Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

42

MAGORZATA BERNAS, ROMAN KUCZEROWSKI, ZOFIA SZCZEKLIK-KUMALA, JAN TATO

OCENA WPYWU OTYOCI BRZUSZNEJ NA WYBRANE WSKANIKI KRZEPNICIA I FIBRYNOLIZY

ASSESSMENT OF THE ABDOMINAL OBESITY INFLUENCE ON THE SELECTED COAGULATION AND FIBRYNOLYSIS MARKERS

Warszawski Uniwersytet Medyczny, Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

STRESZCZENIE. Powstawanie zakrzepw, ich przeduone trwanie w miejscach uszkodze ttnic blaszek miadycowych oraz skojarzo-ny z tymi zaburzeniami odczyn zapalny stanowi coraz bardziej uwzgldniany w praktyce zesp czynnikw ryzyka miadycy. Jakie s patofizjologiczne zaburzenia, ktre przyczyniaj si do obecnoci tych czynnikw ryzyka? Jakie s ich mierniki?W celu uzyskania informacji w tym zakresie zbadano wybrane czynniki krzepnicia (fibrynogen, czynnik von Willebranda) oraz fibrynolizy (t-PA i PAI-1) w kohorcie 269 przypadkw otyoci brzusznej. Stwierdzono, e w takiej grupie patologicznej dominuje upoledzenie fibry-nolizy. Wskaniki tego procesu istotnie koreloway z wybranymi miernikami klinicznymi i metabolicznymi oraz poziomem insulinoopornoci. Przekazano opini, e pierwotn przyczyn upoledzenia fibrynolizy w przebiegu miadycy jest insulinooporno.

Sowa kluczowe Zaburzenia hemostazy, miadyca, otyo brzuszna, insulinooporno.

SUMMARY. Disposition for thrombosis in the places of the arterial wall injuries atherosclerotic plaques and associated with this distur-bance the inflammatory reactions are frequently approached as practical problem in the atherosclerosis prophylactics. What are the pathophysiological conditions and best markers of such prothrombotic atherosclerosis risk?The study was aimed at getting the answer to this question by determination of the selected, thrombotic (fibrinogen, von Willebrand factor) and fibrynolysis markers (t-PA i PAI-1) in the cohort of 269 cases of the abdominal obesity. It was found, that in this particular group of cases the predominant disturbance was the decrease of the fibrynolysis. Markers of the fibrynolysis significantly correlated with the selected, clinical, metabolic and indirect insulin resistance determinants.Therefore the opinion was formulated, that the primary cause of the decreased fibrinolysis is the resistance to insulin. Prophylactics of atherosclerosis needs the fibrinolysis activation by increasing the sensitivity to insulin.

Key words Hemostatic disturbances, atherosclerosis, abdominal obesity, resistance to insulin.

WPROWADZENIE

Zmiany cywilizacyjne i spoeczne na caym wiecie przyczyniaj si do cigego zwikszania zapadalnoci, chorobowoci i umieralnoci z powodu otyoci i jej powika.

Otyo powstaje jako wynik funkcjonalnego ujawnia-nia genetycznej predyspozycji przez szczeglne wpywy rodowiskowe i spoeczne. W wyniku dziaania rnych patogennych ukadw genw, podobnie jak rnorod-noci rodowiskowych wpyww, przypadki otyoci s pod wzgldem patofizjologicznym bardzo odmienne (1,

2). Tego rodzaju zmienno charakteru otyoci moe ob-jawia si w kliniczny sposb, np. rnicami w antropo-metrycznym rozkadzie nadmiaru tkanki tuszczowej lub skonnoci do czenia si otyoci z rnymi, skojarzo-nymi zespoami klinicznymi, np. cukrzyc typu 2, nad-cinieniem ttniczym lub dyslipidemi. Obok takich kli-nicznych ocen, w otyoci wystpuje wiele patogennych zaburze rozpoznawalnych tylko metodami laboratoryj-nymi, specjalnymi dziaaniami badawczymi lub dotd nie poznanymi

Przykadem rnic w naturalnej historii patogennych wpyww otyoci jest otyo brzuszna. Uznano nawet

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

43

jej wystpowanie za kliniczny sygna szczeglnej klinicz-nie sytuacji nazwanej zespoem metabolicznym. Podano wiele rnych w tym zakresie definicji i odpowiednio pa-tologicznych skadnikw. Obecnie okazuje si, e ujcie patologii wystpujcej w otyoci brzusznej za pomoc po-jcia zespou metabolicznego jest zbytnim uproszczeniem (3). W duej mierze zaniechano stosowanie tego pojcia.

Szczeglnie tego rodzaju opinia odnosi si do patofi-zjologicznej oceny, diagnostyki i leczenia wystpujcych w otyoci brzusznej zaburze nazwanych oglnie insuli-noopornoci. Mog one stanowi przyczyn odrbnych i szczeglnie istotnych, patofizjologicznych i klinicznych zaburze. Wystpujca w otyoci brzusznej insulinoo-porno moe mie swoisty wpyw na zwikszone po-wstawanie czynnikw ryzyka chorb naczyniowych ser-ca, mzgu i koczyn dolnych (4, 5).

Wynika to tak z obserwacji klinicznych jak i z bada dowiadczalnych (6). Insulina jest hormonem o wyjt-kowo szerokim dziaaniu regulacyjnym; dotyczy wielu molekularnych aspektw rdkomrkowego metaboli-zmu. Jej dziaanie moe by oglne lub narzdowe, stae lub przejciowe. Zmniejszenie wraliwoci komrek na dziaanie insuliny jest obecne w wikszoci przypadkw otyoci brzusznej. Z tego wzgldu badania dotyczce pa-togenezy otyoci brzusznej s w istocie badaniami pato-gennego wpywu insulinoopornoci (7).

Wskazuj one, e otyo brzuszna jest chorob wie-loskadnikow. Liczba rozpoznawanych skadnikw w konkretnych przypadkach klinicznych moe by bar-dzo dua i zaley gwnie od moliwoci badawczych i laboratoryjnych

Dla bardziej dokadnego przedstawienia tego proble-mu poniej wyodrbniono 10 grup gwnych skadnikw z tego zakresu:1. nieprawidowoci w funkcji orodkowego ukadu

nerwowego: - nadmierna aktywacja niektrych orodkw pod-

wzgrza, zmiany w sekrecji czsteczek regulacyj-nych i orodkach podwzgrza,

- niedobr biosyntezy hormonu wzrostu przysadka, - wzmoone napicie ukadu nerwowego,

wspczulnego;2. obwodowe nieprawidowoci endokrynne:

- zmniejszenie wydzielania dehydroepiandrosteronu przez kor nadnerczy,

- zmniejszenie wydzielania testosteronu u mczyzn i, odwrotnie, zwikszenie wydzielania tego hormonu u kobiet z androgenizacj,

- zwikszenie zapadalnoci na zesp policystycznych jajnikw,

- insulinooporno oglna (wielonarzdowa), - zwikszenie wydzielania insuliny z moliwoci po-

jawienia si upoledzenia tej funkcji w dugotrwaej otyoci;

3. zaburzenia funkcji adipocytw: - zwikszenie wydzielania rezystywny i leptyny, - zmniejszenie wydzielania adiponektyny, - zwikszenie lokalnej aktywacji kortyzolu, - obnienie funkcji PPAR-gamma;

4. zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego: - zmiany w sekrecji hormonw jelitowych: inkretyn,

greliny, PYY;5. zmiany w stanie czynnociowym wtroby:

- zwiekszenie biosyntezy i wydzielania VLDL, obni-enie biosyntezy HDL,

- stuszczenie wtroby;6. zmiany w funkcji mini szkieletowych:

- zwikszenie iloci tuszczu w miniach, spadek ok-sydacji tuszczw w miniach,

- szczeglna insulinooporno komrek miniowych;7. nieprawidowoci w czynnoci rdbonka:

- nadmiar czynnikw wzrostu rdbonka, - zaburzenia na szlaku regulacyjnym NFB;

8. zmiany w wikszych ttnicach: - oznaki stanu zapalnego rdbonka, - profileracja mini gadkich, - upoledzenie syntezy NO, - nadcinienie ttnicze, - aktywacja ukadu renina-aldosteron;

9. ukad krzepnicia i fibrynolizy: - zwikszenie PAI-1 nasilenie biosyntezy w rd-

bonku, wtrobie, adipocytach, - zmniejszenie aktywnoci t-PA, - zwikszenie syntezy i dziaania fibrynogenu, - spadek aktywnoci ATIII, bialka C i S, trombomodu-

liny alfa 2 oraz innych inhibitorw koagulacji;10. zaburzenia metabolizmu rdkomrkowego:

- aktywacja szlakw asymilacji energii, - zwikszenie stenia dugoacuchowych czste-

czek CoA, glukozuria, - aktywacja wytwarzania wolnych rodnikw, - zwikszenie wytwarzania i dziaania markerw

zapalnychPatogenne dziaania wymienionych wyej skadnikw

(i zapewne innych jeszcze nie odkrytych) objawiaj si w rny sposb w klinice - powstaje hiperglikemia (cuk-rzyca typu 2), dyslipoproteinemia (zwikszenie VDL, VLDL, LDL i trjglicerydw, zmniejszenie HDL), hi-perurikemia, hiperhomocysteinemia

Reasumujc mona stwierdzi, e w otyoci brzusz-nej pojawia si wiele zaburze regulacyjnych i metabo-licznych powodujcych miadyc ttnic i narzdowe zespoy niedokrwienia z chorob niedokrwienn ser-ca, mzgu i koczyn dolnych na pierwszych miejscach w praktyce

Poszukiwania dalszych patofizjologicznych biomar-kerw takich zaburze i mechanizmw ich patogennego dziaania trwaj (8).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

44

Odnosz si szczeglnie do zaburze hemostazy oraz skojarzonych z tymi zaburzeniami markerw stanu zapal-nego (rdbonek).

Powysze stwierdzenie stanowio przesank wyboru kohorty otyoci brzusznej do badania znaczenia insuli-noopornoci w wystpowaniu takich czynnikw ryzyka miadycy jakim jest skonno prozakrzepowa.

CELE I METODYKA BADANIA

Cele i plan badaKonieczno zwikszania skutecznoci profilaktyki

i leczenia miadycy i jej narzdowych powika wy-maga bada nowych czynnikw ryzyka tych chorb. Okrelenie czynnik ryzyka odnosi si obecnie do pa-tofizjologicznych mechanizmw powstawania miadycy (10). Jak to wynika z klinicznych obserwacji wiele z nich poznano w sposb zwikszajcy praktyczne dziaania kli-niczne, inn grup s czynniki ryzyka w okresie bada oraz na pewno istotn grup tworz czynniki jeszcze nie odkryte (4, 9).

Jednym z wanych mechanizmw wpywu otyo-ci brzusznej i stanowicej jej wany patofizjologiczny skadnik insulinoopornoci jako czynnika ryzyka mia-dycy i jej powika s zaburzenia krzepnicia i fibryno-lizy. Badania w tym zakresie s ju liczne; wiele jednak jest jeszcze brakw wiedzy w tym zakresie Potrzebne s szczeglnie informacje, ktre monaby wykorzysta w bezporedniej praktyce klinicznej w profilaktyce i leczeniu

Z tego wzgldu podjto wasne badania o czonym patofizjologicznym i klinicznym charakterze dotyczce lokalnej, dobrze okrelonej populacji 269 przypadkw otyoci brzusznej, yjcej w znanych, jednolitych wa-runkach rodowiska miasta Warszawy.

Plan i metodologi badania ukierunkowano na uzy-skanie informacji dotyczcych: wielkoci i czstoci wystpowania wybranych atero-

gennych zaburze metabolicznych w badanej kohorcie osb z otyoci brzuszn,

wielkoci i czstoci wystpowania wskanikw insulinoopornoci,

wielkoci i czstoci wystpowania patologicznych wy-branych markerw krzepliwoci i fibrynolizy,

oceny korelacji midzy powyej wymienionymi czynnikami

Cechy badanej kohorty przypadkw otyoci brzusznejKohort osb z otyoci brzuszn utworzono w ra-

mach populacji oglnej Dzielnicy oliborz w Warszawie w sposb reprezentujcy demograficzny przekrj i odpo-wiednio dystrybucj otyoci w wartociach wiekowych osobno dla mczyzn i kobiet. Wielko kohorty: 269 przypadkw

Mczyni: 110 Kobiety: 159 Wiek: 19-70 lat, x SD 61 11 lat BMI: 30-45 kg/m2, x SD 3,5 6 kg/m2 WHR: 1,48-1,62, x , SD 1,24 0,12 Wspistnienie chorb przewlekych:

- miadyca i jej powikania 72 przypadki - nadcinienie ttnicze 89 przypadkw - inne choroby wyczay z bada.

Metodyka badaW badaniach zastosowano nastpujce metody (10, 11):

Badanie kliniczne: wg schematu internistycznego Badania metaboliczne:

- glukoza w osoczu ylnym oksydaza glukozy - test tolerancji glukozy wg WHO - cholesterol cakowity, LDL i HDL metoda

enzymatyczna - triglicerydy w surowicy metoda enzymatyczna - insulina w surowicy IRMA Polatom RIA - C-peptyd w surowicy Biodata, zestaw - wskanik HOMA wg Mathews (7).

Badania krzepliwoci i fibrynolizy obejmoway ilocio-we okrelenie nastpujcych czynnikw hemostazy: - fibrynogen Clauss, prbki podwjne - t-PA Biopol, Immulyte - PAI-1 Biopol, zestaw - von Willebranda czynnik Biopol, zestaw

Metody statystyczne: - ANOVA, SAS

WYNIKI

Wyniki bada przedstawiono w nastpujcym ukadzie:1 ocena ilociowa badanych wskanikw krzepnicia

i fibrynolizy,2 korelacje badanych wskanikw krzepnicia i fibryno-

lizy z glikemi na czczo oraz porednimi wskanikami insulinoopornoci.rednie wartoci badanych wskanikw hemostazy

krzepnicie (fibrynogen), czynnik von Willebranda i fi-brynolizy (PAI-1, t-PA) podaje tab. 1.

Czynnik hemostatyczny Warto rednia; SD

Fibrynogen (mg/dl) 241,4 50,8

Antygen PAI-1 (ng/ml) 11,6 9,58

Aktywno PAI-1 (U/ml) 12,03 9,33

t-PA (ng/ml) 8,71 6,31

Czynnik von Willebranda, aktywno 121,1 85

Tab. 1. rednie wartoci badanych czynnikw ukadu hemostazy dla caej kohorty.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

45

Czynnik hemostatyczny/BMI Wspczynnik korelacji p

Fibrynogen 0,17 0,003PAI-1 0,35 0,0001t-PA 0,22 0,0002Czynnik von Willebranda 0,12 0,04

Tab. 2. Korelacje BMI z badanymi czynnikami hemostazy.

Czynnik hemostatyczny vs WHR Wspczynnik korelacji p

PAI-1 (antygen)/WHR 0,48 0,0011PAI-1 (aktywno)/WHR 0,41 0,0001t-PA/WHR 0,23 0,007Czynnik von Willebranda 0,20 0,03

Tab. 3. Korelacje WHR z badanymi czynnikami hemostazy.

Czynnik hemostatyczny/Glikemia Wspczynnik korelacji p

PAI-1 (antygen)/Gl na czczo 0,38 < 0,001PAI-1 (aktywno)/ Gl na czczo 0,31 < 0,01t-PA 0,11 > 0,05Czynnik von Willebranda 0,09 < 0,01

Tab. 4. Korelacje glikemii na czczo z badanymi wskanikami hemostazy.

Czynnik hemostatyczny/Glikemia Wspczynnik korelacji p

PAI-1 (antygen)/Gl 2h 0,49 < 0,001PAI-1 (aktywno)/ Gl 2h 0,53 < 0,001t-PA/ Gl 2h 0,11 > 0,05Czynnik von Willebranda 0,10 > 0,05

Tab. 5. Korelacje glikemii w 2 h po obcieniu 75 g glukozy doustnie z badanymi wskanikami ukadu krzepnicia i fibrynolizy.

Czynnik hemostatyczny/trjglicerydy Wspczynnik korelacji p

PAI-1 0,45 0,0001PAI-1 aktywno 0,38 0,001

Tab. 6. Korelacje wartoci stenia trjglicerydw w surowicy krwi z badanymi wskanikami hemostazy.

Wskanik insulinoopornoci Czsto w odsetkach

Hiperglikemia na czczo > 100 < 126 mg/dl 19,6Doustny test tolerancji glukozy odpowiadajcy stanowi przedcukrzycowemu 6,8Hipertrjglicerydemia > 200 mg/dl 19,0Insulina na czczo > 15 uj/ml 15,2C-peptyd na czczo > 3,0 ng/ml 17,2Wskaxnik HOMA > 2,0 26WHR > 1,2 26,5

Tab. 7. Czsto wystpowania wybranych porednich wskanikw insulinoopornoci w badanej kohorcie otyoci brzusznej.

Korelacje wartoci badanych wskanikw hemostazy z BMI (Body Mass Index) oraz WHR (Waist to Hip Ratio) podaj tabele 2 i 3.

Oceny korelacji midzy badanymi wskanikami hemostazy a wybranymi czynnikami metabolicznymi przedstawiaj tab. 4, 5 i 6.

Wystpowanie insulinoopornoci w badanych przy-padkach otyoci brzusznej oparto na diagnostyce jej wskanikw porednich.

Wyniki podano w tabelach 7, 8

Tabele 9 i 10 obrazuj korelacj stenia peptydu C na czczo z wybranymi wskanikami krzepnicia, oraz war-toci parametrw hemostazy w zalenoci od insulinemii.

W ryc. 1 przedstawiono podobne oceny odnoszce si do podgrup z rnymi steniami insuliny w surowicy krwi, na czczo

Ocen niektrych relacji wskanika aktywnoci fibry-nolitycznej - PAI-1 podano w ryc 2 oraz w tabeli 11 Przed-stawiono zaleno aktywnoci PAI-1 od masy ciaa oraz wartoci stenia insuliny na czczo w otyoci brzusznej.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

46

Czynnik hemostatyczny/HOMA Wspczynnik korelacji p

PAI-1 0,26 0,02

PAI-1 aktywno 0,22 0,03

t-PA 0,16 0,03

Tab. 8. Korelacje wspczynnika HOMA z badanymi wskanikami hemostazy.

Czynnik hemostatyczny/Peptyd-C Wspczynnik korelacji p

PAI-1 0,46 0,003

PAI-1 aktywno 0,42 0,005

t-PA 0,26 0,0001

Tab. 9. Korelacje stenia peptydu C w surowicy krwi, na czczo z wybranymi wskanikami hemostazy.

Czynnik hemostatyczny Osoby z insulinemi > 15 mU/l Osoby z insulinemi 15 mU/l p

Fibrynogen 247,7 51,2 240,3 50,8 NS

t-PA 12,3 6,09 8,07 4,3 0,001

PAI-1 15,2 10,1 11,7 9,25 0,05

PAI-1 aktywno 15,3 10,1 11,5 9,09 0,033

Czynnik von Willebranda 136,8 129 118,2 74,2 NS

Tab. 10. Porwnanie wartoci parametrw hemostazy w podgrupach z insulinoopornoci rozpoznawan na podstawie insulinemii powyej 15 mU/l z podgrup bez insulinoopornoci.

Ryc. 1. Zaleno pomidzy PAI-1 (aktywno) a steniem insuliny na czczo w badanej prbie populacyjnej.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

47

DYSKUSJA

Finalnym celem krzepnicia i fibrynolizy jest wytwo-rzenie skrzepu, jego utrzymanie przez czas potrzebny do reparacji ciany naczy oraz jego usunicie.

Krzepnicie jest procesem wytworzenia zakrzepu.Ukad hemostatyczny do tego celu skada si 1) z fazy

pynnej czynnikw osoczowych obejmujcych akty-watory oraz inhibitory krzepnicia i fibrynolizy, ktre reguluj powstawanie i rozkad wknika oraz 2) fazy ko-mrkowej czyli dziaa pytek krwi, ktre wchodz w in-terakcj z miejscami uszkodze w naczyniach uwalniajc rne mediatory krzepliwoci i take zapalenia. Enzy-mem majcym zasadnicze znaczenie w tworzeniu wk-nika i stymulacji pytek jest trombina (12). Jest ona uwal-niana z protrombiny przez mediatory (czynnik VII i X) pojawiajce si w wyniku uszkodzenia naczy. Trombina odcina z acuchw alfa fibrynogenu mae fragmenty fibrynopeptydy. Umoliwia to wytworzenie podwjnych fibryli (wkien), ktre czc si wytwarzaj zoon sie wknika fibryny. Jest ona nierozpuszczalna i spenia mechaniczne funkcje zakrzepowe

Innym ukadem krzepliwoci jest wyzwalany przez uszkodzenia naczynia system pytkowy przyczyniajcy

si do wytworzenia zakrzepw w korelacji z ukadem osoczowym

Przyczenie pytek (adhezja) do macierzy rdbon-kowej w naczyniach nastpuje przez liczne receptory gli-koproteinowe. Wchodz one w interakcj z czynnikiem von Willebranda. Dziki tej interakcji dochodzi do ak-tywacji pytkowych receptorw GPIIb/IIIa, przyczenia czsteczek fibrynogenu i agregacji pytek (4, 11).

Fibrynoliza jest procesem rozpuszczania zakrzepu. W procesie kaskady fibrynolitycznej, zasadniczym en-zymem jest plazmina. Powstaje w wyniku przekszta-cenia plazminogenu przez tkankowy aktywator plazmi-nogenu t-PA (13). Plazmina przycza si do wkien fibryny i powoduje ich rozpad (14). To jej dziaanie jest kontrolowane przez antyplazmin. W wyniku dziaania plazminy na fibryn powstaj produkty degradacji fibry-ny, spord ktrych D-dimer jest wykorzystywany np. jako wskanik zakrzepicy ylnej. Obok antyplazminy innym modyfikatorem dziaania plazminy jest inhibitor aktywatora plazminogenu PAI-1. S take inne po-dobnie dziaajce czsteczki. PAI-1 jest szybkim i wy-dajnym inhibitorem plazminogenu przycza si do jego czsteczki i znaczco hamuje aktywno (15). Po-wstaje w komrkach rdbonka oraz w pytkach, kry

Tab. 11. Zaleno pomidzy PAI-1 (aktywno) a steniem insuliny na czczo w badanej prbie populacyjnej.

Ryc. 2. Fibrynoliza: stenie PAI-1 u osb szczupych i otyych.

PAI-1 (aktywno)versus

Stenie insuliny w surowicy krwi, na czczo,

r = 0,51p < 0,001

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

48

w osoczu w nadmiarze w stosunku do t-PA. Znajduje si go take w zakrzepach (15).

W chorobach naczy pojawia si caa dodatkowa ka-skada molekularnych procesw sygnalnych i uwarunko-wanie wielu innych mediatorw krzepliwoci i take za-palenia (16).

Opisujc rne indywidualne komponenty krzepliwoci i fibrynolizy nie mona przeoczy innych mechanizmw ksztatujcych proces tworzenia zakrzepu. Obejmuj one dziaanie komrek rdbonka, warstw podsrdbonko-wych, makrofagw i leukocytw. Ich interakcje decyduj o lokalizacji i rwnowaeniu procesu tworzenia zakrzepu i trombolizy. Dziaaj w tym zakresie liczne mediatory (np. dopeniacz C3) prozakrzepowe, prozapalne i fibrynolitycz-ne. Ich dziaania take decyduj o tworzeniu si zakrze-pu, okresie jego trwania i aktywnoci procesu fibrynolizy w okrelonych miejscach ttnic lub y (10, 11).

Znaczcym, staym zaburzeniem hemostatycznym obserwowanym w stanach insulinoopornoci jest supre-sja fibrynolizy, ktrej towarzyszy zwikszony poziom i aktywno zarwno PAI-1 jak i t-PA. Tego rodzaju za-burzenie kojarzy si z reguy z podwyszeniem poziomu trjglicerydw w surowicy krwi i wskanikami insulino-opornoci oraz podwyszeniem poziomu zarwno PAI-1 jak i t-PA. Szczeglnie silnie wyraone skojarzenie wy-stpuje midzy insulinoopornoci, poziomem trjglice-rydw i poziomem PAI-1. Zmniejsza si w tych warun-kach fibrynoliza.

Zjawisko to czy si take z wystpowaniem rnych, innych czynnikw ryzyka miadycy (15).

Podwyszony poziom PAI-1 moe by uwarunkowany specyficzn mutacj genu tego mediatora (16). Zwiksza si wtedy ryzyko ostrych zespow wiecowych (15). Wystpowanie mutacji genu PAI-1 czy si z wystpo-waniem rnych, patofizjologicznych i klinicznych skad-nikw otyoci brzusznej (zespou metabolicznego) i pod-wyszeniem ryzyka miadycy ttnic wiecowych.

Znaczenie insulinoopornoci w powstawaniu zwik-szonego ryzyka miadycy za pomoc zmniejszenia fibry-nolizy potwierdzaj badania dotyczce lekw przywraca-jcych tkankow wraliwo na insulin jak metformina lub tiazolidinediony (17). Redukuj one poziom zarwno PAI-1 jak i t-PA. Metformina dodatkowo obnia poziomy czynnikw VII i XIIIA (17).

W wyniku zaburze krzepliwoci i fibrynolizy induko-wanych przez insulinooporno dochodzi take do innych zaburze jak np. bardziej zwarta struktura zakrzepw (18).

Staje si on wtedy bardziej oporny na fibrynoliz. Jest to take jeden z mechanizmw proaterogennego dzia-ania insulinoopornoci i ryzyka sercowo-naczyniowego.

Analogicznie, w swoim klinicznym znaczeniu zmia-ny indukuje insulinooporno w pytkowych mechani-zmach krzepliwoci (19). Molekularne mechanizmy tych wpyww s bardzo zoone np. obejmuj genetycznie

uwarunkowane zmniejszenie wraliwoci insulinowego receptora substratowego 1 (IRS-1). Pojawia si insulinoo-porno, ktra indukuje zaburzenia krzepliwoci i zwik-szone ryzyko choroby niedokrwiennej serca (20).

Pomimo znacznych postpw w profilaktyce i lecze-niu, zakrzepowe powikania miadycy stanowi nadal gwn przyczyn chorobowoci i miertelnoci szcze-glnie w populacjach z insulinoopornoci jak otyo brzuszna

Stosowanie aspiryny w pierwszorzdowej profilak-tyce miadycy stao si obecnie kontrowersyjne. Moe to wynika z wpywu insulinoopornoci. Zmniejszenie ryzyka zespow wiecowych u osb z insulinooporno-ci i cukrzyc typu 2 w jednym z duych bada wynosio 7%; rnica nie bya istotna statystycznie (21). Inaczej byo w populacji bez insulinoopornoci i cukrzycy typu 2 rnica wynosia 22%; bya statystycznie istotna. Wie-le innych bada dziaania aspiryny w pierwszorzdowej profilaktyce miadycy w cukrzycy typu 2 podaje po-dobne kontrowersyjne wyniki (22, 23). Wskazuje si, e w tym zakresie istniej due, indywidualne rnice (24). Badania w tym zakresie trwaj; dotycz take znaczenia insulinoopornoci.

Stosowanie aspiryny oraz innych lekw przeciw-pytkowych zaleca si w sposb bardziej zdecydowany, w drugorzdowej profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Podobne zalecenia dotycz pochodnych tienopiry-dy Klopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor oraz take Dypi-rydamol i Cilostazol

W pierwszorzdowej profilaktyce zakrzepowych po-wika miadycy coraz wikszego znaczenia przypisuje si lekom obniajcym insulinooporno metforminie (25), nowym lekom pobudzajcym dziaanie PPAR-gam-ma (26) a take inkretynom i gliptynom (27).

W wietle powyej przedstawionych informacji inte-resujce s dane wynikajce z wasnych bada.

Wykazano w nich, e w kohorcie 269 przypadkw otyoci brzusznej, w wikszoci wykazujc insulinoo-porno na zasadzie wskanikw porednich rednie stenie fibrynogenu byo prawidowe ale podwyszone byy takie wskaniki procesu hemostazy jak czynnik von Willebranda, poziom t-PA oraz poziom i aktywno PAI-1.

Zmiany te u osb z otyoci brzuszn, w sposb istotny w wikszoci zestawie, koreloway z pored-nimi wskanikami insulinoopornoci (28) (BMI, WHR, HOMA, peptyd C na czczo, insulina na czczo).

Wynika std oglny wniosek, e insulinooporno w przypadkach otyoci brzusznej patogenetycznie koja-rzy si z predyspozycj prozakrzepow, przede wszyst-kim z upoledzeniem fibrynolizy (29, 30, 32).

Tak wic: Insulinooporno jest istotnym czynnikiem zwikszaj-

cym stenie i aktywno PAI-1 w surowicy hamuje przede wszystkim proces fibrynolizy.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

49

Zaburzenia w steniu antygenw i w aktywnoci PAI-1 s zjawiskiem czsto spotykanym u osb z kliniczny-mi wykadnikami insulinoopornoci.

Tak ze wzgldw epidemiologicznych jak i pato-fizjologicznych oznaczenie PAI-1 powinno ulec upowszechnieniu

W oparciu o wyniki bada oraz dyskusj ich klinicz-nego znaczenia pojawia si problem stosowania w otyo-ci brzusznej z insulinoopornoci, do celw profilaktyki miadycy, obok odpowiednich zmian w stylu ycia tak-e lekw obniajcych insulinooporno, ktre kontroluj take zaburzenia krzepliwoci.

WNIOSKI

Stwierdzono silnie wyraon statystycznie zaleno pomidzy steniem antygenu i aktywnoci PAI-1 w surowicy a: - BMI, WHR - glikemi i steniem trjglicerydw w surowicy - wskanikami insulinoopornoci - steniem peptydu C na czczo oraz HOMA,

W odniesieniu do t-PA znamienno statystyczna ko-relacji bya w stosunku do powyszych parametrw mniejsza Nie stwierdzono istotnej korelacji t-PA z gli-kemi na czczo i w 2 godziny po 75 g glukozy p.o.

PIMIENNICTWO

1 Jacobelis G., (red.).: Obesity and cardiovascular disease. Oxford University Press, Oxford 2009.

2 Reaven GM, The metabolic syndrome: is this diag-nosis necessary? Am J Clin Nutr 2006, 83: 1237-1247

3 Tato J., Czech A., Profilaktyka kardiodiabetologicz-na, Wyd. Termedia, Pozna 2014 (rozdz. Insulinoo-porno jako czynnik ryzyka miadycy).

4 Betteridge DJ, Nichols S, Managing Cardiovascular Complications in Diabetes, Wiley and Blackwell, Ox-ford 2014 (rozdz. 8 Ajjan R.A., Grant P.J., Thrombo-sis in Diabetes and Its Clinical Management).

5 Pyrl M, Miettinen H, Halonen P i wsp, Insulin re-sistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men, the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20, 538-544

6 Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M., Mecha-nisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes Nature 2006; 444, 840-846

7 Kumar S, ORahilly S, Insulin resistance - insulin action and its disturbances in disease John Wiley and Sons, Chichester 2004 `

8 Fonseca V, Desouza C, Asnani S, Jialal I: Nontradi-tional risk factors for cardiovascular disease in diabe-tes Endocr Rev 2004, 25, 153-175

9 Wannamethee S.G., Lowe G.D., Shaper A.G. i wsp., The metabolic syndrome and insulin resistance, rela-tionship to haemostatic and inflammatory markers in older non-diabetic men Atherosclerosis 2005; 181, 101-108

10 Dmoszyska A., (red.), Wielka Interna, tom 10, He-matologia, rozdz Windyga J, Choroba von Wille-branda, wyd Medical Tribune, Warszawa, 2011

11 Dembiska-Kie A., Naskalski J.W., (red.), Diagno-styka laboratoryjna z elementami biochemii klinicz-nej, Volumed, Wrocaw 1998.

12 Siller-Matula JM, Schwameis M, Blann A, Mann-halter C, Jilma B, Thrombine as a multi-functional enzyme, Focus on in vitro and in vivo effects Thromb Haemost 2011, 106, 1020-33

13 Hoextra T, Geleijnse JM, Schovten EG, Kluft C, Plasminogen activator inhibitor-type 1, Its plasma determinants and relation with cardiovascular risk Thromb Haemost 2004, 91, 861-72

14 Weisel J.W., Litvinov R.I., The biochemical and phy-sical process of fibrinolysis and effects of clot structu-re and stability on the lysis rate Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2008; 6; 161-80

15 Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J., PAI-1 concentrations in first-degree relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes, Metabolic and gene-tic associations Thromb Haemost 1997, 77, 357-61

16 Mansfield M.W., Heywood D.M., Grant P.J., Circu-lating levels of factor VII, fibrinogen, and von Wille-brand factor and features of insulin resistance in first--degree relatives of patients with NIDDM Circulation 1996; 94, 2171-6

17 Hess K, Alzahrani SH, Mathai M i wsp, A novel mechanism for hypofibrinolysis in diabetes, The role of complement C3 Diabetologia 2012; 55, 1103-13

18 Jorneskog G, Egberg N, Fagrell B i wsp, Altered properties of the fibryn gel structure in patients with IDDM Diabetologia 1996, 39, 1519-23

19 Colas R., Sassolas A., Guichardant M. i wsp., LDL from obese patients with the metabolic syndrome show increased lipd peroxidation and activate plate-lets Diabetologia 2011, 54, 2931-40

20 Angiolillo DJ, Bernardo E, Zanoni M i wsp, Impact of insulin receptor substrate-1 genotypes on platelet reactivity and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease J Am Coll Cardiol 2011; 58, 30- 39

21 Antithrombotic TrialistsCollaboration, Collaborati-ve meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death myocardial infarction, and stroke in high risk patients Brit Med J 2002, 324, 71-86

22 Belch J., MacCutsh A., Campbell L. i wsp., The pre-vention of progression of arterial disease and diabetes

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1www.medycyna-metaboliczna.pl

50

(POPADAD) trial, Factorial randomised of placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease Brit med J 2008; 337, a 1840

23 Ogawa H. Nakayama M., Morimoto T. i wsp., Low--dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes, A randomized controlled trial JAMA 2008; 300, 2134-41

24 Ong G, Davis TM, Davis WA, Aspirin is associated with reduced cardiovascular and all-cause mortality in type 2 diabetes in a primary prevention setting, The Fremantle Diabetes study Diabetes Care 2010, 33, 317-21

25 Roussel R, Travert F, Pasquet B i wsp, Metformin use and mortality among patients with diabetes and at-herothrombosis Arch Intern Med 2010; 170, 1892-9

26 Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM i wsp, Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus Circulation 2002; 106, 679-84

27 De Caterina R, Madonna R, Suorij H, Wascher T, Glycaemic control in acute coronary syndromes, Pro-gnostic value and therapeutic options Eur Heart J 2010, 31, 1557-64

28 Bonora E i wsp, Homeostatic model closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insu-lin sensitivity Diabetes Care, 2000, 23, 57-63

29 Alzahrani S.H., Ajjan R.A., Coagulation and fibrinoly-sis in diabetes Diab Vasc Dis Res 2010, 7, 260-73

30 Zorio E, Gilabert-Estelles J, Espana F i wsp, Fibry-nolysis ,The key to new pathogenetic mechanisms Curr Med Chem 2008, 15, 923-9

31 Hess K., Grant P.J., Inflammation and thrombosis in diabetes, Thromb Haemost 2011, 105(Suppl), S43-S54.

32 Kuczerowski R., Zalenoci pomidzy wskanikami insulinoopornoci a wybranymi czynnikami ukadu krzepnicia w populacji wielkomiejskiej, praca dok-torska, WUM, 1999.

Adres do korespondencji,Magorzata Bernasul. Pocka 15C/7301-231 Warszawajtaton@interiapl

Upoledzenie fibrynolizy Skonno do zakrzepw Stuszczenie wtroby Zaburzenie rytmu oddychania, bezdech senny Hiperurikemia Wzrost stenia testosteronu i androgenizacja u kobiet Zesp policystycznych jajnikw Spadek stenia testosteronu u mczyzn Hiperleptynemia Hiperhomocysteinemia Nadmiar czynnikw wzrostowych rdbonka Zaburzenia funkcji endokrynnej adypocytw Zmniejszenie wydzielania adyponektyny, zaburzenia szlaku sygnalizacyjnego NFKB w rdbonku Wzrost stenia markerw stanw zapalnych Depresja Zwikszenie aktywnoci ukadu nerwowego adrenergicznego Hiperaktywno ukadu RAS Upoledzenie syntezy i aktywnoci NO (naczynia) Nasilenie wytwarzania wolnych rodnikw Wczesne objawy miadycy i niedokrwienia serca, mzgu oraz koczyn dolnych

Niektre aterogenne wpywy insulinoopornoci