenie inhibitorów i supre-

sorów działania sygnalizacji Wnt w stadium G2 a następnie dalszą progresję

tego procesu w stopniu G3.

6. Wnioski

Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt związanych z regulacją

transkrypcji zmienia się w zależności od stopnia zróżnicowania histo-

patologicznego gruczolakoraka endometrium. Przedstawione wyniki

sugerują deregulację modulatorów szlaków sygnalizacji Wnt w komórkach

raka endometrium w poszczególnych stadiach zróżnicowania histopato-

logicznego, prawdopodobnie wpływających na działanie ścieżki Wnt.

Jednak do pełnego potwierdzenia powyższych stwierdzeń konieczne są

dalsze badania.

Literatura

1. Nout R. A., Bosse T., Creutzberg C. L., Jürgenliemk-Schulz I. M., Jobsen J. J., Lutgens L. C., van der Steen-Banasik E. M., van Eijk R., Ter Haar N. T., Smit V. T. Improved risk assessment of endometrial cancer by combined analysis of MSI, PI3K-AKT, Wnt/β-catenin and P53 pathway activation, Gynecologic Oncology, 126(3) (2012), s. 466-73

2. Bansal N., Yendluri V., Wenham R. M. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies, Cancer Control, 16(1) (2009), s. 8-13

3. http://onkologia.org.pl (dostęp 14.03.2016) 4. Bokhman J. V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma,

Gynecologic Oncology, 15(1) (1983), s.10-7 5. Doll A., Abal M., Rigau M., Monge M., Gonzalez M., Demajo S., Colás E.,

Llauradó M., Alazzouzi H., Planagumá.J, Lohmann M. A., Garcia J., Castellvi S., Ramon y Cajal J., Gil-Moreno A., Xercavins J., Alameda F., Reventós J.



137

Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old windows, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 108(3-5) (2008), s. 221-9

6. Liu F. S. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer, Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 46(1) (2007), s.26-32

7. Matsuzaki S., Botchorishvili R., Pouly J. L., Canis M. Targeting the Wnt/ β-catenin pathway in endometriosis: a potentially effective approach for treatment and prevention, Molecular and Cellular Therapies, 2(36) (2014), s. 40591-014-0036-9

8. Polakis P. The many ways of Wnt in cancer, Current Opinion in Genetics & Development., 17(1) (2007), s.45-51

9. Kiewisz J., Wasniewski T., Kmiec Z. Participation of WNT and 𝛽-Catenin In Physiological and Pathological Endometrial Changes: Association with Angiogenesis, BioMed Research International, (2015)

10. Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling in Development and Diseas, Cell, 127(3) (2006) s. 469-480

11. Nusse R. Wnt signaling in disease and in development, Cell Research, 15(1) (2005), s.28-32

12. Willert K., Brown J. D., Danenberg E., Duncan A. W., Weissman I. L., Reya T., Yates J. R. 3rd, Nusse R. Wnt proteins are lipid-modified and can act as stem cell growth factors, Nature, 423(6938) (2003), s.448-52

13. Lamparska-Przybysz M., Wieczorek M., Majorek M., Guzenda P. Role of Wnt/β-catenin pathway in molecular mechanism of tumorigenesis, Współczesna Onkologia, 10(10) (2006), s.497-501

14. Sheldahl L. C., Park M., Malbon C. C., Moon R. T. Protein kinase C is differentially stimulated by Wnt and Frizzled homologs in a G-protein-dependent manner, Current Biology, 9(13) (1999), s.695-8

15. Smalley M. J., Dale T. C. Wnt signalling in mammalian development and cancer, Cancer and Metastasis Reviews, 18(2) (1999), s.215-230

16. Veeman M. T., Axelrod J. D., Moon R. T. A Second Canon: Functions and Mechanisms of -Catenin-Independent Wnt Signaling, Developmental Cell, 5 (2003), s. 367-377

17. Gordon M. D., Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors, Journal of Biological Chemistry, 281 (2006), s. 22429-22433

18. Sonderegger S., Pollheimer J., Knöfler M. Wnt Signalling in Implantation, Decidualisation and Placental Differentiation, Elsevier, (2010), s. 839-847

19. Moreno-Bueno G., Hardisson D., Sánchez C., Sarrió D., Cassia R., García-Rostán G., Prat J., Guo M., Herman J. G., Matías-Guiu X., Esteller M., Palacios J. Abnormalities of the APC/b-catenin pathway in endometrial cancer, Oncogene, 21 (2002), s. 7981-7990

20. Ishitani T., Kishida S., Hyodo-Miura J., Ueno N., Yasuda J., Waterman M. et al. The TAK1-NLK mitogen-activated protein kinase cascade functions in the Wnt-5a/Ca(2þ) pathway to antagonize Wnt/beta-catenin signaling, Molecular and Cellular Biology, 23 (2003), s. 131-139

21. Komiya Y., Habas R. Wnt signal transduction pathways, Organogenesis, 4 (2008), s. 68-75



138

22. Lustig B., Behrens Ć. J. The Wnt signaling pathway and its role in tumor development, Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 129 (2003), s.199-221

23. Welte S., Urbanik T., Elßner C., Kautz N., Koehler B. C., Waldburger N., Bermejo J. L., Pinna F., Weiss K. H., Schemmer P., Jaeger D., Longerich T., Breuhahn K., Schulze-Bergkamen H. Nuclear expression of the deubiquitinase CYLD is associated with improved survival in human hepatocellular carcinoma, Public Library of Science, 9 (2014)

24. Madrzak J., Fiedler M., Christopher M. Johnson Ch. M., Ewan R., Knebel A., Mariann Bienz M., Chin J. W. Ubiquitination of the Dishevelled DIX domain blocks its head-to-tail polymerization, Nature Communications, 6 (2015)

25. McLin V. A., Rankin S. A., Zorn A. M. Repression of Wnt/β-catenin signaling in the anterior endoderm is essential for liver and pancreas development, Development, 134 (2007), s. 2207-2217

26. van der Post R. S., Vogelaar I. P., Manders P., van der Kolk L. E., Cats A., van Hest L. P., Sijmons R., Aalfs C.M., Ausems M.G., Gómez García E.B., Wagner A.,Hes F.J., Arts N., Mensenkamp A. R., van Krieken J. H., Hoogerbrugge N., Ligtenberg M. J. Accuracy of Hereditary Diffuse Gastric Cancer Testing Criteria and Outcomes in Patients With a Germline Mutation in CDH1, Gastroenterology, 149 (2015), s. 897-906

27. Jiang Y., He X., Howe P. H. Disabled-2 (Dab2) inhibits Wnt/β-catenin signalling by binding LRP6 and promoting its internalization through clathri. The EMBO Journal, 31 (2012), s. 2336-2349

28. Wang H., Li G., Yin Y., Wang J., Wang H., Wei W., Guo Q., Ma H,Shi Q., Zhou X.,Wang J. PTK7 protein is decreased in epithelial ovarian carcinomas with poor prognosis, International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 7 (2014), s. 7881-7889

29. Ravo M., Cordella A., Rinaldi A., Bruno G., Alexandrova E., Saggese P., Nassa G., Giurato G., Tarallo R., Marchese G., Rizzo F., Stellato C., Biancardi R., Troisi J., Di Spiezio Sardo A., Zullo F., Weisz A., Guida M. Small non-coding RNA deregulation in endometrial carcinogenesis, Oncotarget, 6 (2015), s. 4677-4691



139

Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt uczestniczących w regulacji

transkrypcji w gruczolakoraku endometrium

Streszczenie Wstęp: Szlak Wnt tworzy rodzinę glikoprotein, które są zaangażowane w wiele kluczowych procesów komórkowych, między innymi w różnicowanie, migrację i proliferację. Mutacje ich genów prowadzą do powstania zaburzeń w fizjologii komórek skutkując transformacją nowotworową, powstaniem chorób degeneracyjnych czy wrodzonych schorzeń. Cel pracy: Celem pracy było sprawdzenie jak zmienia się profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt związanych z regulacją transkrypcji w gruczolakoraku endometrium. Materiały i metody: Materiałem do badań były wycinki raka endometrium oraz endometrium prawidłowego, z których dokonano ekstrakcji kwasów rybonukleinowych. Uzyskany materiał genetyczny został zamplifikowany i poddany analizie metodą mikromacierzy HG-U133a Affymetrix (Santa Clara, CA). Na mikromacierzy było 537 sond komplementarnych do mRNA genów szlaku Wnt (wybranych w oparciu o bazę NetAffx Affymetrix). Analizę statystyczną przeprowadzono w programie GeneSpring 13.0 (Agilent) przy użyciu testu ANOVA z poprawką Benjamini – Hochberg oraz testu post hoc Tukey HSD. Na podstawie biologicznych baz danych pubmed i Genecards wyodrębniono także geny szlaku Wnt związane z regulacją transkrypcji i przeanalizowano pod względem profilu ich ekspresji. Wyniki: Otrzymane wyniki wskazują, że 100 mRNA różnicuje badane traskryptomy, przy założeniu, że p<0,05. W stadium G1 uzyskano 21 Id mRNA różnicujących od kontroli, w stadium G2 46 Id mRNA, natomiast w G3 35 Id mRNA (G1-G3 – stopnie zróżnicowania histopatologicznego gruczolakoraka endometrium). Wnioski: Profil stężenia mRNA genów szlaku Wnt związanych z regulacją transkrypcji zmienia się w zależności od stopnia zróżnicowania histopatologicznego gruczolakoraka endometrium. Słowa kluczowe: szlak Wnt, regulacja transkrypcji, gruczolakorak endometrium

mRNA concentration profile of Wnt pathway genes involved in

regulation of transcription in endometrial adenocarcinoma

Abstract Introduction: Wnt pathway creates a family of glycoproteins which take part in many key cellular processes, including differentiation, migration, and proliferation. Mutations in their genes lead to disturbances in cell physiology resulting in malignant transformation and creation of degenerative or congenital diseases. Aim: The aim of the study was to investigate the changes of mRNA profile of Wnt pathway genes involved in regulation of transcription in endometrial adenocarcinoma. Material and methods: Tissue samples were obtained from normal endometrium and altered endometrium, which defined the base for ribonucleic acids extraction. As a result, genetic material has been amplified and underwent analysis using Affymetrix microarray HG-U133a method (Santa Clara, CA). Microarray had 537 probes complementary to mRNA of Wnt pathway genes ( genes were chosen based on NetAffx database, Affymetrix). Statistical analysis has been performed using GeneSpring 13.0 (Agilent), using ANOVA test with the Benjaminii – Hochberg correction, and post hoc Tukey HSD test. Wnt pathway genes involved in regulation of transcription, were chosen on the basis of biological databases PubMed and Genecards, and their expression profile was analised. Results: Results showed, that for investigated transcriptomes, 100 mRNA stated as differentiation group, assuming that p < 0.05. Among them G1 vs. K: 21 Id mRNA, G2 vs. K: 46 Id mRNA, G3 vs. K: 35 mRNA (K – control group, normal endometrium; G1 – G3 – histopathological grades of endometrial cancer). Conclusions: mRNA concentration profile of Wnt pathway genes associated with regulation of transcription is changing, depending on the histopathological grades of endometrial adenocarcinoma. Keywords: Wnt pathway, regulation of transcription, endometrial adenocarcinoma

140

Kinga Gutowska1, Arkadiusz Goede

2, Adrian Krajewski

3

Rak piersi – aktualizacja stanu wiedzy

1. Częstość występowania i klasyfikacja raka piersi

Rak piersi jest najczęstszym typem nowotworu występującym wśród

kobiet krajów zachodnich, dotykającym co dziesiątą kobietę. W Polsce rak

piersi stanowi 1/5 wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet.

Nowotwór ten występuje najczęściej u kobiet między 50 a 69 rokiem życia.

Co roku zapadalność na złośliwe nowotwory piersi wzrasta o ok. dwa

tysiące nowych zachorowań. Mimo zwiększenia świadomości społecznej

na temat profilaktyki (okresowych badań mammograficznych) oraz

wczesnej diagnozy pacjentek w Polsce corocznie umiera ok. tysiąc kobiet

ze zdiagnozowanym rakiem piersi [1].

2. Czynniki ryzyka

Wzrost częstotliwości występowania nowotworu piersi może wynikać

z nasilenia czynników ryzyka. Do głównych czynników ryzyka zalicza się

nieprawidłową masę ciała, nadmierne spożywanie alkoholu, palenie papie-

rosów, leczenie terapią hormonalną. Z kolei do czynników zmniejszających

ryzyko raka piersi należą m.in. ciąża i karmienie piersią [2, 3].

2.1. Nadwaga i otyłość

Częstość występowania raka piersi w powiązaniu z nadmierną masą

ciała różni się w zależności od wieku. Nadwaga u kobiet w okresie post-

menopauzalnym wiąże się z większym ryzykiem rozwoju nowotworu piersi

w porównaniu do kobiet w okresie przed menopauzą [4, 5]. Co więcej

w badaniach Baer i wsp. stwierdzono, że nadmierna masa ciała u kobiet

w młodym wieku zmniejsza ryzyko wystąpienia raka piersi [6]. Przy-

1 [email protected], Katedra Biochemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny,

Colegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu,

www.cm.umk.pl 2 [email protected], Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Colegium Medicum

w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, www.cm.umk.pl 3 [email protected], Katedra i Zakład Histologii i Embriologii, Wydział Lekarski,


www.cm.umk.pl


141

puszcza się, że zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet z nadwagą

lub otyłością w okresie postmenopauzalnym jest związane z nieprawidłową

syntezą hormonów płciowych. Główną rolę w biosyntezie estrogenu przej-

muje tkanka tłuszczowa. Dochodzi do zwiększenia konwersji prekursorów

androgenicznych do estradiolu poprzez wzrost aktywności aromatazy

w tkance tłuszczowej, co może powodować zwiększone ryzyko rozwoju

raka piersi [7, 8]. Innym mechanizmem predysponującym do występowania

tego nowotworu u kobiet z nadmierną masą ciała jest rozwój procesu

zapalnego spowodowanego otyłością. Stan zapalny w tkance tłuszczowej

jest zapoczątkowany przez przenikanie makrofagów do tkanki tłuszczowej

[9, 10]. Ponadto u osób otyłych może dochodzić do zmniejszonego prze-

pływu krwi przez tkankę tłuszczową powodując hipoksję, co wiąże się

z ekspresją HIF-1α w adipocytach [11]. HIF-1α pobudza ekspresję

czynnika chemotaktycznego dla monocytów (MCP1), który ułatwia rekru-

towanie makrofagów do tkanki tłuszczowej [12]. Adipocyty i makrofagi

indukują ekspresję cytokin prozapalnych: czynnika martwicy nowotworu-α

(TNF-α), interleukiny 6 (IL-6) oraz prostaglandyny E2 (PGE2). Zarówno

TNF-α, jak i PGE2 wpływają na wzrost ekspresji aromatazy w tkance

tłuszczowej. Ekspresja aromatazy w fibroblastach lub komórkach pod-

ścieliska otaczających adipocyty i kanały sutkowe wpływa na przekształ-

canie się androgenu do estrogenu w piersiach, przez co zwiększa ryzyko

wystąpienia nowotworów [13].

2.2. Nadmierne spożywanie alkoholu

Według licznych doniesień epidemiologicznych spożycie alkoholu jest

także związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów piersi.

Alkohol wpływa na występowanie zarówno hormonozależnego, jak i hor-

mononiezależnego raka piersi [14]. Konsumpcja alkoholu jest pozytywnie

skorelowana ze stężeniem hormonów płciowych w surowicy i gęstością

piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym [15, 16]. Estrogeny stymu-

lują podziały komórek nabłonkowych piersi, co zwiększa ryzyko mutacji,

a tym samym indukcję i promocję raka piersi. Alkohol wpływa na meta-

bolizm organizmu i powoduje występowanie wysokich stężeń estrogenu

u kobiet, które łączą alkohol z terapią hormonalną [17]. Karcynogenny

wpływ na organizm ma także metabolit etanolu: aldehyd octowy. Aldehyd

octowy jest wysoce toksyczny i mutagenny. Może powodować niepra-

widłowości podczas syntezy i naprawy nici DNA, co w konsekwencji

powoduje rozwój guza [18]. Etanol może też zmieniać metabolizm

folianów, zwiększać niestabilność DNA i wpływać na nieprawidłową

metylację, co skutkuje zaburzeniem regulacji ekspresji genów [19, 20].

Kinga Gutowska, Arkadiusz Goede, Adrian Krajewski

142

2.3. Palenie papierosów

Badania wykazują, że istnieje korelacja pomiędzy aktywną ekspozycją na dym tytoniowy, a zachorowalnością na raka piersi. Różne związki chemiczne zawarte w dymie tytoniowym mogą gromadzić się w gruczołach piersiowych kobiet zarówno palących, jak i niepalących. Nikotyna, benzo-piren, 1–metyloantracen i fenantren mogą powodować zmiany w ekspresji genów zaangażowanych w transformację zdrowych komórek jak również proliferację komórek nowotworowych i naciekanie gruczołu piersiowego [21]. Geny, które wykazują zmienioną ekspresję u palaczy to m.in. geny cytochromu P450 1B1 (CYP1B1), sulfotransferazy 1A1 (SULT1A1), kate-chol-O-methylotransferazy (COMT) i N-acetylotransferazy 2 (NAT2). Geny CYP1B1, COMT i SULT1A1 są istotne w metabolizmie kseno-biotyków i estrogenów. Ich nieprawidłowa ekspresja prowadzi do zmian w produkcji i akumulacji estrogenów, a rezultacie do zwiększenia ryzyka rozwoju nowotworu piersi [22]. Według badań Passarelli i wsp. kobiety palące zarówno przed rozpoznaniem nowotworu piersi, jak i te, które zaczęły palić po diagnozie wykazywały wyższą śmiertelność z powodu raka piersi w porównaniu do pacjentek niepalących [23].

2.4. Leczenie terapią hormonalną

Hormonalna terapia jest powszechnie stosowana przez kobiety w okre-sie menopauzy, jak również przez kobiety poddane operacji usunięcia jajników [24]. Używanie hormonalnej terapii zastępczej zwiększa stężenie estrogenów i androgenu. Wysokie stężenia tych hormonów są związane ze zwiększeniem ryzyka rozwoju raka piersi [25]. Ryzyko jest większe jeśli stosuje się łączoną terapię hormonalną, przez długi okres czasu, z począt-kiem krótko po menopauzie. W szczególności dotyczy to kobiet, u których stwierdzono mutacje w genie BRCA1 [24].

2.5. Ciąża i karmienie piersią

Ciąża i karmienie piersią należą do czynników, które zmniejszają ryzyko wystąpienia nowotworu piersi. W ciąży dochodzi do zmian hormo-nalnych oraz zmian strukturalnych w przewodach piersiowych. Przed pierwszą ciążą w piersiach kobiet występują niezróżnicowane komórki przewodów piersiowych, których kompletne różnicowanie następuje tylko podczas ciąży i laktacji. Całkowicie zróżnicowane komórki są bardziej oporne na czynniki rakotwórcze, ponieważ mają niższy poziom proliferacji i dłuższe fazy naprawy DNA w cyklu komórkowym. Z kolei karmienie piersią wpływa na różnicowanie się komórek, odracza powrót do owula-cyjnego cyklu miesiączkowego po ciąży i jest odpowiedzialne za zmiany środowiska hormonalnego po ciąży [26]. Liczne badania potwierdzają, że większa liczba donoszonych ciąż i młody wiek przy pierwszej ciąży oraz laktacja są odwrotnie skorelowane z występowaniem raka piersi [27, 28].


143

3. Czynniki prognostyczne i predykcyjne

Zarówno czynniki prognostyczne, jak i predykcyjne stanowią istotną

wartość rokowniczą. Czynniki prognostyczne określają prawdopodo-

bieństwo przebiegu choroby – uzyskanie remisji niezależnie od rodzaju

stosowanej terapii. Czynniki predykcyjne pozwalają ocenić możliwy

przebieg choroby na skutek planowanego leczenia i rokowanie pacjenta

[29]. Zarówno czynniki prognostyczne, jak i predykcyjne są klinicznie

istotne aby zaplanować leczenie, które zwiększa czas przeżycia bez

wznowy, uogólnione przeżycie i jakość życia.

3.1. Klasyfikacja czynników prognostycznych

Czynniki prognostyczne są definiowane według następujących as-

pektów: wieku, wielkości guza, stanu pachowych węzłów chłonnych, typu

histologicznego guza, stopnia złośliwości, obecności komórek nowotworo-

wych w naczyniach krwionośnych i limfatycznych, markerów proliferacji,

ekspresji receptora EGFR oraz białek uPA, PAI-1, Bcl-2 i p53 [30, 31, 32].

3.1.1. Wiek

Zachorowalność na raka piersi w wieku poniżej 35 lat wiąże się

z gorszym rokowaniem. Pacjentki chorujące na nowotwór piersi w młodym

wieku wykazują znacznie częściej wyższy stopień zaawansowania oraz

bardziej agresywny przebieg choroby [33, 34]. Młody wiek kobiet ma

wpływ również na większą tendencję do zajmowania pachowych węzłów

chłonnych i niski stopień przeżywalności [35]. Agresywność tych nowo-

tworów jest duża, mimo leczenia chemioterapią, radioterapią piersi oraz

hormonalną terapią zastępczą [36].

3.1.2. Zajęcie węzłów chłonnych

Stopień zajęcia węzłów pachowych jest najważniejszym czynnikiem

prognostycznym, w szczególności dla pacjentów we wczesnej fazie

rozwoju guza. Stwierdza się bezpośredni związek pomiędzy liczbą zajętych

węzłów chłonnych, a ryzykiem wystąpienia przerzutów. Co więcej, wraz

z liczbą zajętych węzłów pachowych zmniejsza się stopień przeżycia

pacjenta. Pacjenci, którzy nie mają przerzutów w węzłach chłonnych

wykazują ryzyko wznowy istotnie mniejsze (ok.20-30%) w porównaniu do

tych, którzy mają zajęte węzły chłonne [31].

3.1.3. Wielkość guza

U pacjentów nie wykazujących zajęcia pachowych węzłów chłonnych

wielkość guza stanowi najistotniejszy aspekt prognostyczny. Jednakże


144

w większości przypadków rozmiar guza jest proporcjonalny do występo-

wania przerzutów w pachowych węzłach chłonnych [32]. Wykazano, że

pacjenci, których guzy miały mniejszą średnicę niż 1 cm wykazywali

współczynnik 5-letniego przeżycia równy 99%, podczas gdy współczynnik

przeżycia u pacjentów z guzami 3-5 cm wynosił 86% [37].

3.1.4. Typ histologiczny

W oparciu o typ histologiczny nowotworu dokonuje się klasyfikacji na

postawie skali Blooma-Richardsona. Ocenia się mikroskopowo indeks

mitotyczny, różnicowanie i pleomorfizm komórek nowotworowych w skali

1-3 w każdej kategorii [31]. Jeśli łączna suma punktów wynosi 3-5 guz jest

dobrze zróżnicowany, nieagresywny i wolnorosnący (stopień 1 – G1);

suma punktów od 6-7 kwalifikuje guza jako średniozróżnicowanego

(stopień 2 – G2); za guzy słabozróżnicowane, szybkorosnące i agresywne

uważa się guzy, których suma wynosi 8-9 (stopień 3 – G3) [38].

3.1.5. Markery proliferacji

Ocena odsetku komórek nowotworowych, które podejmują proliferację

jest istotna by właściwie poprowadzić leczenie. Zmienna ta znacząco

wpływa na wzrost guza i dlatego też jest odzwierciedleniem agresywności

komórek. Do najważniejszych markerów proliferacji zalicza się: ocenę fazy

S podziałów komórkowych, ligazę ubikwitynowo-białkową 1 (MIB1, Ki-

67) oraz indeks znakowania tymidyną (TLI) [38]. Ocenę fazy S (SPF)

dokonuje się poprzez zliczenie odsetka komórek w tej fazie z użyciem

cytometrii przepływowej. Wysoki SPF uważa się za zły czynnik progno-

styczny. W badaniach Klintman i wsp. zauważono, że pacjenci z wysokim

SPF wykazują 5-cio krotnie wyższą śmiertelność w ciągu 5 lat [39].

Ponadto SPF wykazuje korelację z innymi czynnikami proliferacji np.

MIB1. Wartości MIB-1 są także istotnie skorelowane z niekorzystnymi

cechami charakteryzującymi guzy pierwotne (duży rozmiar guza, niskie

zróżnicowanie histologiczne), co wykazano w badaniach Aziz i wsp. [38].

Oprócz pomiaru odsetka komórek w fazie S za pomocą cytometii

przepływowej, frakcję tą reprezentuje również indeks znakowania tymi-

dyną TLI. Jest on oparty na pomiarze aktywnej inkorporacji tymidyny

znakowanej trytem do DNA komórek guza. Żeby ocenić komórki aktywnie

dzielące się pomiaru dokonuje się za pomocą autoradiografii [32]. Badania

Avici i wsp. wykazały znaczący związek TLI z przedoperacyjnym pier-

wotnym stadium guza, klinicznym stadium TNM i rozmiarem guza.

Pacjenci z wysokim indeksem TLI wykazują lepsze prognozy zarówno jeśli

chodzi o uogólnioną przeżywalność oraz przeżywalność bez choroby [39].


145

3.1.6. Inwazja naczyniowo-limfatyczna

Uważa się, że inwazja naczyń krwionośnych i limfatycznych jest istotną

wartością prognostyczną. Nawet u pacjentów, u których nie stwierdzono

przerzutów w pachowych węzłach chłonnych w badaniu histologicznym,

zaobserwowano korelację pomiędzy inwazją naczyniowo-limfatyczną,

a wczesnym nawrotem [40]. Ponadto okołoguzowa inwazja naczyniowo-

limfatyczna jest związana z wyższą częstością przerzutów do węzłów

chłonnych [41]. Według badań Mohammed i wsp. inwazja naczyniowa

w nowotworach podstawnokomórkowch i potrójnie ujemnych była zwią-

zana z gorszym przeżyciem. 20-letni wskaźnik ogólnego przeżycia

w rakach podstawno komórkowych z inwazją naczyniową wynosił 55%,

natomiast bez inwazji naczyniowej 73%. W przypadku nowotworów po-

trójnie ujemnych wskaźnik ten wynosił odpowiednio 46% dla pacjentek

z inwazją naczyniową i 79% dla pacjentek bez inwazji [42].

3.1.7. Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu

Receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest glikoproteiną,

która wiąże kilka ligandów związanych z rakiem piersi: transformujący

czynnik wzrostu α (TGFα), epidermalny czynnik wzrostu EGF oraz beta-

cellulinę. Należy do rodziny receptorów dla transbłonowych czynników

wzrostu kinazy tyrozynowej typu 1, które są wymagane do prawidłowego

wzrostu komórki [35]. Receptor EGFR odgrywa istotną rolę podczas

proliferacji i różnicowania komórkowego oraz rozwoju tkanek. Nadmierna

ekspresja EGFR w raku piersi jest związana z dużym rozmiarem guza,

małym różnicowaniem i złymi wynikami klinicznymi. Wysoka ekspresja

EGFR jest obserwowana we wszystkich typach nowotworu piersi, jednak

najczęściej występuje w raku piersi potrójnie negatywnym i zapalnym,

które związane są z dużą agresywnością [43]. Ponadto stwierdzono, że

wysoka ekspresja EGFR u kobiet chorujących na raka piersi wiąże się

najczęściej z występowaniem przerzutów do mózgu [44].

3.1.8. Urokinazowy aktywator plazminogenu i inhibitor

aktywatora plazminogenu-1

Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) jest proteazą, która kon-

wertuje plazminogen do aktywnej plazminy. Oprócz tego uPA może

oddziaływać z komponentami macierzy zewnątrzkomórkowej wpływając

na jej degradację. Również plazmina odgrywa rolę w pośredniej degradacji

macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez aktywację metaloproteinaz ma-

cierzy (MMPs). Degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej umożliwia

inwazję nowotworową i rozwój przerzutów. In vivo aktywność katalityczna

uPA może być inaktywowana poprzez kilka inhibitorów m.in. inhibitor


146

aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1). PAI-1 oprócz łączenia się z uPA,

może przyłączać się do białek macierzy zewnątrzkomórkowej np. witro-

nektyny. Pozwala to na modulowanie adhezji i migracji komórkowej,

a także proliferacji i angiogenezy. PAI-1 odgrywa ważną rolę w inwazji

nowotworowej i przerzutowniu [45]. Wysokie stężenie zarówno uPA, jak

i PAI-1 u pacjentek z rakiem piersi wiąże się z gorszym prognozowaniem.

W badaniach Lampelj i wsp., obejmujących grupę 606 pacjentek, stwier-

dzono istotne pozytywne korelacje pomiędzy uPA i PAI-1 a wielkością

guza, stopniem zaawansowania choroby, typem histologicznym guza.

Negatywne korelacje zauważono z statusem receptorów hormonalnych

[46]. Na tej podstawie można stwierdzić, że zarówno uPA jak i PAI-1 kli-

nicznie wykazują taką samą wartość jak tradycyjne czynniki prognostyczne

(wiek, rozmiar guza, zajęcie węzłów chłonnych, typ histologiczny itd.).

3.1.9. Białko Bcl-2

Białko Bcl-2 należy do rodziny bcl-2, która odgrywa istotną rolę

w regulowaniu apoptozy. Rodzina białek bcl-2 składa się z protein, które

mają charakter pro- jak i antyapoptotyczny. Nieprawidłowa ekspresja bia-

łek bcl-2 występuje u połowy wszystkich ludzkich nowotworów. Przy-

puszcza się, że jest spowodowana poprzez hipometylację genu Bcl-2 lub

utratą endogennego microRNA, które powoduje represję ekspresji genu

BCL-2 [47]. Paradoksalnie wysoka ekspresja Bcl-2 wiąże się z lepszym

rokowaniem. W badaniach González-Rodilla i wsp. stwierdzono pozytywną

korelację pomiędzy ekspresją Bcl-2, a ekspresją receptorów hormonalnych

oraz negatywną ze stopniem zaawansowania choroby [48].

3.1.10. Białko p53

Białko p53 odgrywa istotną rolę w odpowiedzi komórkowej na stres,

głównie poprzez hamowanie bądź indukcję ekspresji genów związanych

z zatrzymaniem cyklu komórkowego, starzeniem, apoptozą czy naprawą

DNA. W warunkach prawidłowych białko p53 wykazuje bardzo krótki

okres półtrwania, jest degradowane poprzez ubikwitynylację i proteoso-

malną degradację z udziałem białka MDM-2 [49]. Istnieje kilka mecha-

nizmów inaktywujących białko p53 w nowotworach piersi: mutacje genu

p53, zmiany w regulacji ekspresji genu p53, zmiany w transkrypcji genów

docelowych białka p53 oraz zmiany w koaktywatorach białka p53 [50].

Mutacje genu p53 są negatywnymi wskaźnikami uogólnionego przeżycia

i czasem przeżycia bez wznowy [51].


147

3.2. Klasyfikacja czynników predykcyjnych

Do czynników predykcyjnych zalicza się ekspresję receptorów estroge-nowych i progesteronowych oraz ekspresję receptora HER2. Pacjentki, które nie wykazują ekspresji ani receptorów hormonalnych, ani HER2 na komórkach guza posiadają nowotwory potrójnie ujemne, charakteryzujące się największą agresywnością.

3.2.1. Ekspresja receptorów hormonalnych

Najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym jest stopień ekspresji receptorów hormonalnych w komórkach guza u pacjentek chorujących na nowotwór piersi. W komórkach raka piersi ocenia się występowanie dwóch rodzajów receptorów steroidowych występujących w jądrach komór-kowych komórek guza: receptory estrogenowe (ER) i progesteronowe (PR). Niektóre geny regulujące wzrost komórki są regulowane poprzez receptory steroidowe, wobec czego mogą wpływać na zachowanie się guza i jego leczenie. Pacjentki posiadające receptory steroidowe w komórkach guza są klasyfikowane do terapii hormonalnej [51]. Guzy wykazujące ekspresję receptorów zarówno ER, jak i PR mają 60-70% odpowiedź na leczenie, podczas gdy brak receptorów PR i ER powoduje że odpowiedź jest mniejsza niż 10%. Natomiast guzy posiadające jedynie receptory ER bez receptorów PR wykazują pośredni współczynnik odpowiedzi równy 40% [35]. Co więcej w badaniach Lindström i wsp. zauważono, że pacjentki z dodatnimi receptorami PR w guzach pierwotnych rokowały lepiej niż te, które posiadały dodatnie receptory PR we wznowie. Jednakże kobiety, których guzy wykazywały ekspresję ER we wznowie miały lepsze prognozy niż te, które nie posiadały receptorów ER niezależnie od progresji guza [52].

3.2.2. Receptor HER2

Oprócz ekspresji receptorów steroidowych, komórki guzów piersi mogą wykazywać nadekspresję receptora dla ludzkiego epidermalnego czynnika wzrostu 2 (HER2). HER2 jest protoonkogenem zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 17. Dojrzałe tkanki narządów takich jak piersi, endometrium, prostata oraz jajniki w warunkach prawidłowych wykazują niską ekspresję białka kodowanego przez HER2. Zwiększony poziom ekspresji tego genu został stwierdzony u 20-30% inwazyjnych nowotwo-rów piersi. Nadekspresja HER2 wiąże się ze zwiększeniem agresywności guza i gorszym rokowaniem: pacjentki HER2 dodatnie wykazują zwięk-szone ryzyko wznowy nowotworu i zmniejszoną przeżywalność, szcze-gólnie gdy występują przerzuty do węzłów chłonnych [52]. U kobiet, których guzy wykazują zwiększoną ekspresję HER2 zaleca się leczenie anty-HER2 związane z podawaniem przeciwciał blokujących zewnętrzną część receptora [53].


148

4. Podsumowanie

Badania wykazują duży udział czynników ryzyka w rozwoju nowotworu

piersi. Na chwilę obecną zbadano szereg czynników, które w sprzyjających

warunkach prowadzą do inicjacji karcynogenezy. Większość z nich jest

modyfikowalna, co oznacza, że zdrowy styl życia jest istotny, aby zmniejszyć

ryzyko wystąpienia nowotworu. Rokowanie w raku piersi jest określane przy

pomocy markerów prognostycznych i predykcyjnych. Są one również

pomocne w wyborze najbardziej odpowiedniej terapii dla pacjenta. Zarówno

czynniki ryzyka, jak i markery prognostyczne oraz predykcyjne raka piersi

stanowią ciągle istotny temat badań klinicznych, z uwagi na wysoką

częstotliwość występowania tego nowotworu wśród kobiet.

Literatura


złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii

– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Dostępne na stronie


2. Howell A., Anderson A. S., Clarke R. B., Duffy S. W., Evans D. G., Garcia-

Closas M., Gescher A. J., Key T. J., Saxton J. M., Harvie M. N. Risk

determination and prevention of breast cancer, Breast Cancer Research, 2014,

16 (5) 446

3. Fejerman L., Stern M. C., John E. M., Torres-Mejía G., Hines L. M., Wolff R.

K., Baumgartner K. B., Giuliano A. R., Ziv E., Pérez-Stable E. J., Slattery M.

L. Interaction between common breast cancer susceptibility variants, genetic

ancestry, and nongenetic risk factors in Hispanic women, Cancer

Epidemiology, Biomarkers & Prevention: A Publication of the American

Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society

of Preventive Oncology, 2015, 24 (11), 1731-1738

4. Colditz G. A., Bohlke K., Priorities for the primary prevention of breast

cancer, CA: A Cancer Journal For Clinicians, 2014, 64 (3), 186-194

5. Wang J., Yang D. L., Chen Z. Z., Gou B. F. Associations of body mass index

with cancer incidence among populations, genders, and menopausal status: A

systematic review and meta-analysis, Cancer Epidemiology, 2016, 3(42), 1-8

6. Baer H. J., Tworoger S. S., Hankinson S. E., Willett W. C. Body fatness at

young ages and risk of breast cancer throughout life., American Journal of

Epidemiology, 2010, 171 (11), 1183-1194

7. Druesne-Pecollo N., Touvier M., Barrandon E., Chan D. S., Norat T., Zelek L.,

Hercberg S., Latino-Martel P. Excess body weight and second primary cancer risk

after breast cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies.

Breast Cancer Research and Treatment 2012, 135(3):647-654

8. Boonyaratanakornkit V., Pateetin P. The role of ovarian sex steroids

in metabolic homeostasis, obesity, and postmenopausal breast cancer:

molecular mechanisms and therapeutic implications, Biomed Research

International 2015, 140196 doi: 10.1155/2015/140196


149

9. Simpson E. R., Brown K. A. Obesity and breast cancer: role of inflammation

and aromatase, Journal of Molecular Endocrinology, 2013, 51 (3), T51-T59

10. Macciò A., Madeddu C. Obesity, inflammation, and postmenopausal breast

cancer: therapeutic implications, The Scientific World Journal, 2011,

11:2020-2036

11. Calgani A., Delle Monache S., Cesare P., Vicentini C., Bologna M., Angelucci

A. Leptin contributes to long-term stabilization of HIF-1α in cancer cells

subjected to oxygen limiting conditions. Cancer Letters 2016, 376(1):1-9

12. Ye J., Adipose tissue vascularization: its role in chronic inflammation, Current

Diabetes Reports, 2011, 11(3):203-210

13. Chan H. J., Petrossian K., Chen S. Structural and functional characterization

of aromatase, estrogen receptor, and their genes in endocrine-responsive and

-resistant breast cancer cells, The Journal of Steroid Biochemistry

and Molecular Biology, 2015, doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.07.018

14. Suzuki R., Iwasaki M., Inoue M., Sasazuki S., Sawada N., Yamaji T., Shimazu

T., Tsugane S. Alcohol consumption-associated breast cancer incidence and

potential effect modifiers: the Japan Public Health Center-based Prospective

Study, International journal of cancer. Journal International du Cancer, 2010,

127 (3), 685-695

15. Scoccianti C., Lauby-Secretan B., Bello P. Y., Chajes V., Romieu I. Female

breast cancer and alcohol consumption: a review of the literature, American

Journal of Preventive Medicine, 2014, 46 (3 Suppl 1):S16-S25

16. Frydenberg H., Flote V. G., Larsson I. M., Barrett E. S., Furberg A. S., Ursin

G., Wilsgaard T., Ellison P. T., McTiernan A., Hjartåker A., Jasienska G.,

Thune I. Alcohol consumption, endogenous estrogen and mammographic

density among premenopausal women, Breast Cancer Research 2015, 17:103.

doi: 10.1186/s13058-015-0620-1

17. Hvidtfeldt U. A., Tjønneland A., Keiding N., Lange T., Andersen I., Sørensen

T. I., Prescott E., Hansen Å. M., Grønbæk M., Bojesen S. E., Diderichsen F.,

Rod N. H. Risk of breast cancer in relation to combined effects of hormone

therapy, body mass index, and alcohol use, by hormone-receptor status,

Epidemiology, 2015, 26 (3), 353-361

18. Seitz H. K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor

for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism., Genes

and Nutrition 2010, 5(2):121-128

19. Varela-Rey M., Woodhoo A., Martinez-Chantar M., Mato J. M., Lu S. C.

Alcohol, DNA Methylation, and Cancer, Alcohol Research, 2013, 35 (1), 25-35

20. Rajdl D., Racek J., Trefil L., Stehlik P., Dobra J., Babuska V. Effect of Folic

Acid, Betaine, Vitamin B₆, and Vitamin B12 on Homocysteine and

Dimethylglycine Levels in Middle-Aged Men Drinking White Wine, Nutrients

2016, 8(1). pii: E34. doi: 10.3390/nu8010034

21. Pérez-Solis M. A., Maya-Nuñez G., Casas-González P., Olivares A., Aguilar-

Rojas A. Effects of the lifestyle habits in breast cancer transcriptional

regulation, Cancer Cell International, 2016 13, 16:7, doi: 10.1186/s12935-

016-0284-7


150

22. Kasajova P., Holubekova V., Mendelova A., Lasabova Z., Zubor P., Kudela

E., Biskupska-Bodova K., Danko J. Active cigarette smoking and the risk

of breast cancer at the level of N-acetyltransferase 2 (NAT2) gene polymorphisms,

Tumor Biology: the Journal of The International Society for Oncodevelopmental

Biology and Medicine, 2015 Doi 10.1007/s13277-015-4685-3

23. Passarelli M. N., Newcomb P. A., Hampton J. M., Trentham-Dietz A., Titus L.

J., Egan K. M., Baron J. A., Willett W. C. Cigarette Smoking Before and After

Breast Cancer Diagnosis: Mortality From Breast Cancer and Smoking-

Related Diseases, Journal of Clinical Oncology, 2016, pii: JCO639328

24. Kotsopoulos J., Huzarski T., Gronwald J., Moller P., Lynch H. T., Neuhausen

S. L., Senter L., Demsky R., Foulkes W. D., Eng C., Karlan B., Tung N.,

Singer C. F., Sun P., Lubinski J., Narod S. A. Hormone replacement therapy

after menopause and risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers:

a case-control study, Breast Cancer Research and Treatment, 2016,

155(2):365-373

25. Pizot C., Boniol M., Mullie P., Koechlin A., Boniol M., Boyle P., Autier P.

Physical activity, hormone replacement therapy and breast cancer risk:

A meta-analysis of prospective studies, European Journal of Cancer, 2016,

52, 138-154

26. Ritte R., Tikk K., Lukanova A., Tjønneland A., Olsen A., Overvad K., Dossus

L., Fournier A., Clavel-Chapelon F., Grote V., Boeing H., Aleksandrova K.,

Trichopoulou A., Lagiou P., Trichopoulos D., Palli D., Berrino F., Mattiello

A., Tumino R., Sacerdote C., Quirós J. R., Buckland G., Molina-Montes E.,

Chirlaque M. D., Ardanaz E., Amiano P., Bueno-de-Mesquita H. B., van Gils

C. H., Peeters P. H., Wareham N., Khaw K. T., Key T. J., Travis R. C.,

Weiderpass E., Dumeaux V., Lund E., Sund M., Andersson A., Romieu I.,

Rinaldi S., Vineis P., Merritt M. A., Riboli E., Kaaks R. Reproductive factors

and risk of hormone receptor positive and negative breast cancer: a cohort

study, BMC Cancer, 2013, 9,13:584. doi: 10.1186/1471-2407-13-584

27. Akbari A., Razzaghi Z., Homaee F., Khayamzadeh M., Movahedi M., Akbari

M. E. Parity and breastfeeding are preventive measures against breast cancer

in Iranian women, Breast Cancer, 2011, 18 (1), 51-55

28. Sisti J. S., Bernstein J. L., Lynch C. F., Reiner A. S., Mellemkjaer L., Brooks

J. D., Knight J. A., Bernstein L., Malone K. E., Woods M., Liang X., John E.

M. Reproductive factors, tumor estrogen receptor status and contralateral

breast cancer risk: results from the WECARE study, Springerplus, 2015 Dec

30, 4:825. doi: 10.1186/s40064-015-1642-y

29. Płużański A. Słownik terminów onkologicznych, Gastroenterologia Kliniczna.

Postępy i Standardy, 2010, 4 (2), 117-120

30. Biganzoli L. Prognostic and Predictive Factors, Cancer Treatment and

Research, 2009, 151, DOI 10.1007/978-0-387-75115-3_2, 13-30

31. Miscoria M., Tonetto F., Deroma L., Machin P., Di Loreto C., Driol P.,

Minisini A. M., Russo S., Andreetta C., Mansutti M., Damante G., Fasola G.,

Puglisi F. Exploratory predictive and prognostic factors in advanced breast

cancer treated with metronomic chemotherapy, Anticancer Drugs 2012,

23(3):326-334


151

32. Hayes D. F. Prognostic and predictive factors revisited, The Breast, 2005,

14, 493-499

33. Stankov A., Bargallo-Rocha J. E., Silvio A. Ñ., Ramirez M. T., Stankova-

Ninova K., Meneses-Garcia A. Prognostic factors and recurrence in breast

cancer: experience at the national cancer institute of Mexico, International

Scholarly Research Notices Oncology, 2012, 2012, 825258. doi:

10.5402/2012/825258

34. Vila J., Gandini S., Gentilini O. Overall survival according to type of surgery

in young (≤40 years) early breast cancer patients: A systematic meta-analysis

comparing breast-conserving surgery versus mastectomy, The Breast, 2015,

24(3), 175-181

35. Conlon N., Howard J., Catalano J., Gallagher M., Tan L. K., Corben A. D.

Breast Carcinoma in Young Women: No Evidence of Increasing Rates of

Metastatic Breast Carcinoma in a Single Tertiary Center Review, The Breast

Journal 2016 doi: 10.1111/tbj.12575

36. Sariego J. Breast cancer in the young patient, The American Surgeon 2010,

76(12):1397-1400

37. Klintman M., Nilsson F., Bendahl P. O., Fernö M., Liljegren G., Emdin S.,

Malmström P. A prospective, multicenter validation study of a prognostic

index composed of S-phase fraction, progesterone receptor status, and tumour

size predicts survival in node-negative breast cancer patients: NNBC, the

node-negative breast cancer trial, Annals of Oncology: Official Journal of the

European Society for Medical Oncology, 2013, 24, (9), 2284-2291

38. Aziz S., Wik E., Knutsvik G., Klingen T. A., Chen Y., Davidsen B., Aas H.,

Aas T., Akslen L. A. Evaluation of Tumor Cell Proliferation by Ki-67

Expression and Mitotic Count in Lymph Node Metastases from Breast Cancer,

PLoS One, 2016, 11(3):e0150979. doi: 10.1371/journal.pone.0150979

39. Avci N., Deligonul A., Tolunay S., Cubukcu E., Fatih Olmez O.,

Altmisdortoglu O., Tanriverdi O., Aksoy A., Kurt E., Evrensel T. Prognostic

impact of tumor lymphocytic infiltrates in patients with breast cancer

undergoing neoadjuvant chemotherapy, Journal of B.U.ON.: Official Journal

of the Balkan Union of Oncology, 2015, 20(4), 994-1000

40. Fujii T., Yajima R., Tatsuki H., Suto T., Morita H., Tsutsumi S., Kuwano H.

Significance of lymphatic invasion combined with size of primary tumor

for predicting sentinel lymph node metastasis in patients with breast cancer,

Anticancer Research 2015, 35(6):3581-3584

41. Zhang X., Jaffer S., Bleiweiss I. J., Nayak A. The clinical significance

of internal mammary lymph node (IMLN) biopsy during autologous

reconstruction in breast cancer patients, Breast Cancer Research and

Treatment, 2015, 153 (3), 565-572

42. Mohammed R. A., Ellis I. O., Mahmmod A. M., Hawkes E. C., Green A. R.,

Rakha E. A., Martin S. G. Lymphatic and blood vessels in basal and triple-

negative breast cancers: characteristics and prognostic significance, Modern

pathology: An Official Journal of the United States and Canadian Academy

of Pathology, Inc., 2011, 24 (6), 774-85


152

43. Masuda H., Zhang D., Bartholomeusz C., Doihara H., Hortobagyi G. N., Ueno

N. T. Role of epidermal growth factor receptor in breast cancer, Breast

Cancer Research and Treatment, 2012, 136 (2), 331-345

44. Sirkisoon S. R., Carpenter R. L., Rimkus T., Miller L., Metheny-Barlow L.,

Lo H. W. EGFR and HER2 signaling in breast cancer brain metastasis,

Frontiers in Bioscicience (Elite Edition) 2016, 8:245-263

45. De Lorenzi V., Sarra Ferraris G. M., Madsen J. B., Lupia M., Andreasen P. A.,

Sidenius N. Urokinase links plasminogen activation and cell adhesion by

cleavage of the RGD motif in vitronectin, EMBO Reports 2016 pii:

e201541681

46. Lampelj M., Arko D., Cas-Sikosek N., Kavalar R., Ravnik M., Jezersek-

Novakovic B., Dobnik S., Dovnik N. F., Takac I. Urokinase plasminogen

activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast

cancer – correlation with traditional prognostic factors, Radiology and

Oncology, 2015, 49 (4),357-364

47. Martin L. A., Dowsett M. BCL-2: a new therapeutic target in estrogen

receptor-positive breast cancer?, Cancer Cell, 2013, 24 (1),7-9

48. González-Rodilla I., Verna V., Muñoz A. B., Estévez J., Boix M., Schneider J.

Expression of the apoptosis-related genes Bcl-2 and p53 in clinical samples

from endometrial carcinoma patients, Anticancer Research 2011,

31(12):4191-4193

49. Yang P., Du C. W., Kwan M., Liang S. X., Zhang G. J. The impact of p53

in predicting clinical outcome of breast cancer patients with visceral

metastasis, Scientific Reports, 2013, 3:2246. doi: 10.1038/srep02246

50. Zhou E., Hui N.A., Shu M., Wu B., Zhou J. Systematic analysis of the p53-

related microRNAs in breast cancer revealing their essential roles in the cell

cycle, Oncology Letters 2015, 10(6):3488-3494

51. Zhu Y. Y., Si W., Ji T. F., Guo X. Q., Hu Y., Yang J. L. The variation

and clinical significance of hormone receptors and Her-2 status from primary

to metastatic lesions in breast cancer patients, Tumour Biology: The Journal

of The International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine,

2015, doi: 10.1007/s13277-015-4649-7

52. Lindström L. S., Karlsson E., Wilking U. M., Johansson U., Hartman J.,

Lidbrink E. K., Hatschek T., Skoog L., Bergh J. Clinically used breast cancer

markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human

epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor

progression, Journal of Clinical Oncology: Official Journal of The American

Society of Clinical Oncology, 2012, 30 (21), 2601-2608

53. Rosa F. E., Santos R. M., Rogatto S. R., Domingues M. A. Chromogenic

in situ hybridization compared with other approaches to evaluate HER2/neu

status in breast carcinomas, Brazilian Journal of Medical and Biological

Research 2013, 46(3):207-216


153

Rak piersi aktualizacja stanu wiedzy

Streszczenie

Rak piersi jest najczęstszym typem nowotworu występującym u kobiet: co roku w Polsce

odnotowuje się ok. dwóch tysięcy nowych zachorowań. Występowanie tego nowotworu jest

związane m.in. z nasileniem czynników ryzyka, do których należą: nieprawidłowa masa ciała,

nadmierne spożywanie alkoholu, palenie papierosów, leczenie terapią hormonalną. Czynnikami

zmniejszającymi ryzyko zachorowania na nowotwór piersi są m.in. ciąża oraz karmienie piersią.

Rokowanie pacjentek jest określane przy pomocy markerów prognostycznych i predykcyjnych.

Czynniki prognostyczne pozwalają na ocenę uzyskania remisji choroby niezależnie od podjętego

leczenia. W przypadku nowotworu piersi czynnikami prognostycznymi są: wiek, zajęcie węzłów

chłonnych, wielkość guza, typ histologiczny guza, markery proliferacji komórek nowotworo-

wych, inwazja naczyniowo-limfatyczna, ekspresja receptora EGFR, białek uPA, Bcl-2 i p53.

Czynniki predykcyjne umożliwiają ocenę skuteczności planowanego leczenia. W raku piersi

czynnikami predykcyjnymi jest ekspresja receptorów progesteronowych, estrogenowych

i receptora HER2. Zarówno czynniki ryzyka, jak i markery prognostyczne oraz predykcyjne raka

piersi stanowią niezmiennie istotny temat badań klinicznych, z uwagi na wysoką częstotliwość

występowania tego nowotworu wśród kobiet.

Słowa kluczowe: rak piersi, czynniki ryzyka, czynniki prognostyczne, czynniki predykcyjne

Breast cancer actualization of current knowledge

Abstract

Breast cancer is the most frequent type of cancer among women: there are two thousands of new

cases in Poland every year. The occurrence of this cancer is associated with i.a. intensity of risk

factors, which are: abnormal body weight, alcohol consumption, smoking, use of hormonal

replacement therapy. Factors, which decrease the risk of breast cancer are i.a. pregnancy and

breast feeding. Breast cancer prognosis is defined by predictive and prognostic markers.

Prognostic markers help to evaluate chances for remission regardless of treatment. Prognostic

markers in breast cancer are: age, lymph node stage, tumor size, histological tumor grade, cancer

cells proliferation markers, lymphovascular invasion, EGFR expression and expression of

proteins uPA, Bcl2, p53. Predictive markers enable to assess the effectiveness of planned

treatment. Predictive factors in breast cancer are estrogen and progesterone receptor status and

HER2 receptor expression. Both predictive and prognostic markers are the main issue of clinical

studies, due to high frequency of breast cancer incidents among women.

Keywords: breast cancer, risk factors, prognostic markers, predictive markers

154



3

Rak piersi – obecne standardy

leczenia onkologicznego

i perspektywy na przyszłość

1. Wprowadzenie

Rak piersi jest złośliwym rozrostem wywodzącym się z nabłonka

gruczołów piersiowych, stanowiącym obecnie jeden z największych

problemów zdrowotnych w krajach rozwiniętych a także rosnący problem

w krajach rozwijających się. Ocenia się, że w skali świata rak piersi jest

czwartym co do częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet

a także pierwszą przyczyną zgonów na tle onkologicznym w tej grupie [1].

Współczynniki zachorowalności i umieralności na raka piersi istotnie

różnią się w krajach wysoko rozwiniętych i rozwijających się. Podczas gdy

w Afryce czy Południowej Azji zachorowalność pozostaje relatywnie

niska, w krajach zachodnich osiąga ona wysoki poziom przy zbliżonych

współczynnikach umieralności. Pod względem zachorowalności i umieral-

ności z powodu raka piersi Polska wpisuje się w obraz krajów rozwi-

niętych. Według danych z 2012 roku rak piersi pozostaje w naszym kraju

najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym z około 16 500

nowymi rozpoznaniami rocznie oraz stanowi drugą przyczynę zgonów

(około 5600 w skali roku), ustąpując miejsca tylko rakowi płuca [1].

W Polsce i krajach zachodnich rosnącemu trendowi zachorowalności

towarzyszy od połowy lat dziewięćdziesiątych niewielki trend spadkowy

umieralności z powodu raka piersi [1]. Obserwowane rozejście się trendów

zachorowalności i umieralności przypisuje się poprawie wykrywalności

wczesnych form dzięki badaniom przesiewowym oraz istotnemu postępowi

leczenia raka piersi dokonanemu w ciągu ostatnich dekad [2]. Według

wszystkich obowiązujących zaleceń leczenie onkologiczne nowotworów 1 [email protected]; Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski z Oddziałem





Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy na przyszłość

155

złośliwych sutka przyjmuje formę terapii skojarzonej obejmującej leczenie

miejscowe (metody chirurgiczne, radioterapię) oraz systemowe (chemio-

terapię, hormonoterapię, leczenie celowane anty-HER2). Odsetek pięcio-

letnich przeżyć u ogółu pacjentek z rozpoznaniem raka sutka sięga 72%

w Polsce i wciąż pozostaje o około 10% niższy niż w krajach Europy

Zachodniej [2]. Mimo, że w ciągu ostatnich dekad wyniki leczenia onkolo-

gicznego raka piersi uległy znaczącej poprawie, wciąż istnieje grupa

pacjentek z tym nowotworem, u których rokowanie pozostaje niepomyślne.

Odsetek przeżyć pięcioletnich u chorych z rozsianym rakiem piersi wynosi

tylko 18%, w chorobie miejscowo zaawansowanej około 52%. Dodatkowo,

większe ryzyko niepowodzenia terapii i szybszego przebiegu choroby

towarzyszy nowotworom o ujemnym statusie receptorowym (ER-, PgR-,

HER2-) lub związanym z obecnością mutacji w genie BRCA-1/2. Istnieje

zatem potrzeba dalszego poszukiwania skutecznych metod postępowania

w tych bardziej obciążonych grupach chorych na raka piersi.

2. Cel pracy

Celem pracy było zaprezentowanie aktualnego standardu leczenia

onkologicznego raka piersi według wytycznych polskich, europejskich

i amerykańskich a także dokonanie przeglądu najbardziej interesujących

nowych metod leczenia systemowego, stwarzających perspektywę poprawy

rokowania u pacjentek z rakiem piersi.


Przeglądu obecnych i nowych metod leczenia raka piersi dokonano

w oparciu o obowiązujące wytyczne postępowania Polskiego Towarzystwa

Onkologii Klinicznej, European Society of Medical Oncology i National Com-

prehensive Cancer Guidelines, bazę badań klinicznych www.clinicaltrials.gov

oraz dostępne publikacje z okresu 2006-2016.

4. Kwalifikacja do leczenia onkologicznego w raku piersi

Optymalne wyniki leczenia można osiągnąć tylko dzięki właściwej

kwalifikacji pacjentek do danej formy terapii. O wyborze leczenia decyduje

rozpoznanie histopatologiczne i podtyp raka piersi wraz z oceną statusu

receptorowego, stopień zaawansowania klinicznego choroby (wielkość

i cechy szczególne guza, zajęcie węzłów chłonnych, przerzuty odległe)

a także ewentualna obecność czynników ryzyka.

Podobnie jak w przypadku wszystkich nowotworów złośliwych, ocena

histopatologiczna w raku piersi ma zasadnicze znaczenie dla postawienia

rozpoznania i podjęcia decyzji terapeutycznych [2]. Materiał do oceny

histopatologicznej może być pobrany przy pomocy metody BAC, biopsji


156

gruboigłowej, mammotomicznej bądź badany jest guz lub jego wycinek

pobrany podczas zabiegu operacyjnego [3]. Naciekające nowotwory

złośliwe piersi stanowią heterogenną histologicznie grupę i mogą posiadać

utkanie raka przewodowego (NST, no special type, wg klasyfikacji WHO),

stanowiącego ok 70-80% wszystkich przypadków, raka zrazikowego,

cewkowego, rdzeniastego, śluzowotwórczego i innych. Ważnym elementem

oceny patomorfologicznej jest immunohistochemiczna ocena ekspresji

recetorów estrogenu, progesteronu i naskórkowego czynnika wzrostu

HER2 oraz wskaźnika proliferacji komórek Ki-67. Status recetorów ER czy

PgR guza uznaje się za dodatni jeśli jakąkolwiek ekspresję wykaże więcej

niż 1% komórek; w przypadku receptora HER2 wynikiem dodatnim jest

silna, nadmierna ekspresja (3+), podczas gdy poziom ekspresji 1+ stanowi

o ujemnym statusie HER2 a wynik 2+ wymaga oceny ilości kopii genu

HER2 w badaniu FISH lub CISH. Na podstawie rodzaju utkania histo-

logicznego, statusu receptorowego oraz wskaźnika proliferacji wyodrębniono

kilka podtypów molekularnych raka piersi, charakteryzujących się różnym

rokowaniem i wymagających odmiennego leczenia [4] (Tabela 1.).

Tabela 1. Podtypy molekularne raka piersi na podstawie zaleceń konferencji St. Gallen 2013 [5]

Podtyp molekularny raka

piersi

Status receptorowy oraz wskaźnik

proliferacji

Luminalny A

ER+

PgR >20%

HER2-

Ki-67 <14%

Luminalny B

(Luminalny B HER2-)

ER/PgR+

HER2-

Ki67>14% lub PgR<20%

(Luminalny B HER2+)

ER+

HER2+

Każde Ki67 i PgR

HER2+ (“nieluminalny”) ER/PgR-

HER2+

Bazalnopodobny ER/PgR-

HER2-

Specjalne typy

ER+ (sitowaty, śluzowy, cewkowy)

ER- (apokrynowy, gruczołowo-

torbielowaty, rdzeniasty,

metaplastyczny)

Źródło: [3]


157

Czynniki prognostyczne to cechy pozwalające na oszacowanie dalszego

przebiegu choroby bez względu na zastosowane leczenie [6]. W odniesieniu do

raka piersi znaczenie takie ma średnica guza, stan regionalnych węzłów

chłonnych, typ histologiczny, podtyp molekularny stopień złośliwości, status

receptorowy, wskaźniki proliferacji i obecność zatorów z komórek

nowotworowych w naczyniach krwionośnych i limfatycznych [2, 6].

Z gorszym rokowaniem wiąże się wysoki stopień zaawansowania choroby,

podtyp bazalnopodobny oraz status „potrójnie ujemny” – brak ekspresji

receptorów ER, PgR i HER2 [6]. Z kolei czynniki predykcyjne to te, które

pozwalają przewidzieć odpowiedź na poszczególne formy terapii [6].

Udokumentowanymi czynnikami predykcyjnymi dla leczenia hormonalnego

jest obecność receptorów estrogenowych i w nieco mniejszym stopniu

progesteronowych, natomiast dla leczenia ukierunkowanego przeciw

receptorowi HER2 obecność nadekspresji tego receptora [2].

5. Aktualne standardy leczenia onkologicznego raka piersi

Według wszystkich grup ekspertów aktualny schemat leczenia raka

piersi przyjmuje formę terapii skojarzonej. Stosowane metody leczenia

i ich sekwencja uzależnione są w dużej mierze od stopnia zaawansowania

klinicznego i we wszystkich stadiach poza IV są ukierunkowane na

radykalne usunięcie komórek nowotworowych. Podkreśla się, że lepsze

wyniki leczenia są osiągane po zakwalifikowaniu pacjentki przez specjalne

wielospecjalistyczne zespoły (breast units) w obrębie jednostek wielo-

dyscyplinarnych o dużym doświadczeniu w leczeniu raka piersi [3].

5.1. Rak przedinwazyjny

5.1.1. DCIS

Rak wewnątrzprzewodowy (DCIS, ductal carcinoma in situ) stanowi

złośliwy rozrost nabłonka przewodów piersiowych ograniczony do błony

podstawnej, bez cech naciekania tkanek głębszych. Według aktualnych

rekomendacji Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej podstawowe

znaczenie w przypadku DCIS ma leczenie operacyjne tj usunięcie zmiany

widocznej mammografii lub wyczuwalnego palpacyjnie guza w granicach

zdrowych tkanek lub wykonanie amputacji prostej piersi. Leczenie

oszczędzające wiąże się z większym ryzykiem wznowy i w każdym

przypadku wymaga uzupełnienia leczenia o napromienianie całej piersi, co

pozwala na redukcję tego ryzyka o około 50%[3]. Ocenia się, że rzyzko

wznowy (w postaci kolejnego ogniska DCIS lub raka inwazyjnego) jest

wyższe u pacjentek z wyczuwalnym palpacyjnie guzem o dużej średnicy

i wyższym stopniu złośliwości histologicznej a także u chorych poniżej 50


158

roku życia i przy wąskim marginesie resekcji wolnym od komórek nowo-

tworowych [7]. Przy braku tych czynników ryzyka zalecenia amerykańskie

dopuszczają w indywidualnych przypadkach pominięcie radioterapii

i zakończenie leczenia na leczeniu oszczędzającym [7]. Amputację całej

piersi wykonuje się w sytuacji istnienia przeciwwskazań do uzupełniającej

radioterapii, braku zgody pacjentki na napromienianie, jeśli zmiana jest

wieloośrodkowa lub umieszczona w obrębie dwóch kwadrantów a także

jeśli nie ma możliwości uzyskania dobrego efektu kosmetycznego leczenia

oszczędzającego. Zgodnie z wytycznymi PTOK oraz zaleceniami NCCN

mimo nieinwazyjnego charakteru zmiany w częsci przypadków staging

należy poszerzyć o ocenę regionalnych węzłów chłonnych. Biopsja węzła

wartowniczego jest zalecana przy istnieniu dużego guza (powyżej 4cm

w mammografii) lub w razie stwierdzenia komponenty naciekającej

w usuniętym materiale [3, 7]. Powstanie DCIS w jednej piersi wiąże się

z ryzykiem dalszego nowotworzenia w pozostawionym fragmencie lub

w drugiej piersi, zatem u chorych z DCIS i ekspresją receptorów estro-

genowych (ER+) na komórkach rakowych rekomenduje się leczenie

uzupełniające tamoksifenem przez 5 lat. Tamoksyfen stanowi lek antyestro-

genowy o charakterze selektywnego modulatora receptorów estrogenowych

(SERM, selective estrogen receptor modulator), który działa antagonistycznie

na receptory estrogenowe na komórkach nowotworowych blokując ich

proliferację oraz ostatecznie zmniejszając ryzyko wznowy/ rozwoju raka

zarówno w piersi operowanej jak i zdrowej [2]. W amerykańskich

przewodnikach postępowania ujęto tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym

pacjentek przed menopauzą, zaś w okresie pomenopauzalnym – tamo-

ksyfen bądź inhibitory aromatazy, ostatnie zwłaszcza przy podwyższonym

ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych [7].

5.1.2. LCIS

LCIS (lobular carcinoma in situ) stanowi przedinwazyjną formę

nowotworu złośliwego piersi biorącą swój początek w komórkach zrazików

gruczołu piersiowego. Wykrycie LCIS obliguje według zaleceń polskich

i światowych do podjęcia postawy wyczekującej i aktywnej obserwacji

polegającej na powtarzanym corocznie lekarskim badaniu palpacyjnym

piersi i badaniu mammograficznym [3, 7]. Przy stwierdzeniu LCIS

u pacjentki z czynnikami ryzyka raka piersi (obecność mutacji w geneie

BRCA-1, obciążony wywiad rodzinny obejmujący wczesne zachorowania

na raka piersi u krewnych pierwszego stopnia) dopuszcza się wykonanie

obustronnej profilaktycznej mastektomii wraz z leczeniem rekonstruk-

cyjnym piersi [3, 7].


159

5.2. Wczesny rak piersi

Przypadki wczesne raka piersi to te, w których występuje naciekanie

błony podstawnej nabłonka oraz tkanek głębszych a wymiar guza nie

przekracza 5 cm (T2), przy małej liczbie (do 3) zajętych węzłów pachowych

lub przerzutach w ujemnych klinicznie węzłach piersiowych wewnętrznych

[2]. Fundamentalne znaczenie w leczeniu radykalnym raka piersi w tym

stadium zaawansowania klinicznego ma zabieg operacyjny, który według

wytycznych polskich może polegać na tumorektomii/kwadrantektomii

(leczenie oszczędzające) lub mstektomii. Uważa się, że pod warunkiem

właściwej kwalifikacji pacjentek obie wymienione formy charakteryzują się

takimi samymi wynikami przeżycia całkowitego. Tumorektomia jest

przeciwwskazana przy braku możliwości wykonania uzupełniającej

radioterapii oraz przy obecności nacieków nowotworowych w marginesie

uzuniętej zmiany, względnie także u kobiet poniżej 35 roku życia, z mutacją

BRCA-1, o małej objętości piersi lub przy zmianach wieloośrodkowych,

z dużą ilością mikrozwapnień [2]. Radioterapia jest konieczną metodą

uzupełniającą po zabiegu oszczędzającym, gdyż istotnie redukuje ryzyko

nawrotu miejscowego oraz zgonu. Podobne korzyści kliniczne wykazuje także

jako uzupełnienie mastektomii u chorych z masywnym guzem naciekającym

ścianę klatki piersiowej i większą liczbą zajętych węzłów chłonnych i w tych

sytuacjach jest również rekomendowana przez wszystkie grupy ekspertów [3,

7, 8]. W przypadkach wczesnego raka naciekającego konieczna jest ocena

stanu zajęcia węzłów chłonnych, dokonywana przy pomocy metody SNB

(sentinel node biopsy) tj pobrania całego węzła wartownika, wykonywanego

jeśli węzły klinicznie (w palpacji czy ultrasonograficznie) nie wykazują cech

przerzutów lub BAC (biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej), która pozwala na

pobranie materiału cytologicznego z węzła podejrzanego o zmiany

przerzutowe (np powiększony, spoisty, słabiej przesuwalny lub o zatartym

obrazie wnęk w badaniu utrasonograficznym) [2, 7]. Mikroskopowe

potwierdzenie przerzutów w węzłach chłonnych obliguje do wykonania

limfadenektomii pachowej [3, 7]. Zabieg polega na usunięciu chirurgicznym

wszystkich węzłów chłonnych pachowych I i II piętra, przy klinicznych

wyznacznikach ich zajęcia – usunięciu także węzłów piętra III [3].

Limfadenektomia wiąże się jednak z istotnymi i nieodwracalnymi

zaburzeniami czynnościowymi (obrzęk, bolesność kończyny) i istotnym

pogorszeniem jakości życia [lymphadenectomy QoL]. Dotychczasowe dane

wskazują, że w przypadku małych guzów (T1-T2) i niewielkiej liczby zajętych

węzłów pachowych (N1) możliwe jest ominięcie zabiegu limfadenektomii

przez zastąpienie go radioterapią pól tangencjalnych całej piersi [9].

W systemowym leczeniu uzupełniającym stosuje się w zależności od

statusu receptorowego hormonoterapię, trastuzumab lub leczenie che-


160

miczne. Opcję leczenia hormonalnego u pacjentek z rakiem piersi ER+

i stanowi tamoksyfen (selektywny modulator receptorów estrogenowych),

a także starydowe i niesterydowe inhibitory aromatazy, przy czym

u chorych przed menopauzą inhibitory aromatazy powinny być stosowane

każdorazowo z jednoczesną supresją czynności jajników (tj dołączeniem

analogu gonadoliberyny lub chirurgiczną resekcją jajnków) z uwagi na

fakt, że efekt ich działania w tej grupie pacjentek może być krótkotrwały

[2]. Trastuzumab (Herceptyna) jest ujętą w zaleceniach postępowania,

ważną częścią leczenia uzupełniającego u chorych z rakiem piersi wyka-

zującym wyraźną ekspresję receptorów HER2, stosowaną w połączeniu

z chemioterapią [3, 7, 8]. W Polsce lek ten zyskał refundację w grupie

pacjentek z guzami o wymiarze przekraczającym 1 cm i obecnością prze-

rzutów w pachowych węzłach chłonnych.

5.3. Rak piersi miejscowo zaawansowany

Pojęcie zaawansowanego raka piersi dotyczy guzów przekraczających 5

cm średnicy lub wiążących się z masywnymi przerzutami w okolicznych

(pachowych, piersiowych wewnętrznych) węzłach chłonnych. W przypad-

kach tych obowiązuje zasada postępowania skojarzonego obejmującego

metody chirurgiczne, systemowe oraz napromienianie. Wykonanie zabiegu

operacyjnego przy dużym zaawansowaniu miejscowym może nastręczać

trudność w uzyskaniu radykalności; może być ono ułatwione przez

zastosowanie systemowego leczenia neoadjuwantowego, które według

aktualnej wiedzy pozwala także na wydłużenie czasu do nawrotu oraz

czasu przeżycia całkowitego [2]. Opcję terapii neoadjuwantowej stanowi

standardowa chemioterapia oparta na antracyklinach, taksanach i lekach

alkilujących w przypadku nowotworów potrójnie ujemnych, chemioterapia

w połączeniu z trastuzumabem (przeciwciałem monklonalnym ukierunko-

wanym przeciw receptorowi HER2) w guzach wykazujących ekspresję

HER2 oraz hormonoterapia w nowotworach estrogenozależnych. Induk-

cyjna terapia powinna trwać 4-6 miesięcy, w zależności od stosowanego

schematu [ptok]. W przypadkach zmian nieoperacyjnych (cecha T4/rak

zapalny, N3) i utrzymującej się nieresekcyjności po wstępnym leczeniu

systemowym w zaleceniach ujęta jest radioterapia i kolejne linie

paliatywnego leczenia systemowego [3]. W wytycznych amerykańskich

jako opcja terapeutyczna w leczeniu adjuwantowym u pacjentek z rakiem

piersi HER2+ w stopniu zaawansowania >T2 lub >N1 ujęty jest także

pertuzumab, nowe przeciwciało monklonalne skierowane wobec cząsteczki

HER2, stosowane preferencyjnie w schemacie zawierającym oprócz niego

także doksorubicynę, cyklofosfamid, paklitaksel oraz trastuzumab lub

docetaksel, karboplatynę i trastuzumab [7]. Po raz pierwszy pertuzumab


161

został zarejestrowany w Unii Europejskiej w marcu 2013 roku, obecnie jest

on dostępny w 14 krajach w tym Wielkiej Brytanii, Francji, Czechach,

Słowacji. W Polsce wciąż brakuje programu lekowego, według którego lek

będzie refundowany chorym.

5.4. Rozsiany/nawrotowy rak piersi

Wznowa miejscowa lub regionalna raka piersi po przebytym leczeniu

radykalnym występuje zwykle po kilku latach od zakończenia leczenia

radykalnego. Zalecanym postępowaniem w tej grupie chorych jest

stosowanie metod miejscowych leczenia (usunięcie chirurgiczne zmiany,

napromienianie lub obie te metody w skojarzeniu). Dodatkowo, wyniki

poprawia dołączenie leczenia systemowego, które w nowotworach estro-

genozależnych przyjmuje formę hormonoterapii i pozwala na wydłużenie

czasu wolnego od proresji a w guzach potrójnie ujemnych – chemioterapii,

umożliwiającej wydłużenie czasu przeżycia całkowitego [2]. Korzyści

kliniczne u chorych z HER2+ rakiem piersi osiąga się poprzez dołączenie

leczenia anty-HER2 do stosowanych schematów chemioterapii. W krajo-

wych zaleceniach postępowania dostępną opcją leczenia jest trastuzumab,

podczas gdy wytyczne amerykańskie uwzględniają także możliwość

zastosowania pertuzumabu razem z trastuzumabem i chemioterapią

(preferencyjnie taksanami), co wykazuje wyższość kliniczną w porównaniu

z samym trastuzumabem i leczeniem chemicznym [3, 7]. Innym dopusz-

czonym lekiem w terapii nawrotowego lub rozsianego HER2+ raka piersi

jest trastuzumab-emtansyna, w Polsce wciąż dostępny w ograniczonym

zakresie [7]. Według wytycznych amerykańskich u pacjentek z rakiem

piersi, u których doszło do progresji w trakcie leczenia tamoksifenem lub

wczesnej progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy dopuszcza się

także leczenieni inhibitorem kinazy mTOR w połączeniu z inhibitorem

aromatazy [7].

6. Nowe perspektywy leczenia raka piersi

6.1. Nowe przeciwciała monoklonalne anty-HER2

W bliskiej perspektywie leczenia HER2-dodatniego raka piersi w Polsce

znajdują się nowe przeciwciała monoklonalne anty-HER2 (pertuzumab

i trastuzumab- emtansyna), które zyskały już miejsce w standardach

światowych.

Pertuzumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym

swoistym wobec zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 i łączy się

on z innym epitopem niż trastuzumab, dzięki czemu oba związki wykazują

synergię działania terapeutycznego [10]. Lek okazał się mieć dużą wartość


162

kliniczną, co wykazano w kilku badaniach. Badanie II fazy, prowadzone na

grupie 66 pacjentek z rozsianym rakiem piersi HER2+ po progresji choroby

w trakcie podawania trastuzumabu, ujawniło wyraźny odsetek odpowiedzi

(OR 24%, CR 8%, PR 17%) a średni PFS wyniósł w tej grupie 5,5

miesiąca, przy czym u 26% udało się osiągnąć stabilizację choroby na

okres >6 miesięcy. Tolerancja leczenia peruzumabem okazała się dobra;

odnotowane działania niepożądane (biegunka, wysypka, zmęczenie)

przybrały nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Co ważne, stosowanie

pertuzumabu u chorych po uprzedniej terapii trastuzumabem nie nasila jego

efektów kardiotoksycznych [11].

W badaniu III fazy CLEOPATRA na grupie 808 pacjentek z rozsianym

rakiem piersi HER2+ oceniano efekty dodania pertuzumabu do

standardowego schematu docetaksel + trastuzumab w I linii leczenia

paliatywnego. W ramieniu otrzymującym pertuzumab+trastuzumab+DXL

wykazano istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji w porównaniu do

ramienia bez peruzumabu (PFS 18,5 miesiąca vs 12,4miesiąca), w po-

średniej analizie zaś stwierdzono wydłużenie czasu przeżycia całkowitego

przy dodaniu pertuzumabu [12]. Dotychczas osiągnięte pozytywne wyniki

skutkowały uwzględnieniem pertuzumabu w światowych zaleceniach

zarówno w I linii leczenia paliatywnego u pacjentek z rozsianym HER2-

dodatnim rakiem piersi jak i w leczeniu adjuwantowym pacjentek z HER2-

dodatnim rakiem piersi o w stopniu zaawansowania >T2 lub >N1[7].

Obecnie trwa badanie kliniczne II fazy (NCT01026142), w którym

oceniana jest skutecznosć i bezpieczeństwo schematu pertuzumab

+trastuzumab+kapecytabina w porównaniu do standardowego połączenia

trastuzumab+kapecytabina w rozsianym raku piersi HER2+. W toku jest

również badanie III fazy (NCT01358877) oceniające schemat pertu-

zumab+trastuzumab+CTH w porównaniu z trastuzumabem+CTH w le-

czeniu uzupełniającym HER2+ raka piersi.

Trastuzumab-DM1 stanowi połączenie chimerycznego przeciwciała

monoklonalnego anty-HER2 z pochodną emtansyny, związkiem cyto-

toksycznym blokującym polimeryzację mikrotubul i wrzeciono kario-

kinetyczne [13]. Dużą przydatność kliniczną trastuzumabu-DM1 wykazało

badanie kliniczne III fazy EMILIA, w którym porównywano działanie

T-DM1 i schematu kapecytabina+lapatynib w łącznej grupie 978 pacjentek

z zaawansowanym miejscowo/rozsianym rakiem piersi po progresji na

leczeniu trastuzumabem i taksanami. W ramieniu otrzymującym T-DM1

wykazano istotnie dłuższy czas wolny od progresji (PFS 9,6 vs 6,4

miesiąca), wyższy odsetek odpowiedzi (OR 44% vs 31%), i wydłużenie

czasu przeżycia całkowitego (OS 30,9 miesiąca vs 25,1 miesiąca). Efekty te

widoczne były także u pacjentek, które otrzymywały trastuzumab mniej niż

6 miesięcy wcześniej w leczeniu uzupełniającym czy neoadiuwantowym.


163

Tolerancja leczenia trastuzumabem-DM1 była dobra, wśród najczęstszych

działań niepożądanych wykazywano małopłytkowość oraz podwyższenie

aktywności aminotransferaz. W porównaniu z klasycznym trastuzumabem,

T-DM1 nie powodował większej kardiotoksyczności [14]. Z kolei w innym

badaniu III fazy porównano działanie T-DM1 z chemioterapią (różnymi

schematami, według wyboru lekarza) w kolejnej linii leczenia pacjentek

z rozsianym HER2-dodatnim rakiem piersi, u których wystąpiła progresja

po leczeniu trastuzumabem i lapatynibem. W grupie otrzymującej T-DM1

wykazano wydłużenie PFS (6,5 vs 3,3 miesiaca) i OS a także mniej ciężkich

działań niepożadanych, mniejszą częstość występowania neutropenii

i biegunki, choć trombocytopenię odnotowywano nieco częściej [15].

6.2. Inhibitory kinaz tyrozynowych sprzężonych z receptorami

dla czynników wzrostowych

W związku z faktem, że w częsci przypadków raka piersi dochodzi do

amplifikacji genu kodującego receptor dla naskórkowego czynnika

wzrostowego (HER2) i nasilenia przekazywania tą drogą sygnałów

promujących wzrost pojawiła się koncepcja o potencjalnej skuteczności

inhibitorów kinaz sprzężonych z receptorami HER2 u tych pacjentek.

Neratynib jest doustnym, nieodwracalnym, drobnocząsteczkowym

inhibitorem kinazy tyrozynowej sprzężonej z receptorem HER2[16].

W badaniach klinicznych I fazy związek ten wykazał aktywność przeciw-

nowotworową oraz akceptowalną tolerancję u chorych z guzami litymi.

Działaniem niepożądanym, które ograniczyło zwiększanie dawki powyżej

320mg na dobę była nasilona biegunka [17]. Badanie kliniczne II fazy

prowadzone było u chorych z zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem

piersi, u części jako kolejna linia po wcześniejszym leczeniu trastuzu-

mabem, u pozostałych bez żadnego wcześniejszego leczenia anty-HER2.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek osób

osiągających 16-tygodniowy PFS, który osiągnął 59% u osób leczonych

wcześniej trastuzumabem i 78% wśród osób nieprzyjmujących wcześniej

terapii anty-HER2. Średni czas wolny od progresji w obu grupach wynosił

odpowiednio: 22,3 i 39,6 tygodnia, zaś obiektywną odpowiedź na leczenie

stwierdzono u 24% i 56% pacjentów. Spośród działań niepożądanych

najczęściej występowały dolegliwości z przewodu pokarmowego (nudności,

wymioty biegunki) oraz zmęczenie, które pojawiały się częściej w grupe

chorych otrzymujących trastuzumab we wcześniejszych liniach leczenia

(30% vs 13%)[16]. Neratinib był testowany także w połączeniu z trastuzu-

mabem u pacjentek z zaawansowanym HER2+ rakiem piersi, po progresji

w trakcie leczenia trastuzumabem, gdzie wykazał aktywność kliniczną oraz

charakteryzował się dobrą tolerancją. Najczęściej obserwowanym działa-


164

niem niepożądanym była biegunka, nidności, wymioty, anoreksja oraz

astenia, przy czym w większości przypadków nie przekraczały one

umiarkowanego stopnia nasilenia [18].

Sunitynib jest doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem wielokina-

zowym, blokującym aktywność kinazy tyrozynowej sprzężonej z recep-

torem HER2, VEGF, PDGF, kit oraz CSF-1 [19]. W badaniach przed-

klinicznych sunitynib, zarówno w monotaerapii jak i w skojarzeniu z che-

mioterapią, prezentował aktywność przeciwnowotworową w laborato-

0ryjnych modelach raka piersi. Zastosowanie sunitynibu u pacjentek

z rozsianym rakiem piersi oceniono w badaniach klinicznych II fazy,

w których wykazano, że posiada on aktywność kliniczną oraz akcepto-

walny profil bezpieczeństwa u chorych z zaawansowanym rakiem piersi

w kolejnej linii leczenia po progresji w trakcie przyjmowania chemioterapii

opartej na antracyklinach i taksanach. W badanej grupie korzyść kliniczną,

definiowaną jako całkowitą/częściową remisję lub stabilizację choroby

odniosło 16% pacjentek (10 z 64 chorych). Odnotowane działania

niepożądane obejmowały głównie zmęczenie, nudności, biegunkę oraz

zaburzenia łaknienia, przyjmowały w większości przypadków stopień

łagodny do umiarkowanego i łatwo ustępowały po redukcji lub opóźnieniu

podania dawki [19]. Niestety, kolejne badania nie potwierdziły tych

zachęcających wyników. W badaniu III fazy aktywność sunitynibu

w monoterapii porównywano z kapecytabiną u chorych z zaawansowanym

HER2-ujemnym rakiem piersi, u których doszło do progresji w trakcie

stosowania antracyklin i taksanów. Wykazano, że czas wolny od progresji

w grupie otrzymującej sunitynib jest znacząco krótszy niż przy stosowaniu

kapecytabiny (2,8 vs 4,2 miesiąca), podobnie jak czas przeżycia

całkowitego (15,3 vs 24,6 miesiąca) a odsetki odpowiedzi obiektywnych

były niższe (11 vs 16%). Choć sunitynib nie ujawniał żadnych nowych,

nieprzewidzianych działąń niepożądanych, częstość ich występowania była

większa przy jego zastosowaniu niż przy podawaniu kapecytabiny [20].

6.3. Inhibitory kinazy mTOR

Istotnym problemem w leczeniu hormonozależnego raka piersi

pozostaje pierwotna lub wtórna oporność na leczenie antyestrogenowe

(SERM i inhibitory aromatazy). Estrogeny i progesteron działąją na

komórki gruczołu piersiowego poprzez receptory steroidowe zlokalizowane

w jądrze komórkowym. Pobudzenie tych receptorów powoduje ich

aktywację jako czynników transkrypcyjnych i inicjację ekspresji genów

m.in. promujących proliferację [21]. Jak wykazano w badaniach przekazy-

wanie sygnału z receptora estrogenowego jest także w pewnym stopniu

powiązane z działaniem kilku układów kinaz w tym kinazy fosfatydylo-


165

inozytolu, Akt i mTOR a zmiany w aktywności tych kinaz leżą u podstaw

oporności na leczenie hormonalne [22]. Kinaza serynowo-treoninowej

mTOR (mammalian target of rapamycin) zajmuje istotną rolę w regulacji

wielu procesów komórkowych (przeżycie, wzrost, proliferacja, metabolizm)

i, jak wykazano w badaniach, integruje synały wewnątrzkomórkowe z róż-

nych receptorów hormonów czy czynników wzrostowych [23, 24]. Istnie-

jące dane wskazują, że zastosowanie selektywnego inhibitora kinazy mTOR

pozwala na odwrócenie oporności na leczenie hormonalne u pacjentek

z pierwotnie lub wtórnie opornym na hormony rakiem piersi [25, 26].

Ewerolimus jest pochodną sirolimusu (rapamycyny), która alloste-

rycznie blokuje aktywność kinazy mTOR poprzez połączenie się z jednym

z jej kompleksów mTORC1 [27]. W badaniach przedklinicznych dodanie

ewerolimusu do inhibitora aromatazy pozwalało na spotęgowanie efektu

antyproliferacyjnego i apoptozy. W wykonanych badaniach II fazy wyka-

zano poprawę skuteczności działania antyproliferacyjnego letrozolu przy

dołączeniu do niego ewerolimusu w leczeniu neuoadjuwantowym u pacjen-

tek po menopauzie [28]. Z kolei badanie II fazy TAMRAD ukazało korzyść

z zastosowania ewerolimusu wraz z tamoksyfenem u pacjentek z rozsia-

nym/nawrotowym ER+ rakiem piersi leczonych wcześniej hormonalnie.

U chorych przyjmujących tamoksyfen z ewerolimusem stwierdzono

mianowicie wydłużenie czasu do progresji (8,6 vs 4,5 miesiąca) oraz czasu

przeżucia całkowitego [29]. Badanie III fazy BOLERO-2 prowadzone na

pacjentkach z rozsianym i nawrotowym estrogenozależnym rakiem piersi

ostatecznie rozstrzygnęło o przydatności ewerolimusu w leczeniu tego

nowotworu. W badaniu wzięły udział łącznie 724 pacjentki z ER+, PgR+,

HER2-zaawansowanym rakiem piersi, po nawrocie lub progresji choroby

w trakcie leczenia niesteroidowym inhibitorem aromatazy, którym

w ramach badania podawano eksemestan z ewerolimusem lub eksemestan

z placebo. W ramieniu przyjmującym ewerolimus odnotowano wydłużenie

PFS o kilka miesięcy (6,9 vs 2,8 miesiąca) oraz znacznie wyższy odsetek

odpowiedzi na leczenie (OR 9,5% vs 0,4%). W grupie przyjmującej

ewerolimus stwierdzono więcej zdarzeń niepożądanych typowych dla

inhibitorów mTOR w tym zapalenie śluzówek jamy ustnej, niedokrwistość,

duszność, hiperglikemię, zmęczenie, zapalenie płuc i aż u 19% pacjentek

zakończono leczenie przedwcześnie z uwagi na toksyczność (przy samym

eksemestanie u 4%) [30]. Z uwagi na duże korzyści kliniczne – znaczne

spowolnienie przebiegu choroby ewerolimus został zarejestrowany za-

równo w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie do leczenia zaawanso-

wanego raka piersi u kobiet po menopauzie, po nieskutecznym leczeniu

niesteroidowymi inhibitorami aromatazy. Pierwszą rejestrację na terenie

Unii Europejskiej lek zyskał w czerwcu 2012, obecnie jest refundowany

w 20 krajach członkowskich, w tym na Węgrzech, w Słowacji, Czechach.


166

W Polsce wciąż nie powstał program lekowy dla finansowania leczenia

ewerolimusem u chorych z ER+ rakiem piersi opornym na leczenie hormo-

nalne. Obecnie trwa badanie kliniczne III fazy BOLERO-4 (NCT01698918)

zmierzające do ustalenia przydatności klinicznej ewerolimusu już w I linii

leczenia paliatywnego (ewerolimus + letrozol vs letrozol) u pacjentek

z zaawansowanym ER+ rakiem piersi. Jak wskazują doniesienia z badań

przedklinicznych – szlaki kinaz tyrozynowych powiązane czynnościowo

z przekaźnictwem przez receptory estrogenowe ulegają znacznie większej

aktywacji po uprzedniej ekspozycji na antyestrogeny, zatem ich stosowanie

w I linii leczenia może dawać mniejsze korzyści kliniczne; ostateczne

rozstrzygnięcie tej kwestii pojawi się być może wraz z wynikami badania

BOLERO-4.

Być może podobne mechanizmy zdecydowały o rozczarowujących

wynikach innego badania III fazy, HORIZON, nad temsirolimusem,

drugim testowanym obecnie inhibitorem kinazy mTOR. Badaniem objęto

1112 pacjentek, z których części podawano temsirolimus z letrozolem

a części letrozol+placebo w I linii leczenia hormonalnego w zaawanso-

wanym ER+ raku piersi. Pierwszym punktem końcowym był PFS,

w którym nie wykazano żadnej różnicy między ramionami badania [31].

6.4. Blokada PD-1/PD-L1

W ostatnich latach zjawiska immunologiczne towarzyszące chorobie

nowotworowej budzą coraz większe zainteresowanie. Według powszechnej

teorii, nadzór immunologiczny stanowi integralny mechanizm zapobiegania

nowotworzeniu w zdrowym organizmie. Komórki nowotworowe charakte-

ryzują się często niestabilnością genetyczną a powstawanie mutacji

warunkuje ich zmienność i odrębność antygenową. Antygeny nowotworu

mogą być rozpoznawane przez komórki układu immunologicznego

(receptory TCR limfocytów T, BCR limfocytów B oraz dużą grupę

receptorów immunoglobulinopodobnych komórek NK, NKT i fagocytów)

a następnie eliminowane w mechanizmie cytotoksyczności. Rozpoznanie

antygenu przez swoisty limfocyt T i otrzymanie przez limfocyt dodatko-

wego, tzw. drugiego sygnału poprzez znajdującą się na jego powierzchni

cząsteczkę CD28 pozwala na osiągnięcie przez komórkę stanu aktywacji

i rozwinięcie funkcji cytotoksycznej wobec komórki nowotworowej.

W trakcie prawidłowej interakcji na linii komórka nowotworowa- komórka

układu limmunologicznego może dochodzić jednak także indukcji

tolerancji immunologicznej na antygeny guza. Jedną z głównych dróg na

jakiej może rozwijać się to zjawisko jest ekspresja cząsteczek osi PD-1/PD-

L1-2 na interreagujących ze sobą komórkach. Cząstka PD-1 (programmed

death-1) jest białkiem receptorowym należącym do tej samej rodziny co


167

cząsteczka CD28, ulegającym zwiększonej ekspresji na limfocytach T, B,

makrofagach oraz komókach dendrytycznych w warunkach aktywacji tych

komórek [32]. Receptor ten pozwala na właściwą regulację negatywną

procesów immunologicznych tj utrzymanie tolerancji na antygeny własne

i terminację odpowiedzi na antygeny obce [32]. Białko PD-L1 jest ligan-

dem receptora PD-1 ulegającym ekspresji na komórkach nowotworowych

[32]. Długotrwała interakcja PD-1-PD-L1 w warunkach choroby nowo-

tworowej powoduje wyzwolenie w limfocytach zjawiska wyczerpania

(“exhaustion”) polegającego na czasowej niezdolności do proliferacji,

aktywacji, syntezy cytokin czy wyzwalania efektu cytotoksycznego [33].

W ciągu ostatnich lat pojawiło się kilka związków ukierunkowanych na

blokowanie osi PD-1/PD-L1 i odwracanie zjawiska anergii limfocytów.

Przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 lub anty-PD-L1 wykazały dotąd

obiecujące efekty w badaniach klinicznych u chorych z czerniakiem

złośliwym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, pęcherza moczowego

czy chłoniakami złośliwymi [34-38]. Podwyższoną ekspresję PD-1

stwierdzono także na limfocytach TIL (tumor infiltrating lymphocytes)

naciekających utkanie guzów piersi a PD-L1 na komórkach różnych typów

nowotworów piersi [39]. Podwyższony poziom PD-L1 na komórkach raka

piersi w świetle ostatnich doniesień wydaje się być negatywnym czyn-

nikiem progrnostycznym [40]. Zauważono, że ekspresja PD-L1 w różnych

typach i podtypach raka piersi waha się w szerokich granicach i wykazuje

ją szczególnie duży odsetek komórek w guzach potrójnie ujemnych [39].

Pembrolizumab stanowi humanizowane przeciwciało monoklonalne

IgG4 skierowane przeciwko cząsteczce PD-1 [41]. W badaniu fazy Ib

przeprowadzonym na grupie 32 pacjentek z rozsianym potrójnie ujemnym

rakiem piersi z ekspresją PD-L1 pembrolizumab wykazał skuteczność

kliniczną mimo, że u blisko połowy chorych stanowił aż 4 lub kolejną linię

leczenia. Odsetek odpowiedzi obiektywnych osiągnął poziom 19% (4%

CR, 15% PR, 26% SD) zaś 6-miesięczny PFS u 23,3%. Jednocześnie

leczenie to charakteryzowała dobra tolerancja. Mimo, że objawy toksycz-

nosci odnotowano u ponad połowy badanych chorych, w większości przy-

padków miały one akceptowalny wymiar, nasilona toksyczność (3-5. sto-

pień) wystąpiła tylko o około 16% badanych [42]. Lek jest testowany

w ramach badań I fazy także u pacjentek z zaawansowanym ER+HER2-

rakiem piersi, wykazującym ekspresję PD-L1, w większości jako 4 lub

kolejna linia leczenia, jednak wyniki są jeszcze niedostępne [43].

Związek MPDL3280A jest kolejnym badanym przeciwciałem mono-

klonalnym blokującym układ PD-1/PD-L1, jednak ukierunkowanym wobec

PD-L1 na komórkach nowotworowych. W przeprowadzonym dotąd

badaniu I fazy, obejmującym 12 pacjentek z przerzutowym potrójnie

ujemnym rakiem piersi (90% z nich po >2 liniach leczenia), stwierdzono


168

aktywność przeciwnowotworową: w grupie 9 ocenianych pacjentek odsetek

odpowiedzi obiektywnych wyniósł 33%, w tym u 1 chorej doszło do

całkowitej remisji a u dwóch do remisji częściowej. Odpowiedzi na leczenie

badanym związkiem pojawiały się u tych chorych w ciągu pierwszych

6 tygodni leczenia. MPDL3280A charakteryzował się także akceptowalnym

profilem tosyczności, z objawami niepożądanymi widocznymi u nie-

wielkiej części pacjentów [44].

6.5. Inhibitory PARP

Polimerazy poli-ADP-rybozy (PARP) to grupa enzymów biorących

udział w naprawie uszkodzeń DNA oraz regulacji wielu procesów komór-

kowych [45]. Do aktywacji tych enzymów dochodzi w warunkach stresu

mutacyjnego i powstawania uszkodzeń w DNA, co ma miejsce m.in pod-

czas karcynogenezy. Ogólnym mechanizmem działania opisywanych

polimeraz jest dołączanie ADP-rybozy, najperw do własnej cząsteczki

(auto-ADP-rybozylacja), przez co enzym zyskuje pełną aktywność

a następnie do różnych białek enzymatycznych, czynników transkryp-

cyjnych, zaangażowanych w kontrolę cyklu komórkowego, procesy

naprawcze DNA czy apoptozę (hetero-ADP-rybozylacja), co umożliwia

regulację tych procesów [46]. Polimeraza poli-ADP rybozy wykazuje także

powinowactwo do histonów i powoduje rozluźnienie struktury chromatyny,

a także wiąże się z miejscami w DNA, w których doszło do uszkodzeń

i inicjuje ich naprawę [45]. Inhibitory PARP zaczęły wzbudzać zaintereso-

wanie onkologów z uwagi na powiązane z nimi zjawisko “indukowanej

letalności” (“induced lethality”) komórek, wyodrębnione w latach 40

ubiegłego wieku [45]. Zgodnie z tą teorią, komórka nowotworowa posia-

dająca nieprawidłowości w zakresie genów naprawy DNA (np mutacje

w genach BRCA-1/2), gromadzi kolejne mutacje, które warunkują jej

złośliwy fenotyp. Inne układy enzymatyczne pozwalające na naprawę

mutacji (np PARP) pozostają czynne, a nawet zwiększają swoją aktywność,

zapobiegając nadmiernemu nagromadzeniu mutacji, które mogłoby

skutkować śmiercią komórki. Zablokowanie polimeraz poli-ADP-rybozy

w guzach z mutacją BRCA-1/2 umożliwia wyindukowanie letalności

nagromadzonych mutacji [47]. Dotąd prowadzone były badania kliniczne

nad dwoma lekami z grupy inhibitorów polimerazy poli-ADP-rybozy,

iniparibu i olaparibu.

Wyniki badania II fazy z zastosowaniem iniparibu u pacjentek z roz-

sianym potrójnie ujemnym rakiem piersi okazały się obiecujące. Badanie

wykazało, że dołączenie iniparibu do standardowego schematu zawiera-

jącego gemcytabinę i karboplatynę wykazuje korzyść kliniczną u więk-

szego odsetka pacjentek niż zastosowanie samych cytostatyków (CB, clini-


169

cal benefit, 56 vs 34%). Również odsetek odpowiedzi obiektywnych

w ramieniu przyjmującym iniparib okazał się wyższy niż u chorych

przyjmujących jedynie chemioterapię (OR 52% vs 32%). Dołączenie

iniparibu powodowało również znamienne wydłużenie czasu wolnego od

progresji choroby (5,9 miesiąca vs 3,6 miesiąca) a nawet czasu przeżycia

całkowitego (12,3 vs 7,7 miesiąca). Wśród działań niepożądanych odnoto-

wano cytopenie, zmęczenie oraz wzrost aktywności aminotransferaz, przy

czym były one porównywalne w częstości wysępowania i nasileniu w obu

ramionach badania [48]. Wykonane następnie badanie III fazy nie potwier-

dziło niestety powyższych zachęcających wyników. Czas wolny od pro-

gresji choroby u chorych zakwalifikowanych do stosowanie iniparibu wraz

z gemcytabiną i karboplatyną uległ wydłużeniu o zaledwie miesiąc (5,1 vs 4,1

miesiąca) w staosunku do tych otrzymujących gemcytabinę i karbo-platynę,

zaś czas przeżycia całkowitego zasadniczo nie różnił się w obu ramionach

badania (1,8 vs 11,1 miesiąca)[49].

Olaparib jest drugim badanym dotychczas lekiem z grupy inhibitorów

PARP [50]. Badanie I fazy z udziałem 60 chorych z guzami litymi w tym

rakiem piersi, spośród których 22 było nosicielami mutacji w genie BRCA-

1 lub 2 ujawniło, że lek rozwija aktywność przeciwnowotworową wy-

łącznie w grupie nosicieli mutacji BRCA-1 (rak piersi, jajnika, prostaty)

i tylko u tych chorych wykazano obiektywne odpowiedzi na leczenie.

Wśród działań niepożądanych olaparibu odnotowano głównie trombo-

cytopenię, zmęczenie, senność [51]. Kolejne badania prowadzone były już

wyłącznie na grupach chorych ze stwierdzoną mutacją w genie BRCA-1/2

oraz rozsianym rakiem piersi po kilku liniach chemioterapii lub rozsianym

rakiem jajnika, również po kilku liniach leczenia, u których monoterapia

olaparibem wykazała pewien efekt przeciwnowotworowy, odsetki odpo-

wiedzi obiektywnych pacjentek w tych dwóch badaniach wyniosły

odpowiednio 41% i 33% [52, 53].

7. Podsumowanie

Mimo ciągłego rozwoju metod leczenia raka piersi, wciąż pozostaje on

odpowiedzialny za największą liczbę zgonów z przyczyn onkologicznych

u kobiet w Polsce i stanowi ważny problem zdrowotny. Dzięki badaniom

podejmowanym w ciągu ostatnich dekad udało się osiągnąć znaczący

postęp w leczeniu tego nowotworu i poprawić rokowanie u większości

chorych. Niestety, w grupie pacjentek z rozsianym, nawrotowym lub

miejscowo zaawansowanym rakiem piersi prognoza wciąż pozostaje

niepomyślna a dotychczasowe metody wymagają usprawnienia. Najgorsze

wyniki są osiągane w raku rozsianym/nawrotowym lub typie bazalno-

podobnym (potrójnie ujemnym) i wiele badań podejmowanych jest właśnie


170

w tych grupach pacjentek. Dzięki coraz lepszej znajomości biologii

molekularnej raka piersi możliwe jest poszukiwanie kolejnych związków

mogących posłużyć jako element terapii skojarzonej raka piersi.

W przeciągu ostatnich lat część z badanych dotąd leków charakteyzowała

się dobrą tolerancją i wykazała istotny efekt przeciwnowotworowy

w badaniach klinicznych, niektóre okazały się znacząco wydłużać czas

przeżycia całkowitego i czas wolny od progresji u chorych z przerzutowym

rakiem piersi i zyskały w krajach zachodnich określone miejsce

w aktualnych zaleceniach postępowania. Także niepowodzenia podejmo-

wanych badań III fazy po bardzo obiecujących wynikach fazy II wiele

uzmysławiają. Okazuje się, że mimo, iż wiemy o raku piersi coraz więcej to

wiele aspektów złożonej biologii tego nowowtworu pozostaje wciąż

nieznane i wymaga zbadania. Kolejne badania być może rzucą nowe

światło na trudną i wyrafinowaną sztukę leczenia raka piersi i mają szansę

okazać się przydatne w leczeniu chorych z zaawansowanymi miejscowo,

rozsianymi lub nawrotowymi nowotworami piersi.

Literatura

1. Krajowy Rejestr Nowotworów: http://onkologia.org.pl/k/epidemiologia/


2. Jassem J. Rak piersi, [W:] Krzakowski M., Potemski P., Warzocha K.,

Wysocki P. Onkologia Kliniczna tom II, Wyd. ViaMedica, Gdańsk 2015,

s. 643-675

3. Krzakowski M., Jassem J. Rak piersi, [W:] Krzakowski M. Zalecenia

postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych,

Wyd Via Medica, Gdańsk 2013, s. 197-246

4. Engstrøm M. J., Opdahl S., Hagen A. I., Romundstad P. R., Akslen L. A.,

Haugen O. A., Vatten L. J., Bofin A. M. Molecular subtypes,

histopathological grade and survival in a historic cohort of breast cancer

patients, Breast Cancer Research and Treatment, 8, 140 (2013), s.463-473

5. Goldhirsch A., Winer E. P., Coates A. S. Personalizing the treatment

of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International

Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013,

Annals of Oncology, 24 (2013), s. 2206-2223

6. Karczmarek-Borowska B. Czynniki prognostyczne i predykcyjne dla raka

piersi, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 4 (2009), s. 350-355

7. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines

in Oncology Breast Cancer:

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site


8. Senkus E., Kyriakides S., Ohno S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Rutgers

E., Zackrisson S., Cardoso S. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice

Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 26,

5 (2015), s. 8-30


171

9. Giuliano A. E., McCall L. M., Beitsch P. D., Whitworth P. W., Morrow M.,

Blumencranz P. W., Leitch A. M., Saha S., Hunt K., Ballman K. V. ACOSOG

Z0011: A randomized trial of axillary node dissection in women with clinical

T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive sentinel node, Journal

of Clinical Oncology, 28,18 (2010),

http://meetinglibrary.asco.org/content/47842-74, wejście z dnia 25.03.2016

10. Pertuzumab – Charakterystyka Produktu Leczniczego:

http://ec.europa.eu/health/documents/community-

register/2014/20140630129157/anx_129157_pl.pdf, wejście z dnia 25.03.2016

11. Baselga J., Gelmon K. A., Verma S., Wardley A., Conte P., Miles D., Bianchi

G., Cortes J., McNally V. A., Ross G. A., Fumoleau P., Gianni L. Phase II

Trial of Pertuzumab and Trastuzumab in Patients With Human Epidermal

Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer That Progressed

During Prior Trastuzumab Therapy, Journal of Clinical Oncology, 28, 7

(2010), s. 1138-1144

12. Baselga J., Cortés J., Kim S. B., Im S. A., Hegg R., Im Y. H., Roman L.,

Pedrini J. L., Pienkowski T., Knott A., Clark E., Benyunes M. C., Ross G.,

Swain S. M. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic

Breast Cancer, The New England Journal of Medicine 366, 2 (2012), s. 109-119

13. Trastuzumab DM1 – Charakterystyka Produktu Leczniczego:

http://ec.europa.eu/health/documents/community-

register/2013/20131115127009/anx_127009_pl.pdf Wejście z dnia 25.03.2016

14. Verma S., Miles D., Gianni L. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive

Advanced Breast Cancer, The New England Journal of Medicine, 5 (2012), s. 1-9

15. Krop I. E., Kim S. B., González-Martín A., LoRusso P. M., Ferrero J. M.,

Smitt M., Yu R., Leung A. C., Wildiers H. Trastuzumab emtansine versus

treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast

cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncology

15, 7 (2014), s. 689-99

16. Burstein H. J., Sun Y., Dirix L. Y., Jiang Z., Paridaens R., Tan A. R., Awada

A., Ranade A., Jiao S., Schwartz G., Abbas R., Powell C., Turnbull K.,

Vermette J., Zacharchuk C., Badwe R. Neratinib, an Irreversible ErbB Receptor

Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced ErbB2-Positive Breast

Cancer, Journal of Clinical Oncology, 28, 8 (2010), s. 1301-1307

17. Wong K. K, Fracasso P. M., Bukowski R. M. A phase I study with neratinib

(HKI-272), an irreversible pan ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in

patients with solid tumors, Clinical Cancer Research, 15 (2009), s. 2552-2558

18. Swaby R., Blackwell K., Jiang Z., Sun Y., Dieras V., Zaman K., Zacharchuk

C., Powell C., Abbas R., Thakuria M. Neratinib in combination with

trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer: A phase I/II study

Journal of Clinical Oncology (Meeting Abstracts), 27,15 (2009), s. 1004

19. Burstein H. J., Elias A. D., Rugo H. S., Cobleigh M. A., Wolff A. C.,

Eisenberg P. D., Lehman M., Adams B. J., Bello C. L., DePrimo S. E., Baum

C. M., Miller K. D. Phase II Study of Sunitinib Malate, an Oral Multitargeted

Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Metastatic Breast Cancer


172

Previously Treated With an Anthracycline and a Taxane, Journal of Clinical

Oncology 28, 11 (2008), s. 1810-1816

20. Barrios C. H., Liu M. C., Lee S. C., Vanlemmens L., Ferrero J. M., Tabei T.,

Pivot X., Iwata H., Aogi K., Lugo-Quintana R., Harbeck N., Brickman M. J.,

Zhang K., Kern K. A., Martin M. Phase III randomized trial of sunitinib

versus capecitabine in patients with previously treated HER2-negative

advanced breast cancer Breast Cancer Research and Treatment, 121 (2010),

s.121-131

21. Dębska S., Potemski P. Leczenie hormonalne chorych na raka piersi

z nadekspresją receptora HER2 Onkologia w Praktyce Klinicznej, 6, 6 (2010),

s. 301-310

22. Baselga J., Campone M., Piccart M., Burris H. A., Rugo H. S., Sahmoud T.,

Noguchi T., Gnant M., Pritchard K. I., Lebrun F., Beck J. T., Ito Y., Yardley

D., Deleu I., Perez A., Bachelot T., Vittori L., Xu Z., Mukhopadhyay P.,

Lebwohl D., Hortobagyi G. N. Everolimus in Postmenopausal Hormone-

Receptor – Positive Advanced Breast Cancer The New England Journal of

Medicine, 366 (2012), s. 520-529

23. Laplante M., Sabatini D. M. mTOR signaling in growth control and disease,

Cell, 149 (2012), s. 274-293

24. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation., Cell,

144 (2011), s. 646-74

25. Dhillon S. Everolimus in combination with exemestane: a review of its use

in the treatment of patients with postmenopausal hormone receptor-positive,

HER2-negative advanced breast cancer, Drug, 73 (2013), s. 475-485

26. Shtivelband M. I. Everolimus in hormone receptor-positive advanced breast

cancer: targeting receptor-based mechanisms of resistance, Breast 22, (2013),

s. 405-410

27. Johnston S. R. Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted

therapies against epidermal growth factor receptor/ human epidermal growth

factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast cancer,

Clinical Cancer Research, 12 (2006), s. 1061-1068

28. Baselga J., Semiglazov V., van Dam P. Phase II randomized study

of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole

in patients with estrogen receptor-positive breast cancer, Journal of Clinical

Oncology, 27 (2009), s. 2630-2637

29. Bachelot T., Bourgier C., Cropet C., Ray-Coquard I., Ferrero J. M., Freyer G.

Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen

in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor

receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase

inhibitors: a GINECO study, Journal of Clinical Oncology, 30 (2012), s. 2718-24

30. Beaver J. A., Park B. H. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to

exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive

advanced breast cancer, Future Oncology, 8, 6 (2012), s. 651-657 31. Wolff A. C., Lazar A. A., Bondarenko I., Garin A. M., Brincat S., Chow L.

Randomized phase III placebo-controlled trial of letrozole plus oral temsirolimus as first-line endocrine therapy in postmenopausal women with


173

locally advanced or metastatic breast cancer, Journal of Clinical Oncology, 31 (2013), s. 195-202

32. Keir M. E., Butte M. J., Freeman G. J., Sharpe A. H. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity, Annual Review of Immunology, 26 (2008), s. 677-704

33. Riley J. L. PD-1 signaling in primary T cells, Immunological Reviews, 229 (2009), s. 114-125

34. Robert C., Schachter J., Long G. V., Arance A., Grob J. J., Mortier L., Daud A., Carlino M. S., McNeil C., Lotem M., Larkin J., Lorigan P., Neyns B., Blank C. U., Hamid O., Mateus C., Shapira-Frommer R., Kosh M., Zhou H., Ibrahim N., Ebbinghaus S., Ribas A. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma The New England Journal of Medicine, 372 (2015), s. 2521-2532

35. Garon E. B., Rizvi N. A., Hui R., Leighl N., Balmanoukian A. S., Eder J. P., Patnaik A., Aggarwal C., Gubens M., Horn L., Carcereny E., Ahn M. J., Felip E., Lee J. S., Hellmann M. D., Hamid O., Goldman J. W., Soria J. C., Dolled-Filhart M., Rutledge R. Z., Zhang J., Lunceford J. K., Rangwala R., Lubiniecki G. M., Roach C., Emancipator K., Gandhi L. Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer The New England Journal of Medicine, 372 (2015), s. 2018-2028

36. Plimack E. R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Montgomery R. B., Heath K., Juco J., Emancipator K., Pathiraja K., Lunceford J. K., Perini R. F., O'Donnell P. H. Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. Journal of Clinical Oncology, 33 (2015), s. 4502

37. Zinzani P. L., Ribrag V., Moskowitz C. H. Phase 1b Study of PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Patients with Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBCL), Blood, 126 (2015), s. 3986-3986

38. Ding W., Dong H., Call T. G. PD-1 Blockade with Pembrolizumab (MK3475) in Relapsed/Refractory CLL Including Richter Transformation: An Early Efficacy Report from a Phase 2 Trial (MC1485), Blood, 126 (2015), s. 834-834

39. Disis M. L., Stanton S. L. Triple-Negative Breast Cancer: Immune Modulation as the New Treatment Paradigm http://meetinglibrary.asco.org/content/11500025-156 wejście z dnia 2.04.2016

40. Muenst S., Schaerli A. R., Gao F., Däster S., Trella E., Droeser R. A., Muraro M. G., Zajac P., Zanetti R. Expression of programmed death ligand 1 (PD-L1) is associated with poor prognosis in human breast cancer, Breast Cancer Research and Treatment 146, 1 (2014), s. 15-24

41. Pembrolizumab, Charakterystyka Produktu Leczniczego: http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003820/WC500190990.pdf wejście z dnia 5.04.2016

42. Nanda R., Chow L. Q., Dees E. C., Berger R., Gupta S., Geva R., Pusztai L., Dolled-Filhart M., Emancipator K., Gonzalez E. J., Houp J., Pathiraja K., Karantza V., Iannone R., Gause C. K., Cheng J. D., Buisseret L. Abstract S1-09: A phase Ib study of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced triple-negative breast cancer Cancer Research, 75 (2015), s. 1-9

43. Rugo H. S., Delord J. P., Im S. A., Ott P. A., Piha-Paul S. A., Bedard P. L., Sachdev J., Le Tourneau C., van Brummelen E., Varga A., Saraf S.,


174

Pietrangelo D., Karantza V., Tan A. Abstract S5-07: Preliminary efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) in patients with PD-L1-positive, estrogen receptor-positive (ER+)/HER2-negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE-028, Cancer Research, 76 (2016), s. 5-7

44. Emens L. A., Braiteh F. S., Cassier P. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A leads to clinical activity in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium. December 9-13, 2014. San Antonio, TX

45. Dębska S., Kubicka J., Czyżykowski R., Habib M., Potemski P. Inhibitory PARP – podstawy teoretyczne i zastosowanie kliniczne, Postepy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 66 (2012), s. 311-321

46. Krishnakumar R., Kraus W. L. The PARP side of the nucleus: molecular actions, physiological outcomes, and clinical targets, Molecular Cell, 39 (2010), s. 8-24

47. Ferrari E., Lucca C., Foiani M. A lethal combination for cancer cells: synthetic lethality screenings for drug discovery, European Journal of Cancer, 46 (2010), s. 2889-2895

48. O’Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. E., Yoffe M., Patt D., Rocha C., Koo I. C., Sherman B. M., Bradley C. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer, The New England Journal of Medicine, 364 (2011), s. 205-214

49. O’Shaughnessy J., Schwartzberg L. S., Danso M. A., Rugo H. S., Miller K., Yardley D. A., Carlson R.W., Finn S. R., Charpentier E., Freese M., Gupta S., Blackwood-Chirchir A., Winer E. P. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), Journal of Clinical Oncology, 29 (2011), s. 1007

50. Meindl A., Ditsch N., Kast K., Rhiem K., Schmutzler R. K. Hereditary breast and ovarian cancer: new genes, new treatments, new concepts, Deutsches Arzteblatt International, 108 (2011), s. 323-330

51. Fong P. C., Boss D. S., Yap T. A., Tutt A., Wu P., Mergui-Roelvink M., Mortimer P., Swaisland H., Lau A., O’Connor M. J., Ashworth A., Carmichael J., Kaye S. B., Schellens J. H., de Bono J. S. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers, The New England Journal of Medicine, 361 (2009), s. 123-134

52. Tutt A., Robson M., Garber J. E., Domchek S. M., Audeh M. W., Weitzel J. N., Friedlander M., Arun B., Loman N., Schmutzler R. K., Wardley A., Mitchell G., Earl H., Wickens M., Carmichael J. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial, Lancet, 376 (2010), s. 235-244

53. Audeh M. W., Carmichael J., Penson R. T., Friedlander M., Powell B., Bell-McGuinn K. M., Scott C., Weitzel J. N., Oaknin A., Loman N., Lu K., Schmutzler R. K., Matulonis U., Wickens M., Tutt A. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial, Lancet, 376 (2010), s. 245-251


175

Rak piersi – obecne standardy leczenia onkologicznego i perspektywy

na przyszłość

Streszczenie

Wstęp: Nowotwory złośliwe po chorobach układu krążenia stanowią najczęstszą przyczynę

zgonów w populacji ogólnej i stały się problemem o zasięgu społecznym. Rak piersi to

najczęściej występujący nowotwór złośliwy u kobiet w Polsce i krajach zachodnich. Szacuje się,

że zachorowalność na ten nowotwór w naszym kraju sięga około 52/100 000 rocznie.

Cel pracy: Zaprezentowanie aktualnych standardów leczenia onkologicznego raka piersi wraz

z danymi o jego skuteczności oraz przegląd dotychczasowych i obecnie prowadzonych badań

klinicznych.

Metody: W pracy dokonano przeglądu krajowych i międzynarodowych wytycznych postępo-

wania u chorych z nowotworami piersi. W oparciu o dostępne publikacje naukowe z okresu

2006-2016 podsumowano wyniki dotychczasowych badań nad nowymi metoamid leczenia raka

piersi.

Wnioski: Standardowe leczenie onkologiczne raka piersi zależy od typu histologicznego,

obecności receptorów na powierzchni komórek guza oraz stopnia zaawansowania klinicznego

i uwzględnia metody leczenia miejscowego (leczenie chirurgiczne, radioterapia) oraz systemo-

wego (chemioterapia, hormonoterapia, leczenie ukierunkowane molekularnie). W ciągu ostatnich

dekad udało się znacząco wydłużyć czas przeżycia pacjentek z rozpoznaniem raka piersi, jednak

nie dotyczy to wszystkich grup chorych. Podejmowanych jest wiele badań klinicznych

zmierzających do poprawy wyników leczenia pacjentek z rakiem piersi zarówno we wczesnych

jak i późnych stadiach choroby.

Słowa kluczowe: rak piersi, leczenie systemowe, badania kliniczne

The therapy of breast cancer – current standards and new perspectives

Abstract

Introduction: Cancers are the second most common cause of mortality in general population,

giving way only to the cardiovascular diseases. Nowadays they are more and more commonly

considered a modern-age diseases. Breast cancer is the most common malignancy in women in

Poland and western countries. Its morbidity has been estimated for 52 new cases per 100 000

annually.

Aim:The aim of the paper was to present current standards of breast cancer treatment as well as to

introduce new potential drugs that have been investigated within clinical trials

Methods: We based on recommendations of Polish, European and American groups of experts

and papers published between 2006 and 2016.

Conclusions: Standard oncological therapy of breast cancer depends on the histological type,

tumor receptor status and finally the clinical stage of the disease. The available methods of

treatment involve surgery, radiotherapy and systemic treatment (chemotherapy, hormonal therapy

and targeted therapy). Within the past few decades the outcomes of the treatment of breast cancer

have been improved, however, this goal has not been achieved in all groups of patients. There are

many clinical trials undertaken to improve the outcomes of treatment in patients with early or

advanced breast cancer. In the paper we review the current recommendations for standard

oncological treatment in breast cancer patients as well as clinical trials

Keywords: breast cancer, systemic treatment, clinical trials

176

Magdalena Sowa1, Iwona Głowacka

2, Tomasz Nowikiewicz

3

Rak piersi jako choroba cywilizacyjna

– profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi

1. Wprowadzenie

Najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u polskich kobiet

jest rak gruczołu piersiowego. W naszym kraju stanowi on również drugą

pod względem częstości przyczynę zgonów z powodów onkologicznych

(po raku płuc). Mimo znacznego rozwoju nauk medycznych, licznych

programów profilaktycznych oraz zauważalnej poprawie odległych

wyników leczenia, współczynnik zachorowań stale rośnie [1, 2]. Statystyki

medyczne wskazują na występowanie około 12 000 nowych przypadków

rocznie w populacji polskiej, z czego umiera z tego powodu średnio 5 000

kobiet [3-5]. Stanowi ponad 20% z ogólnej liczby zachorowań na

nowotwory wśród płci żeńskiej. Bazując na danych epidemiologicznych

National Cancer Institute oszacowuje się, że ryzyko zachorowania na raka

piersi w życiu każdej kobiety wynosi blisko 12% i wzrasta wraz z upływem

lat [6-8].

Można wywnioskować, że częstość występowania raka piersi jest

poniekąd związana z rozwojem cywilizacji. Należy zauważyć, że znacznie

wyższe wskaźniki zachorowalności odnotowuje się w krajach o wysokim

stopniu rozwoju gospodarczego, w porównaniu do krajów biedniejszych.

Zgodnie z danymi opublikowanymi przez Tkaczuk i wsp., w 2010 roku

z powodu raka piersi w krajach o wysokim stopniu rozwoju ekono-

micznego zmarło blisko 68 000 kobiet w wieku rozrodczym, natomiast

w krajach ubogich odnotowano około 26 000 zgonów z tego powodu [4, 9].

Kraje północnej i zachodniej Europy, Australia i Ameryka Północna to

1 Katedra i Zakład Laseroterapii i Fizjoterapii, Katedra Chirurgii Onkologicznej, Wydział Nauk

o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy,

[email protected], https://www.cm.umk.pl 2 Katedra i Klinika Rehabilitacji, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika

w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy, [email protected],

https://www.cm.umk.pl 3 Katedra Chirurgii Onkologicznej, Oddział Kliniczny Nowotworów Piersi i Chirurgii

Rekonstrukcyjnej, Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu,

Collegium Medicum w Bydgoszczy, https://www.cm.umk.pl

Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna i wtórna raka piersi

177

regiony, w których odnotowuje się najwyższy wskaźnik zachorowalności.

Średnia wartość wskaźnika zachorowalności występuje w Azji Południowo

– Wschodniej i Europie Środkowo-Wschodniej. Najniższą wartością

odznaczają się kraje Afryki. Wartość wskaźnika zachorowalności

uwarunkowana jest przede wszystkim czynnikiem demograficznym,

związanym ze starzeniem się społeczeństwa [1-5].

Należy mieć na uwadze, że część kobiet mimo odczuwanych objawów

nie zgłasza się do lekarza onkologa, nie diagnozuje się, nie poddaje

leczeniu, przez co nie zostaje objęte statystyką. Z uwagi na ten fakt, dane

epidemiologiczne zachorowalności i umieralności na raka piersi mogą być

zaniżone.

Największe ryzyko zachorowania występuje wśród kobiet w przedziale

wiekowym 50-70 lat [1-3]. U pań w wieku prokreacyjnym dostrzec można

wzrost wskaźnika zachorowalności, jednakże współczynnik umieralności

w tej grupie wiekowej jest malejący. Wśród kobiet w wieku okołomeno-

pauzalnym występuje wzrost zachorowalności oraz względnie stały poziom

umieralności – pacjentki w tym wieku stanowią najliczniejszą grupę kobiet

cierpiących na nowotwór złośliwy gruczołu piersiowego [4]. Uważa się za

Tabor i wsp., że wczesne wykrycie nowotworu złośliwego, w dużym

stopniu przyczynia się do terapii onkologicznych zakończonych sukcesem,

a także obniża współczynnik umieralności o około 25% [10]. Polska należy

do krajów, gdzie występuje średnie ryzyko zachorowania [1]. W populacji

polskiej nadal średnie wyniki przeżyć pięcioletnich są gorsze w porów-

naniu do średniej europejskiej. Od połowy lat 90. odnotowano poprawę

wyników leczenia, co przełożyło się na zmniejszenie wskaźnika umieral-

ności. Mimo to rak piersi stanowi jedną z głównych przyczyn zgonów

wśród kobiet. Statystyki medyczne wskazują, że w ciągu ostatnich 20 lat

w Polsce doszło do ograniczania tendencji pogarszania się wskaźnika

umieralności i zwiększenia liczby 5-letnich przeżyć [3]. W populacji

polskiej po leczeniu onkologicznym raka piersi, średnia przeżycia wynosi

około 20 lat. Z danych opublikowanych przez Zych i wsp., wynika, że

występowanie raka piersi wykazuje duże zróżnicowanie w zależności od

statusu materialnego i społecznego, stanu cywilnego, miejsca zamieszkania

czy przeszłości położniczej [2]. Z uwagi na powyższe dane epidemiolo-

giczne, współcześnie rak piersi jest nie tylko problemem o charakterze

medycznym, ale również społecznym. Tak więc, problem raka piersi jest

szczególnie istotny, ponieważ wiąże się nie tylko z zaburzeniami funkcjono-

wania w wymiarze fizycznym, ale także psychicznym i społecznym [11-13].

Magdalena Sowa, Iwona Głowacka, Tomasz Nowikiewicz

178

2. Cel pracy

Celem niniejszej pracy było przedstawienie aktualnych danych epide-

miologicznych związanych z zachorowalnością oraz wynikami leczenia

zmian nowotworowych w obrębie gruczołu piersiowego a także przybli-

żenie tematyki badań profilaktycznych wchodzących w skład profilaktyki

pierwotnej i wtórnej raka piersi. Zwrócono uwagę na czynniki predyspo-

nujące do nowotworzenia w obrębie gruczołu piersiowego.


W pracy posługując się metodą analizy piśmiennictwa zamieszczonego

w latach 2005-2016 w internetowych, medycznych bazach danych,

przedstawiono dane epidemiologiczne, czynniki ryzyka oraz metody profi-

laktyki pierwotnej i wtórnej raka sutka.

4. Aktualny stan wiedzy

Dynamiczny rozwój profilaktyki i diagnostyki medycznej oraz

wdrożenie nowoczesnych metod leczenia, nie zmieniły niestety tendencji

wzrostowej współczynnika zachorowalności na raka piersi. Zgodnie

z literaturą przedmiotu wykorzystuje się niewiele ponad 20% możliwości

mammografów, zaś promocja wczesnej diagnostyki i szybkiego wdrożenia

terapii, może przyczynić się do zmniejszenia współczynnika umieralności

o ok. 20-30% [14]. Mimo rozwoju medycyny, jak dotąd nie odkryto żadnej

metody profilaktycznej, diagnostycznej czy leczniczej, mogącej zaofe-

rować więcej szans na wyleczenie, niż właśnie wczesne rozpoznanie

choroby [15].

Profilaktyka pierwotna

Profilaktyka pierwotna to szereg działań mających na celu zmniejszenie

wskaźnika zachorowalności na raka sutka. Bezsprzecznym wydaje się fakt,

iż jednym z najtańszych aspektów profilaktyki pierwotnej jest ograniczanie

a nawet eliminacja modyfikowalnych czynników ryzyka rozwoju raka

gruczołu piersiowego. Ich znajomość wśród kobiet oraz w miarę możli-

wości skuteczne im zapobieganie, być może przyczyniłaby się do zmniej-

szenia liczby nowych przypadków. Eliminacja niekorzystnych zachowań

nierozerwalnie wiąże się ze świadomością prozdrowotną kobiet [4, 6].

Mówiąc o etiologii raka piersi należy podkreślić, iż jest chorobą

wieloczynnikową [14]. Czynnikami ryzyka zachorowania na nowotwór

złośliwy piersi wyselekcjonowanymi w badaniach molekularnych

i epidemiologicznych są płeć żeńska – odsetek zachorowań u mężczyzn to

około 1% [17]. Do czynników ryzyka zalicza się także wiek – najbardziej

narażone są kobiety w przedziale wiekowym 50-70 lat; otyłość – zwłaszcza

typu brzusznego w wieku pomenopauzalnym [1, 17]. Kobiety otyłe mają


179

3,5 wyższe ryzyko zachorowania w porównaniu do kobiet szczupłych [18].

Codzienne spożywanie wysokoprocentowego alkoholu także zwiększa

ryzyko zachorowania. Tymczasem prawidłowa dieta, bogata w warzywa

i owoce oraz regularna aktywność fizyczna redukują ryzyko zachorowania

[19]. W procesie kancerogenezy w obrębie sutka istotne znaczenie mają

również mutacje genetyczne zwłaszcza genów BRCA1 i BRCA 2.

Nosicielstwo mutacji genu BRCA1 wiąże się z 70-80% wyższym ryzykiem

zachorowania, w przypadku BRCA 2 penetracja jest mniejsza, niemniej

jednak nadal sięga 60%. Warto zaznaczyć ze mutacje genowe u kobiet

z rozpoznanym rakiem piersi wykrywane są jedynie u 5-15% [1, 3, 20].

Przedłużona ekspozycja na okres estrogenowy (wczesna pierwsza mie-

siączka przed 12 r. ż. i późna menopauza – po 55 r.ż.) także zwiększa

ryzyko nowotworzenia. Negatywna przeszłość ginekologiczno-położnicza,

czyli urodzenie pierwszego dziecka po 30 roku życia lub bezdzietność

także podwyższają ryzyko zachorowania [21]. Podaż egzogennych

estrogenów w postaci hormonalnych pigułek antykoncepcyjnych, które

stymulują proliferację komórek nabłonkowych w obrębie gruczołu

piersiowego lub hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) także istotnie

zwiększa ryzyko zachorowania. Istotne zatem wydaje się być

propagowanie wczesnego macierzyństwa oraz przemyślane stosowanie

egzogennych estrogenów [1-3, 21]. Kobiety, u których krewnym I stopnia

zdiagnozowano raka piersi również znajdują się w grupie zwiększonego

ryzyka zachorowania. Do pozostałych czynników ryzyka zalicza się tzw.

„wysoką gęstość sutka”, guzy z rozrostem i obecnością komórek atypo-

wych, długotrwały stres, palenie tytoniu, ograniczona aktywność fizyczna,

nowotwór złośliwy jajnika bądź trzonu macicy w wywiadzie [1÷3].

Ekspozycja na promieniowanie jonizujące także zaliczana jest do

czynników ryzyka. Unikanie napromieniania wydaje się mieć istotne

znaczenie, zwłaszcza wśród młodych kobiet [4, 9, 14, 22].

Najistotniejszym a zarazem najtańszym aspektem w ramach profilaktyki

pierwotnej jest ograniczanie lub eliminacja modyfikowalnych czynników

ryzyka, związanych ze stylem życia.

Analiza piśmiennictwa wskazuje, iż u ponad 50% chorych na raka piersi

nie występują żadne z powszechnie znanych czynniki ryzyka [22].

W ramach profilaktyki pierwotnej stosuje się także chemioprofilaktykę.

W wielu badaniach z obecnością randomizacji wykazano pozytywny

wpływ selektywnych modulatorów receptora estrogenowego – tamo-

ksyfenu i raloksyfenu, w ograniczeniu rozwoju raka pierwotnego sutka,

wśród kobiet z grupy zwiększonego ryzyka zachorowania. W 1998 roku

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała zgodę na

stosowanie tamoksyfenu w grupie kobiet o zwiększonym ryzyku

zachorowania w okresie przed- i pomenopauzalnym. W 2007 roku FDA


180

zaakceptowała także raloksyfen, u kobiet ze zwiększonym ryzykiem

zachorowania, w wieku pomenopauzalnym. Tamoksyfen jest inhibitorem

angiogenezy, posiada właściwości estrogenowe i antyestrogenowe, indu-

kuje śmierć komórek. Nie zmniejsza ryzyka zachorowania na raka jajnika,

jednakże kilkukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju raka błony śluzowej

macicy. Chemioprofilaktyka stosowana przez okres 3 lat, ma zabezpieczyć

nosicielkę mutacji genów BRCA1 lub/i BRCA2 na następne 10 lat [4, 14, 23].

Do działań wchodzących w skład profilaktyki pierwotnej należy także

profilaktyczna obustronna podskórna mastektomia, która niweluje ryzyko

o około 80- 95% oraz profilaktyczna adneksetomia połączona z usunięciem

macicy w przypadku obciążenia mutacjami BRCA1 przed 40 rokiem życia.

Postępowanie to ogranicza rozwój raka sutka od 60-75%. Zarówno

obustronna mastektomia jak i usunięcie narządów rodnych są bardzo

kontrowersyjnym tematem, zgłasza w grupie kobiet w wieku prokrea-

cyjnym [4, 23].

Reasumując, istotne znaczenie w profilaktyce pierwotnej ma ograni-

czanie modyfikowalnych czynników ryzyka. Współczesna medycyna,

w działania prewencyjnych, jest silnie ograniczona.

Profilaktyka wtórna

W pracy Tabor i wsp. [10] podkreśla się, że rak gruczołu piersiowego

cechuje się długim okresem przedklinicznym, pierwsze symptomy poja-

wiają się po latach fazy utajonej, natomiast czynnik rokowniczy ściśle

zależny jest od stopnia zaawansowania klinicznego. Podkreśla się także

związek pomiędzy wielkością guzka, a fazą symptomów wskazujących na

rozprzestrzenianie się guza. Badania skriningowe mają na celu rozpoznanie

choroby w stadium niemanifestującym się klinicznie, we wczesnym

stopniu zaawansowania, co przekłada się na odległe wyniki leczenia.

Warunkiem zapewniającym skuteczność skriningu jest masowy udział

społeczeństwa, wysoka jakość oraz długoterminowość. Drugorzędowym

celem badań przesiewowych jest zmniejszenie kosztów terapii onkolo-

gicznych [4, 14,23]. Badaniem przesiewowym w raku piersi jest mammo-

grafia rentgenowska. Jej swoistość ocenia się na 94-97%, zaś czułość na

77-95% [1, 3,15, 16]. Wczesne wykrycie nowotworu złośliwego sutka daje

szansę na wdrożenie leczenia chirurgicznego, pozwalającego na oszczę-

dzenie piersi, zmniejsza ryzyko rozsiewu choroby nowotworowej a także

wznowy, co pozytywnie wpływa na wyniki 5-letnich przeżyć oraz jakość

życia chorych [4]. Masowy udział kobiet w badaniach mammograficznych

może obniżać wskaźnik umieralności na raka sutka o 15-35% [24]. Badanie

jest wykonywane w dwóch projekcjach: przyśrodkowo-bocznej oraz

kraniowo-kauzalnej [3]. Szacuje się, że w wyspecjalizowanych ośrodkach,

w których istnieje możliwość konsultacji specjalistów radiologii, onkologii,

chirurgii i patomorfologii powinno się wykonywać rocznie blisko 2000


181

mammografii rentgenowskich rocznie. Kobiety, u których mammografia

uwidoczniła zmiany, poddawane są dalszej diagnostyce [1 -5, 15, 16]. Opis

badania mammograficznego podlega standaryzacji – w 2003 roku wdro-

żono siedmiostopniowy system BIRADS. Opis mammografii odpowia-

dający BIRADS 1 to wynik prawidłowy. Inny wynik wymaga przepro-

wadzenia dalszej diagnostyki [4, 23].

Częstość wykonywania mammografii oraz przedział wiekowy nadal

stanowią kwestię dyskusyjną. Polska Unia Onkologii zaleca wykonywanie

mammografii w wieku 50-69 co 2 lata. U kobiet z grupy zwiększonego

ryzyka zachorowania w wieku 40-49 rekomenduje się wykonanie

mammografii co 12-18 miesięcy. Polska Unia Onkologii nie proponuje

badań skriningowych przed 40. rokiem życia oraz u pań po 70-tce. Polskie

Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) w rekomendacjach z 2005 roku

opowiada się za wykonywaniem mammografii w wieku 45-50 co 24

miesiące, zaś po 50. r.ż. co rok. PTG podkreśla rolę lekarzy ginekologów

w profilaktyce raka sutka oraz zwraca uwagę na konieczność objęcia

wczesną opieką osób z dużym ryzykiem zachorowania na raka piersi.

Amerykańskie Towarzystwo Onkologiczne u kobiet z grupy wysokiego

ryzyka zachorowania (wczesne zachorowanie krewnych pierwszego

stopnia i drugiego na raka piersi lub/i jajnika- przed 40 rokiem życia,

obciążenie mutacją genetyczną BRCA1 lub BRCA2, zdiagnozowanie

u krewnych pierwszego stopnia raka metasynchronicznego lub synchro-

nicznego) zaleca wykonywanie badania ginekologicznego, badania USG

a także oznaczanie markeru CA 125 we krwi co rok po 30. roku życia.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) opowiada się za wykonywaniem

mammografii wśród kobiet w wieku 50-69 co 1-2 lata, nie zaleca natomiast

samobadania piersi oraz badania lekarskiego, jako metod badań

przesiewowych. W Polsce zgodnie z założeniami Populacyjnego Programu

Wczesnego Wykrywania Raka Piersi badanie mammograficzne skierowane

jest do kobiet w przedziale wiekowym 50-69 co 2 lata, natomiast u kobiet

z grupy wysokiego ryzyka zachorowania co rok [2, 3, 4, 8, 14, 16, 23].

Obecnie, podkreśla się niewystarczającą skuteczność mammografii,

zwłaszcza u kobiet z dużym ryzykiem zachorowania [4]. W literaturze

przedmiotu opisywano wykorzystanie RM jako badania skriningowego

w raku piersi, który w porównaniu do mammografii wykazuje większą

czułość. Z uwagi na duże koszty a także częste fałszywie dodatnie wyniki

nie rekomenduje się wdrożenia tego badania jako metody skriningowej [4].

Ultrasonografia jest badaniem zalecanym u młodych kobiet z tzw. dużą

„gęstością sutka” oraz ciężarnych. Jest badaniem uzupełniającym dia-

gnostykę mammograficzną. Badanie USG pozwala na ocenę przewodów

mlecznych a także na różnicowanie zmian litych od cystycznych [1, 3, 4, 14].


182

W pracy Pawlickiego i wsp. [ 25] samobadanie piersi opisywane jest

jako tania i skuteczna metoda wykrywania zmian. Czułość samobadania

ocenia się na 12-41%. Blisko 90% zmian nowotworowych wykrywanych

jest przez kobiety w momencie samobadania piersi.

Badanie palpacyjne przez lekarza traktowane jest jako uzupełniające

proces profilaktyki wtórnej. Czułość ocenia się na 40-69%, w dużej mierze

czułość uzależniona jest od doświadczenia osoby badającej [4, 23].

5. Podsumowanie

Literatura przedmiotu podkreśla znaczenie edukacji zdrowotnej, będącej

fundamentem promocji zdrowia w procesie profilaktyki pierwotnej.

Promocja zdrowia ma na celu zwiększenie świadomości prozdrowotnej

kobiet. Rozumiana jest jako wieloetapowy proces, w którym człowiek uczy

się dbałości o zdrowie nie tylko własne, ale również rodziny i społeczności,

w której żyje. Przekonania i zachowania zdrowotne, w dużej mierze są

wyznacznikiem prezentowanego poziomu wiedzy. Analiza wyników

prowadzonych badań, dowodzi niewystarczającej wiedzy kobiet i mężczyzn na

temat profilaktyki raka piersi [4, 14]. Badania prowadzone przez Woźniak

i wsp. [26], dowiodły, że w 100-osobowej, losowo dobranej grupie badanej

aż 55% respondentów nie potrafiło odpowiedzieć na żadne pytanie

dotyczące profilaktyki raka piersi oraz żeńskich narządów płciowych.

Z badań Zych i wsp. [2], wynika, że tylko co druga ankietowana potrafi

wymienić zaledwie 4 symptomy mogące sugerować proces nowotworowy

w obrębie sutka. W pracy Zapały i wsp. [16], podkreśla się jak wiele na

przestrzeni ostatnich lat zrobiono już w celu rozszerzenia wiedzy społe-

czeństwa na temat profilaktyki pierwotnej i wtórnej chorób nowo-

tworowych, jednakże pozostało jeszcze bardzo wiele do zrobienia w celu

wyuczenia ludności prozdrowotnych nawyków, aby zapobiec śmierci około

5 000 kobiet rocznie z rozpoznanym rakiem sutka.

Z uwagi na niezadowalający stan wiedzy kobiet na temat metod

profilaktyki pierwotnej i wtórnej istnieje potrzeba edukacji zdrowotnej

społeczeństwa, wskazanie działań mających na celu umacnianie zdrowia

i przeciwdziałanie chorobom, a także przekazywanie wiedzy na temat

postaw i zachowań prozdrowotnych. Edukowanie społeczeństwa o szkod-

liwych czynnikach mogących prowadzić do transformacji nowotworowej,

uczy dokonywać właściwych wyborów i zachowań zdrowotnych.

Upowszechnianie wiedzy, popularyzacja akcji i kampanii profilaktycznych,

wydają się być warte poświęcenia uwagi i każdego wysiłku.

W procesie zapobiegania nowotworzeni, istotne znaczenie ma wiedza

na temat czynników ryzyka i ich znaczenia w rozwoju choroby.


183

Literatura

1. Pieńkowski T. Rak piersi. Leczenie ogólnoustrojowe, Med.-Media, (2011), s. 23-24

2. Zych B., Marć M., Bińkowska-Bury M. Stan wiedzy kobiet po 35 roku życia w zakresie profilaktyki raka piersi, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 1 (2006), s. 27-33

3. Pawlicki M. Nowe nadzieje i możliwości leczenia, medica Press, (2011), s. 30-41 4. Tkaczuk-Włach J., Sobstyl M., Jakiel G. Rak piersi – znaczenie profilaktyki

pierwotnej i wtórnej, Przegląd menopauzalny, 4 (2012), s. 343-347 5. Didkowska J., Wojciechowska U., Zatoński W. Nowotwory w Polsce w roku

2009, Centrum Onkologii Instytut, (2011), s. 5-23 6. Pepłońska B., Szeszenica-Dąbrowska N. Zawodowe czynniki ryzyka raka piersi

w badaniach epidemiologicznych, Medycyna Pracy, 6 (2001), s. 483-495 7. Ries L. A. G., Harkins D., Krapcho M., Mariotto A., Miller B. A., Feuer E. J.,

Clegg L., Eisner M. P., Horner M. J., Howlader N., Hayat M., Hankey B. F., Edwards B. K. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003, National Cancer Institute, (2006)

8. Szewczyk K. Epidemiologia i profilaktyka raka piersi, w: Kornafel J. (red.). Rak piersi, CMKP, (2011), s. 20-45

9. Suszyńska K., Kulik T., Pacian A Ocena zachowań prozdrowotnych dotyczących profilaktyki raka piersi u kobiet w makroregionie lubelskim, Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 3 (2013), s. 370-374

10. Tabor L., Tot T., Dean P. Rak piersi. Wczesne wykrywanie przy użyciu mammografii, MediPage, (2010), s. 22-29

11. Pawlik M., Kaczmarek Borowska B. Akceptacja choroby nowotworowej u kobiet po mastektomii, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego i Narodowego Instytutu Leków w Warszawie, 2 (2013), s. 203-211

12. Ślubowska M., Ślubowski T. Problemy psychosocjalne w raku piersi, Psychoonkologia, 1 (2008), s. 14-25

13. Nowicki A., Kwasińska E., Rzepka K., Walentowicz M., Grabiec M. Wpływ choroby na życie emocjonalne kobiet po operacji raka piersi zrzeszonych w klubach „Amazonka”, Ann. Acad. Med. Siles., Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, 5 (2009), s. 81-85

14. Najdyhor E., Krajewska-Kułak E., Krajewska-Ferishah K. Wiedza kobiet i mężczyzn na temat profilaktyki raka piersi, Ginekol. Pol., 84 (2013), s. 116-125

15. Dziukowa J., Wesołowska E. Mammografia diagnostyce raka sutka, wyd. II, Medi Page, (2006), s. 25-40

16. Zapała E., Jaeschake R. Mammografia w badaniu przesiewowym w kierunku raka piersi – przegląd systematyczny, Med. Prakt., 2 (2007), s. 148-150

17. Assi H., Khoury K., Dbouk H., Khalil L. E., Mouhieddine T. H., El Saghir N. S. Epidemiology and prognosis of breast cancer in young women, J Thor Disease, 5 (2013), s. 2-8

18. Grodecka- Gazdecka S. Association between obesity and breast cancer, Forum Zaburzeń Metabolicznych, 4 (2011), s. 231-238

19. Matkowski R. Etiopatogeneza raka piersi, w: Markowska J., (red). Ginekologia Onkologiczna, Urban & Partner, (2006), s. 20-60

20. Malone K. E., Begg C. B., Haile R. W., Borg A., Concannon P., Tellhed L., Xue S., Teraoka S., Bernstein L., Capanu M., Reiner A. S., Riedel E. L.,


184

Thomas D. C., Mellemkiaer L., Lynh Ch. F., Culver H., Bernstein J. L., Boice J. D. Population Based – Study of the Risk of Second Primary Contralateral Breast Cancer Associated With Carrying a Mutation in BRCA 1 or BRCA2, J Clin Oncol., 14 (2010), s. 2404-2410

21. Makowski M., Połać I., Pertyński T. Estrogeny a rak sutka, Prz Menopauz., 3 (2007), s. 150-154

22. Malczyk E., Majkrzak Ż. Selected elements of lifestyle and risk of breast cancer, Probl Hig Epidemiol., 4 (2014), s. 827-830

23. Szkiela M., Kardas-Worach H., Marcinkowski J. Nowotwór złośliwy piersi – epidemiologia, czynniki ryzyka, znaczenie profilaktyki pierwotnej i wtórnej, Probl Hig Epidemiol., 2 (2014), s. 292- 302

24. Kordek R. Onkologiczne badania skriningowe, Służba Zdrowia nr 5-8 z 22 stycznia 2007

25. Pawlicki M. Rak piersi – nowe nadzieje i możliwości leczenia, Alfa Medica Press., (2002), s. 25-60

26. Woźniak I. Wiedza o schorzeniach nowotworowych narządów kobiecych i postawy kobiet wobec badań profilaktycznych, Probl Pielęg., 16 (2008), s. 136-139

Rak piersi jako choroba cywilizacyjna – profilaktyka pierwotna

i wtórna raka piersi

Streszczenie

Wprowadzenie: Rak gruczołu piersiowego jest obecnie najczęściej rozpoznawanym nowotworem

złośliwym w Polsce i na świecie. W polskiej populacji, zaraz po raku płuc stanowi drugą pod

względem częstości przyczynę zgonów z powodów onkologicznych. Z danych epidemiolo-

gicznych wynika, że odnotowuje się szybszy wzrost wskaźnika zachorowalności niż umieral-

ności, co najprawdopodobniej ma związek z rozwojem nowoczesnych metod profilaktycznych,

diagnostycznych i leczniczych.

Cel pracy: Celem niniejszej pracy była próba analizy epidemiologicznej zachorowania na

nowotwór złośliwy gruczołu piersiowego zarówno w Polsce, jak i na świecie. Szczególną uwagę

zwrócono na rolę profilaktyki pierwotnej i wtórnej w procesie zapobiegania nowotworzeniu oraz

wczesnego wykrywania choroby. Celem pracy było również wskazanie modyfikowalnych

i niemodyfikowalnych czynników ryzyka.

Materiał i metoda: W celu opracowania zagadnienia posłużono się aktualnie opublikowanymi

danymi pochodzącymi z piśmiennictwa dostępnego w internetowych medycznych bazach

danych.

Wyniki: Można zauważyć, że poziom zachorowalności w poszczególnych krajach skorelowany

jest z czynnikiem demograficznym, czyli starzeniem się społeczeństwa. Przedział wiekowy,

w którym kobiety najbardziej narażone są na zachorowanie to 50-70 lat. Zaobserwowano liczne

czynniki mogące mieć wpływ na rozwój raka piersi, jednakże u ok. 50% chorych nie stwierdza

się występowania żadnych (z wyjątkiem płci) czynników ryzyka. W skład profilaktyki pierwotnej

wchodzi modyfikacja stylu życia, profilaktyczna obustronna mastektomia, profilaktyczne

usunięcie jajników oraz stosowanie tamoksifenu. Profilaktyka wtórna zaś to mammografia

rentgenowska.

Wnioski: Z uwagi na niekorzystne dane epidemiologiczne, liczne modyfikowalne czynniki

sprzyjające nowotworzeniu w obrębie sutka oraz pomyślne wyniki leczenia wcześnie wykrytych

zmian, uzasadniony wydaje się nacisk na propagowanie zdrowego stylu życia, eliminowanie

niekorzystnych zachowań oraz popularyzowanie akcji i programów profilaktycznych.

Słowa kluczowe: rak piersi, profilaktyka, mammografia, zachowania prozdrowotne


185

Breast cancer as a disease of affluence – primary and secondary

prophylaxis

Abstract

Introduction: Mammary gland cancer is currently the most commonly diagnosed malignant

tumour in Poland and in the world. In the Polish population, right after lung cancer, it is the

second most common cause of deaths due to oncological reasons. Epidemiological data show that

there’s a faster increase in the incidence rate than in the mortality rate, which most probably is

linked to the development of modern methods of prophylaxis, diagnostics and treatment.

Aim of the study: The aim of this study was to conduct epidemiological analysis of the incidence

of mammary gland malignancy, both in Poland and in the world. Particular emphasis was put on

the role of primary and secondary prophylaxis in the process of carcinogenesis prevention and

early detection of this disease. The aim of this study was also to indicate modifiable and non-

modifiable risk factors.

Material and methods: In order to elaborate on this issue, the currently published data were used

from the literature available in the online medical databases.

Results: As it can be noticed, the level of incidence in individual countries is correlated with the

demographic factor, i.e. aging of the society. The age range, in which the women have the highest

risk of developing this disease, is 50-70 years old. It was observed that there are numerous factors,

which can affect the development of breast cancer, however in approx. 50% of sick patients

there’s no evidence of occurrence of any (except gender) risk factors. Primary prophylaxis

consists of lifestyle modification, prophylactic bilateral mastectomy, prophylactic removal of the

ovaries and the use of tamoxifen, whereas the secondary prophylaxis consists of X-ray

mammography.

Conclusions: Due to unfavourable epidemiological data, numerous modifiable factors conducive

to carcinogenesis in the nipple area and successful results of the treatment of early detected

lesions, it seems reasonable to focus on the promotion of healthy lifestyle, elimination of

unfavourable behaviours, as well as promotion of prophylactic programs and activities.

Key words: breast cancer, prophylaxis, mammography, health promoting behaviours

186

Kinga Gutowska1, Maciej Gawroński

2, Tomasz Wandtke

3

Rak piersi z punktu widzenia epigenetyki

1. Wpływ epigenetyki na rozwój nowotworów

Termin epigenetyka został po raz pierwszy użyty przez Condrada H.

Waddingtona w 1940 roku. Zdefiniował epigenetykę jako naukę biolo-

giczną badającą interakcje pomiędzy genami i ich produktami, które

odpowiadają za występowanie określonego fenotypu. W oryginalnym

znaczeniu tej definicji epigenetyka odnosiła się do wszystkich moleku-

larnych ścieżek, które modulowały ekspresję genotypu do określonego

fenotypu [1]. Obecnie termin epigenetyka odnosi się do modyfikacji, które

nie wpływają na zmianę sekwencji nukleotydów w nici DNA, lecz na ich

strukturę (głównie cytozyny) oraz na organizację chromatyny [2]. Mody-

fikacje epigenetyczne są istotne podczas rozwoju zarodkowego oraz

różnicowania komórkowego, jednak mogą zachodzić również podczas

życia osobniczego na skutek oddziaływań środowiskowych [3]. Takie

zmiany mogą przyczyniać się do powstawania wielu nowotworów poprzez

inaktywację genów supresorowych lub aktywację onkogenów [4, 5].

Zmiany epigenetyczne występują m.in. w raku piersi – najczęstszym

nowotworze dotykającym kobiety.

2. Metylacja i demetylacja DNA

W komórce mogą występować różne zmiany epigenetyczne. Mecha-

nizmy te dotyczą zarówno modyfikacji histonów, przez co organizacji

chromatyny, jak i samego DNA, polegające na przemianach cytozyny.

W nici DNA wyróżnia się dwa podstawowe mechanizmy epigenetyczne:

metylację oraz demetylację DNA [6].

1 [email protected], Katedra Biochemii Klinicznej, Wydział Farmaceutyczny,


www.cm.umk.pl 2 [email protected], Studenckie Koło Terapii Genowej, Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski,


www.cm.umk.pl 3 [email protected], Zakład Genoterapii, Wydział Lekarski, Colegium Medicum

w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu, www.cm.umk.pl


187

2.1. Metylacja DNA

Metylacja DNA u człowieka zachodzi poprzez przyłączenie grupy

metylowej do węgla cytozyny w pozycji 5. Metylacji podlegają głównie

cytozyny wchodzące w skład dinukleotydów CpG [7]. Proces metylacji

odbywa się przy udziale enzymów – metylotransferaz (DNTMs).

Wszystkie metylotransferazy wykorzystują S–andenozylo–L–metioninę

jako donora grup metylowych. Wykazano dwa istotne procesy metylacji:

metylację występującą de novo oraz metylację zachowawczą zachodzącą

po replikacji DNA, kiedy do cytozyn w nici potomnej przyłączają się reszty

metylowe w miejscach metylacji nici macierzystej. Za metylację

zachowawczą odpowiadają metylotranferazy DNMT1, natomiast za

metylację de novo – DNMT3a i DNMT3b. Mutacje prowadzące do utraty

funkcji głównych metylotranferaz prowadzą do zaburzeń rozwojowych [8].

W komórkach Eucariota wyróżnia się cztery metyloransferazy: DNMT1,

DNTM2, DNMT3a i DNMT3b, przy czym aktywności enzymatycznej nie

stwierdzono u DNMT2. Wszystkie metylotransferazy posiadają wspólną

strukturę domeny katalitycznej. Ponadto DNMT1, DNMT3a i DNMT3b

posiadają dużą domenę regulatorową na N-końcu [9]. W prawidłowych

komórkach metylacja występuje głównie w regionach powtórzonych

w genomie m.in. w satelitarnym DNA, długich sekwencjach rozproszonych

(LINE), krótkich sekwencjach rozproszonych (SINE) oraz endogennych

retrowirusach [10].

W wyniku metylacji dochodzi do przemiany cytozyny w 5–metylo-

cytozynę (5–mC). 5–metylocytozyna jest uważana za piątą zasadę

ludzkiego genomu. Termin ten odzwierciedla relatywnie dużą zawartość tej

modyfikacji w genomie: ok. 4% reszt cytozynowych ludzkiego genomu jest

poddawanych metylacji [11]. Z kolei ilość 5–mC w wyspach CpG szacuje

się na ok. 80-90% [12].

Metylacja DNA jest związana z represją chromatyny i inhibicją ekspresji

genów. Promotory genów ulegających ekspresji nie są zmetylowane, natomiast

promotory genów nieaktywnych wykazują metylację [13]. Istnieją dwa główne

mechanizmy inhibicji ekspresji genów poprzez metylację DNA. Zmody-

fikowana cytozyna może hamować łączenie czynników wiążących się z DNA

m.in. czynników transkrypcyjnych, w skutek czego nie dochodzi do

powstawania kompleksów transkrypcyjnych. Drugi mechanizm związany jest

z białkami rozpoznającymi zmetylowane dinukleotydy CpG. Białka wiążące

zmetylowną cytozynę wysp CpG zostały sklasyfikowane do trzech rodzin:

białka MBD z konserwatywną domeną MBD; białka posiadające motyw palca

cynkowego, które wiążą zmetylowany i niezmetylowany DNA; białka

posiadające domenę (SRA), które wiążą hemimetylowany DNA [14, 15].

Kinga Gutowska, Maciej Gawroński, Tomasz Wandtke

188

Mogą wykorzystywać różne kompleksy represorowe, które wyciszają

transkrypcję oraz modyfikować otaczającą chromatynę [16].

Badania na myszach wykazały, że metylacja DNA warunkuje prawidłowy

rozwój ssaków. Odgrywa istotną rolę w licznych procesach biologicznych,

włączając imprinting genomowy, inaktywację chromosomu X i wyciszanie

transpozonów [17].

2.2. Demetylacja DNA

Istotą demetylacji DNA jest przekształcenie 5-metylocytozyny z powro-

tem w cytozynę. Demetylacja DNA może zachodzić zarówno w wyniku

pasywnego, jak i aktywnego procesu. Pasywna demetylacja zachodzi

podczas replikacji DNA, kiedy nowo utworzona nić potomna nie ulega

metylacji np. w wyniku inhibicji metylotranferazy DNMT1. W wyniku

następnych podziałów komórka nie jest w stanie utrzymać wzoru metylacji

[18]. Aktywna demetylacja jest procesem angażującym białka z rodziny

TET oraz z rodziny AID/APOBEC [19, 20]. Polega na modyfikacji 5-mC

poprzez utlenianie (białka TET) lub/i deaminację (AID/APOBEC), a na-

stępnie zastąpieniu modyfikacji na drodze naprawy DNA przez wycinanie

zasad azotowych (BER) na cytozynę.

2.2.1. Rodzina białek TET

Białka TET są dioksygenazami zależnymi od jonów żelaza (II) oraz 2-

ketoglutaranu (2-KG). Katalizują oksydację 5-mC do 5-hydroksy-

metylocytozyny (5-hmC). W wyniku dalszego działania białek TET 5-hmC

ulega przekształceniu do 5-formylocytozyny (5-fC) i następnie 5-karbo-

ksycytozyny (5-caC) [21, 22]. Oksydowane półprodukty: 5-hmC, 5-fC oraz

5-caC mogą również wpływać na pasywną demetylację DNA stanowiąc

przeszkodę dla zależnej od replikacji metylacji zachowawczej katalizo-

wanej poprzez DNMT1 [23]. Zarówno 5-fC, jak i 5-caC mogą być usuwane

z DNA na drodze mechanizmu naprawy poprzez wycinanie zasad azoto-

wych typu BER [24]. Naprawa typu BER jest zapoczątkowana poprzez

rozpoznanie i wycięcie zmodyfikowanych zasad przez specyficzną

glikozylazę TDG (thymine DNA glycosylase). Glikozylaza TDG usuwa

tyminę z par T:G i uracyl z par U:G, ma także właściwości usuwania

5-formylocytozyny z par 5-fC:G jak i 5-karboksycytozyny z par 5-caC:G

[25, 26, 27]. Na rodzinę białek TET składa się trzech członków: TET1, TET2, TET3.

Gen TET1 zlokalizowany jest w chromosomie 10 (10q21.3), gen TET2

w chromosomie 4 (4q24), natomiast TET3 w chromosomie 2 (2p13.1) [28,

29]. Każdy członek rodziny TET posiada na C-końcu domenę katalityczną,

która składa się z regionu bogatego w cysteinę oraz domeny DSBH


189

(double–stranded β–helix) charakterystycznej dla rodziny dioksygenaz

zależnych od jonów Fe2+

oraz 2–ketoglutaranu [29, 30]. 2-ketoglutaran,

który jest kofaktorem białek TET powstaje podczas cyklu Krebsa, przy

udziale enzymu dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH). Mutacje w genach

IDH prowadzą do syntezy 2–hydroksyglutaranu (2–HG), który jest

podobny strukturalnie do 2–KG i poprzez inhibicję kompetycyjną może

hamować aktywność białek TET [31]. Białka TET wykorzystują tlen

cząsteczkowy do katalizowania oksydacyjnej dekarboksylacji 2-KG, a tym

samym generują reaktywne wysokowartościowe enzymatyczne wiązanie

Fe(IV) z rodnikiem tlenowym, które konwertuje 5–mC do 5–hmC [32, 33].

W strukturze białek TET występują trzy miejsca, które wiążą Fe(II) [32].

Ponadto TET1 i TET3 posiadają na N–końcu domenę CXXC o strukturze

palca cynkowego, która wiąże sekwencje CpG (zmetylowane oraz

niezmetylowane). Natomiast TET2 oddziałuje z niezależnym białkiem

IDAX/CXXC4, zawierającym domenę CXXC, która lokalizuje się

w obrębie promotorów i wysp CpG oraz wiąże niezmetylowane sekwencje

CpG [34].

2.2.2. Rodzina białek AID/APOBEC

Białka AID/APOBEC należą do rodziny deaminaz cytydyny. Biorą

udział w konwersji 5-mC do tyminy oraz 5-hmC do 5-hydroksymetylo-

uracylu (5-hmU). Zarówno tymina, jak i 5-hmU zostają usunięte na drodze

naprawy DNA typu BER, poprzedzoną wycięciem zmodyfikowanych

zasad przez glikozylazę TDG lub MBD4 (methyl-CpG binding domain

protein 4) [20, 25, 35]. Co więcej, deminacja 5-mC może zachodzić także

z udzialem metylotransferaz DNMT3a i DNMT3b w przypadku braku

donora jakim jest S–adenozylo–L–metionina [36]. Nadekspresja deaminaz

AID/APOBEC w komórkach skutkuje nadmiernym usuwaniem 5-hmC

z DNA i stymuluje wzmożoną ekspresję genów TET1 i AID prowadząc do

globalnej akumulacji 5-hmU [25].

U człowieka występuje jedenaście białek wchodzących w skład rodziny

AID/APOBEC: AID, APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3 (APOBEC3A,

APOBEC2B, APOBEC3C, APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G,

APOBEC3H), APOBEC4 [37]. Enzymy AID/APOBEC są dobrze scharak-

teryzowane jako zdolne do deaminacji cytozyny do uracylu, zarówno

w DNA, jak i RNA. Powoduje to zmianę w sposobie kodowania genomu.

Wykazano, że cytozyna, a nie 5-mC czy 5-hmU jest preferowanym substra-

tem dla białek AID/APOBEC. W dojrzewających limfocytach B deaminacja

cytozyny przez AID pociąga za sobą somatyczne hipermutacje

i rekombinacje przyczyniające się do różnicowania przeciwciał. Podobnie APOBEC3 odgrywa istotną rolę we wrodzonej odporności poprzez


190

hamowanie retrowirusów przez deaminację reszt retrowirusowego DNA.

Z kolei deaminacja cytozyny przez APOBEC1 powoduje powstawanie kodonu

STOP w mRNA apoproteiny B w wyniku czego powstaje apoproteina B-48,

która odmiennie wpływa na metabolizm lipidów [38].

Białka AID i APOBEC1 wykazują ekspresję w progenitorowych komór-

kach macierzystych, oocytach i wczesnych embrionach. Wykazano, że białka

AID nie działają globalnie, ale na specyficzne miejsca w genomie. Jednakże

w przeciwieństwie do białek TET nie posiadają specyficznych motywów

wiążących DNA, wobec czego na chwilę obecną niewiadomo na jakiej

zasadzie zachodzi przyłączanie do określonych loci [39].

3. Zaburzenia metylacji w raku piersi

Rozwój nowotworu może wynikać ze zaburzeń równowagi pomiędzy

metylacją i demetylacją w genomie, które pociągają za sobą aktywację

bądź represję kluczowych genów. Wyciszanie lub aktywacja genów

następuje w wyniku zmian w konformacji chromatyny, co skutkuje zabu-

rzeniem dostępności dla czynników transkrypcyjnych pociągając za sobą

zmiany w ekspresji genów. Większość genów związanych z wystąpieniem

raka piersi ulega hipermetylacji. Są to geny związane m.in. z: cyklem

komórkowym (CDKN2A, RARβ2), naprawą DNA (BRCA1), przerzuto-

waniem (CDH1), angiogenezą (TIMP-3) oraz geny receptorów steroido-

wych (ESR1, PGR). Natomiast hipometylacja w raku piersi dotyczy grupy

genów odpowiedzialnych głównie za występowanie przerzutów (BCSG1,

CAV1, uPA) [40, 41].

3.1. Hipermetylacja w raku piersi

3.1.1. BRCA1

Do najbardziej znanych genów, których mutacje zwiększają ryzyko

wystąpienia nowotworu piersi należą geny: BRCA1 zlokalizowany w chro-

mosomie 17q i BRCA2 znajdujący się w chromosomie 13q [42]. Rodzina

białek BRCA bierze udział w naprawie uszkodzeń podwójnej nici DNA

poprzez homologiczną rekombinację. BRCA1 funkcjonuje jako białko

supresorowe, które porusza się pomiędzy jądrem, a cytoplazmą. Oprócz

naprawy DNA odgrywa także istotną rolę w indukcji apoptozy. Funkcje

białka BRCA1 są regulowane poprzez różne mechanizmy włączając

kontrolę transkrypcyjną i fosforylację [41]. Niska bądź niewykrywalna

ekspresja genu BRCA1 jest spotykana w sporadycznych nowotworach

piersi. W zależności od rodzaju guza obserwuje się różny stopień metylacji

sekwencji CpG promotora BRCA1 (od 10% do 85%) [43]. Rak piersi

spowodowany hipermetylacją BRCA1 wykazuje podobieństwo fenotypowe


191

do nowotworu z mutacją w tym genie. Nowotwory z hipermetylacją

i mutacją BRCA1 wykazują niski stopień zróżnicowania histologicznego

guza, agresywny przebieg, brak receptorów dla hormonów estrogenowych

i brak amplifikacji HER2/neu. Wymienione cechy spotyka się częściej

u pacjentek z mutacją w genie BRCA1 niż chorych z hipermetylacją tego

genu [44].

3.1.2. ESR1 i PGR

Receptor estrogenowy (ERα) jest kodowany przez gen ESR1 znajdujący

się w chromosomie 6. Jego transkrypcja podlega kontroli siedmiu promo-

torom, z których dwa posiadają sekwencje CpG. Receptor progesteronowy

(PR) jest kodowany przez gen PGR, który znajduje się w chromosomie 11.

Podlega kontroli dwóm promotorom, wykazującym występowanie

sekwencji CpG. U większości nowotworów piersi stwierdza się ekspresję

receptorów progesteronowych i estrogenowych, wobec czego geny ESR1

i PGR zazwyczaj nie ulegają hipermetylacji [45]. Jednak spadek ekspresji

ESR1 stwierdza się u ok. 20% pacjentek wykazujących niski stopień

zaawansowania nowotworu i u ok. 50% wykazujących zaawansowany

nowotwór. Wysoka ekspresja ESR1 koreluje z lepszym rokowaniem, niższą

agresywnością i dobrą odpowiedzią na terapię antyestrogenową [46].

3.1.3. CDKN2A

Gen CDKN2A (p16) jest genem supresorowym, którego hipermetylacja

została uznana za główny mechanizm wielu pierwotnych nowotworów

[47]. Jest umiejscowiony w chromosomie 9p21 i koduje inhibitor cyklino–

zależnej kinazy p16. Białko p16 reguluje przejście komórek z fazy G1 do

fazy S poprzez fosforylację. Niska ekspresja p16 zwiększa ryzyko wystą-

pienia raka piersi [48], ponadto jest silnie skorelowana z umieralnością

pacjentek chorujących na ten nowotwór (współczynnik ryzyka wynosił

95%) [47].

3.1.4. CDH1

Gen CDH1 koduje kadherynę–E, transbłonową glikoproteinę, która

utrzymuje adhezję komórkową w tkankach nabłonkowych. CDH1 jest

uważany za gen supresorowy, jego zmniejszona ekspresja może prowadzić

do inwazji komórek nowotworowych i przerzutowania [49, 50]. Hiper-

metylacja promotora genu CDH1 jest obserwowana u pacjentów z nowo-

tworem piersi [51]. Wyciszenie genu CDH1 stwierdzono u 50% pacjentek

z inwazyjnym rakiem przewodowym i u 95% pacjentek ze zrazikowym

rakiem sutka [52, 53]. Zmniejszona ekspresja kadheryny–E jest związana

z gorszym rokowaniem, słabym zróżnicowaniem i naciekającym wzrostem


192

guza oraz przerzutami do węzłów chłonnych [49]. Stopień zmetylowania

genu CDH1 jest wyższy u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych,

wobec czego może być używany jako marker prognostyczny dla

wczesnych przerzutów miejscowych [54].

3.1.5. RARβ2

Receptor dla kwasu retinowego RARβ2 należy do rodziny receptorów

jądrowych, które odgrywają rolę w regulacji wzrostu i różnicowanie

komórek nabłonkowych. Retinoidy hamują wzrost wielu komórek now-

otworowych włączając komórki raka piersi [55]. RARβ2 jest więc uważany

za gen supresorowy, a jego nieprawidłowa ekspresja prowadzi do opor-

ności na kwas retinowy [56]. Nieprawidłowa metylacja RARβ2 hamuje

ekspresję receptora, prowadząc do deregulacji cyklu komórkowego [57].

Hipermetylacja RARβ2 jest częstym zjawiskiem obserwowanym w raku

piersi [58]. Pacjentki ze zmniejszoną ekspresją RARβ2 wykazują wyższe

prawdopodobieństwo wznowy oraz krótszy czas przeżycia [55].

3.1.6. RASSF1A

Gen RASSF1A (RAS-association domain family member 1) jest izoformą

genu RASSF1 i znajduje się na chromosomie 13p21.3. Koduje białko RAS,

które reguluje m.in. proliferację komórkową, apoptozę oraz stabilizację

mikrotubul [59, 60]. Tkanki guza piersi wykazują hiper-metylację

promotora genu RASSF1A w 56-94% przypadków [61, 62]. Ponadto

w tkankach sąsiadujących z guzem również występuje wyższy stopień

metylacji. Te wyniki sugerują, że poprzez badanie stopnia metylacji

promotora RASSF1A można ocenić obszar tkanki objęty procesem

nowotworzenia [62].

3.1.7. TIMP3

Tkankowy inhibitor metaloproteinazy 3 (TIMP3) należy do rodziny

białek regulujących aktywność metaloproteinaz (MMPs). TIMP3 jest

białkiem występującym w nabłonku piersi. Wpływa na regulację cyklu

komórkowego i przez to może hamować pierwotny wzrost guza poprzez

wpływ na jego rozwój, angiogenezę, inwazję i przerzutowanie. Metylacja

wysp CpG jest równoznaczna z zahamowaniem ekspresji TIMP3. Redukcja

ekspresji TIMP3 w guzach piersi jest związana z deregulacją cyklu komór-

kowego i proliferacją komórek guza. Promotor genu TIMP3 jest zmetylo-

wany w 30% przypadków pierwotnego raka piersi [63]. Hipermetylacja

TIMP3 jest związana z wyższym stopniem zaawansowania guza oraz

przerzutami do węzłów chłonnych [64].


193

3.2. Hipometylacja w raku piersi

3.2.1. BCSG1

Białko BCSG1 (Breast cancer specific gene 1) należy do rodziny białek

neuronalnych. Ulega wysokiej ekspresji w naciekających nowotworach

piersi, ale nie występuje w normalnych tkankach lub w początkowej fazie

rozwoju guza [65]. Gen BCSG1 ulega demetylacji we wszystkich tkankach

raka piersi. Stopień metylacji promotora BCSG1 jest skorelowany z eks-

presją tego genu w tkankach guza [66]. Ekspresja BCSG1 jest związana ze

stadium rozwoju guza. Nadekspresja BCSG1 w komórkach raka piersi

zwiększa inwazyjność i zdolność do przerzutowania. Pacjenci z nad-

ekspresją BCSG1 wykazują krótszy czas przeżycia i wyższe prawdo-

podobieństwo zgonu [65].

3.2.2. CAV1

Białko CAV1 (caveolin–1) jest transbłonową proteiną zaangażowaną

w istotne procesy biologiczne takie jak endocytoza, transcytoza, transport

pęcherzykowy i sygnalizacja komórkowa. Ponadto odgrywa istotną rolę

w wiązaniu białek zaangażowanych w proliferację komórkową: białka

EGFR (Epidermal growth factor receptor), białka H–Ras, kinaz białko-

wych i receptora HER2/neu. Nadekspresja CAV1 powoduje, że białko to

funkcjonuje jako onkogen. Może więc odgrywać istotną rolę podczas

inicjacji i progresji nowotworów [67]. Zróżnicowana metylacja wysp CpG

jest silnie związana z ekspresją CAV1. Wykazano związek pomiędzy

agresywnością nowotworu piersi, a hipometylacją wysp CpG genu CAV1.

Ponadto zmiany metylacji wysp CpG genu CAV1 są także negatywnie

skorelowane z przeżyciem pacjentek, których guzy nie wykazują obecności

receptorów estrogenowych [68].

3.2.3. uPA

Urokinazowy aktywator plazminogenu (uPA) jest proteazą serynową,

która katalizuje konwersję plazminogenu do plazminy. Plazmina degraduje

większość komponentów macierzy pozakomórkowej. Białko uPA ulega

ekspresji tylko w wysoko inwazyjnych komórkach rakowych i jest

zaangażowane w progresję guza, inwazję, przerzutowanie i angiogenezę

[69]. Nadmierna ekspresja białka uPA jest skorelowana z wielkością

i stopniem zaawansowania guza i zdolnością do przerzutów w nowo-

tworach piersi [70]. W badaniach na liniach komórkowych wykazano, że gen

uPA w inwazyjnych komórkach raka piersi jest hipometylowany i aktywny,

natomiast w nieinwazyjnych jest hipermetylowany i nieaktywny [71].


194

4. Możliwości leczenia

Zmianę wzoru metylacji można uzyskać również farmakologicznie.

Zahamowanie metylostranferaz skutkuje brakiem przyłączenia reszty

metylowej do cytozyny. W wyniku podziału komórkowego nić potomna

nie będzie zmetylowana. W komórkach nowotworowych stan hipo-

metylacji może wiązać się z hamowaniem proliferacji bądź ze śmiercią

komórki, co wykorzystano w syntezie leków przeciwnowotworowych.

Pierwszymi lekami, które przyłączają się do DNA i wiążą metylotranferazy

prowadząc do ich inhibicji były analogi cytozyny: 5-azacytydyna (AZA)

oraz 5-aza-2’-deoksycytydyna. Do tej pory zsyntetyzowano jeszcze trzy

nowe leki: Zebularyna, 5-fluoro-2’-deoksycytydyna i S110. Swój efekt

terapeutyczny osiągają przy bardzo małych dawkach z uwagi na dużą

toksyczność [72, 73].

5. Podsumowanie

Modyfikacje epigenetyczne wiążą się ze zmianami ekspresji genów.

Najczęstszymi modyfikacjami epigenetycznymi są metylacja i demetylacja

DNA, a zaburzenie równowagi pomiędzy tymi procesami może dopro-

wadzić do występowania nowotworów. Nadmierna metylacja promotorów

prowadzi do wyciszenia genu i obniżenia ekspresji, a z kolei hipometylacja

objawia się zwiększoną ekspresją. Liczne badania wskazują, że nowo-

tworom piersi towarzyszy wyciszenie głównych genów supresorowych

komórki (m.in. BRCA1, CDKN2A), nadmierna ekspresja onkogenów (m.in.

BSG1) lub genów wykazujących niską ekspresję w warunkach prawidło-

wych (CAV1, uPA). Leczenie farmakologiczne zaburzeń metylacji DNA

polega na stosowaniu analogów cytydyny, które hamują działanie metalo-

transferaz. Obecnie trwają badania nad lekami mniej toksycznymi o więk-

szej efektywności klinicznej, których działanie nie będzie skierowane cały

organizm, ale wyłącznie na komórki nowotworowe.

Literatura

1. González-Recio O., Toro M. A., Bach A. Past, present, and future

of epigenetics applied to livestock breeding, Frontiers in Genetics 2015,

6:305. doi: 10.3389/fgene.2015.00305

2. Weinhold B. Epigenetics: The Science of Change, Environmental Health

Perspectives, 2006, 114 (3), A160-A167

3. Waggoner D. Mechanisms of disease: epigenesis, Seminars in Pediatric

Neurology 2007, 14(1):7-14

4. Ansari J., Shackelford R. E., El-Osta H. Epigenetics in non-small cell lung

cancer: from basics to therapeutics, Translational Lung Cancer Research

2016, 5(2):155-1571


195

5. Wu Y., Sarkissyan M., Vadgama J. V. Epigenetics in breast and prostate

cancer, Methods in Molecular Biology 2015, 1238:425-466

6. Sanchez-Mut J. V and Gräff J. Epigenetic Alterations in Alzheimer’s Disease,

Frontiers in Behavioral Neuroscience, 2015, 9:347, doi:

10.3389/fnbeh.2015.00347

7. Giehr P., Kyriakopoulos C., Ficz G., Wolf V., Walter J. The Influence

of Hydroxylation on Maintaining CpG Methylation Patterns: A Hidden

Markov Model Approach, PLoS Computational Biology 2016,

12(5):e1004905. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004905

8. Jurkowska R. Z., Jurkowski T. P., Jeltsch A. Structure and function

of mammalian DNA methyltransferases, Chembiochem: A European Journal

of Chemical Biology 2011, 12(2):206-222

9. Guz J. Foksiński M., Oliński R. Mechanizm metylacji i demetylacji DNA

– znaczenie w kontroli ekspresji genów, Postępy Biochemii, 2010, 56 (1), 7-15

10. Asada K., Kotake Y., Asada R., Saunders D., Broyles R. H., Towner R. A.,

Fukui H., Floyd R. A. LINE-1 hypomethylation in a choline-deficiency-

induced liver cancer in rats: dependence on feeding period, Journal of

Biomedicine and Biotechnology 2006, (1):17142 1-6

11. Breiling A., Lyko F. Epigenetic regulatory functions of DNA modifications:

5-methylcytosine and Beyond, Epigenetics and Chromatin, 2015, 8 (24), doi:

10.1186/s13072-015-0016-6

12. Shin J., Ming G. L., Song H. DNA modifications in the mammalian brain,

Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B,

Biological Sciences. 2014, 369(1652).doi: 10.1098/rstb.2013.0512

13. Charles V., Raghunath C. CG methylation, Epigenomics, 2012, 4(6), 655-663

14. Parry L., Clarke A. R. The Roles of the Methyl-CpG Binding Proteins in

Cancer, Genes and Cancer, 2011, 2 (6), 618-630

15. Fatemi M., Wade P. A. MBD family proteins: reading the epigenetic code,

Journal of Cell Science, 2006, 119, 3033-3037

16. Klose R. J., Bird A. P. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators,

Trends in Biochemical Sciences, 2006, 31 (2), 89-97

17. Smith Z. D., and Meissner A. DNA methylation: roles in mammalian

development, Nature Revievs Genetetics, 2013, 14 (3),204-220

18. Chen Z., Riggs A. D. DNA Methylation and Demethylation in Mammals,

The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286 (21), 18347-18353

19. Maiti A., Drohat A. Thymine DNA glycosylase can rapidly excise 5-

formylocytosine and 5-carboxytyosine. Potential implications for active

demethylation of CpG sites, The Journal of Biological Chemistry, 2011,

286 (41), 35334-35338

20. Bhutani N., Burns D. M., Blau H. M. DNA Demethylation Dynamics, Cell,

2011, 146 (6), 866-872

21. Münzel M., Globish D., Carell T. 5-hydroxymethylcytosine the sixth base

of the genome, Angewandte Chemie International ed. in English, 2011,

50 (29), 6460-6468


196

22. Scourzic L., Moully E., Bernard O. A. TET proteins and the control

of cytosine demethylation in cancer, Genome Medicine, 2015, 7 (1):9.

doi: 10.1186/s13073-015-0134-6

23. He Y. F., Li B. Z., Li Z., Liu P., Wang Y., Tang Q., Ding J., Jia Y., Chen Z.,

Li L., Sun Y., Li X., Dai Q., Song C. X., Zhang K., He C., Xu G. L. Tet-

mediated formation of 5-carboxylcytosine and its excision by TDG in

mammalian DNA, Science, 2011, 333 (6047), 1303-1307

24. Hu L., Lu J., Cheng J., Rao Q., Li Z., Hou H., Lou Z., Zhang L., Li W., Gong

W., Liu M., Sun C., Yin X., Li J., Tan X., Wang P., Wang Y., Fang D., Cui

Q., Yang P., He C., Jiang H., Luo C., Xu Y. Structural insight into substrate

preference for TET-mediated oxidation, Nature, 2015, 527 (7576), 118-122

25. Grin I., Ishchenko A.A. An interplay of the base excision repair and mismatch

repair pathways in active DNA demethylation, Nucleic Acids Research, 2016,

pii: gkw059

26. Malik S. S., Coey C. T., Varney K. M., Pozharski E., Drohat A. C. Thymine

DNA glycosylase exhibits negligible affinity for nucleobases that it removes

from DNA, Nucleic Acids Research, 2015, 43, (19), 9541-9552

27. Morgan M. T., Maiti A., Fitzgerald M. E., Drohat A. C. Stoichiometry and

affinity for thymine DNA glycosylase binding to specific and nonspecific DNA,

Nucleic Acids Research, 2011, 39 (6) 2319-2329

28. Mohr F., Döhner K., Buske C., Rawat V. P. TET Genes: new players in DNA

demethylation and important determinants for stemness, Experimental

Hematology, 2011, 39 (3), 272-281

29. Tan L., Shi Y. G. Tet family proteins and 5-hydroxymethcytosine in

development and disease, Development, 2012, 139 (11),1895-1902

30. Li D., Guo B., Wu H., Tan L., Lu Q. TET Family of Dioxygenases: Crucial

Roles and Underlying Mechanisms, Cytogenetic and Genome Research, 2015,

146 (3), 171-180

31. Kroeze L., van der Reijden B. A., Jansen J. H. 5-hydroxymethylcytosine: An

epigenetic mark frequently deregulated in cancer, Biochimica et Biophysica

Acta, 2015, 1855 (2), 144-154

32. Kohli R. M., Zhang Y. TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA

demethylation, Nature, 2013, 502 (7472), 472-479

33. Ponnaluri V. K., Maciejewski J. P., Mukherji M. A mechanistic overview

of TET-mediated 5-methylcytosine oxidation, Biochemical and Biophysical

Research Commununications, 2013, 436 (2),115-120

34. Ko M., An J., Bandukwala H. S., Chavez L., Aijö T., Pastor W. A., Segal M.

F., Li H., Koh K. P., Lähdesmäki H., Hogan P. G., Aravind L., Rao A.

Modulation of TET2 expression and 5-methylcytosine oxidation by the CXXC

domain protein IDAX, Nature, 2013, 497 (7447), 122-126

35. Li C. J. DNA Demethylation Pathways: Recent Insights, Genetics

and Epigenetics, 2013:5, 43-49

36. Chen C. C., Wang K. Y., Shen C. K. DNA 5-methylcytosine demethylation

activities of the mammalian DNA methyltransferases, The Journal

of Biological Chemistry, 2013, 288 (13),9084-9091


197

37. Rebhandl S., Huemer M., Greil R., Geisberger R. AID/APOBEC deaminases

in cancer, Oncoscience 2015, 2 (4), 320-329

38. Nabel C. S., Jia H., Ye Y., Shen L., Goldschmidt H. L., Stivers J. T., Zhang

Y., Kohli R.M. AID/APOBEC deaminases disfavor modified cytosines

implicated in DNA demethylation, Nature Chemical Biology 2012, 8 (9),751-758

39. Bhutani N., Brady J. J., Damian M., Sacco A., Corbel S. Y., Blau H. M.

Reprogramming towards pluripotency requires AID-dependent DNA

demethylation, Nature, 2010, 463 (7284), 1042-1047

40. Stefansson O. A., Esteller M. Epigenetic modifications in breast cancer

and their role in personalized medicine, The American Journal of Pathology,

2013, 183 (4), 1052-1063

41. Nowsheen S., Aziz K., Tran P. T., Gorgoulis V. G., Yang E. S., Georgakilas

A. G. Epigenetic inactivation of DNA repair in breast cancer, Cancer Letters,

2014, 342 (2), 213-222

42. Kobayashi H., Ohno S., Sasaki Y., Matsuura M. Hereditary breast and

ovarian cancer susceptibility genes (review), Oncology Reports, 2013,

30 (3), 1019-1029

43. Romagnolo D. F., Papoutsis A. J., Laukaitis C., Selmin O. I. Constitutive

expression of AhR and BRCA-1 promoter CpG hypermethylation as

biomarkers of ERα-negative breast tumorigenesis, BMC Cancer, 2015,

15:1026, doi: 10.1186/s12885-015-2044-9

44. Lord C. J., Ashworth A. BRCAness revisited, Nature Reviews Cancer 2016,

16(2):110-120

45. Medina-Jaime A. D., Reyes-Vargas F., Martinez-Gaytan V., Zambrano-

Galvan G., Portillo-Delcampo E., Burciaga-Nava J.A., Reyes-Romero M.,

Sifuentes-Alvarez A. ESR1 and PGR gene promoter methylation and correlations

with estrogen and progesterone receptors in ductal and lobular breast cancer,

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2014, 15 (7), 3041-3044

46. Hervouet E., Cartron P. F., Jouvenot M., Delage-Mourroux R. Epigenetic

regulation of estrogen signaling in breast cancer, Epigenetics, 2013, 8 (3),

237-245

47. Xu X., Gammon M. D., Zhang Y., Cho Y. H., Wetmur J. G., Bradshaw P. T.,

Garbowski G., Hibshoosh H., Teitelbaum S. L., Neugut A. I., Santella R. M.,

Chen J. Gene promoter methylation is associated with increased mortality

among women with breast cancer, Breast Cancer Research Treatment, 2010,

121 (3), 685-692

48. Wang L., Tang L., Xie R., Nie W., Chen L., Guan X. p16 promoter

hypermethylation is associated with increased breast cancer risk, Molecular

Medicine Reports, 2012, 6 (4),904-908

49. Huang R., Ding P., Yang F. Clinicopathological significance and potential

drug target of CDH1 in breast cancer: a meta-analysis and literature review,

Drug Design, Development and Therapy, 2015, 9:5277-85. doi:

10.2147/DDDT.S86929

50. Sebova K., Zmetakova I., Bella V., Kajo K., Stankovicova I., Kajabova V.,

Krivulcik T., Lasabova Z., Tomka M., Galbavy S., Fridrichova I. RASSF1A


198

and CDH1 hypermethylation as potential epimarkers in breast cancer, Cancer

Biomarkers: Section A of Disease Markers, 2011-2012, 10 (1), 13-26

51. Shargh S. A., Sakizli M., Khalaj V., Movafagh A., Yazdi H., Hagigatjou E.,

Sayad A., Mansouri N., Mortazavi-Tabatabaei S. A., Khorram Khorshid H. R.

Downregulation of E-cadherin expression in breast cancer by promoter

hypermethylation and its relation with progression and prognosis of tumor,

Medical Oncology, 2014, 31 (11):250, doi: 10.1007/s12032-014-0250-y

52. Prasad C. P., Mirza S., Sharma G., Prashad R., Datta Gupta S., Rath G.,

Ralhan R. Epigenetic alterations of CDH1 and APC genes: relationship

with activation of Wnt/beta-catenin pathway in invasive ductal carcinoma

of breast, Life Sciences, 2008, 83 (9-10), 318-325

53. Zou D., Yoon H. S., Perez D., Weeks R. J., Guilford P., Humar B. Epigenetic

silencing in non-neoplastic epithelia identifies E-cadherin (CDH1) as a target

for chemoprevention of lobular neoplasia, The Journal of Pathology, 2009,

218 (2), 265-272

54. Jung S. P., Kim S., Nam S. J., Kim I., Bae J. W. The Role of the CDH1

Promoter Hypermethylation in the Axillary Lymph Node Metastasis and

Prognosis, Journal of Breast Cancer, 2013, 16 (1), 16-22

55. Mirza S., Sharma G., Parshad R., Srivastava A., Gupta S.D., Ralhan R.

Clinical Significance of Promoter Hypermethylation of ERβ and RARβ2 in

Tumor and Serum DNA in Indian Breast Cancer Patients, Annals of Surgical

Oncology, 2012, 19 (9), 3107-3115

56. Moison C., Senamaud-Beaufort C., Fourrière L., Champion C., Ceccaldi A.,

Lacomme S., Daunay A., Tost J., Arimondo P.B., Guieysse-Peugeot A. L.

DNA methylation associated with polycomb repression in retinoic acid

receptor β silencing, FASEB Journal: Official Publication of the Federation

of American Societies for Experimental Biology, 2013, 27 (4), 1468-1478

57. Fang C., Jian Z. Y., Shen X. F., Wei X. M., Yu G. Z., Zeng X. T. Promoter

Methylation of the Retinoic Acid Receptor Beta2 (RARβ2) Is Associated with

Increased Risk of Breast Cancer: A PRISMA Compliant Meta-Analysis, PLoS

One, 2015, 10 (10):e0140329, doi: 10.1371/journal.pone.0140329

58. Swellam M., Abdelmaksoud M. D., Sayed Mahmoud M., Ramadan A., Abdel-

Moneem W., Hefny M. M. Aberrant methylation of APC and RARβ2 genes

in breast cancer patients., IUBMB Life, 2015, 67 (1), 61-68

59. Kajabova V., Smolkova B., Zmetakova I., Sebova K., Krivulcik T., Bella V.,

Kajo K., Machalekova K., Fridrichova I. RASSF1A Promoter Methylation

Levels Positively Correlate with Estrogen Receptor Expression in Breast

Cancer Patients, Translational Oncology, 2013, 6 (3), 297-304

60. Hagrass H. A,. Pasha H. F., Shaheen M. A., Abdel Bary E. H., Kassem R.

Methylation status and protein expression of RASSF1A in breast cancer

patients, Molecular Biology Reports, 2014, 41 (1),57-65

61. Richter A. M., Walesch S. K., Dammann R. H. Aberrant Promoter

Methylation of the Tumour Suppressor RASSF10 and Its Growth Inhibitory

Function in Breast Cancer, Cancers (Basel), 2016, 8 (3),doi:

10.3390/cancers8030026


199

62. Spitzwieser M., Holzweber E., Pfeiler G., Hacker S., Cichna-Markl M.

Applicability of HIN-1, MGMT and RASSF1A promoter methylation as

biomarkers for detecting field cancerization in breast cancer, Breast Cancer

Research: BCR, 2015, 17 (1):125, doi: 10.1186/s13058-015-0637-5

63. Peterson N. B., Beeghly-Fadiel A., Gao Y. T., Long J., Cai Q., Shu X. O.,

Zheng W. Polymorphisms in tissue inhibitors of metalloproteinases-2 and -3

and breast cancer susceptibility and survival, International Journal of Cancer,

2009, 125 (4), 844-850

64. Radpour R., Barekati Z., Kohler C., Lv Q., Bürki N., Diesch C., Bitzer J.,

Zheng H., Schmid S., Zhong X. Y. Hypermethylation of tumor suppressor

genes involved in critical regulatory pathways for developing a blood-based

test in breast cancer, PLoS One 2011, 6(1):e16080. doi:

10.1371/journal.pone.0016080

65. He J., Chen W., Wu H., Wang M., Wang Y., She X., Song S., Guan H., Wang

X. Downregulation of BCSG1 may correlate with better outcome of

neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer, Oncology Letters

2012, 4(6):1209-1212

66. Gu Y. M., Tan J. X., Lu X. W., Ding Y., Han X., Sun Y. J. BCSG1

methylation status and BCSG1 expression in breast tissues derived from

Chinese women with breast cancer, Oncology, 2008, 74 (1-2), 61-68

67. Anwar S. L., Wahyono A., Aryandono T., Haryono S. J. Caveolin-1 in Breast

Cancer: Single Molecule Regulation of Multiple Key Signaling Pathways,

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP, 2015, 16 (16), 6803-6812

68. Rao X., Evans J., Chae H., Pilrose J., Kim S., Yan P., Huang R.L., Lai H.C.,

Lin H., Liu Y., Miller D., Rhee J. K., Huang Y. W., Gu F., Gray J.W., Huang

T. M., Nephew K. P. CpG island shore methylation regulates caveolin-1

expression in breast cancer, Oncogene, 2013, 32 (38), 4519-4528

69. Huang H. Y., Jiang Z. F., Li Q.X., Liu J. Y., Wang T., Zhang R., Zhao J., Xu

Y. M., Bao W., Zhang Y., Jia L. T., Yang A. G. Inhibition of human breast

cancer cell invasion by siRNA against urokinase-type plasminogen activator,

Cancer Investigation 2010, 28(7):689-697

70. Lampelj M., Arko D., Cas-Sikosek N., Kavalar R., Ravnik M., Jezersek-

Novakovic B., Dobnik S., Dovnik N. F., Takac I. Urokinase plasminogen

activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast

cancer – correlation with traditional prognostic factors, Radiology

and Oncology 2015, 49(4):357-364

71. Ari F., Napieralski R., Ulukaya E., Dere E., Colling C., Honert K., Krüger A.,

Kiechle M., Schmitt M. Modulation of protein expression levels and DNA

methylation status of breast cancer metastasis genes by anthracycline-based

chemotherapy and the demethylating agent decitabine, Cell Biochemistry and

Function 2011, 29(8):651-659

72. Issa J. P, Kantarjian H. M. Targeting DNA methylation, Clinical Cancer

Research, 2009, 15 (12), 3938-3946

73. Baylin S. B., Jones P. A. A decade of exploring the cancer epigenome

– biological and translational implications, Nature Reviews Cancer, 2011,

11 (10), 726-734


200


Streszczenie

Epigenetyka odnosi się do zmian powodujących modyfikacje w ekspresji genów. U człowieka

mechanizmy epigenetyczne dotyczą zarówno białek histonowych, a przez co organizacji chrom-

atyny, jak i samego DNA. Dwie podstawowe modyfikacje epigenetyczne spotykane w DNA to

metylacja i demetylacja cytozyny. Metylacja polega na przyłączeniu grup metylowych do piątego

węgla w cytozynie przy udziale metylotranferaz. Demetylacja jest procesem odwrotnym, jej

istotą jest przemiana zmetylowanej cytozyny z powrotem w cytozynę. Główną rolę w aktywnej

demetylacji DNA odgrywają białka z rodzin TET oraz AID/APOBEC. Nieprawidłowa równo-

waga pomiędzy metylacją i demetylacją DNA z reguły predysponuje do rozwoju chorób

nowotworowych. Hipermetylacja DNA często prowadzi do wyciszenia ekspresji genów

supresorowych, natomiast w wyniku hipometylacji DNA może dochodzić do nadmiernej

ekspresji protoonkogenów. W raku piersi zaburzenie równowagi pomiędzy metylacja i deme-

tylacja DNA może objawiac się: hipermetylacją genów supresorowych (BRCA1, CDKN2A),

hipometylacją onkogenów (BSG1) lub hipometylacją genów o niskiej ekspresji w warunkach

prawidłowych (CAV1, uPA). Leczenie polega na zmianie stopnia metylacji poprzez stosowanie

analogów cytydyny, które hamują działanie metylotransferaz.

Słowa kluczowe: rak piersi, epigenetyka, metylacja DNA, demetylacja DNA, 5–metylocytozyna

Breast cancer in terms of epigenetics

Abstract

Term epigenetics refers to changes, which modify gene expression. In human epigenetic

mechanisms concern histones modifications, and whereby chromatin organization, and DNA

modifications. There are two main epigenetic mechanisms, which are found in DNA: cytosine

methylation and demethylation. Methylation concerns methyl group attachment to fifth cytosine

carbon catalyzed by DNA methyltransferases. Demethylation is an opposite process, which

combines transformation methylated cytosine again to cytosine. The main roles in active DNA

demethylation play TET family proteins and AID/APOBEC family proteins. Impaired balance

between DNA methylation and demethylation usually predisposed to cancer development. DNA

hypermethylation often leads to silence suppressor genes expression, while DNA hypo-

methylation usually increases oncogenes expression. Impaired balance between DNA methy-

lation and demethylation in breast cancer may occur as: hypermethylation of suppressor genes

(BRCA1, CDKN2A), hypomethylation of oncogenes (BSG1) or hypomethylation of genes, which

are low methylated in normal conditions (CAV1, uPA). Treatment depends on change methy-

lation status in DNA through use of cytosine analogs, which inhibit methyltransferases function.

Keywords: breast cancer, epigenetics, DNA methylation, DNA demethylation, 5–methylcytosine

201

Weronika Sikora1, Marlena Kot

2, Monika Klimek

3, Andrzej Fidor

4

Wewnątrzrdzeniowe przerzuty

czerniaka złośliwego:

przypadek 61-letniego pacjenta

1. Nowotwory rdzenia kręgowego

Wśród nowotworów rdzenia kręgowego wyróżniamy procesy

rozrostowe pierwotne, rozwijające się w rdzeniu kręgowym oraz wtórne,

obejmujące przerzuty nowotworów innych narządów. Większość nowo-

tworów rdzenia kręgowego umiejscowiona jest w odcinku piersiowym

kręgosłupa. Biorąc pod uwagę fakt, iż barierę pomiędzy rdzeniem kręgo-

wym a kręgosłupem stanowi opona twarda rdzenia kręgowego, wyróż-

niamy następujący podział guzów:

Guzy zewnątrzoponowe, które obejmują przede wszystkim przerzuty

nowotworów płuc, prostaty, piersi i nerek. Zdecydowanie rzadziej

w tej grupie zdarzają się nowotwory łagodne pierwotne rdzenia

kręgowego, takie jak oponiaki i nerwiaki.

Guzy podoponowe, wśród których wyodrębniamy: guzy zewnątrz-

rdzeniowe, które rozwijają się poza rdzeniem kręgowym oraz guzy

śródrdzeniowe rozwijające się w rdzeniu kręgowym. Należy za-

znaczyć, iż wszystkie guzy wewnątrzrdzeniowe należą do guzów

wewnątrzoponowych. Najważniejszą i najczęściej spotykaną grupą

są glejaki, nowotwory wywodzące się z komórek glejowych i wy-

ściółczaki biorące początek z wyściółki komór i kanału środkowego

1 Weronika Sikora [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice

Neurologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny

w Lublinie, www.umlub.pl/ 2 Marlena Kot [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice


w Lublinie, www.umlub.pl/ 3 Monika Klimek [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice


w Lublinie, www.umlub.pl/ 4 dr n. med. Andrzej Fidor [email protected], Studenckie Koło Naukowe Przy Katedrze i Klinice


w Lublinie, www.umlub.pl/

Weronika Sikora, Marlena Kot, Monika Klimek, Andrzej Fidor

202

rdzenia kręgowego. Śródrdzeniowe zmiany przerzutowe zdarzają się

niezwykle rzadko.

Powyższy podział guzów rdzenia kręgowego ma duże znaczenie w od-

niesieniu do wyboru metody odpowiedniego leczenia chirurgicznego, ale

również pozwala na różnicowanie guzów pod względem symptomatologii [1].

1.1. Symptomatologia guzów rdzenia kręgowego

W praktyce lekarskiej bardzo dużą rolę odgrywa umiejętność odróżniania

guzów wewnątrzrdzeniowych od zewnątrzrdzeniowych. Szczególną wartość

odgrywają objawy prezentowane przez pacjenta oraz badanie neurologiczne,

dzięki którym można wstępnie określić położenie guza, co pozawala na

wybranie odpowiedniej ścieżki diagnostycznej i metody leczenia pacjentów.

Zarówno w przypadku guzów wewnątrzrdzeniowych, jak i zewnątrz-

rdzeniowych objawy zależą od umiejscowienia zmian patologicznych

w rdzeniu kręgowym. Guzy zewnątrzrdzeniowe lokalizują się w obrębie

kilku segmentów kręgosłupa. Uciskając na rdzeń kręgowy wywołują one

powstanie objawów ogniskowego uszkodzenia. Najczęstszą dolegliwością

pacjentów zgłaszających się do lekarza pierwszego kontaktu jest silny ból

ograniczony do pewnego obszaru, który nie ustępuje po zastosowaniu

środków farmakologicznych przeciwbólowych oraz zabiegów fizyko-

terapeutycznych. Bóle mogą mylnie nasuwać podejrzenie zespołu bólowego

rwy kulszowej, półpaśca, czy nawet dusznicy bolesnej [1]. Mogą wystąpić

również takie objawy jak drętwienie, mrowienie, trudności przy ruchach

kończyn, zaburzenia funkcji zwieraczy. Guzy wewnątrzrdzeniowe naj-

częściej wywołują rozszczepienne zaburzenia czucia oraz zaburzenia czucia

głębokiego – położenia i wibracji. Powodują także na poziomie uszkodzenia

rdzenia kręgowego objawy niedowładu wiotkiego kończyn z zanikiem

mięśni, i niedowład spastyczny poniżej poziomu uszkodzenia. Natomiast

w badaniu neurologicznym stwierdza się wygaśnięcie odruchów własnych

mięśni, zaopatrywanych przez odcinki rdzenia objęte procesem nowo-

tworowym. Objawy postępują niezwykle szybko, co jest wynikiem nieod-

wracalnego niszczenia tkanki rdzenia kręgowego przez guz. W tym wypadku

również mogą wystąpić zaburzenia funkcji zwieraczy. Pomimo, iż guzy

wewnątrzrdzeniowe i zewnątrzrdzeniowe mogą dawać odmienne mani-

festacje, należy pamiętać, iż objawy przez nie wywoływane są nieswoiste

i nie stanowią podstawy do pewnego rozpoznania. Ostateczną diagnozę

można postawić dopiero po wykonaniu odpowiednich badań obrazowych

i histopatologicznych.

Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek 61-letniego pacjenta

203

1.2. Diagnostyka guzów rdzenia kręgowego

Badanie neurologiczne, które obejmuje badanie podmiotowe (wywiad)

i badanie przedmiotowe, jest podstawową metodą diagnostyczną w neuro-

logii. Umożliwia ono diagnostykę topograficzno-etiologiczną układu

nerwowego, dzięki której można określić dokładną lokalizację ogniska

zaburzeń [2]. Najważniejszym badaniem diagnostycznym procesów

rozrostowych kanału kręgowego jest rezonans magnetyczny (MR) [7].

Badanie metodą rezonansu magnetycznego jest najlepszą metodą pozwa-

lającą na odróżnianie guzów wewnątrzrdzeniowych od zewnątrzrdzeniowych

oraz wewnątrzkanałowych od zewnątrzkanałowych. Cechuje się wysoką

rozdzielczością tkankową, dzięki czemu uwidacznia struktury kanału

kręgowego na całej długości. Pozwala na precyzyjne zlokalizowanie guza,

ocenę jego wielkości oraz położenia względem kręgosłupa, a także określa

stopień nacieczenia kręgów i tkanek przykręgosłupowych. Dzięki podaniu

środka kontrastowego można odróżnić strefę obrzęku od masy guza

w przypadku zmian śródrdzeniowych, przez co uwidacznia zmianę w spo-

sób bezpośredni [3]. Ważną zaletą jest to, że badanie rezonansem magne-

tycznym nie jest obarczone promieniowaniem jonizującym. Bezwzględnym

przeciwwskazaniem do wykonania tego badania są wszczepione urządzenia

elektryczne i elektroniczne, między innymi rozrusznik serca i neuro-

stymulator. U pacjentów z tej grupy konieczne jest podjęcie innej drogi

diagnostycznej. Z dostępnych badań obrazowych wykonuje się mielografię,

która jest wskazana u pacjentów niekwalifikujących się do badania

rezonansem magnetycznym. Jest to metoda rentgenologiczna, służąca do

uwidocznienia kanału kręgowego, poprzez wprowadzenie środka kontrasto-

wego drogą nakłucia lędźwiowego bądź zbiornika wielkiego w odcinku

szyjnym. Obecnie nie jest metodą stosowaną standardowo za względu na

dużą inwazyjność. Należy wspomnieć również o badaniu radiologicznym

(RTG), które nadal jest nieocenioną i najbardziej dostępną przesiewową

metodą diagnostyczną zmian dotyczących elementów kostnych kręgosłupa.

W przypadku zmian umiejscowionych w rdzeniu kręgowym, może

wykazywać poszerzenie kanału kręgowego świadczące o obecności

patologii w danym miejscu rdzenia [4]. Kolejnym badaniem jest tomografia

komputerowa (TK), która również pozwala uzyskać obraz struktur

kostnych i stawowych, jednak jest nieprzydatna w diagnostyce guzów

wewnątrzrdzeniowych. Na jej podstawie można jedynie pośrednio orzekać

o obecności guza w kanale kręgowym [1]. Wspomniane metody w odróż-

nieniu od rezonansu magnetycznego nie pozwalają na precyzyjne określe-

nie położenia guzów rdzenia kręgowego, a ponadto są to badania inwa-

zyjne. Dlatego też metodą z wyboru w diagnozowaniu nowotworów


204

rdzenia kręgowego jest rezonans magnetyczny, który także pozwala na

wczesne wykrywanie zmian, co umożliwia podjęcie odpowiedniego leczenia.

1.3. Przerzuty nowotworowe do rdzenia kręgowego

Guzy przerzutowe nowotworów złośliwych do rdzenia kręgowego

występują u 5% pacjentów i najczęściej są zlokalizowane w obrębie

trzonów kręgów i przestrzeni nadtwardówkowej. Tylko 2-4% guzów jest

umiejscowiona wewnątrzoponowo, a jedynie 1-2% śródrdzeniowo [5].

Najczęściej są to przerzuty nowotworów złośliwych płuc, prostaty, piersi

i nerek. Należy zaznaczyć, iż objawy wynikające z obecności przerzutów

w rdzenia kręgowym są niecharakterystyczne, mogą manifestować się

objawami bólowym, zaburzeniami ruchowymi i zaburzeniami czucia

zarówno powyżej, jak i poniżej umiejscowienia zmiany patologicznej.

2. Cel pracy

Celem niniejszej pracy było przedstawienie rzadkiej sytuacji klinicznej,

którą jest występowanie przerzutów czerniaka złośliwego do rdzenia

kręgowego. Praca opisuje wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośli-

wego opierając się na opisie przypadku pacjenta z tym nowotworem.


Podstawą opisu indywidualnego przypadku pacjenta była historia

choroby, analiza badań, wywiad z pacjentem i personelem medycznym.

Artykuł został uzupełniony danymi z dostępnej literatury medycznej oraz

publikacji z bazy MEDLINE/PubMed.

4. Czerniak złośliwy

Czerniak złośliwy jest nowotworem skóry, błon śluzowych lub błony

naczyniowej oka, wywodzący się z komórek barwnikowych skóry – mela-

nocytów. Zazwyczaj powstaje z już istniejących ognisk melanocytowych:

znamion barwnikowych wrodzonych, znamion barwnikowych nabytych,

złośliwej plamy soczewicowatej. Jednakże skóra pozornie niezmieniona

również może być punktem wyjścia czerniaka złośliwego. Wyróżniamy

następujące typy czerniaka skóry:

Szerzący się powierzchownie (60-70%);

Guzkowy (10-30%);

Czerniak z plamy soczewicowatej (5-10%);

Czerniak podpaznokciowy (5%) [8].

Czerniak złośliwy stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośli-

wych. Najczęściej występuje u osób w średnim wieku. Pomimo tego, iż nie


205

jest najczęstszym nowotworem, to częstotliwość jego występowania u rasy

białej wzrasta o około 10% rocznie, a w Polsce co roku odnotowuje się

około 1800 nowych zachorowań. Śmiertelność z powodu tego nowotworu

sięga 30-40%. Średnie przeżycie od czasu pojawienia się przerzutów

wynosi około 6 miesięcy [8]. Przerzuty mogą pojawić się natychmiast lub

nawet po upływie kilkudziesięciu lat. Najczęstszymi miejscami przerzutów

czerniaka złośliwego są: okoliczne węzły chłonne, mózg, płuca, wątroba,

kości, jelita, śledziona, nerki, nadnercza, a także może dawać przerzuty

podskórne. W większości przypadków, miejscem przerzutów czerniaka

złośliwego w ośrodkowym układzie nerwowym jest mózgowie, przerzuty

do rdzenia kręgowego zdarzają się niezwykle rzadko [6].

5. Opis przypadku

Pacjent, lat 61, został przyjęty na Oddział Neurologii Wojewódzkiego

Szpitala Specjalistycznego w Lublinie z powodu następujących objawów:

gwałtownie postępujący niedowład kończyn dolnych;

zaburzenia czucia od dermatomu Th8/Th9 w dół;

ból w okolicy kręgosłupa piersiowego.

Pacjent w trybie pilnym został poddany badaniu rezonansu magne-

tycznego, który wykazał obecność guza wewnątrzrdzeniowego na wys-

okości wyrostków kolczystych Th7-Th8 z poszerzeniem kanału centralnego

powyżej i poniżej zmiany na wysokości trzonów kręgów Th5 do Th11.

Zmiana została pierwotnie oceniona jako wyściółczak (ependymoma).

Pacjent został skierowany do Kliniki Neurochirurgii Samodzielnego

Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie, gdzie został zakwalifi-

kowany do leczenia operacyjnego w trybie przyspieszonym ze względu na

szybko narastające objawy niedowładu kończyn dolnych. Leczenie opera-

cyjne polegało na wycięciu łuków kręgów Th7 i Th8 i mikroskopowym

usunięciu guza wewnątrzrdzeniowego z dostępu pomiędzy pęczkami

smukłymi.

Kontrolny rezonans magnetyczny został wykonany 9 dni po zabiegu

operacyjnym (Rys. 1, 2, 3). Badanie uwidacznia przestrzeń płynową poło-

żoną śródrdzeniowo na wysokości trzonów kręgów Th8/Th9 o wymiarach

ok. 13x7x6mm (CCxRLxAP), która najprawdopodobniej odpowiada loży

pooperacyjnej. Wokół loży widoczna jest strefa wzmocnienia pokon-

trastowego świadcząca prawdopodobnie o świeżych zmianach poopera-

cyjnych. Loża pooperacyjna otoczona jest strefą podwyższonego sygnału

na obrazach T2- zależnych. Świeże zmiany pooperacyjne z cechami

wzmożenia pokontrastowego stwierdzono w tkankach miękkich grzbietu na

poziomach operowanych.


206

Rysunek 1. MR kręgosłupa piersiowego, widok z boku, obraz T2 zależny. Źródło: Własność

Zakładu Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie

Rysunek 2. MR kręgosłupa piersiowego (widok z przodu). Źródło: Własność Zakładu Radiologii

Zabiegowej i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie


207

Rysunek 3. MR kręgosłupa piersiowego, widok z boku, obraz T1 zależny. Źródło: Własność

Zakładu Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie

Wykonane badanie histopatologiczne usuniętej zmiany wykluczyło

pierwotne podejrzenie etiologii guza i wykazało, iż jest to ognisko przerzu-

towe z nieznanego klinicznie czerniaka złośliwego.

Celem dalszego leczenia, pacjent został skierowany do Centrum Onko-

logii Ziemi Lubelskiej im. Świętego Jana z Dukli, na Oddział Onkologii,

gdzie został zakwalifikowany do paliatywnego napromieniania rdzenia

kręgowego w odcinku kręgosłupa Th6-Th10 do dawki 2000 cGy/g (5x400

cGy). Podano dwukrotnie w odstępie 3 tygodni 4 mg kwasu

zoledronowego. Pacjent został również poddany chirurgicznemu usunięciu

zmiany melanocytowej znajdującej się na prawym ramieniu, podejrzanej

o ognisko pierwotne czerniaka. Makroskopowo zmiana na powierzchni

skóry stanowiła plamę barwy biało-szarej, nieregularnie wybarwioną,

nieostro odgraniczoną od tkanek otaczających, obwodowo wyniosłą,

o wymiarach 1,6x1,4 cm. Usunięta zmiana została rozpoznana jako

melanoma malignom nodulare (czerniak złośliwy guzkowy) o wertykalnej

fazie wzrostu, w skali Breslowa stopień II (0,9cm) i stopniu II w skali

Clarka, bez owrzodzeń, ze średnioobfitymi naciekami limfocytarnymi, bez

cech inwazji naczyń i liczbie figur podziału równej 1/mm³. Pacjent

pozostawał pod stałą kontrolą Poradni Onkologicznej. Po upływie około 4

miesięcy, pacjent zgłosił się do Szpitalnego Oddziału Ratunkowego

z powodu zatrzymania moczu. W badaniu neurologicznym pacjent był

niezorientowany allo-psychicznie, częściowo zorientowany autopsy-


208

chicznie. Pacjent został skierowany do Kliniki Neurologii Samodzielnego

Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie. W Klinice Neurologii

badaniem neurolo-gicznym stwierdzono:

pobudzenie psychoruchowe;

porażenie kończyn dolnych;

zaburzenia mowy o typie dysfazji;

brak odruchów ścięgnistych z kończyn dolnych;

zaburzenia wszystkich rodzajów czucia od Th8 w dół;

mniejsze napięcie mięśni w lewej kończynie górnej. W badaniu fizykalnym stwierdzono także liczne guzki podskórne na

całym ciele, część z nich z objawami krwawienia, dawały one obraz prawdopodobnych ognisk metastatycznych czerniaka. Zastosowane leczenie przeciwobrzękowe złagodziło pobudzenie psychoruchowe. Wykonano także zabieg cewnikowania pęcherza moczowego. Pacjent zgłaszał także objawy dyskomfortu ze strony jamy brzusznej. Wykonano badanie MR głowy oraz TK jamy brzusznej. W badaniu MR głowy stwierdzono rozsiane guzkowe zmiany ogniskowe ulegające silnemu wzmocnieniu kontrastem w obrębie wyściółki komór bocznych oraz podnamiotowo w lewej półkuli móżdżku, w okolicy przewodu słuchowego wewnętrznego lewego przy komorze IV. Układ komorowy symetryczny, nieposzerzony i nieprzemieszczony. Bez cech wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Całość obrazu przemawiająca za procesem metastatycznym (Rys. 4, 5).


209

Rysunek 4 MR głowy w projekcji strzałkowej. Źródło: Własność Zakładu Radiologii Zabiegowej

i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie

Rysunek 5 MR głowy w projekcji czołowej. Źródło: Własność Zakładu Radiologii Zabiegowej

i Neuroradiologii SPSK4 w Lublinie

Badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej wykazało rozsiane

procesy w węzłach chłonnych pachowych, nadnerczach, wątrobie, jamie

otrzewnej i przestrzeni zaotrzewnowej oraz wznowę w kanale kręgowym

na wysokości Th7-Th9. W związku z procesem metastatycznym, zakwali-

fikowano pacjenta do napromieniania paliatywnego mózgowia, lecz pacjent

nie wyraził na to zgody.

6. Wnioski

1. Czerniak złośliwy jest nowotworem niezwykle inwazyjnym o wyjąt-

kowo dużej zdolności do rozprzestrzeniania się. Najważniejszą rolę

w walce z czerniakiem odgrywa profilaktyka obejmująca stosowanie

kremów z filtrami o wysokim stopniu ochrony przed promienio-

waniem UVA i UVB, a także systematyczna kontrola istniejących

znamion melanocytowych.

2. Guzy wewnątrzrdzeniowe są bardzo rzadkie, należy je jednak brać pod

uwagę w diagnostyce różnicowej w przypadku nieswoistych objawów

klinicznych. Należy pamiętać, iż niecharakterystyczne objawy guzów


210

rdzenia kręgowego opóźniają ustalenie właściwej diagnozy, a to

z kolei ma istotny wpływ na pogorszenie rokowania. Biorąc pod

uwagę fakt, iż zachorowalność na czerniaka złośliwego skóry wciąż

rośnie, przypadki podobne do opisanego mogą zdarzać się częściej,

należy zachować ostrożność w diagnostyce, w szczególności u pacjen-

tów z rozpoznanym wcześniej czerniakiem złośliwym i prezentu-

jących objawy guza rdzenia kręgowego, co może stanowić o obec-

ności przerzutów.

3. W przeciwieństwie do guzów zewnątrzrdzeniowych, guzy śród-

rdzeniowe prowadzą w bardzo szybkim czasie do niedowładu

kończyn, a także gwałtownie postępującego zaburzenia wszystkich

rodzajów czucia.

4. Metodą z wyboru w leczeniu guzów rdzenia kręgowego jest

chirurgiczne usunięcie zmiany.

5. Rezonans magnetyczny jest badaniem o nieocenionej wartości

diagnostycznej guzów wewnątrzrdzeniowych. Należy jednak pa-

miętać, że żadne badanie obrazowe nie daje możliwości odróżnienia

zmian pierwotnych od wtórnych rdzenia kręgowego, a tym bardziej

określenia ich dokładnej morfologii, co dowodzi, iż rezonans

magnetyczny jest badaniem czułym, ale nie swoistym.

6. Od wielu lat bezcenną wartość w stawianiu pewnej diagnozy ma

badanie histopatologiczne, które określa dokładną morfologię zmiany,

a w przypadku nowotworów rdzenia kręgowego zazwyczaj możliwe

jest jego wykonywanie jedynie śródoperacyjnie, bądź post mortem.

Literatura

1. Schirmer M. Neurochirurgia. Wroclaw, 1998, s. 116-124

2. Allan H., Ropper R. D. Adams and Victor's principles of neurology, New

York: McGraw-Hill Medical Pub. Division, 2005

3. Poniatowska R. Guzy śródkanałowe w obrazie MR, Postepy w psychiatrii I

Neurologii, 5, 1996, s. 23-29

4. Pruszyński B. Diagnostyka obrazowa, Warszawa: PZWL, 2011, s. 623-624

5. Kopaczewski B. Rozprawa na stopień doktora nauk medycznych, Rokowanie

i wyniki leczenia chorych z przerzutami nowotworów do kręgosłupa – analiza

kliniczna, Poznań, 2012, s. 8-14

6. Ishii T. T. K. Intramedullary spinal cord metastases of malignant melanoma:

an autopsy case report and review of the literature, Clin. Neuropathology,

2010, Abstract

7. Lin Sun Y. S. Easily misdiagnosed delayed metastatic intrspinal extradural

melanoma of the lumbar spine: A case repot and review of the literature,

Oncol Lett, 2013, s. 1-4

8. Iżycki D. Współczesne poglądy na czynniki ryzyka i profilaktykę czerniaka

złośliwego, http://www.wco.pl/pp/files/download/czerniak_dr_izycki.pdf


211

Wewnątrzrdzeniowe przerzuty czerniaka złośliwego: przypadek

61- letniego pacjenta

Streszczenie

Najczęstszym w ośrodkowym układzie nerwowym miejscem przerzutów czerniaka złośliwego

jest mózg. Przerzuty wewnątrzrdzeniowe są niezwykle rzadkie.

Pacjent, lat 61, hospitalizowany w Oddziale Neurologii z objawami silnego bólu w odcinku

piersiowym kręgosłupa i niedowładem kończyn dolnych. Przeprowadzone badanie diagnostyczne

rezonansu magnetycznego wykazało obecność guza wewnątrzrdzeniowego na wysokości wy-

rostków kolczystych Th7-Th8, najprawdopodobniej o charakterze wyściółczaka (ependymoma).

Pacjent został zakwalifikowany do leczenia operacyjnego w Klinice Neurochirurgii w celu

usunięcia zmiany. Wykonane badanie histopatologiczne wykluczyło pierwotne podejrzenie

etiologii guza i wykazało, iż jest to ognisko przerzutowe czerniaka złośliwego z nieznanego wów-

czas ogniska pierwotnego.

Artykuł ma na celu przedstawienie trudnej ścieżki diagnostycznej w rozpoznawaniu przerzutów

do rdzenia kręgowego oraz przedstawia metody leczenia i znaczenie badań obrazowych

w rozpoznawaniu guzów wewnątrzrdzeniowych.

Słowa kluczowe: czerniak złośliwy, nowotwory rdzenia kręgowego, przerzuty wewnątrz-

rdzeniowe, guzy wewnątrzrdzeniowe

Intraspinal metastases of malignant melanoma: a case of 61-year-old

patient

Abstract

The most common location of melanoma malignum metastasis in central nervous system is brain.

Intramedullary spinal cord metastasis is extremely rare.

A case of 61-year-old male patient, hospitalized at The Neurology Department with strong back

pain localized in thoracic part and paresis of lower limbs. Magnetic resonance imaging (MRI)

demonstrated intramedullary spinal cord tumor at the TH7/Th8 level, primary considered as

ependymoma. Patient was qualified for the surgical treatment at The Neurosurgery Department.

Histopathological examination excluded primary suspicion and revealed metastases of clinically

unknown melanoma malignum.

This article presents difficult diagnostic procedures of intraspinal metastases; it presents methods

of treatment and relevance of imaging examination in recognition of intramedullary metastases.

Keywords: malignant melanoma, spinal axis tumors, intraspinal metastases, intraspinal tumors

212

Magdalena Amarowicz1, Marcin Urbańczuk

2, Katarzyna Schab

3

Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka

występowania choroby nowotworowej

1. Wstęp

Liczba zachorowań na cukrzycę i nowotwory zarówno w Polsce jak i na

świecie stale rośnie. Według danych statystycznych co 10 sekund na

świecie stawiane jest rozpoznanie cukrzycy. Międzynarodowa Federacja

Cukrzycy (IDF) w 2015roku podała, że na to schorzenie choruje aż

415milionów osób, z czego w Polsce ok. 3 miliony, w tym ok. 1 milion nie

jest świadomy obecności choroby. Prognozy na najbliższe lata nie są

pocieszające. Szacuje się, że w 2040r liczba cukrzyków na świecie

wzrośnie do 642 milionów [1]. Nie dziwi zatem fakt, że cukrzyca jako

pierwsza w historii została uznana przez Organizację Narodów Zjedno-

czonych (ONZ) za epidemię [2]. Podobnie kształtuje się sytuacja dotycząca

chorób nowotworowych. W 2012roku na świecie rozpoznano ponad 14

milionównowotworów. Szacuje się, że w 2020roku nowotwory zostaną

zdiagnozowane u ponad 17 milionów ludzi. Zarówno cukrzyca jak i cho-

roby nowotworowe zaliczane są do chorób cywilizacyjnych. W większości

przypadków dotyczą osób starszych oraz często współistnieją ze sobą.

Próby wyjaśnienia wpływu cukrzycy jak i innych zaburzeń gospodarki

węglowodanowej na wzrost ryzyka rozwoju choroby nowotworowej

stanowią w ostatnim czasie przedmiot licznych badań naukowych. Przez

wiele lat istniały sprzeczne informacje na ten temat.Najnowsze doniesienia

naukowe potwierdzają istnienie zależności między zaburzeniami

gospodarki węglowodanowej a występowaniem nowotworów w różnej

lokalizacji. Istnieją także dane na temat zwiększonej umieralności na

nowotwór złośliwy osób z cukrzycą w porównaniu do osób bez cukrzycy.

[email protected], Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej UM w Lublinie,

II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, UM w Lublinie,

www.patomorfologia.lublin.pl [email protected], Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej UM w Lublinie, I Wydział

Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, UM w Lublinie [email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej UM w Lublinie, II Wydział Lekarski

z Oddziałem Anglojęzycznym, UM w Lublinie, www.immunologia.am.lublin.pl

Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby nowotworowej

213

2. Cel pracy i metody

Celem pracy było przedstawienie aktualnych doniesień naukowych na

temat związku między cukrzycą a wzrostem częstości występowania

nowotworów. W tym celu dokonano przeglądu aktualnej literatury.

3. Czynniki zwiększające ryzyko nowotworzenia u chorych

z cukrzycą

Nie od dziś znany jest związek między cukrzycą a zwiększonym

ryzykiem rozwoju nowotworów w różnych lokalizacjach. W związku z tym

prowadzone są liczne badania wyjaśniające mechanizmy tych zależności.

Należą do nich przede wszystkim otyłość i związana z nią insulino-

oporność, hiperinsulinizm, przewlekła hiperglikemia, towarzyszący stan

zapalny, wzrost stężenia IGF-1 oraz stres oksydacyjny. Dodatkowym

czynnikiem, nie do końca określonym, pozostają stosowane w leczeniu

cukrzycy preparaty i ich potencjalne kancerogenne działanie.

3.1. Otyłość i towarzysząca jej insulinooporność

Nadwaga i otyłość stanowią istotny problem w społeczeństwie. Znaczny

rozwój cywilizacji sprawił, że odsetek ludzi otyłych stale rośnie. Wg

danych WHO z 2014 roku nadwagę stwierdzono u ponad 1,9 miliarda osób

dorosłych, z czego ok. 600 milionów stanowili dorośli z BMI > 30kg/m2.

Przeprowadzone w ostatnich latach badania wykazały, że występowanie

otyłości ma wpływ na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów, w prze-

ważającej większości przewodu pokarmowego. Warto wspomnieć, że

tkanka tłuszczowa człowieka w warunkach fizjologicznych pełni ważne

funkcje dla organizmu jednak zgromadzona w nadmiarze bierze udział

w wielu niekorzystnych patomechanizmach. Syntetyzuje między innymi

takie substancje jak adiponektyna czy leptyna. O ile adiponektyna ma

działanie korzystne, ponieważ zmniejsza insulinooporność i chroni przed

utrzymującym się stale stanem zapalnym, to w przypadku otyłości

zmniejsza się jej synteza w adipocytach. Poziom krążącej w osoczu leptyny

istotnie zależy od zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie. Im więcej

tkanki tłuszczowej tym wyższy poziom leptyny we krwi. Jako pierwsi

wpływ zwiększonego poziomu leptyny na proces nowotworzenia

zaobserwowali Nakao i wsp. w 1998 roku, kiedy to odkryli ekspresję

receptora dla leptyny w komórkach białaczki limfoblastycznej [3]. Istotnym

zjawiskiem w procesie rozwoju nowotworów jest takżeangiogeneza.

Udowodniono, że leptyna jest ważnym czynnikiem proangiogennym

o czym świadczy wzrost ekspresji mRNA leptyny w czasie hipoksji, która

jest istotnym inicjatorem angiogenezy [4]. Leptyna na dwa różne sposoby

wpływa na proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Po pierwsze

Magdalena Amarowicz, Marcin Urbańczuk, Katarzyna Schab

214

zwiększa syntezę znanych czynników angiogennych – VEGF, FGF. Po

drugie wiąże się z receptorami dla leptyny na powierzchni komórek

śródbłonka i mięśni gładkich naczyń, promując ich proliferację [5].

Dodatkowo leptyna indukuje ekspresję genów enzymów proteolitycznych,

które rozpuszczając macierz zewnątrzkomórkową ułatwiają rozprzestrze-

nianie się nowych naczyń krwionośnych w obrębie nowotworu, a także

umożliwiają rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych i tworzenie

przerzutów [6]. W badaniach in vitro udowodniono wpływ leptyny na

proliferację komórek raka piersi [7]. Ishikawa i wsp. w 2004 roku wykazali

istnienie zależności między ekspresją LEP i LEPR a obecnością zmian

przerzutowych. Na lepsze rokowanie wpływ miał niższy poziom ekspresji

leptyny i jej receptora [8]. Również w przypadku raka jelita grubego

potwierdzono wpływ leptyny na jego rozwój. W badaniach in vitro po-

twierdzono mitogenne, antyapoptotyczne i stymulujące wzrost nowotworu

działanie leptyny [9]. Podobne spostrzeżenia opisano w odniesieniu do raka

trzonu macicy. Dallal i wsp. podobnie jak inni autorzy wykazali, że

częstość występowania raka endometrium zwiększa się wraz ze wzrostem

stężenia leptyny w surowicy krwi [10]. Renehan i wsp. przedstawili

metaanalizę danych ze 141 doniesień naukowych, stwierdzając wzrost

ryzyka zachorowalności na nowotwory w różnych lokalizacjach u osób

otyłych obu płci [11].

Zaburzenia metabolizmu glukozy w przebiegu otyłości prowadzą do

rozwoju insulinooporności na drodze dwóch głównych mechanizmów

patogenetycznych: zwiększonego wytwarzania wolnych kwasów

tłuszczowych (WKT) oraz nadprodukcji czynników prozapalnych przez

komórki tkanki tłuszczowej [12]. Zbyt duży dowóz materiału energe-

tycznego w postaci WKT i glukozy do komórki sprzyja nadmiernej

produkcji reaktywnych form tlenu, które uszkadzają poszczególne

elementy budowy komórek. Aby uchronić się przed tym negatywnym

wpływem wolnych rodników, komórki ograniczają liczbę receptorów dla

insuliny sprzyjając rozwojowi insulinooporności [13]. U osób otyłych

zaobserwowano dodatkowo wzmożoną aktywność szlaków prozapalnych

kinazy IKK-β i JNK1, które obniżają wrażliwość tkanek organizmu na

insulinę [14].

3.2. Hiperinsulinizm i przewlekła hiperglikemia

Przewlekła hiperglikemia z jaką mamy do czynienia w cukrzycy na drodze różnych mechanizmów wpływa na rozwój nowotworów. Przede wszystkim nasila procesy zachodzące w komórkach w czasie kancero-genezy. Zwiększa aktywność czynników wzrostu jak na przykład GDNF (glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów), EGF (epidermalnego czyn-nika wzrostu) [15, 16], które odgrywają rolę w procesie patogenetycznym


215

powikłań angiopatycznych w przebiegu cukrzycy a dodatkowo stymulują proliferację komórek nowotworowych. Do innych mechanizmów zaliczamy stymulowanie powstawania AGEs, czyli końcowych produktów zaawansowanego procesu glikacji, inicjowanie stresu oksydacyjnego, zwiększenie aktywności kinazy białkowej C.Połączenie AGEs ze swoimi receptorami na błonach komórkowych prowadzi do zainicjowania pro-cesów zapalnych w komórkach oraz aktywacji makrofagów i neutrofilów, a także stymuluje uwalnianie cytokin i czynników wzrostu, skutkiem czego jest wzmożona proliferacja komórkowa oraz zwiększone ryzyko powsta-wania mutacji nowotworowych [17]. Niezwykle ważną rolę w procesie nowotworzenia inicjowanym hiperglikemią odgrywa kinaza proteinowa C,

a szczególnie jej izoforma 2. Wpływa ona na regulacje procesów trans-krypcji genów, co może prowadzić do zwiększenia liczby powstających mutacji nowotworowych. Dodatkowo zwiększa ona ekspresję VEGF

i TGF- [18]. Efektem przewlekłej hiperglikemii jest wzrost wytwarzania wolnych rodników tlenowych w mitochondriach co prowadzi do aktywacji całej kaskady zaburzeń, mających znaczenie w procesie kancerogenezy [19, 20, 21]. Wolne rodniki tlenowe mogą uszkadzać DNA, białka, lipidy, zwiększając ryzyko rozwoju chorób nowotworowych [22]. Podwyższony poziom glukozy w organizmie zmniejsza całkowitą pojemność antyoksy-dacyjną osocza (TRAP), przez co upośledza proces usuwania wolnych rodników z organizmu [22]. W 2009 roku Stocks i wsp. w badaniu obejmującym ponad 500tyś. osób, stwierdzili wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu oraz zwiększone ryzyko zgonu z powodu nowotworu u osób ze zwiększoną glikemią na czczo [23]. W licznych badaniach wykazano pozytywną korelację między występowaniem nowotworu a zwiększoną wartością HbA1c [24, 25].

Hiperinsulinizm wynika przede wszystkim z narastającego stanu insulinooporności, będącego efektem nadwagi i otyłości, a któremu towa-rzyszy podwyższony poziom glukozy we krwi. Insulina posiada działanie mitogenne, szczególnie w warunkach insulinooporności, kiedy jej poziom jest znacznie podwyższony. Znacznie zwiększone stężenie insuliny wzma-ga aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), ponadto aktywuje transferazę farnezylową, zwiększając ilość białka Ras [19, 26, 27]. W wielu doniesieniach naukowych potwierdzono wpływ zwię-kszonego stężenia insuliny na wzrost ryzyka występowania nowotworów. Pesani przeprowadziła metaanalizę, na podstawie, której wykazała zwię-kszone ryzyko rozwoju raka trzustki, jelita grubego i piersi u pacjentów z hiperinsulinemią [28]. Podobnie Kaaks i wsp. oraz Ma i wsp. w swoich badaniach potwierdzili zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego u pacjentów ze zwiększonym stężeniem peptydu C we krwi [29, 30].


216

3.3. Wzrost IGF-1

IGF-1 spełnia podobną rolę w organizmie jak insulina – zwiększa

syntezę białka w komórce oraz hamuje proces apoptozy. Należy pamiętać,

że obecna w cukrzycy przewlekła hiperglikemia zwiększa syntezę IGF-1

w komórkach tkanki tłuszczowej [31]. Występująca w przebiegu cukrzycy

hiperinsulinemia prowadzi do aktywacji receptorów dla IGF-1, powodując

zwiększoną proliferację komórek, w tym nowotworowych. Ponadto wpły-

wa na przemieszczanie się komórek nowotworowych i tworzenie odległych

przerzutów [32, 33]. Aktualnie przeważa pogląd, że oddziaływanie insuliny

na receptory dla IGF-1 jest jednym z kluczowych patomechanizmów

inicjacji i progresji nowotworów u pacjentów z cukrzycą [34]. Potwier-

dzeniem tego stwierdzenia są badania prezentujące niskie ryzyko wystą-

pienia nowotworów u osób z obniżonym stężeniem insuliny i IGF-1 [35].

Podobnie, stosowanie diety ubogokalorycznej sprzyja utrzymywaniu

niskiego stężenia insuliny we krwi co hamuje proces nowotworzenia

[36].„Ochronę” przed rozwojem nowotworów wykazano także u pacjentów

z zespołem Larona – u których występuje wrodzony defekt wytwarzania

receptorów dla hormonu wzrostu [37].

3.4. Przewlekły stan zapalny

Nadwaga i otyłość występują coraz częściej w populacji świata. Należą

one do jednych z głównych przyczyn rozwoju cukrzycy. U osób

z prawidłową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie pełni ona wiele

istotnych funkcji koniecznych dla optymalnej aktywności organizmu.

W przypadku otyłości komórki tkanki tłuszczowej syntetyzują czynniki

typowe dla procesu zapalnego, jak np.: naczyniowe i międzykomórkowe

czynniki adhezyjne, czynniki chemotaktyczne dla monocytów, czynnik

martwicy nowotworówα, interleukinę 1 i 6 oraz adipokiny, które w sposób

pośredni stymulują wytwarzanie prozapalnych cytokin. Dochodzi do

wzrostu stężenia białka C-reaktywnego i zmniejszenia stężenia korzystnie

działającej adiponektyny, która wywiera działanie ochronne przed

procesem zapalnym a także zmniejsza insulinooporność tkanek [38].

Przewlekły stan zapalny prowadzi do rozwoju oporności tkanek na

insulinę, utrzymującej się hiperglikemii, których konsekwencją jest

nadmierne wytwarzanie insuliny przez wyspy trzustki. Jak opisano powyżej

hiperinsulinemiana drodze różnych mechanizmów wywiera działanie

mitogenne a więc sprzyja rozwojowi nowotworów.


217

4. Cukrzyca a zapadalność na nowotwory

Opisane powyżej mechanizmy patogenetyczne występujące w przebiegu

cukrzycy, sprzyjają rozwojowi nowotworów w różnych lokalizacjach.

W ostatnich latach powstało wiele prac naukowych, w których poszu-

kiwano zależności między cukrzycą a częstością występowania nowo-

tworów złośliwych. W 2012 roku Łukasiewicz i wsp. poddali retro-

spektywnej analizie historie chorób 1087 pacjentów z cukrzycą typu 2

celem wyodrębnienia grupy osób, u których w trakcie trwania choroby

wykryto nowotwór złośliwy. Obecność nowotworu wykazano u 64 osób.

W analizowanej przez autorów grupie najczęściej występowały nowotwory

nerki, jelita grubego, piersi i macicy. 80% badanych pacjentów z wykrytą

chorobą nowotworową i współistniejącą cukrzycą było otyłych lub

z nadwagą [39]. Huxley i wsp. w 2005 roku przeprowadzili metaanalizę 36

prac naukowych, wykazując zwiększone ryzyko zachorowania na raka

trzustki u osób z cukrzycą w porównaniu ze zdrową populacją [40]. Xue

i Michels natomiast po przeanalizowaniu 20 badań wykazali zwiększone

ryzyko zachorowania na raka piersi u pacjentek z cukrzycą [41]. Z kolei

w 2006 roku El Seraq i wsp. analizując 26 badań opisali istotną zależność

między rozwojem raka wątroby a występowaniem cukrzycy [42]. Korelacja

między cukrzycą a rakiem endometrium była analizowana przez Friberga

i wsp., którzy po przeanalizowaniu 16 badań potwierdzili pozytywną

zależność [43]. W 2010 roku Ehrlich i wsp. przeprowadzili badanie na

dużej grupie osób, nie wykazując istotnej zależności między występo-

waniem cukrzycy i raka płuca [44]. Lindblad i wsp. z kolei wykazali

zwiększone ryzyko zachorowania na raka nerki u diabetyków [45]. Kasper

i Giovanucci nie wykazali zwiększonego ryzyka rozwoju raka prostaty

u mężczyzn z cukrzycą [46]. Na podstawie dotychczasowych badań

wysunięto podejrzenie ochronnego działania chemokiny CXCL14 przed

rozwojem raka prostaty, której podwyższone stężenie występuje

w przebiegu cukrzycy u otyłych mężczyzn [47].

5. Wpływ leczenia cukrzycy na nowotworzenie

Wiele kontrowersji wśród środowiska medycznego jak i u pacjentów

budzą sposoby leczenia cukrzycy i ich potencjalny wpływ na rozwój

nowotworów. Powstało kilka prac, których autorzy twierdzili, że

stosowanie insuliny egzogennej znamiennie zwiększa ryzyko zachorowania

na nowotwory złośliwe oraz umieralność z ich powodu u pacjentów

z cukrzycą. W literaturze można także znaleźć doniesienia naukowe

potwierdzające redukcję ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych

u pacjentów leczonych insuliną. Wątpliwości pojawiły się również co do

stosowania pochodnych sulfonylomocznika, które stymulują wyspy


218

trzustkowe do wydzielania endogennej insuliny [48]. Korzystne dla

pacjentów z cukrzycą wydaje się być stosowanie metforminy. Prowadzone

dotychczas badania naukowe potwierdziły zmniejszenie ryzyka występo-

wania nowotworów u pacjentów nią leczonych [49, 50].

6. Podsumowanie

Podsumowując powyższe rozważania warto zauważyć, że cukrzyca jest

istotnym czynnikiem ryzyka powstawania nowotworów złośliwych.

Prowadzone przez ostatnie lata liczne badania naukowe potwierdzają

wpływ cukrzycy na raka wątroby, trzustki, pęcherza moczowego, piersi,

endometrium i nerki. Wydaje się, że cukrzyca może chronić przed rozwo-

jem raka prostaty. Dane dotyczące związku raka płuca i cukrzycy wciąż

wymagają prowadzenia badań, gdyż istnieją sprzeczne doniesienia na ten

temat. Wśród przyczyn zwiększających zapadalność na nowotwory

złośliwe u osób chorych na cukrzycę wymienia się przede wszystkim

otyłość, powstającą w jej przebiegu insulinooporność, hiperinsulinemię,

hiperglikemię, przewlekły stan zapalny, jak również wzrost stężenia IGF-1.

Wciąż istnieją liczne wątpliwości i kontrowersje na temat bezpieczeństwa

onkologicznego stosowanego leczenia hipoglikemizującego. Przeprowa-

dzone badania potwierdzają korzystne i bezpieczne działanie metforminy

w leczeniu cukrzycy. Potrzeba dalszych badań na temat związku cukrzycy

z nowotworzeniem.

Literatura

1. IDF Diabetes Atlas 7th edition 2015, s. 9

2. Danaei G., Finucane M. M., Lu Y., Singh G. M., Cowan M. J., Paciorek C. J.,

Lin J. K., Farzadfar F., Khang Y. H., Stevens G. A., Rao M., Ali M. K., Riley

L. M., Robinson C. A., Ezzati M., Global Burden of Metabolic Risk Factors

of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose), National, regional,

and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since

1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological

studies with 370 country-years and 2·7 million participants, Lancet, 378,

(2011), s. 31-40

3. Nakao T., Hino M., Yamane T., Nishizawa Y., Morii H., Tatsumi N.

Expression of the leptin receptor in human leukaemic blast cells, British

Journal of Haematology, 120 (1998), s. 740-745

4. Grosfeld A., Andre J., Hauguel-De Mouzon S., Berra E., Pouyssegur J.,

Guerre-Millo M. Hypoxia-inducible factor 1 transactivates the human leptine

gene promoter, The Journal of Biological Chemistry, 277 (2002), s. 42953-42957

5. Nowak A., Kobierzycki Ch., Dzięgiel P. Rola leptyny w patogenezie nowotworów

związanych z otyłością, Postępy Biologii Komórki, 42 (2015), s. 309-328 6. Kessenbrock K., Plaks V., Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators

of the tumor microenvironment, Cell, 141 (2010), s. 52-67


219

7. Jarde T., Caldefie-Chezet F., Goncalves-Mendes N., Mishellany F., Buechler

C., Penault-Lorca F., Vasson M. P. Involvement of adiponectin and leptin

in breast cancer: clinical and in vitro studies, Endocrine – Related Cancer,

16 (2009), s. 1197-1210

8. Ishikawa M., Kitayama J., Nagawa H. Enhanced expression of leptin

and leptin receptor (OB-R) in human breast cancer, Clinical Cancer Research,

10 (2004), s. 4325-4331

9. Rouet-Benzineb P., Aparicio T., Guilmeau S., Pouzet C., Descatoire V., Buyse

M., Bado A. Leptin counteracts sodium butyrate-induced apoptosis in human

colon cancer HT-29 cells via NF-kappaB signaling, The Journal of Biological

Chemistry, 279(2004), s. 16495-16502

10. Dallal C. M., Brinton L. A., Bauer D. C., Buist D. S., Cauley J. A., Hue T. F.,

Lacroix A., Tice J.A., ChiaV. M., FalkR., Pfeiffer R., PollakM., Veenstra T.

D., Xu X., Lacey J. V. Obesity-related hormones and endo¬metrial cancer

among postmenopausal women: a nested case-control study within the B~FIT

cohort, Endocrine – Related Cancer, 20 (2013), s. 151-160

11. Renehan A. G., Tyson M., Egger M., Heller R. F., Zwahlen M. Body mass

index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis

of prospective observational studies, Lancet, 371 (2008), s. 569-578

12. Pacholczyk M., Ferenc T., Kowalski J. Zespół metaboliczny. Część II:

patogeneza zespołu metabolicznego i jego powikłań, Postępy Higieny

i Medycyny Doświadczalnej, 62 (2008), s. 543-558

13. Konstantynowicz K., Mikłosz A., Stepek T., Chabowski A. Akumulacja

lipidów (triacylo-, diacylogliceroli i ceramidów) wewnątrz hepatocytów,

a rozwój insulinooporności wątrobowej, Postępy Higieny i Medycyny

Doświadczalnej, 65(2011), s. 236-243

14. Shoelson S. E., Lee J., Goldfine A. B. Inflammation and insulin resistance,

The Journal of Clinical Investigation, 116 (2006), s. 1793-1801

15. Liu H., Ma Q., Li J. High glucose promotes cell proliferation and enhances

GDNF and RET expression in pancreatic cancer cells, Molecular and Cellular

Biochemistry, 347 (2011), s. 95-101

16. Han L., Ma Q., Li J., Liu H., Li W., Ma G., Xu Q., Zhou S., Wu E. High

glucose promotes pancreatic cancer cell proliferation via the induction of

EGF sxpression and transactivation of EGFR,PLoS One, 6 (2011), e27074

17. Randi G., Ferraroni M., Talamini R., Garavello W., Deandrea S., Decarli A.,

Franceschi S., La Vecchia C. Glycemic index, glycemic load and thyroid

cancer risk, Annals of Oncology, 19 (2008), s. 380-383

18. Li J., Ayene R., Ward K. M., Dayanandam E., Ayene I. S. Glucose

deprivation increases nuclear DNA repair protein Ku and resistan¬ce

to radiation induced oxidative stress in human cancer cells, Cell Biochemistry

and Function, 2 (2009), s. 93-101

19. Becker S., Dossus L., Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia

and hyperglycaemia and cancer development, Archives of Physiology

and Biochemistry, 115 (2009), s. 86-96

20. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying

mechanism, Diabetes, 54 (2005), s. 1615-1625


220

21. Riehl A., Németh J., Angel P., Hess J. The receptor RAGE: bridging

inflammation and cancer, Cell Communication and Signaling, 7 (2009), s. 12

22. Taylor P. D., Poston L. The effect of hyperglycemia on function of rat isolated

mesenteric resistance artery, British Journal of Pharmacology, 113 (1994),

s. 801-808

23. Stocks T., Rapp K., Bjorge T., Manjer J., Ulmer H., Selmer R., Lukanova A.,

Johansen D., Concin H., Tretli S., Hallmans G., Jonsson H., Stattin P.Blood

glucose and risk of incident and fatal cancer in the metabolic syndrome

and cancer project (Me-Can): analysis of six prospective cohorts, PLoS

Medicine, 6 (2009), e1000201

24. Travier N., Jeffreys M., Brewer N., Wright C. S., Cunningham C. W., Hornell

J., Pearce N. Association between glycosylated hemoglobin and cancer risk:

a New Zealand linkage study, Annals of Oncology, 18 (2007), s. 1414-1419

25. Yang X., Ko G. T., So W. Y., Ma R. C., Yu L. W., Kong A. P., Zhao H.,

Chow C. C., Tong P. C., Chan J. C. The associations of hyperglycaemia

and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes – the Hong Kong

diabetes registry, Diabetes, 59(2010), s. 1254-1260

26. Godsland I. F. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development

and progression of cancer, Clinical Science, 118 (2010), s. 315-332

27. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or ‘frenemy’?,

Diabetologia, 53 (2010), s. 229-233

28. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological

studies, Archives of Physiology and Biochemistry.,114 (2008), s. 63-70

29. Kaaks R., Toniolo P., Akhmedkhanov A., Lukanova A., Biessy C., Dechaud

H., Rinaldi S., Zeleniuch-Jacquotte A., Shore R. E., Riboli E. Serum C-

peptide, insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-Binding Proteins,

and colorectal cancer risk in women, Journal of the National Cancer Institute,

92 (2000), s. 1592-1600

30. Ma J., Giovannucci E., Pollak M., Leavitt A., Tao Y., Gaziano J. M., Stampfer

M. J. A prospective study of plasma c-peptide and colorectal cancer risk

in men, Journal of the National Cancer Institute, 96 (2004), s. 546-553

31. Dudziak K., Regulska-Ilow B. Znaczenie ładunku glikemicznego diety

w rozwoju chorób nowotworowych, Postępy Higieny i Medycyny

Doświadczalnej (online), 67 (2013), s. 449-462

32. Hemkens L. G., Grouven U., Bender R., Gunster C., Gutschmidt S., Selke G.

W. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin

or insulin analogues: a cohort study, Diabetologia, 52 (2009), s. 1732-1744

33. Masur K., Vetter C., Hinz A., Tomas N., Henrich H., Niggemann B., Zanker

K. S. Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptom

and protein levels involved in tumour cell mi¬gration, adhesion

and proliferation, British Journal of Cancer, 104 (2011), s. 345-352

34. Binkowska-Borgosz I., Starzyńska T., Błogowski W. Otyłość a nowotwory

przewodu pokarmowego, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej

(online), 68 (2014), s. 1193-1198

35. Gallagher E. J., LeRoith D. Minireview: IGF, insulin, and cancer,

Endocrinology, 152 (2011), s. 2546-2551


221

36. Hursting S. D., Smith S. M., Lashinger L. M., Harvey A. E., Perkins S. N.

Calories and carcinogenesis: lessons learned from 30 years of calorie

restriction research, Carcinogenesis, 31 (2010), s. 83-89

37. Perry J. K., Liu D. X., Wu Z. S., Zhu T., Lobie P. E. Growth hormone

and cancer: an update on progress, Current opinion in endocrinology,diabetes

and obesity, 20 (2013), s. 307-313

38. Dąbrowski M. Cukrzyca a nowotwory, Diabetologia Praktyczna, 11 (2010),

s. 54-63

39. Łukasiewicz D., Jakubowska I., Pędich-Czaban M. Analiza występowania

nowotworów złośliwych u chorych na cukrzycę typu 2, Diabetologia

Kliniczna,1 (2012), s. 177-184

40. Huxley R., Ansary-Moghaddam A., Berrington de Gonzalez A., Barzi F.,

Woodward M. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis

of 36 studies, British Journal of Cancer, 92 (2005), s. 2076-2083

41. Xue F., Michels K. B. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer:

a review of the current evidence, The American Journal of Clinical Nutrition,

86 (2007), s. 823S-835S

42. El-Seraq H. B., Hampel H., Javadi F. The association between diabetes

and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence,

Clinical Gastroenterology andHepatology, 4 (2006), s. 369-380

43. Friberg E., Orsini N., Mantzoros C. S., Wolk A. Diabetes mellitus and risk

of endometrial cancer: a meta-analysis, Diabetologia, 50 (2007), s. 1365-1374

44. Ehrlich S. F., Quesenberry C. P., Van Den Eeden S. K., Shan J., Ferrara A.

Patients diagnosed with diabetes are at increased risk for asthma, chronic

obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, and pneumonia but not

lung cancer, Diabetes Care, 33(2010), s. 55-60

45. Lindblad P., Chow W. H., Chan J., Bergström A., Wolk A., Gridley G.,

McLaughlin J. K., Nyrén O., Adami H. O. The role of diabetes mellitus in the

aetiology of renal cell cancer, Diabetologia, 42 (1999), s. 107-112

46. Kasper J. S., Giovanucci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk

of prostate cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention,

15 (2006), s. 2056-2062

47. Nara N., Nakayama Y., Okamoto S., Tamura H., Kiyono M., Muraoka M.,

Tanaka K., Taya C., Shitara H., Ishii R., Yonekawa H., Minokoshi Y., Hara T.

Disruption of CXC motif chemokine ligand-14 in mice ameliorates obesity-

indu-ced insulin resistance, Journal of Biological Chemistry, 282 (2007),

s. 30794-30803

48. Currie C. J., Poole C. D., Gale E. A. The influence of glucoselowering therapies on

cancer risk in type 2 diabetes,Diabetologia, 52 (2009), s. 1766-1777

49. Libby G., Donnelly L. A., Donnan P. T., Alessi D. R., Morris A. D., Evans J.

M. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study

among people with type 2 diabetes, Diabetes Care, 32 (2009), s. 1620-1625

50. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D.

Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients, British Medical

Journal, 330(2005), s. 1304-1305


222

Wpływ cukrzycy na wzrost ryzyka występowania choroby

nowotworowej

Streszczenie

Wstęp: Próby wyjaśnienia wpływu cukrzycy na wzrost ryzyka rozwoju choroby nowotworowej

stanowią w ostatnich latach przedmiot licznych badań naukowych. Zarówno cukrzyca jak

i choroby nowotworowe zaliczane są do chorób cywilizacyjnych. Częstość ich występowania

mimo licznych działań profilaktycznych i rozwoju medycyny nadal wzrasta. Najnowsze donie-

sienia naukowe potwierdzają istnienie zależności między zaburzeniami gospodarki węglo-

wodanowej a występowaniem nowotworów w różnej lokalizacji. Chorych na cukrzycę typu 2

charakteryzuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka wątroby, trzustki, nerki, jelita grubego,

żołądka, piersi, u kobiet dodatkowo raka endometrium. Istnieją dane na temat zwiększonej

umieralności na nowotwór złośliwy osób z cukrzycą w porównaniu do osób bez cukrzycy.

Cel i metody: Celem niniejszej pracy było przedstawienie aktualnych doniesień naukowych na

temat związku między cukrzycą a wzrostem występowania nowotworów. Aby to osiągnąć

dokonano analizy aktualnej literatury.

Wnioski: Cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania nowotworów złośli-

wych.Wśród przyczyn zwiększających zapadalność na nowotwory złośliwe w populacji chorych

na cukrzycę wymienia się przede wszystkim otyłość i związaną z nią insulinooporność,

hiperinsulinemię, hiperglikemię i przewlekły stan zapalny, jak również wzrost stężenia IGF-1.

Słowa kluczowe: cukrzyca, nowotwory, choroby cywilizacyjne

The impact of diabetes on the increase the risk of cancer

Abstract

Introduction: Attempts to explain the effect of diabetes on the increased risk of developing cancer

in the last years are the subject of many scientific studies. Both diabetes and cancer are include

to the diseases of civilization. Despite the many prevention activities and the development of

medicine, their frequency still to rise. Recent scientific reports confirm the existence of the

relationship between glucose metabolism disturbances and the occurrence of cancer in different

locations. Patients with diabetes mellitus have an increased risk of cancer of the liver, pancreas,

kidney, colon, stomach, and in women cancer of the breast and endometrial. There are reports on

the increased mortality from cancer in people with diabetes compared to people without diabetes.

Aim and methods: The aim of this study was to present current scientific findings on the

relationship between diabetes and an increased incidence of cancer. To achieve this, an analysis

of the current literature.

Conclusions: Diabetes is a significant risk factor for cancer.Among the reasons for increasing the

incidence of cancer in the population of patients with diabetes are mainly obesity and insulin

resistance, hyperinsulinemia, hyperglycemia and chronic inflammation, as well as increased

levels of IGF-1.

Keywords: diabetes mellitus, cancer, diseases of civilization

223

Wioleta Kowalska1, Małgorzata Waldowska

2, Agnieszka Bojarska-Junak

3

Zróżnicowanie fenotypowe

i funkcjonalne makrofagów

w kontekście ich wpływu

na odpowiedź przeciwnowotworową

1. Wprowadzenie

Makrofagi są komórkami jednojądrzastymi, pełniącymi kluczową rolę

w nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Ich bezpośrednimi prekur-

sorami są monocyty, które migrują z krwi obwodowej do tkanek, zasied-

lając je. W obecności m.in. czynnika stymulującego tworzenie kolonii

granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i czynnika stymulującego two-

rzenie kolonii makrofagów (M-CSF) ulegają ostatecznie przekształceniu

w makrofagi o specyficznych cechach fenotypowych i funkcjonalnych [1,

2]. Grupa makrofagów tkankowych jest dość heterogenna; w zależności od

lokalizacji zalicza się do niej, np. komórki Browicza-Kupffera zatok

wątrobowych, komórki dendrytyczne skóry oraz komórki mikrogleju

centralnego układu nerwowego [1, 2].

Jeszcze do niedawna makrofagi uważano jedynie za jednojądrzaste

komórki żerne, których rola ogranicza się do zniszczenia patogenu.

Obecnie wiadomo, że zaangażowanie makrofagów w kształtowanie odpo-

wiedzi immunologicznej jest znacznie szersze, a same makrofagi są

traktowane jako jedne z najważniejszych komórek układu immunolo-

gicznego cechujące się złożonością oraz wielostronnością w działaniu [1].

Makrofagi uczestniczą w licznych reakcjach zachodzących w naszym

organizmie, m.in. regulują przebieg procesu zapalnego, mają zdolność

zwalczania patogenów m.in. wirusów, bakterii i grzybów. Oprócz tego należą

one do komórek prezentujących antygeny limfocytom T pomocniczym.

Ponadto wytwarzają proteazy, czynniki wzrostowe oraz proangiogenne,

[email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział Lekarski

z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl [email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział

Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl, [email protected], Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, II Wydział

Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, www.umlub.pl

Wioleta Kowalska, Małgorzata Waldowska, Agnieszka Bojarska-Junak

224

regulując aktywność innych komórek układu immunologicznego [1].

Udowodniono, że makrofagi wykazują również zdolność do niszczenia

komórek nowotworowych. Odbywa się to w wyniku bezpośredniego kontaktu

z komórką docelową, bądź za pośrednictwem uwalnianych mediatorów.

Różnice w fenotypie, morfologii oraz zdolności funkcjonalnej makrofagów są

determinowane zarówno przez rodzaj tkanki, w której są zlokalizowane, jak

również przez aktualne warunki mikrośrodowiska. Umiejętność przysto-

sowania się do panujących warunków, czyni makrofagi zdolnymi do

polaryzacji w kierunku M1 lub M2 [3].

2. Polaryzacja makrofagów

Immunologiczna plastyczność makrofagów, umożliwiająca im modyfi-

kację własnego fenotypu (tzw. polaryzacja), jest uzależniona od profilu

cytokin uwalnianych przez limfocyty Th1 i Th2, oraz określonych warun-

ków mikrośrodowiska danej tkanki, w której makrofagi są zlokalizowane [4].

W przeciągu ostatnich lat odkryto istnienie dwóch typów makrofagów:

M1 oraz M2. Schemat polaryzacji tych komórek przedstawia Rysunek 1.

Ów podział został wprowadzony na podstawie różnic w ekspresji mar-

kerów powierzchniowych, jak również na podstawie dróg ich aktywacji.

Różnicom fenotypowym wyróżnionych populacji makrofagów towarzyszą

różnice funkcjonalne. Makrofagi typu M1 ulegają klasycznej aktywacji

w wyniku której dochodzi do uruchomienia prozapalnych szlaków

sygnalizacyjnych zależnych od NF-κB. Proces ten zachodzi głównie

w odpowiedzi na lipopolisacharyd, IFN-γ oraz inne ligandy bakteryjne

receptorów TLR. Wówczas makrofagi M1 uwalniają znaczne ilości cytokin

prozapalnych, tj. TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23 oraz polaryzują

odpowiedź immunologiczną w kierunku Th1 [5]. IL-12 uwalniana przez

makrofagi o fenotypie M1, stymuluje komórki NK do wydzielania IFN-.

Za jego pośrednictwem makrofagi M1 działają pobudzająco na wiele

komórek układu immunologicznego, w tym także na same makrofagi,

przyczyniając się do uruchomienia mechanizmów cytotoksycznych.

Makrofagi M1 wyróżniają się wysoką ekspresją cząsteczek kostymulu-

jących CD80/CD86 oraz MHC klasy I [4, 6]. Ponadto, tlenek azotu (NO)

wytwarzany przez makrofagi M1 ma działanie toksyczne w stosunku do

komórek nowotworowych [5, 6, 7].

Alternatywna aktywacja makrofagów (w kierunku fenotypu M2) zacho-

dzi w sytuacji wyciszenia stanu zapalnego toczącego się w naszym

organizmie. Wówczas limfocyty Th2 uwalniają cytokiny przeciwzapalne,

które stymulują makrofagi do przekształcania się w populację posiadającą

fenotyp M2 [4, 6, 7]. Do cytokin przeciwzapalnych, zaangażowanych w ten

proces należą m.in. IL-10, TGF-β oraz antagonista receptora IL-1 (IL-

Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów

w kontekście ich wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową

225

1RA). Arginaza 1 oraz marker CD14 są ważnymi markerami makrofagów

M2, potwierdzającymi ich wyodrębnienie się z krążących monocytów krwi

obwodowej. Makrofagi M2 odgrywają istotną rolę w procesie angiogenezy

nowotworu, gdyż za pośrednictwem wydzielanych czynników wzrostu

naczyń VEGF (Vascular endothelial growth factor), IL-8, IL-23, PDGF

(Platelet derived growth factor) oraz metaloproteinaz, sprzyjają genero-

waniu się nowych naczyń krwionośnych [8].

Najnowsze badania nad populacją makrofagów M2 udowadniają, iż nie

jest to populacja jednorodna. Makrofagi M2 zostały podzielone na

4 podtypy: M2a, M2b, M2c i M2d. IL-4 i IL-13 wpływają na powstanie

podtypu M2a. Fenotyp M2b powstaje w odpowiedzi na kompleksy

immunologiczne oraz IL-1β lub lipopolisacharyd. Z kolei IL-10, TGF-β

i glikokortykosteroid warunkują utworzenie fenotypu M2c [7, 9]. Makro-

fagi M2d są nazywane makrofagami związanymi z nowotworem (ang. Tu-

mor associated macrofages, TAM). Ta subpopulacja makrofagów jest

indukowana głównie przez IL-6 i IL-10 [9, 10]. Każdy z wyżej wymienio-

nych podtypów makrofagów M2 wyróżnia się podwyższoną ekspresją IL-

10 oraz niskim poziomem IL-12 (fenotyp IL-10high

IL-12low

) [2, 11].

Na Rysunku 2 przedstawiono schemat różnicowania i aktywacji

makrofagów.

2.1. Makrofagi związane z nowotworem (M2d, TAM)

Makrofagi TAM (M2d) stanowią pulę komórek układu immuno-logicznego odgrywającą istotną rolę w formowaniu się nowotworu [2]. Komórkami prekursorowymi dla TAM są komórki supresyjne pochodzenia mieloidalnego (myeloid-derived suppressor cells, MDSC), które naciekają guzy nowotworowe [4]. W odróżnieniu od makrofagów M2a-c, makrofagi M2d są zależne od rozwijających się w organizmie komórek nowotwo-rowych. Makrofagi TAM pojawiają się w odpowiedzi na czynniki uwal-niane przez te zmienione komórki, tj. TGF-β, IL-10, IL-6, prostaglandyna E [7, 11]. Na podstawie oceny aktywności czynnościowej oraz funkcjo-nalnej tych komórek ustalono, że podczas toczącego się procesu nowo-tworowego komórki TAM wykazują zdolność do hamowania odpowiedzi immunologicznej oraz promowania rozwoju nowotworu [1, 11]. Właści-wości te są uwarunkowane profilem uwalnianych cytokin (IL-10 i TGF-β), oraz zaburzoną zdolnością do prezentacji antygenów znajdujących się na powierzchni komórek nowotworowych [7]. Udowodniono, że subpopulacja makrofagów TAM wykazuje szereg różnic czynnościowych oraz feno-typowych zależnych od stopnia zaawansowania nowotworu. Podczas inicjacji guza, TAM wykazują fenotyp populacji makrofagów M1, warun-kujących aktywację prozapalnych szlaków wewnątrzkomórkowych zależnych od NF-кB [12]. Z kolei wraz z rozwojem nowotworu, komórki te


226

ulegają transformacji do makrofagów M2 w których dochodzi do zahamo-wania szlaków sygnalizacyjnych warunkujących ekspresję cytokin pro-zapalnych [7]. Poza tym, makrofagi TAM posiadające fenotyp M2 wpły-wają na rozwój guza, stymulują jego angiogenezę oraz zwiększają ryzyko pojawienia się przerzutów, ułatwiając migrację komórek nowotworowych [9]. Warto podkreślić, że polaryzacja makrofagów TAM o fenotypie M1 do komórek M2 jest uzależniona od wielu czynników, m.in. regionu tkanki w której zlokalizowane jest ognisko nowotworu, typu nowotworu oraz jego stadium zaawansowania [6]. Dodatkowo, pronowotworowe komórki TAM o fenotypie M2 powstają pod wpływem cytokin i chemokin generujących mikrośrodowisko nowotworu [13, 11]. Przykładem, są TAM infiltrujące guzy lite w obszarze niedotlenienia. Komórki te posiadają aktywność arginazy-1, markera charakterystycznego dla makrofagów M2. Makro-fagów M2 nie znaleziono w strefie unaczynienia [2]. Właściwe zrozu-mienie roli TAM w różnych stopniach zaawansowania nowotworów wymaga poznania wielu mechanizmów, stąd prace umożliwiające wyjaś-nienie tych zależności są nadal kontynuowane.

Do identyfikacji makrofagów w ludzkich nowotworach wykorzystuje się barwienie immunohistochemiczne wykorzystujące przeciwciała mono-klonalne anty-CD68. Komórki CD68

+ stanowią populację makrofagów,

jednak na tej podstawie nie jest możliwe zidentyfikowanie konkretnego podtypu makrofagów. Dlatego poszerzono zestaw używanych przeciwciał o marker CD163, swoisty dla makrofagów TAM. Identyfikacja makro-fagów TAM, występujących w tkance nowotworowej możne posłużyć za czynnik prognostyczny [14].

3. Aktywność antynowotworowa makrofagów

W wyniku odpowiedniej aktywacji makrofagi zyskują zdolność do lizy komórek nowotworowych na drodze zależnej bądź niezależnej od przeciwciał. Proces ten zachodzi pod wpływem licznych cząsteczek regulacyjnych, tj. cytokin, aktywnych form tlenu oraz metabolitów kwasu arachidonowego. Działania cytostatyczne makrofagów wobec komórek nowotworowych dotyczą zahamowania wzrostu komórek znajdujących się w fazie G1 cyklu komórkowego. Odbywa się to w wyniku cytostatycznego działania TNF, który wraz z IL-1 hamuje proliferację komórek nowo-tworowych w warunkach in vitro. W warunkach in vivo, cytostatyczna aktywność makrofagów nie została jeszcze dokładnie poznana [15].

Kolejnym mechanizmem, za pomocą którego makrofagi mogą wy-biórczo niszczyć komórki nowotworowe, jest cytotoksyczność niezależna od przeciwciał (MTC – Macrophage- mediated Cytotoxity). Proces ten odbywa się w wyniku kontaktu makrofaga z komórką nowotworową, po związaniu aktywowane makrofagi wydzielają substancje o właściwościach potencjalnie litycznych, tj. proteazę serynową, reaktywne formy tlenu (np. H2O2) oraz TNF [15].



227

Warto również wspomnieć o cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC - Antibody-dependent Cellular Cytotoxity). W jej wyniku makrofag łączy się z komórką nowotworową za pośrednictwem receptora dla fragmentu Fc przeciwciała oraz przeciwciała opłaszczającego komórkę docelową. Uwalniane wówczas aktywne formy tlenu, a w szczególności H2O2, wykazują efekt cytolityczny. Rola TNF oraz IFN w ADCC w warunkach in vivo nie jest jednoznacznie określona [15]. Powyższe strategie zostały schematycznie przedstawione na Rysunku 3.

4. Rysunki

Rysunek 1. Schemat polaryzacji makrofagów. Opracowano na podstawie [4]

Rysunek 2. Schemat różnicowania i aktywacji makrofagów – typowe aktywatory i markery.

Opracowano na podstawie [7, 10]


228

Rysunek 3. Antynowotworowe strategie makrofagów. Opracowano na podstawie [15]

5. Podsumowanie

Makrofagi stanowią grupę komórek charakteryzującą się zdolnością do

polaryzacji, uzależnionej od aktualnie panujących warunków mikro-

środowiska. Wykazują one zdolność do polaryzacji w celu przystosowania

się do zmian zachodzących w mikrośrodowisku. Wyróżniamy dwa typy

aktywacji: fenotyp M1- aktywowany klasycznie oraz M2 - aktywowany

alternatywnie. Makrofagi M1 posiadają właściwości prozapalne związane

z wydzielaniem cytokin, takich jak TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23,

sprzyjających rozwojowi odpowiedzi immunologicznej typu komórko-

wego. Z kolei makrofagi M2 uwalniają szereg cytokin przeciwzapalnych,

mobilizując odpowiedź immunologiczną typu Th2. Populacja makrofagów

M2 została podzielona na 4 podtypy: M2a, M2b, M2c i M2d. Jednak to

makrofagi M2d nazywane również makrofagami TAM, ze względu na

właściwości immunosupresyjne i pronowotworowe odgrywają istotną rolę

w regulacji odpowiedzi immunologicznej w chorobach nowotworowych.

Przypuszcza się, że makrofagów TAM mogą być wykorzystane w terapiach

przeciwnowotworowych.

Literatura

1. Lewis C. E., Pollard J. W. Distinct role of macrophages in different tumor

microenvironments, Cancer Research, 66 (2006), s. 605-612

2. Liu Y. C., Zou X. B., Chai Y. F., Yao Y. M. Macrophage Polarization

in Inflammatory Diseases, International Journal of Biological Sciences,

10 (2014), s. 520-529



229

3. Italiani P., Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: pheno-

typical vs. functional differentiation, Frontiers in immunology, 5 (2014), s. 1-22

4. Allavena P., Mantovani A. Immunology in the clinic review series; focus on

cancer: tumour associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory

tumour microenvironment, Clinical & Experimental Immunology, 167 (2012),

s. 195-205

5. Murray P. J., Allen J. E., Biswas S. K., Fisher E. A., Gilroy D. W., Goerdt S.,

Gordon S., Hamilton J. A., Ivashkiv L. B., Lawrence T., Locati M., Mantovani

A., Martinez F. O., Mege J. L., Mosser D. M., Natoli G., Saeij J. P., Schultze

J. L., Shirey K. A., Sica A., Suttles J., Udalova I., van Ginderachter J. A.,

Vogel S. N., Wynn T. A. Macrophage activation and polarization:

nomenclature and experimental guidelines, Immunity, 41 (2014), s. 14-20

6. Eljaszewicz A., Gackowska L., Kubiszewska I., Aktywność makrofagów

w rozwoju choroby nowotworowej. Macrophage activity in tumour

development, Współczesna Onkologia, 14 (2010), s. 1-6

7. Nazimek K., Bryniarski K. The biological activity of macrophages in health

and disease, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 66 (2012), s. 507-520

8. Hagemann T., Biswas S. K., Lawrance T., Sica A, Lewis C. E. Regulation

of macrophage function in tumors: the multifaced role of NF-kB, Blood,

113 (2009), s. 3139-3146

9. Subimerb C., Pinlaor S., Lulitanond V., Khuntikeo N., Okada S., McGrath M.

S., Wongkham S. Circulating CD14+ CD16+ monocyte levels predict tissue

invasive character of cholangiocarcinoma, Clinical & Experimental

Immunology, 161 (2010), s. 471-479 10. Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A., Leupolt E., Kröber A., Bullinger L.,

Döhner K., Bentz M., Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic

lymphocytic leukemia, The New England Journal of Medicine, 343 (2000),

s. 1910-1916

11. Wang Q., Ni H., Lan L., Wei X., Xiang R., Wang Y. Fra-1 protooncogene

regulates IL-6 expression in macrophages and promotes the generation

of M2d macrophages, Cell Research, 20 (2010), s. 701-712

12. Maffei R., Bulgarelli J., Fiorcari S, Bertoncelli L., Martinelli S., Guarnotta C.,

Castelli I., Deaglio S., Debbia G., De Biasi S., Bonacorsi G., Zucchini P.,

Narni F., Tripodo C., Luppi M., Cossarizza A., Marasca R. The monocytic

population in chronic lymphocytic leukemia shows altered composition

and deregulation of genes involved in phagocytosis and inflammation,

Haematologica, 98 (2013), s.1115-1123

13. Schmieder A., Michel J., Schönhaar K., Goerdt S., Schledzewski K.

Differentiation and gene expression profile of tumor-associated macrophages.,

Seminars in Cancer Biology, 22 (2012), s. 289-297

14. Favre J., Terborg N., Horrevoets A. J. G. The diverse identity of angiogenic

monocytes, European Journal of Clinical Investigation, 43 (2013), s. 100-107

15. http://bioinfo.mol.uj.edu.pl/articles/Chorobik03


230

Zróżnicowanie fenotypowe i funkcjonalne makrofagów w kontekście

ich wpływu na odpowiedź przeciwnowotworową

Streszczenie

Makrofagi są komórkami wywodzącymi się z monocytów. Wyróżniono dwie drogi polaryzacji

makrofagów, które są uwarunkowane aktualnie panującymi warunkami mikrośrodowiska. Na

podstawie różnic w ekspresji markerów powierzchniowych oraz w sygnałach aktywujących,

populacje makrofagów podzielono na aktywowane klasycznie makrofagi (fenotyp M1) oraz

alternatywnie (fenotyp M2). Makrofagi M1 posiadają właściwości prozapalne związane

z profilem uwalnianych cytokin (IL-1β, IL-12, IL-6, IL-23, TNF-α), sprzyjające rozwojowi

odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego. Z kolei makrofagi M2 uwalniają szereg

cytokin przeciwzapalnych, mobilizując odpowiedź immunologiczną typu Th2. Populacja

makrofagów M2 została podzielona na 4 podtypy: M2a, M2b, M2c i M2d. Makrofagi M2d

nazywane również makrofagami TAM, odgrywają znaczącą rolę w modulowaniu odpowiedzi

immunologicznej w chorobach nowotworowych. Warto podkreślić, iż makrofagi wywierają

wpływ cytostatyczny na komórki pronowotworowe. Wykazują również zdolność do niszczenia

komórek nowotworowych za pośrednictwem mechanizmu cytotoksyczności zależnej lub

niezależnej od przeciwciał. Słowa kluczowe: makrofagi, polaryzacja, fenotyp M1 i M2, cytokiny, TAM

The phenotype and functional differentiation of macrophages and their

role in the antitumor response

Abstract

Macrophages are a heterogeneous group of cells derived from monocytes. These cells have the

ability to polarize under the influence of actual microenvironment conditions. Macrophages can

be divided into two main subpopulations: classically activated macrophages (M1) and alter-

natively activated macrophages (M2). Classical activation pathway triggered by inflammatory

mediators (IFN-γ and IL-1β) results in forming macrophages M1, which secrete proinflammatory

cytokines such as IL-1β, IL-12, IL-6, IL-23, TNF-α. They promote Th1 response. Whereas,

a population of M2 macrophages is associated with anti-inflammatory reactions through

mobilization of type Th2 cells. M2 macrophages’ population is divided into 4 subtypes: M2a,

M2b, M2c and M2d. However, especially M2d macrophages also called TAMs play a significant

role in modulating the immune response in cancers. Macrophages have a cytostatic effect on the

tumor cells. They also have the ability to kill cancer cells through a mechanism of Macrophage-

Mediated Cytotoxicity (MTC) or Antibody–Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC).

Key words: macrophages, polarization, phenotype M1 and M2, cytokines, TAM

231

Indeks autorów

Amarowicz M. ...... 41, 68, 154, 212

Bojarska-Junak A. .................... 223

Cwynar G. ................................. 127

Czekaj P. ...................................... 16

Czerewko K. ................................ 55

Dugiełło B. ................................... 16

Dusza K. .................................... 127

Fidor A. ..................................... 201

Gawroński M. ....................... 7, 186

Głażewska E. K. .......................... 31

Głowacka I. ............................... 176

Goede A. ................................... 140

Gola J. ........................................ 127

Gudowska M................................ 31

Gutowska K. ................. 7, 140, 186

Hełka M....................... 88, 100, 112

Jandura K. ................................. 127

Janikowski T. ............................ 127

Klimek K. .................................. 201

Kot M. ........................................ 201

Kowalska W. ............................. 223

Krajewski A. .............................. 140

Ławicki S. .................................... 31

Moździerz A. .............. 88, 100, 112

Musiał P. ..................... 88, 100, 112

Niechciał A. ............................... 127

Noga A. ........................................ 16

Nowikiewicz T. ......................... 176

Schab K. ................ 41, 68, 154, 212

Sikora W. ................................... 201

Sowa M. ..................................... 176

Stojko M. ...........................100, 112

Urbańczuk M. ....... 41, 68, 154, 212

Waldowska M. .......................... 223

Wandtke J. ..................................... 7

Wandtke T. ................................ 186

Zajkowska M. .............................. 31

Najnowsze badania z zakresu chorób...

Documents

Transcript of Najnowsze badania z zakresu chorób...