Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych

i Farmakologii Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi marlena.broncel@umed.lodz.pl

SA

PL.A

LI.

17.0

3.0

627

PROBLEM HIPERCHOLESTEROLEMII W POLSCE

Na podstawie Zdrojewski T et al. Kardiol Pol. 2016; 74(3):213-

23

11%

59%

22%

8% Hipercholesterolemia

Leczona skutecznie

Nierozpoznana

Rozpoznana,nieleczonaLeczona nieskutecznie

11%

59%

22%

8%

LECZYMY RYZYKO

SERCOWO-NACZYNIOWE

A NIE WYNIKI LIPIDOGRAMU

2013 ACC/AHA

Guidelines on the Treatment of Blood Cholesterol

to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults

Stone NJ et al. JACC 2013

Ryzyko Docelowe wartości lipidów

Małe: ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej

< 1% wg Pol-SCORE

-LDL-C <115 mg/dl (<3 mmol/l)

- nie-HDL-C <145 mg/dl (<3,8 mmol/l) Umiarkowane: ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej

≥1% i <5% wg Pol-SCORE

Duże:

silny pojedynczy czynnik ryzyka

(rodzinna dyslipidemia, ciężkie nadciśnienie tętnicze)

LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

lub redukcja o ≥ 50%, jeśli wyjściowa

wartość jest pomiędzy 100-190 mg/dl

(2,6-4,9 mmol/l)

- nie-HDL-C <130 mg/dl (<3,3 mmol/l)

cukrzyca typu 1 i typu 2 bez dodatkowego czynnika ryzyka

lub uszkodzenia narządowego

umiarkowane stadium przewlekłej choroby nerek (GFR: 30-59 ml/min/1,73 m2)

ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej

≥5% i <10% wg Pol-SCORE

Bardzo duże:

rozpoznana choroba-sercowo- naczyniowa

LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) lub redukcja

o ≥50%, jeśli wyjściowa wartość jest

pomiędzy 70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l)

- nie HDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

cukrzyca typu 1 i typu 2 z ≥1 czynnikiem ryzyka lub uszkodzeniem narządowym

(np. mikroalbuminuria)

ciężka przewlekła choroba nerek (GFR <30 ml/min)

ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej ≥ 10% wg Pol- SCORE

ANALIZA LIPIDÓW JAKO CELÓW LECZENIA

Zalecenia Klasa

zaleceń

Poziom

zaleceń

LDL-C jako pierwszorzędowy cel leczenia I A

TC powinien być brany jako cel leczenia, jeśli inne analizy nie są

dostępne

IIa A

nie-HDL-C jako drugorzędowy cel leczenia,

szczególnie u pacjentów z osiągniętym celem LDL-C

IIa

I

B

B

Ryzyko Docelowe wartości lipidów

Małe: ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej

< 1% wg Pol-SCORE

-LDL-C <115 mg/dl (<3 mmol/l)

- nie-HDL-C <145 mg/dl (<3,8 mmol/l) Umiarkowane: ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej

≥1% i <5% wg Pol-SCORE

Duże:

silny pojedynczy czynnik ryzyka

(rodzinna dyslipidemia, ciężkie nadciśnienie tętnicze)

LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

lub redukcja o ≥ 50%, jeśli wyjściowa

wartość jest pomiędzy 100-190 mg/dl

(2,6-4,9 mmol/l)

- nie-HDL-C <130 mg/dl (<3,3 mmol/l)

cukrzyca typu 1 i typu 2 bez dodatkowego czynnika ryzyka

lub uszkodzenia narządowego

umiarkowane stadium przewlekłej choroby nerek (GFR: 30-59 ml/min/1,73 m2)

ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej

≥5% i <10% wg Pol-SCORE

Bardzo duże:

rozpoznana choroba-sercowo- naczyniowa

LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) lub redukcja

o ≥50%, jeśli wyjściowa wartość jest

pomiędzy 70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l)

- nie HDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)

cukrzyca typu 1 i typu 2 z ≥1 czynnikiem ryzyka lub uszkodzeniem narządowym

(np. mikroalbuminuria)

ciężka przewlekła choroba nerek (GFR <30 ml/min)

ryzyko zgonu z powodu choroby sercowo-naczyniowej ≥ 10% wg Pol- SCORE

Rekomendacje Klasa Poziom

Zaleca się stosowanie statyn w najwyższych rekomendowanych lub tolerowanych dawkach aby

osiągnąć cel terapeutyczny I A

Jeśli cel terapii nie został osiągnięty należy rozważyć połączenie statyny z ezetimibem IIa B

Inhibitory PCSK9 można rozważyć u pacjentów z bardzo wysokim i wysokim ryzykiem sercowo-

naczyniowym, z utrzymującymi się wysokimi stężeniami LDL-C pomimo leczenia maksymalnymi

tolerowanymi dawkami statyn, w połączeniu z ezetimibem lub u pacjentów z nietolerancją statyn w tym:

a) u pacjentów z FH i chorobą sercowo-naczyniową lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-

naczyniowego, wywiadem rodzinnym wczesnego występowania choroby sercowo-naczyniowej lub

wysokim stężeniem Lp(a);

b) u pacjentów z FH bez choroby sercowo-naczyniowej i z co najmniej 1 dodatkowym czynnikiem

ryzyka sercowo-naczyniowego, u których pomimo leczenia maksymalnymi tolerowanymi dawkami

statyn, w połączeniu z ezetimibem, nie osiągnięto docelowych wartości LDL-C;

c) u pacjentów po incydencie sercowo-naczyniowym lub z cukrzycą z powikłaniami i utrzymującym się

poziomem LDL-C >160 mg/dl (4,2 mmol/l) pomimo optymalnego leczenia hipolipemizującego.

IIb

C

Leczenie statynami można rozważyć jako postępowanie pierwszego rzutu u chorych z grupy wysokiego

ryzyka z hipertriglicerydemią w celu redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego IIb B

Można rozważyć dodanie fenofibratu do terapii statyną u pacjentów z grupy wysokiego/ bardzo

wysokiego ryzyka z utrzymującym się stężeniem TG>200 mg/dl (2,3 mmol/L) pomimo terapii statynami

IIb C

Rekomendacje dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych

Łagodne

LDL-C<30%

Umiarkowane

LDL-C o 30-49%

Intensywne

LDL-C=50-60%

Bardzo intensywne

LDL-C>60%

SIM 10

EZE 10

Monakolina

ATO 10-20

ROS 5-10

SIM 20-40

SIM 10+EZE10

ATO 40-80

ROS 20-40

SIM 20-40+EZE 10

ATO 10-20+EZE 10

ROS 5-10+EZE 10

ATO 40-80+EZE 10

ROS 20-40+EZE10

PCSK9 inhibitory

Evolokumab

Alirokumab

Masana Atherosclerosis 2015, 240:161-2

◦ Ezetymib hamuje białko Niemann-Pick typu C1 1 (NPC1L1)

zlokalizowane głównie w rąbku szczoteczkowym komórek

nabłonka przewodu pokarmowego,

co skutkuje obniżeniem wchłaniania cholesterolu.

◦ Dołączony do statyny powoduje obniżenie stężenia LDL-C

o dalsze 23-24%*

◦ W analizach genetycznych u ludzi stwierdzono korelację

pomiędzy polimorfizmem genu NPC1L1 a niższymi

stężeniami LDL-C i niższym ryzykiem zdarzeń sercowo-

naczyniowych. *Ballantyne CM Am J Cardiol 2004,

Morrone D Atherosclerosis 2012

Szybko absorbowany z jelita po podaniu doustnym Stężenie maksymalne w osoczu osiąga po 1-2h Długi okres półtrwania- dawkowanie 1x na dobę Nie wpływa na aktywność systemu enzymów cytochromu CYP 450 (małe ryzyko interakcji lekowych) Nie opisano dotąd istotnych interakcji z powszechnie stosowanymi lekami z wyjątkiem warfaryny, cyklosporyny, cholestyraminy i fibratów Biodostępność nie jest uzależniona od pokarmów Farmakokinetyka niezależna od płci i wieku Nie wymaga korekty dawki w niewydolności nerek Przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby

Charakterystyka Produktu Leczniczego Ezen

Leki Interakcja

warfaryna wzrost ryzyka krwawień

wskazane: częstsze monitorowanie INR

cyklosporyna wzrost stężenie ezetymibu w surowicy

fibraty wzrost ryzyka kamicy żółciowej

cholestyramina zmniejszenie skuteczności hipolipemizującej

ezetymibu

Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415.

10 mg

Ezetimib 10 mg

+ atorwastatyna 10 mg 80 mg 40 mg 20 mg

Atorwastatyna

–50

–40

–30

–20

–10

0

–54

–45 –42

–37

–53

Śre

dnie

% z

mia

ny w

stę

że

niu

LD

L-C

po

12

tyg

od

nia

ch

Stosowanie terapii skojarzonej

(atorwastatyna + ezetymib)

skuteczniej obniża stężenie LDL-C

niż monoterapia statyną

Ograniczenie wchłaniania LDL-C + zmniejszenie syntezy LDL-C w wątrobie

Badanie EASE

dodanie ezetymibu do terapii statyną umożliwia osiągnięcie

wyznaczonego celu terapeutycznego

u większej liczby chorych

Pearson TA et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:587-595

% p

acje

ntó

w, któ

rzy u

zyskali

ce

le te

rap

eu

tyczne

*p ≤ 0,002

20,6 17,3

32,2

52,4

71* 69,5* 75,1*

90,7*

0

20

40

60

80

100

ogółem choroba wieńcowa

lub równoważnik

ryzyka choroby

wieńcowej

≥ 2 czynniki ryzyka

chorób sercowo-

naczyniowych

< 2 czynniki ryzyka

chorób sercowo-

naczyniowych

placebo/statyna ezetymib/statyna

Therapy Lipids Redukcja zdarzeń

S-N

Działania niepożądane

Statyna+fibrat LDL-C,HDL-C

TG

brak

ACCORD

mialgia, miopatia,

rabdomioliza

Statyna+niacyna z

laropiprantem

LDL-CHDL-C

TG

brak

AIM-HIGH

krwawienia, infekcje

Statyna+ezetymib LDL-C Redukcja zdarzeń

S-N

IMPROVE-IT

Bezpieczna terapia w

obserwacjach

długoterminowych

Statyna+przeciwciał

a monoklonalne

PCSK9

LDL-C

Redukcja zdarzeń

S-N

FOURIER

ODDYSEY

Bezpieczna

wada- bardzo droga

terapia

Pani Anna, l.78

Nadciśnienie tętnicze leczone farmakologicznie od 5 lat

RRs=160 mmHg RRr =95 mmHg

Glukoza 100 mg/dl, GFR =40 ml/min/1.73m2

BMI-33,52 kg/m2, paliła papierosy ponad 20 sztuk/d przez 30 lat

zawał serca STEMI rok temu

TC-175 mg/dl

HDL-33 mg/dl Atorwastatyna 40mg/d

LDL-110 mg/dl

TG- 160 mg/dl

non-HDL -142 mg/dl

Pacjent po ostrym zespole wieńcowym to

chory najwyższego ryzyka

A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs

Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

Cannon CP, NEJM 2015

Kryteria włączenia:

◦ Hospitalizacja z powodu STEMI, NSTEMI/UA < 10 dni

◦ Wiek ≥ 50 lat i czynnik wysokiego ryzyka ≥ 1:

Nowa zmiana odcinka ST, (+) troponina, cukrzyca, wcześniejszy

zawał, miażdżyca tętnic obwodowych lub mózgowych,

wcześniejsze CABG > 3 lat, wielonaczyniowa ChNS

◦ LDL-C 50-125 mg/dl (lub 50–100 mg/dl jeśli wcześniej stosowano

lek obniżający poziom lipidów)

Główne kryteria wykluczenia:

◦ CABG wykonane w celu leczenia OZW kwalifikującego do badania

◦ Aktualne leczenie statyną w dawce większej niż równoważna

40 mg simwastatyny

◦ Klirens kreatyniny < 30 ml/min, aktywna choroba wątroby

Simva — 34.7% 2742 events

EZ/Simva — 32.7% 2572 events

HR 0.936 CI (0.887, 0.988)

p=0.016

Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke

7-year event rates

NNT= 50

Simwastatyna

n=9077

%

EZ/Simwastaty

na

n=9067

%

p

ALT i/lub AST ≥ 3x GGN 2,3 2,5 0,43

Cholecystektomia 1,5 1,5 0,96

AE związane z pęcherzykiem żółciowym 3,5 3,1 0,10

Rabdomioliza 0,2 0,1 0,37

Miopatia 0,1 0,2 0,32

Rabdomioliza, miopatia, bóle mięśni ze wzrostem aktywności CK* 0,6 0,6 0,64

Nowotwór złośliwy (7 l., KM%) 10,2 10,2 0,57

% = n/N w czasie trwania badania

ATO 40 ATO40+EZE 10 ROZ40+EZE10

TC mg/dl 175 146 134

HDL mg/dl 33 40 42

LDL mg/dl 110 78 68

TG mg/dl 160 140 120

Nie-HDL mg/dl 142 106 92

Do izby przyjęć zgłosiła się 65-letni niepalący mężczyzna z powodu postepujacego osłabienia mie śni kończyn dolnych, głównie w okolicy bioder utrudniaja cy wstawianie.

W wywiadzie zwyrodnienie stawu biodrowego lewego z kwalifikacją do zabiegu ortopedycznego wszczepienia endoprotezy;

Nadciśnienie te tnicze od dwóch lat Cukrzyca typu 2 od 2 lat Stan po OZW STEMI 2 miesiące temu leczony angioplastyką z

implantacją stentu z uwalnianiem leku (sirolimus) do tętnicy wieńcowej prawej

Leczenie: rozuwastatyna 40 mg/d klopidogrel 75mg/d kwas acetylosalicylowy 75 mg/d peryndopril 5mg/d amlodypina 5mg/d metformina 500mg 2x dziennie indapamid 1,5mg/d

sód – 140 mmol/l [136-147], potas – 4,53 mmol/l [3,50-5,10], chlorki – 102 mmol/l [98-107], kreatynina w surowicy – 0,91 mg/dl [0,5-0,9], eGFR (wg MDRD) – 64,05ml/min/1,73 m2, ALT – 38 U/l [0-31], AST – 50 U/L [0-32], lipidogram TC – 165 mg/dl, LDL-C – 83 mg/dl, HDL-C – 55 mg/dl, TG – 135 mg/dl, CK-MB mass – 24,74 ng/ml [0,00-3,77], 20,64 ng/ml Troponina T (hs) – 0,010 ng/ml [< 0,10], 0,015ng/ml , TSH – 3,71μIU/ml (0,27-4,2), fT4 = 12,05 pmol/l (12.00-22.00), CK – 823 U/l (< 142).

1.Pacjent bardzo wysokiego ryzyka z LDL-C

powyżej celu terapeutycznego- zawał serca- 2

miesiące temu

2.Nietolerancja rozuwastatyny w dawce 40mg/d

3.Dolegliwości mięśniowe bez czynnika

wyzwalającego- prawdopodobnie statynozależne

• Brak możliwości stosowania odpowiedniej terapii

statynami [rodzaj i dawka leku] do istniejącego

ryzyka sercowo-naczyniowego

Nietolerancja statyn

1.Nietolerancja statyn oznacza brak możliwości stosowania leku z powodu pojawienia się istotnych klinicznie działań niepożądanych i/lub znacznego podwyższenia biomarkerów (ALT/AST>3xGGN lub CK >10xGGN) bez współistniejących czynników zwiększających ryzyko działań ubocznych takich jak na przykład: niedoczynność tarczycy, interakcje lekowe, wysiłek fizyczny, choroby mięśni

2. Nietolerancja statyn powinna odnosić się do co najmniej dwóch różnych statyn, w tym jednej niezależnie od stosowanej dawki i drugiej w najniższej dawce (rosuwastatyna 5mg/d, atorwastatyna 10mg, simwastatyna 10mg, lowastatyna 20mg, prawastatyna 40mg, fluwastatyna 40mg, pitawastatyna 2mg)

3. Zmniejszenie występowania (poprawa) objawów klinicznych i/lub parametrów biochemicznych po zmniejszeniu dawki statyny lub przerwaniu terapii;

Arch Med Sci 2015; 11:1-23.

• Objawy nietolerancji w 90% występują w ciągu pierwszych 6 miesięcy po

rozpoczęciu terapii lub zwiększeniu dawki statyny i w 75% w pierwszych

12 tygodniach tej terapii. Istnieje niewielkie prawdopodobieństwo na

objawy nietolerancji po roku od rozpoczęcia terapii lub zwiększenia dawki.

• „Efekt nocebo” – czyli zjawisko oczekiwania przez pacjentów

rozpoczynających leczenie statynami występowania objawów w związku z

informacjami o możliwych objawach niepożądanych zaczerpniętych z

ulotki, Internetu lub od innych osób stosujących te leki.

• Pełna nietolerancja statyn występuje rzadko – tylko w 1-2% przypadków.

Nietolerancja statyn

Symetryczne, duże partie mięśniowe proksymalne

Najczęściej pojawiają się w ciągu 4-6 tygodni od rozpoczęcia leczenia

Przyczyny:

A) wyższe dawki statyn

B) interakcje lekowe

C) wysiłek fizyczny

D) niedoczynność tarczycy

E) podeszły wiek

F) ciężka infekcja

1.fibraty 2.makrolidy 3.azolowe leki przeciwgrzybicze 4.leki immunosupresyjne-cyklosporyna 5.leczenie WZW C-nowe terapie 6.leczenie HIV 7.sok grapefruitowy

CK ≥4 x GGN: • CK>10xULN: przerwać leczenie, sprawdzić czynność nerek, monitorować CK co 2 tygodnie • CK<10xULN: bez objawów, kontynuować leczenie małą dawką statyny i kontrolować CK • CK<10xULN: objawy obecne, przerwać leczenie (ok. 6tygodni) i monitorować CK aż do normalizacji przed włączeniem niższej dawki statyny Rozważyć przejściowy wzrost CK, np. spowodowany wysiłkiem Rozważyć inne przyczyny miopatii jeżeli CK pozostanie na wysokim poziomie pomimo odstawienia statyny Rozważyć terapię skojarzoną lub alternatywną

Parametr 11.12.2015 16.12.2015 10.01.2016 15.02.2015

TC 165 155 142

LDL 83 73 69

HDL 55 54 48

TG 135 130 123

CK 823 650 250 200

leczenie ROZ-40 ODSTAWIENIE

ATO 10

+EZE 10

ATO 20

+EZE 10

ATO 20

+EZE10

Mężczyzna, lat 68 , pali papierosy, nadciśnienie tętnicze

kontrolowane farmakologicznie, przewlekła choroba nerek

od 2 lat, cukrzyca typu 2 od 15 lat

Leczenie:

perindopril 5mg/d

karwedilol 2x12,5mg/d

amlodypina 10mg/d

furosemid 40mg/d

Intensywna insulinoterapia

sód – 143 mmol/l [136-147],

potas – 4,63 mmol/l [3,50-5,10],

chlorki – 102 mmol/l [98-107],

kreatynina w surowicy – 2,8 mg/dl [0,5-0,9],

eGFR (wg MDRD) – 25,05ml/min/1,73 m2,

ALT – 38 U/l [0-31], AST – 50 U/L [0-32],

Lipidogram

TC – 173 mg/dl,

LDL-C – 86 mg/dl,

HDL-C – 25 mg/dl,

TG – 310 mg/dl,

nie-HDL-C-148 mg/dl

Zalecenia Klasa Poziom

Pacjenci z CKD w stadium 3-5 są w grupie wysokiego lub bardzo

wysokiego ryzyka

I A

U pacjenta z CKD bez wskazań do dializy należy leczyć statyną

lub statyną z ezetimibem

I A

U pacjentów dializowanych bez CVD nie powinno się zalecać

statyn

III A

U pacjentów leczonych przed dializami statyną w monoterapii lub

w terapii skojarzonej z ezetimibem należy rozważyć kontynuację

leczenia hipolipemizującego, szczególnie u chorych po przebytym

incydencie S-N

IIa C

Można rozważyć leczenie statynami u dorosłych po przeszczepie

nerki

IIb C

ATORWASTATYNA

FLUWASTATYNA

PITAWASTATYNA

EZETIMIB w skojarzeniu ze statyną

Fenofibrat i rozuwastatyna przeciwwskazane u

pacjentów GFR<30 min/ml/1,73 m2

sód – 143 mmol/l [136-147],

potas – 4,63 mmol/l [3,50-5,10],

chlorki – 102 mmol/l [98-107],

kreatynina w surowicy – 2,8 mg/dl [0,5-0,9],

eGFR (wg MDRD) – 25,05ml/min/1,73 m2,

ALT – 38 U/l [0-31], AST – 50 U/L [0-32],

Lipidogram

TC – 173 mg/dl,

LDL-C – 86 mg/dl,

HDL-C – 25 mg/dl,

TG – 310 mg/dl,

nie-HDL-C-148 mg/dl

Proponowane leczenie hipolipemizujące:

ATO 80 lub ATO 10+EZE 10

Cele terapii

LDL-C co najmniej o 50%

nie-HDL< 100mg/dl

Grupy docelowe pacjentów z: 1.bardzo wysokim i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u

których pomimo optymalnej terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C

2. FH (hipercholesterolemią rodzinną) w prewencji pierwotnej u których pomimo optymalnej terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C

3.nietolerancją statyn 4.z przewlekłą chorobą nerek u których pomimo optymalnej

terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C

• DO ZAPAMIĘTANIA: 1.Najważniejszym celem leczenia zaburzeń lipidowych jest redukcja

stężenia LDL-C

2.Cele terapeutyczne zależą od ryzyka epizodu sercowo-naczyniowego.

Im większe ryzyko tym mniejsze powinno być stężenie LDL-C

3. Statyny stanowią podstawę leczenia hipolipemizującego

4. U pacjentów wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka należy stosować

statynę (atorwastatynę-40-80mg/d lub rozuwastatynę-20-40mg/d)

w maksymalnie tolerowanej dawce do końca życia

5. Jeżeli statyna jest niewystarczająca należy rozważać terapię

skojarzoną z ezetymibem celem redukcji LDL i ryzyka sercowo-

naczyniowego