Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolityki III rok...

Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolityki

III rok Farmacji - analiza lekówOśrodkowego Układu Nerwowego

cz. IIMateriały do ćwiczeń z Chemii Leków

dla studentów 3-go roku farmacji

dr n. farm Ireneusz Bilichowskiwersja 2013, poprawiona i uzupełniona

1


LEKI DZIAŁAJĄCE NA SFERĘ PSYCHICZNĄ LEKI PSYCHOTROPOWE

LEKI PSYCHOTROPOWE – są to substancje które wpływają na procesy psychiczne człowieka:– uspokajają, wpływają na nastrój, myślenie i zachowanieSą stosowane w schorzeniach psychiatrycznych, a także w celu modyfikowania emocji i zachowań w życiu codziennym.

Podział farmakologiczny

Neuroleptyki

Stosowane w terapii schizofrenii oraz w fazie maniakalnej psychoz z objawami pobudzenia i agresji.- Typowe neuroleptyki -Działają antagonistyczne do receptora D2-dopaminowegopochodne fenotiazyny, tioksantenu, butyrofenonu, difenylobutylopiperydyny- Neuroleptyki atypowe – agoniści receptora 5HT1A i hamują uwalnianie serotoninynależy do nich Buspiron

Przeciwdepresyjne - LPD

Podnoszące nastrój i napęd psychoruchowy, stosowane w leczeniu depresji. a) trójcykliczne LPD – hamujące wychwyt zwrotny noradrenaliny (NA) i/lub serotoniny (5-HT)b) inhibitory MAOc) sole litu

Przeciwlękowo-uspokajające (anksjolityki)

Leki tej grupy działają swoiście obniżając poziom lęku.a) pochodne 1,4-benzodiazepinyb) inne

Psychoanaleptyki

Przez wpływ na metabolizm komórek nerwowych mogą pośrednio aktywizować czynności psychiczne.Amfetamina i pochodne

2

Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolitykiLEKI PSYCHOTROPOWE

Pochodne fenotiazyny (trójcykliczne neuroleptyki)Działanie antypsychotyczne neuroleptyków uwarunkowane jest blokadą receptorów D2-dopaminowych w szlaku mezolimbicznym w oun. Posiadają także własności przeciwwymiotne i przeciwhistaminowe.

Większość neuroleptyków blokuje nie tylko receptory D2-dopaminowe, ale także receptory innych neuroprzekaźników. Wynika stąd szereg działań niepożądanych: blokada receptorów 1-adrenergicznych – spadek ciśnienia krwi, blokowanie receptorów histaminowych H1 – działanie uspokajające, D2 w podwzgórzu – wzrost stężenia prolaktyny.

Z wykładów Warunkiem działania neuroleptycznego pochodnych fenotiazyny jest zachowanie odległości pomiędzy atomami azotu w układzie fenotiazyny i łańcuchu bocznym, która powinna wynosić 3 atomy węgla. Siła działania zależy od wielkości podstawnika. Im większy podstawnik w pozycji 2, tym mniejsza dawka leku potrzebna jest do uzyskania efektu terapeutycznego.

Siła działania: H < Cl < OCH3 < CF3

3


5. NEUROLEPTYKI - POCHODNE FENOTIAZYNY I TIOKSANTENU5.1 Podstawowe struktury

Tabela 5.1 UKŁAD FENOTIAZYNY UKŁAD TIOKSANTENU

RODZAJ PODSTAWNIKA

• Alkiloamino podstawione • Piperydyloalkilo podstawione

PROMAZYNY MEPRAZYNY

PEKAZYNY RYDAZYNY

• Piperazynyalkilo podstawione

PERAZYNY

4

NC H 3

C H 3

NC H 3

C H 3C H 3N

C H 3

N

C H 3

N

NC H 3


5.2 Pochodne fenotiazyny - przykładowe związki farmakopealne

Tabela 5.2 Związki lecznicze pochodne fenotiazynyPochodne fenotiazyny EP 7.0

Promazyna Promazini Hydrochloridumchlorowoddorek 3- (10H-fenotiazyn-10-ylo)-N,N-dimetylopropano-1-aminyFP V, FP VI, EP 7.0PROMAZIN

Chlorpromazyna Chlorpromazini Hydrochloridumchlorowodorek 3-(2-Chloro-10H-fenotiazyn-10-ylo)-N,N-dimetylopropano-1-aminyFP V, FP VI, EP 7.0FENACTIL (Polfa, Warszawa)Obecnie w Polsce tylko: - krople , roztwór 40 mg/g - inj. 5 mg/ml

Prochlorperazyny maleinianProchlorperazini Maleas FP V, EP 6.0CHLORPERAZINUM

Trifluoperazyna Trifluoperazini HydrochloridumFP V, EP 6.0STELAZINE (GlaxoSmithKline)

5


Pochodne fenotiazyny - przykładowe związki farmakopealne c.d.

Perfenazyna PerphenazinumEP 7.0TRILAFON tab, TRILAFON ENANTHATE inj. (MSD ) - wycofane w 2013 r.

Tiorydazyna,ThioridazinumThioridazini hydrochloridum

10-[2-(1-Metylo-2-piperydynylo)etylo]-2-(metylotio)-10H-fenotiazyna

FP V, FP VI, EP 7.0THIORIDAZIN (Jelfa) – obecnie wyrejestrowany

Flufenazyna

Fluphenazini dihydrochloridum, Fluphenazini decanoas EP 7.0MIRENIL (Jelfa S.A.) - wyjerestrowany

Lewomeproazyna

Levomepromazini hydrochloridumLevomepromazini Maleaschlorowodorek (2R)-3-(2-metoksy-10H-fenotiazyn-10-ylo)-N,N,2-trimetylopropano-1-aminy FP V, EP 7.0TISERCIN

6


5.3 Pochodne fenotiazyny – o działaniu przeciwwymiotnymAntagoniści receptorów D2

Pochodne fenotiazyny wykazują słabe działanie przeciwwymiotne. Działanie to można zwiększyć wprowadzając w pozycję 2 pierścienia fenotiazynowego podstawnik etylenotiolowy lub metylosulfonowy – patrz wykłady.

Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym

Nie farmakopealnyTioperazyna, Thioproperazine (MAJEPTYL, Sanofi-Aventis )

TietylperazynaThiethylperazine maleate (TORECAN, Krka SLO)

USP 29

Nie farmakopealnyMetopimazyna, Metopimazine, (VOGALEN, Schwarz Pharma; Sanofi-Aventis )

7


5.4 NEUROLEPTYKI - Pochodne tioksantenu

Chlorprotyksen, Chlorprotixeni Hydrochloridum,(Z)-3-(2-Chloro-9H-tioksanten-9-ylidieno)-N,N-dimetylopropano-1-aminy chlorowodorekFP V, EP 7.0TARACTAN (Roche Lab.)

Flupentyksol, Flupentixoli dihydrochloridum, FP V, EP 67.0FLUANXOLFLUANXOL Depot (Lundbeck DK)

2-[4-[3[(EZ)-2-(Trifluorometylo)-9H-tioksanten-9-ylidieno]propylo]piperazyn-1-ylo]etanolu dichlorowodorek

Obecność wiązania podwójnego w układzie tioksantenu warunkuje izomerię geometryczną. Izomer cis działa silniej niż trans. W farmakopei nazwa chemiczna określa który izomer jest substancją czynną (API).

Uważa się że pochodne tioksantenu są bardziej bezpieczne od poch. fenotiazyny. Działają antagonistycznie na receptory D1 i D2 dopaminowe.Estry z kwasem dekanowym są bardziej lipofilowe i umożliwiają uwalnianie substancji czynnej z tkanki tłuszczowej w miejscu iniekcji (ang. - depot).

Klopentyksol, jako ester z kwasem dekanowymZUKLOPENTYKSOLU DEKANONIAN, EP 7.0Zuclopenthixoli decanoas, 2-[4-[3[(9Z)-2-chloro-9H-tioksanten-9-ylidieno]propylo]piperazyn-1-ylo]etanolu dekanonianCLOPIXOL tab. (Lundbeck DK)

8


5.5 NEUROLEPTYKI - pochodne butyrofenonuPochodne butyrofenonu z EP 7.0

HALOPERYDOLHaloperidolum 4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]-1-(4-fluorofenylo)butan-1-onFP V, FP VI, EP 7.0

Bromperydol BromperidolumEP 7.0

Bromperydolu dekanonian, Bromperidoli decanoas, EP 7.0Pochodne z atomem bromu działają silniej, w Polsce nie zarejestrowany.

HALOPERYDOLU DEKANONIAN Haloperidoli decanoas, EP 7.0Ester dekanowy haloperydolu

Droperydol DroperidolumEP 7.0 m.cz. 379,4

Droperidol – jest stosowany w neuroleptoanalgezji razem z pochodnymi Fentanylu.

Pochodne butyrofenonu działają silniej od pochodnych fenotiazyny.Mają silne działanie niepożądane na układ pozapiramidowy, mogą nasilać stany depresyjne, działają sedatywnie.

Kwas -aminomasłowy

9


Pochodne butyrofenonu z EP 7.0

Benperydol, BenperidolumEP 7.0m.cz. 381,4

W Polsce nie zarejestrowany.

10


5.6 NEUROLEPTYKI - pochodne dibenzoepiny i difenylobutylopiperydyny

KlozapinaClozapinum8-Chloro-11-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepinaEP 7.0LEPONEX (Novartis Pharma)KLOZAPOL (Egis Pharm. PLC)

Wykazuje mniejszą aktywność antagonistyczną do receptorów dopaminowych D2, co powoduje mniejsze efekty pozapiramidowe. Pomocniczo stosowana w padaczce opornej na inne leki.

FluspirylenFluspirylenum

EP 7.0IMAP (Janssen Pharm.)

8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)butylo]-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on

5.7 NEUROLEPTYKI atypoweBuspironBuspironi HydrochloridumEP 7.0SPAMILAN (Egis Pharm. PLC)

Częściowy agonista receptora 5HT1A, jest antagonistą receptorów D2 . Nie wykazuje właściwości przeciwdrgawkowych i uspokajających.

Pochodne benzamidu

SulpirydSulpirydumEP 7.0SULPIRYD (Pliva -Kraków)

11


6.0 Leki przeciwdepresyjne LPD 6.1 – trójpierścieniowe pochodne dibenzoazepiny

TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

IMIPRAMINA Imipramini hydrochloridum5-[3-(Dimetyloamino)-propylo]-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinaFP V, FP VI, EP 7.0TOFRANIL (Novartis)

I - generacjaPierwszy trójcykliczny antydepresant wprowadzony w latach 1950 r przez Ciba-Geigy. Obecnie już nie stosowany

Opipramol,Opipramoli hydrochloridum PRAMOLAN (Polpharma )FP V, FP VI5-[3-(N´-β-Hydroksyetylopiperazyno)-propylo]-5H-dibenzo[b,f]azepina

AMITRYPTYLINAAmitryptylini hydrochloridum3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptano-5-ylideno)-N,N-dimetylpropano-1-aminy chlorowodorek

FP V, FP VI, EP 7.0

Nie selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoaminy.

DOKSEPINA Doxepini hydrochloridum (E)-3-(Dibenzo[b,e]oksepin-11(6H)-ylidieno)-N,N-dimetylopropano-1-aminy chlorowodorekFP V, FP VI, EP 7.0SINEQUAN (Pfizer)

12


6.2 Leki przeciwdepresyjne, inne

KlomipraminaClomipramini hydrochloridum3-(3-Chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-yl)-N,N-dimetylopropano-1-aminy chlorowodorekEP 7.0ANAFRANIL (Novartis)

FluoksetynaFluoxetini hydrochloridumjako racematEP 7.0PROZAC (Eli Lilly)

3(RS)-N-Metylo-3-fenylo-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propan-1-aminy chlorowodorekSelektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.

MianserynaMianserini hydrochloridumchlorowodorek (RS)-2-metylo-1,2,3,3,10,14b-heksahydrodibenzo[c,f]pirazyno[1,2-a]azepinyEP 7.0LERIVON, MIANSEC (Jelfa S.A.)

13


Leki przeciwdepresyjne6.3 Inhibitory MAO 6.4 Sole litu stosowane w profilaktyce psychoz

afektywnych

ISOCARBOXAZID, EP 6.0Izokarboksazyd (MARPLAN, Hoffman-LaRoche)

Pierwsza generacja. Nieselektywny i nieodwracalny inhibitor MAO. Nie stosowany !

Farmakopealne sole litu:

1) LITHII CARBONAS,

Litu węglan, Li2CO3 ,

2) LITHII CITRAS,

Litu cytrynian, LI3+ [HO-C-(COO)(CH2COO)2]3- ,

MOCLOBEMID, Moklobemid (MANERIX, Hoffman-LaRocheMOBEMID, Jelfa S.A.)Trzecia generacja. Selektywny i odwracalny inhibitor MAO.

14

Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolitykiAnaliza zasad heterocyklicznych i soli zasad organicznych

Pochodne Fenotiazyny Własności, analiza jakościowa

O charakterze zasadowym pochodnych fenotiazyny decyduje trzeciorzędowa grupa aminowa lub atom azotu w alifatycznym

pierścieniu heterocyklicznym.

Atom azotu w układzie fenotiazyny nie ma żadnego znaczenia dla charakteru zasadowego ponieważ pierścienie aromatyczne i

elektrofilowy atom siarki wykazują efekt elektronossący do elektronów atomu azotu

Stosowane są one w najczęściej w postaci soli jako chlorowodorki lub maleiniany, co poprawia ich rozpuszczalność.

15

S

N

NC H 3

C H 3

S

N

N

C l

N


Analiza zasad heterocyklicznych i soli zasad organicznych

Leki psychotropowe stanowią grupę związków zaliczanych do zasad organicznych lub zasad heterocyklicznych (atom azotu występuje w pierścieniu). W analizie jakościowej soli zasad organicznych znaczenie mają reakcje umożliwiające wykrycie zasady organicznej i anionu.

Większość zasad organicznych trudno rozpuszcza się w wodzie. Ale badanie rozpuszczalności w wodzie nie zawsze umożliwia

rozróżnienie wolnych zasad od ich soli. Użycie roztworu silnej zasady nieorganicznej ( 0,5 mol/l NaOH) pozwala na wydzielenie wolnej zasady.Roztwory wodne wolnych zasad mają często pH powyżej 7.

Odczyn roztworów soli waha się od pH 7 do 3, w zależności od mocy zasady i kwasu.

W badaniach wst ępnych sto suje si ę reakcje og ólne z:odczynnikiem Dragendorffa – osady barwy czerwono-pomarańczowej

roztwór jodu w jodku potasu – tworzy nierozpuszczalne w wodzie nadjodki

nasycony roztwór kwasu pikrynowego – pikryniany barwy żółtej – tworzenie pikrynianów jest harakterystyczne dla zasad

heterocyklicznych. Aminy aromatyczne nie tworzą trwałych soli z kwasami.kwas krzemowolframowy H8[Si(W2O7)6] x H2O – białe osady

kwas fosforomolibdenowy H3[P(Mo3O10)4] – białe osady

sól Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O – trudno rozpuszczalne związki o

barwie czerwonofioletowej

16


Pochodne Fenotiazyny - stężony 96% H2SO4

stężony 96% H2SO4 który dzięki własnościom utleniającym daje barwne produkty z licznymi związkami. Jest on także składnikiem wielu odczynników:

odcz. Erdmana - 20 ml 96% H2SO4 + 0,5 ml 0,15% HNO3

odcz. Fredego - 96% H2SO4 z 0,5% molibdenianu amonu

odcz. Mandelina - 96% H2SO4 z 0,5% wanadynianu amonu

odcz. Marquisa – 3 ml 96% H2SO4 z 3 kroplami aldehydu mrówkowego

17

Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolitykiNEUROLEPTYKI - barwne testy*

Chlorpromazyna Chlorprotyksen Amitryptylina ImipraminaFormaldehyd /H2SO4 czerwony –

w fiolet

czerwony

pomarańczowa fluorescencja w UV

Mandelin zielony –

w fiolet

czerwony brąz w zielony niebieski

Marquis fioletowo –

różowy

czerwony -

w pomarańcz

brązowo - pomarańcz niebieski

Stęż. H2SO4 czerwony pomarańczowa fluorescencja w UV

pomarańcz niebieski

Stęż. HNO3 czerwony niebieskiDragendorff + + + +

Odczynnik Dragendorffa KBiJ4 Jest to azotan bizmutu z jodkiem potasu, Bi(NO3)3 + KJ w 10mol /dm3 HClWykonanie badania:Rozpuścić badaną substancję w 3 kroplach 2 M HCl, dodać 2-3 ml odczynnika, ewentualnie rozcieńczć wodą do 5 – 10 ml.Reakcja dodatnia – osad pomarańczowy, czerwono-pomarańczowy do brązowego dają aminy I, II, III i IV rzędowe.

[zasada-H+][BiJ4-]

*) Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press 2004Consulting Editors: Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian WiddopManaging Editor: Laurent Y Galichet

książka dostępna w wersji elektronicznej na stronach Biblioteki Głównej UMhttp://www.bg.am.lodz.pl/ baza danych: MedicinesComplete

18

http://www.bg.am.lodz.pl/


Reakcje pierścienia fenotiazynowego pod wpływem środków utleniających: 96% H2SO4, 65% HNO3, 1% FeCl3, HIO4, Ce(SO4)2

19

S

N

R

R

S

N

R

R

S

N

R

R

S+

N

R

R

OH

S

N

R

R

O

W zależności od podstawników R1 i R2 wolne rodniki mogą przyjmować różne zabarwienie:

promazyna pomarańczowechlorpromazyna – czerwonetiorydazyna – niebieskie

skrypt strona 82


Pochodne fenotiazyny – zestawienie reakcji i własności(1) Większość związków z tej grupy jest chlorowodorkami są więc rozpuszczalne w wodzie i dają pozytywną reakcję na chlorowiec

związany jonowo

(2) Niektóre związki dają reakcję na chlorowiec związany kowalencyjnie

(3) Pod wpływem środków utleniających, np. 96% H2SO4, 65%HNO3, 1% FeCl3, utleniają się tworząc charakterystycznie zabarwione

pochodne.

Barwną reakcję dają pochodne fenotiazyny, tioksantenu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (Imipramina, Amitryptylina,

Doksepina, Opipramol). Kolor i intensywność zależą od związku.

(4) Fenotiazyny po przeprowadzeniu w wolną zasadę dają sole z kwasem pikrynowym o charakterystycznych temperaturach topienia

(5) tworzą w środowisku kwaśnym sole heteropolikwasami np. z kwasem krzemowolframowym 10% r. H8[Si(W2O7)6] x H2O .

W FP IV ta reakcja służyła jako wagowa metoda oznaczania pochodnych Fenotiazyny

(6) Do rozróżnienia tych związków wykorzystuje się temperatury topnienia wolnych zasad i pikrynianów

(7) Wiarygodnym sposobem rozróżnienia tych związków jest wykonanie widma IR i H1NMR

np. odróżnienie promazyny i prometazyny (Diphergan)

(8) Jedną z metod badania pochodnych fenotiazyny w Europejskiej Farmakopei jest chromatografia cienkowarstwowa (rozdz. 2.2.27)

i chromatografia cieczowa (rozdz. 2.2.29). Wymagane są wzorce.

20


promazyna prometazyna

Temperatury topnienia zasad i pochodnych pikrynianów niektórych związków

Zasada pikrynian

Chlorpromazyny HCL 194 – 197 °C 172 – 174 °C

Imipramina HCL 169 – 173 °C 140 – 142 °C

Promazyna HCL 177 – 181 °C 144 – 147 °C

Prometazyna HCL 218 – 225 °C 158 - 161 °C

Haloperidol 147 – 152 °C 226 – 227 °C

21


Widma UV – chlorpromazyna, promazyna rozróżnienie

Cz – chlorpromazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l λmaksimum 254 i 304 nm

Z, N – promazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l λmaksimum 252 i 302 nm

Chlorpromazyna ma przesunięte maksimum absorpcji o 2 nm

z powodu obecności atomu chloru w pierścieniu.

22


Widma IR – promazyny

Chlorpromazyny chlorowodorek,tabletka w KBr

Prometazyny chlorowodorek, tabletka w KBr

23


Analiza ilościowa pochodnych fenotiazyny

W analizie ilościowej soli zasad organicznych ogólne zastosowanie znalazła metoda acydymetryczna w środowisku niewodnym oraz spektrofotometria w UV. Sole zawierające jony halogenkowe można oznaczać argentometrycznie metodą Volharda – obecnie metoda nie polecana.Niektóre związki z tej grupy można oznaczyć wykorzystując ich zdolność do tworzenia trudno rozpuszczalnych połączeń z kwasem krzemowolframowym lub solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (metody wagowe wg FP IV, obecnie nie polecane).

1. acydymetrycznie w środowisku niewodnym - chlorowodorki, w kwasie octowym dodając octanu rtęci, i miareczkując kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.

R-NH3+Cl- + (CH3COO)2Hg R-NH3

+ CH3COO- + HgCl2 (1)

R-NH3 + CH3COO- + CH3COOH2+ClO4

- R-NH3+ ClO4- + 2CH3COOH (2)

FPV poleca oznaczanie Chlorowodorku Chlorpromazyny miareczkując kwasem nadchlorowym po rozpuszczeniu w mieszaninie bezwodnika octowego i kwasu octowego, wobec zieleni malachitowej.

Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka

Metoda w środowisku niewodnym jest stosowana do oznaczania pochodnych fenotiazyny i tioksantenu, obecnie coraz częściej punkt końcowy

miareczkowania wyznacza się potencjometrycznie.

2. acydymetrycznie w środowisku niewodnym – sole z kwasem maleinowym:

miareczkujemy bezpośrednio kwasem nadchlorowym w kwasie octowym

[R-NH3+] [HOOC-CH=CH-COO- ] + CH3COOH2

+ClO4- R-NH3

+ ClO4- + HOOC-CH=CH-COOH

+ CH3COOH

EP 7.0 - lewomepromazyny maleinian- prochlorperazyny maleinian

24


3. Acydymetrycznie w środowisku niewodnym wg farmakopei europejskiej EP 7.0 Bezpośrednie miareczkowanie chlorowodorku aminy (np. fenotiazyny lub tioksantenu) silną zasadą (0,1 mol/l NaOH) w etanolu jako

rozpuszczalniku.

Chlorowodorki zasad często zawierają śladowe ilości wolnego HCl, i w rozpuszczalniku niewodnym obserwujemy dwa punkty przegięcia

krzywej miareczkowania (pKa HCl < pKa chlorowodorku zasady). Trudno jest oznaczyć ilościowo śladowe ilości HCl dlatego do roztworu

próbki dodaje się niewielką ilość kwasu solnego. Wtedy pierwszy punkt przegięcia jest bardziej widoczny.

PK miareczkowania wyznaczamy potencjometrycznie.

Ważne jest użycie w tym przypadku roztworu NaOH wolnego od węglanów.

Przepis:Odważyć próbkę związku z dokładnością do 0,1 mg i rozpuścić w 50 ml etanolu.Dodać pipetą 5 ml roztw. HCl 0,01mol/l, włożyć element mieszający i miareczkować roztworem 0,1 mol/l NaOH.W metodzie klasycznej dodawać równe objętości co 0,2 ml i notować wartość potencjału lub pH, lub używając tittratora.Odczytać objętość dodaną pomiędzy dwoma punktami przegięcia.

Równanie reakcji

R-NH3+Cl- + NaOH R-NH2

+ NaCl + H2O

Wg EP 7.0 tą metodą oznaczane są: chlorpromazyny HCl, chlorprotyksenu HCl,

promazyny HCl, prometazyny HCl, trifluoroperazyny HCl, lewomepromazyny HCl

4. spektrofotometrycznie w UV w 0,1 mol/l HCl

25

-0,5 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,50

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

Ephedrine HCl EP 6.0

SEM [mV]

V [ml] (NaOH 0,1 mol/l])


8. NEUROLEPTYKI - pochodne butyroferonu

Pochodne butyroferonu z EP 7.0

Haloperydol,Haloperidolum4-[4(4(chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-4'-fluorobutyroferon

EP 7.0

Haloperydolu dekanonian, Haloperidoli decanoas, EP 7.0

Droperydol, Droperidolum

EP 7.0

inj. 2,5mg/ml

1-{1-[4-(4-fluorofenylo)-4-oxobutylo]-1,2,5,6-tetrahydropiridin-4-ylo]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on

Neuroleptoanalgezja – podanie leku neuroleptycznego równocześnie z opioidem – co prowadzi do stanu w którym pacjent jest uspokojony i pozbawiony lęku, i obojetny w stosunku do otoczenia. Nie zawsze dochodzi do zaśnięcia, nie następuje pełne zwiotczenie mięśni i tłumienie odruchów.

Haloperidol Silny neuroleptyk - 50 razy silniejsze działanie od chloropromazyny, Benperydol - 75 razy !Wykazuje silne działanie uspokajające i przeciwpsychotyczne. W schizofrenii działa silnie na objawy wytwórcze. U osób pobudzonych zmniejsza napęd psychoruchowy i niepokój.Wykazuje także działanie przeciwwymiotne oraz hamuje skutecznie nudności i czkawkę.Jest to jeden z najsilniejszych z tej grupy, silniej od haloperidolu działają związki podstawione bromem zamiast chlorem.

26


Pochodne butyrofenonu – reakcje

Haloperidol FPV, EP 7.04-[4(4(chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyno]-4'-fluorobutyroferonWłasności: Trudno rozpuszcza się w metanolu, nie rozpuszcza się w wodzieReakcje tożsamościowe:1) Z kwasem pikrynowym - Pikrynian t.t 226 – 227 °C2) Reakcja z 1,3 dinitrobenzenem (Reakcja Zimmermana) – reakcja tożsamościowa w EP 6.0 dla pochodnych butyroferonu powstaje zabarwienie czerwone lub fioletowe po dodaniu metanolowego roztworu KOH

Zawartość: Acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak wolną zasadę, miareczkując 0,1 mol/l kwasem nadchlorowym wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie.

27


Leki przeciwdepresyjne - LPD - pochodne dibenzoazepiny i dibenzocykloheptadienuIMIPRAMINY CHLOROWODOREKImipramini Hydrochloridum 5-[3-(Dimetyloamino)-propylo]-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinaFP V, FP VI, EP 7.0

Rozpuszcza się w wodzie i metanolu.

Tożsamość:

1) 65% HNO3 – niebieskie zabarwienie

2) 96% H2SO4 – niebieskie zabarwienie

3) Odcz. Mandelina – niebieskie

4) pikrynian t.t. 140-142 °C

5) Roztwór wodny – reakcja na chlorki

Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym, wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie

AMITRYPTYLINY CHLOROWODOREKAmitryptylini Hydrochloridum3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptano-5-ylideno)-N,N-dimetylpropan-1-aminy chlorowodorekFP V, FP VI, EP 7.0

Rozpuszcza się w wodzie i metanolu.

Tożsamość:

1) 96% H2SO4 – czerwono pomarańczowe zabarwienie

2) Odcz. Marquisa – brązowo-pomarańcz.

3) Odcz. Mandelina – brąz – w zielony

4) Roztwór wodny – reakcja na chlorki

Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym, wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie

28


7. Leki Anksjolityczne 7.1 Pochodne 1,4-benzodiazepiny

Pochodne benzodiazepiny 1,4 są słabymi zasadami jednoprotonowymi. Ich właściwości zasadowe wynikają głównie z obecności I

i II-rzędowego azotu w pozycji 1. Drugi atom azotu w pozycji 4 wykazuje słabsze własności zasadowe ( hybrydyzacja sp2).

29


7.1 Pochodne 1,4benzodiazepiny – związki farmakopealnePochodne 1,4 benzodiazepiny

R1 – CH3, H

R2 – OH, H

R3 – o, m., p. - F, Cl

R4 – NO2, Br, Cl, F, H

DIAZEPAM Diazepamum 7-Chloro-1,3-dihydro-5-fenylo-1-metylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onFP V, EP 7.0RELANIUM

1959 r. - synteza Leon Sternbach, 1963 r. - wprowadzony do lecznictwa pod nazwą Valium (Hoffman-La Roche)

Chlordiazepoksydu chlorowodorekChlordiazepoxidi hydrochloridum4-Tlenek-7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-1,4-benzodiazepiny, chlorowodorek

FP V, FP VI, EP 7.0ELENIUM

1958 r. - synteza

NITRAZEPAMNitrazepamum5-fenylo-7-nitro-1,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-onFP V, EP 7.0

KLONAZEPAMClonazepamum5-(2-chlorofenylo)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onFP V, EP 7.0

30


Pochodne 1,4 benzodiazepiny

OKSAZEPAMOXAZEPAMUM(3RS)-7-Chloro-3-hydroksy-5-fenylo-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on FP V, EP 7.0OXAZEPAM

ALPRAZOLAMAlprazolamum

EP 7.0XANAX

FLUNITRAZEPAMFlunitrazepamum

EP 7.0ROHYPNOL (Glaxo)

Obecnie w Polsce wyrejestrowany

Triazolam

USP 24

MEDAZEPAM

RUDOTEL (Merckle GmbH)

CHLORAZEPAMDikali clorazepas1H-1,4-Benzodiazepine-3-carboxylic acid, 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-, potassium salt with potassium hydroxide (1:1)TRANXENE(Sanofi-Aventis)

31


Pochodne 1,4benzodiazepiny – własności zasadowe

Zasadowość

Nitrazepam i klonazepam mają własności kwaśne ze wględu na obecność grupy nitrowej i elektronossący charakter grupy C=O przy C2.

32

NH

NO2N

O

NH

NO2N

O

Cl

Nitrazepam

N

N

O

Cl

CH3

NH

N

O

OH

N

N

NHCH 3

ClO

Diazepam Oksazepam Elenium

Klonazepam


7.2 Pochodne 1,4benzodiazepiny – widma IR

W widmach absorpcji w podczerwieni pochodnych 1,4benzodiazepiny obserwujemy

liczne pasma absorpcji charakterystyczne dla zasad herterocyklicznych – grupy NH, oraz dla charakterystycznych podstawników.

Klonazepam: [cm-1] νNH /3200-3100/, νCH /3076, 3056/, νC=O /1696/, νNO2 /asym. 1540, sym. 1339/

33


IR

Widmo IR Clonazepam, w KBr

Widmo IR – Diazepam w KBr

34

3103

.2

2969

.3

3211

.3

1692

.516

14.6

1337

.512

56.2

1487

.614

01.0

869.

2

750.

2

869.

2

1100

.010

15.3

844.

8

558.

5

5001000150020002500300035004000

-20

0

20

40

60

80

Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:53:47:88 2009 IJB-CLON

Wavenumbers

3428

.2

2914

.8

3071

.7

2970

.4

1684

.516

02.6

1482

.3

1313

.9 1127

.2

706.

6813.

7

1399

.5 1200

.6

1073

.9

886.

2

582.

155

1.9

1559

.15001000150020002500300035004000

50

60

70

80

Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:45:31:81 2009 IJB-DIAZ

Wavenumbers


7.3 Pochodne 1,4benzodiazepiny Reakcje ogólne Pochodne 1,4-benzodiazepiny dają pozytywną reakcję

(1) z kwasem pikrynowym w środowisku bezwodnym tworzą intensywnie żółto zabarwione sole

( λmaks = 445 nm daje jon pikrynowy).

(2) z solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (czterorodanodwuamonochromianamonowy) tworzą w środowisku kwaśnym

trudno rozpuszczalne kompleksy - różowe sole, które są rozpuszczalne w acetonie co jest wykorzystane w metodzie

kolorymetrycznej oznaczania

[BH]+ + [Cr(SCN)4(NH3)2]- BH[Cr(SCN)4(NH3)2]

Sposób wykonania:Rozpuścić badany związek w niewielkiej ilości 10% HCl, dodać 1% metanolowego roztworu soli Reineckiego. Powstaje różowy osad. Osad przesączyć i rozpuścić w acetonie, powstaje różowe zabarwienie ( λ max ok. 520 nm)

(3) tworzą także w środowisku kwaśnym osady z kwasem krzemowolframowym

H8[Si(W2O7)6] x H2O

35


7.4 Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE

(4) próba Zimmermana - charakterystyczna dla aktywnej grupy CH2 przy C=O .

Wykonanie: do metanolowego roztworu badanej substancji dodać kryształ 1,3-dinitrobenzenu (lub 0,5 ml roztworu)i

następnie 1-2 krople 15% KOH. Powstaje pomarańczowe zabarwienie.

Reakcji nie daje oksazepam i chlordiazepoksyd (elenium). !

36


Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE

próba Zimmermana Sposób wykonania:Rozpuścić ok 10 mg substancji w 5 ml metanolu, dodać 0,5 ml r. 1,3-dinitrobenzenu, nastepnie 0,5 ml metanolowego r. KOH 2 mol/l, powstaje pomarańczowe zabarwienie.

37



(5) Nitrazepam i klonazepam ze względu na obecność grupy nitrowej mają zwiększony charakter kwaśny. W środowisku

zasadowym tworzą stabilizowane rezonansem aniony o zabarwieniu żółtym

Wykonanie: 10 mg substancji rozpuścić w 2 mL Metanolu (lekko ogrzać) i dodać 2 krople 10 % NaOH.

38



(6) 1,4-benzodiazepiny hydrolizują w środowisku kwaśnym dając odpowiednie pochodne benzofenonu. Obecność aminy I-rzędowej można wykryć za pomocą reakcji diazowania i sprzęgania z naftyloetylenodiaminą, obecność aminokwasu można wykryć w reakcji z ninhydryną.

Hydroliza diazepamu

Przebieg hydrolizy uzależniony jest od rodzaju związku i warunków prowadzenia reakcji.

39

N

NCl

OCH3

N

NH2

Cl

O

CH3

O

NH

OCl

CH3

H2O / H+

COOH

NH2


7.5 Analiza ilościowa pochodnych 1,4benzodiazepiny

Diazepam, nitrazepam, oksazepam oznaczamy acydymetrycznie w środowisku niewodnym, jak wolne zasady. Po rozpuszczeniu substancji w kwasie octowym, miareczkujemy kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej, lub potencjometrycznie.

40


Benzodiazepiny metody oznaczania Natomiast chlordiazepoksyd (Elenium) jak chlorowodorki oznaczamy w środowisku niewodnym dodając octanu rtęciowego.

Wg EP 7.0 chlordiazepoksyd oznaczamy miareczkując 0,1 mol/l r. AgNO3 PK potencjometrycznie.

41


Leki Anksjolityczne - inne

7.6 Pochodne difenylometanu

Hydroxyzyny chlorowodorekHydroxizni hydrochloridum EP 7.0(Hydroxizinum VP 10 mg, 25 mg, ATARAX , UBC Pharma)

Hydroxyzyna ma wyraźne działanie przeciwhistaminowe

Reakcje tożsamościowe:1) tworzy pikrynianyRozpuścić 0,1 g związku w metanolu i rozcieńczyć do 15 ml. Dodać 15 ml nasyconego metanolowego roztworu kwasu pikrynowego. Odstawić na 15 minut, wytrąca się osad pikrynianu. Przesączyć, przekrystalizować z metanolu.Zmierzyć temp. topnienia 189 – 192 °C

42


7.6 Pochodne alkanodioli

Meprobamat Meprobamatumdwukarbaminian 2-metylo-2-propylopropanodioluFP IV, EP 6.0

Obecnie nie stosowany – powoduje bardzo szybkie uzależnienie.

Reakcje tożsamościowe:1) hydroliza zasadowa w 15% NaOH, po ogrzaniu – wydziela się amoniak2) z odczynnikiem Nesslera (K2HgI4 ) - zabarwienie szare do czarnego3) Reakcja z azotanem kobaltu Rozpuścić 0,2 g substancji w 15 ml 0,5 mol/l metanolowym KOH, i ogrzewać pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut.Dodać 0,5 ml kwasu octowego lodowatego, i 1 ml metanolowego roztworu 50g/l Co(NO3).Powstaje ciemnoniebieskie zabarwienie.

43


SCHEMAT ANALIZY ZASAD HETEROCYKLICZNYCH i ICH SOLIPierwiastki: azot (N) (+), siarka (S) (+)

poch. fenotiazyny, tioksantenuPierwiastki: azot (N) (+), siarka (S) (-)

poch. dibenzoazepiny, 1,4-benzodiazepiny, butyroferonu

Rozpuszczalność w H2OTAK – sole zasad │NIE – wolne zasady

Sole zasad

1. Rozpuszczalne w H2O nast. dodać 0,5mol/l NaOH - wypada biały osad odpowiedniej wolnej zasady

1a. czasami zamiast osadu oleiste krople, wtedy ekstrakcja eterem, odparować i zbadać pozostałość

2. Reakcje na anion, najczęściej Cl-, inne: SO42- ,winiany

3. reakcja z stęż H2SO4 – zabarwienie czerwone, różna intensywność i odcień – poch. fenotiazyny, tioksantenu

4. reakcja z r. FeCl3 – zabarwienie czerwone – poch. fenotiazyny, tioksantenu

5.Reakcja diazowania i sprzęgania z β-naftolem – wykluczenie sulfonamidów

6. reakcja z kwasem pikrynowym (nasycony roztwór w wodzie) – sole, pikryniany - wyizolować, zmierzyć temp topnienia

Zasady Heterocykliczne

1. Rozpuszczalne w metanolu i rozcieńczonych kwasach

2. Rozpuszczalne w 10% HCl, nast.dodać 0,5mol/l NaOH - wypada biały osad odpowiedniej wolnej zasady

3. reakcja z stęż H2SO4 – zabarwienie czerwone, niebieskie – poch. dibenzoazepiny (Imipramina)- poch. 1,4-benzodiazepiny – żółta fluorescencja (360 nm)- poch. butyroferonu – brak reakcji

4. inne reakcje: H2SO4 /formaldehyd, odcz. Mandelina, Marquisa-Mianseryna - z odcz. Mandelina – zabarwienie fioletowekarbamazepina (Amizepin)

5. reakcja z kwasem pikrynowym – sole, pikryniany - wyizolować, zmierzyć temp topnienia jeżeli podano*)sole zasad nierozpuszczalne w wodzie wykonujemy z metanolowym roztworem kwasu pikrynowego

6. Inne reakcje szczegółowe- 1,3-dinitrobenzenem – poch. butyrofenonu (Haloperidol i inne) i niektóre poch. 1,4-benzodiazepiny

- hydroliza kwaśna do benzofenonu (pochodne 1,4-benzodiazepiny)

- sole z heteropolikwasami

Sprawdzić temp. Topnienia

chromatografia TLC (wykonać badanie jak podano w odpowiedniej monografii)

44


45


Sole zasad Zasady heterocykliczne

Pochodne fenotiazynyPromazyna, Promazini Hydrochloridum PROMAZINProchlorperazyny maleinianProchlorperazini Maleas,CHLORPERAZINUMPerfenazyna, PerphenazinumFlufenazyna, Fluphenazini dihydrochloridum, Fluphenazini decanoas

Chlorpromazyna, Chlorpromazini HydrochloridumFENACTIL (Polfa, Warszawa)Trifluoperazyna, Trifluoperazini HydrochloridumSTELAZINE (GlaxoSmithKline)Tiorydazyna, Thioridazinum THIORIDAZINE Levomeproazyny maleinian, Levomepromazini Maleas,(TISERCIN)

Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnymTietylperazyna, Thiethylperazine maleate (TORECAN, Krka, Novartis) USP 24Nie farmakopeaneTioperazyna, Thioproperazine (MAJEPTYL, Sanofi-Aventis )Metopimazyna, Metopimazine, (VOGALEN, Schwarz Pharma; Sanofi-Aventis )

Pochodne butyrofenonuHaloperydol Haloperidolum

Haloperydolu dekanonian, Haloperidoli decanoas

Bromperydol,Bromperidolum

Bromperydolu dekanonian, Bromperidoli decanoas

Benperydol,Benperidolumm.cz. 381,4

Droperydol,Droperidolumm.cz. 379,4

Pochodne tioksantenuChlorprotyksen, Chlorprotixeni Hydrochloridum,(TARACTAN )Klopentyksol, Zuklopentyksolu dekanonian,Zuclopenthixoli decanoas, (CLOPIXOL)Flupentyksol, Flupentixoli dihydrochloridum,

pochodna difenylobutylopiperydynyFluspirylenFluspirylenumIMAP (Janssen Pharm.),

pochodna dibenzo[b,e]-1,4-diazepinyKlozapina

46


Sole zasad Zasady heterocykliczne

(FLUANXOL)Pochodne benzamidu

SulpirydSulpirydumSULPIRYD (Pliva -Kraków)

ClozapinumLEPONEX (Novartis Pharma)KLOZAPOL (Egis Pharm. PLC)

pochodne 1,4-benzodiazepiny

Chlordiazepoksydu chlorowodorekChlordiazepoxidi chydrochlorodum,ELENIUMDiazepamDiazepamum,RELANIUM OxazepamOxazepamum, KlonazepamClonazepamum,NitrazepamNitrazepamumFlunitrazepamFlunitrazepamum,ROHYPNOL (Glaxo)AlprazolamAlprazolamum XANAX

TriazolamUSP 24

47


Debian GNU/Linux

Libreoffice.org

Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w ŁodziSpektrometr FTIR Infinity Series firmy ATI Mattson.

48

Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolityki III rok...

Documents

Transcript of Leki OUN – neuroleptyki, LPD, anksjolityki III rok...