Leki OUN – barbiturany, poch. hydantoiny III rok Farmacji...

Leki OUN – barbiturany, poch. hydantoiny

III rok Farmacji analiza lekówOśrodkowego Układu Nerwowego

cz. I

dr n. farm Ireneusz Bilichowski

1

N

O NH2

NH3

NH3NH

N

O

O

NH

N

O

O Cu


Leki działające na OUN według podziału farmakologicznego obejmują:

Leki uspokajające i nasenne

Leki przeciwdrgawkowe

Leki psychotropowe: neuroleptyki, anksolityki, TLPD

Leki psychostymulujące

Leki przeciwbólowe: narkotyczne i nienarkotyczne

Ze względu na budowę chemiczną wyróżniamy:

alkohole i aldehydy

pochodne mocznika

pochodne kwasu barbiturowego

pochodne hydantoiny

pochodne fenotiazyny

pochodne 1,4benzodiazepiny

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD)

2


1. Związki nieorganiczne

Do nieorganicznych farmakopealnych związków uspokajających z FP V i FP VI należą sole bromu:

Natrii Bromidum

Kalii Bromidum

Ammonii Bromidum

Calcii Bromidum

Stosowane w postaci Mixtura nervinae, Sal Erlenmayeri

Na obecność tych związków wskazuje:pozytywne reakcje na kationy i aniony: Na+, K+, Ca2+, NH4

+, Br

Oznaczanie ilościowe metoda argentometryczna Volharda

3


2. ALKOHOLEAlkohole alifatyczne są cieczami i powszechnie używanymi jako rozpuszczalniki.Alkohol etylowy jest związkiem farmakopealnym. Alkohole alifatyczne tworzą szereg homologiczny, a ich siła działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy zwiększa się ze wzrostem masy czasteczkowej i osiąga maksimum dla heksanolu, oktanolu.Aldehydy jako produkty utlaniania alkoholi, działaja podobnie depresyjnie na OUN.Metodą z wyboru analizy tej grupy związków jest chromatografia gazowa (GC).

Pierwszy lek nasenny wprowadzony do lecznictwa w 1869 r., otrzymany przez Liebiga w 1832 r.2.1 Reakcje tożsamościowe

Wodzian chloralu (Chlorali hydras), 2,2,2trichloro1,1etanodiol

FP V, FP VI

4

CHOH

OHCl

Cl

Cl

C l

C l

C lO H

O HC l H

C l

C l H O

O

N a+

O H -+ + H 2 O

c h l o r o f o r m


3. Alifatyczne pochodne mocznika

Karbromal (ADALIN, ureid kwasu bromoetylooctowego, αbromodwuacetylomocznik) FP IV

Bromizowal (BROMURAL, ureid kwasu αbromoizowalerianowego, αbromoizowalerylomocznik) FP IVMeprobamat

FP IV, EP 5.0

5

N H 2

RN H

O

NH 2 N H

O O

C 2 H 5

C 2 H 5

B r

NH 2 N H

O O

B rC H 3

C H 3

H

NH 2 O

O

OC H 3

CH 3

N H 2

O


4. Pochodne kwasu barbiturowego cykliczne pochodne mocznika

Kwas barbiturowy i jego pochodne należą do cyklicznych ureidów, i ich nazwę chemiczną można odczytać jako 2,4,6trioksoheksahydropirymidynę, albo heksahydropirymidyno2,4,6trion. Jego kwasowy charakter jest uwarunkowany jonizacją obydwu grup iminowych albo oddysocjowaniem protonów grup enolowych.

Wprowadzenie podstawników przy C5 znosi aromatyczność pierścienia i osłabia charakter kwasowy cząsteczki. 5,5podstawione barbiturany są słabymi kwasami o stałych pK1~8 i pK2~12.

6

4

5

N3

6

2

N1

O

O

O

R1

R2

H

H


4.1 Pochodne kwasu barbiturowego związki farmakopealne

Nazwa wzór

1Barbitalum, Syn. VERONAL5,5dietyloheksahydropirymidyno2,4,6trion

FP V, FP VI, EP 5.0

Phenobarbitalum, Syn. LUMINAL5etylo5 fenyloheksahydropirymidyno2,4,6trion

FP V, FP VI, EP 5.0

2Sole sodowe: Phenobarbitalum Natricum, FP V, FP VI, EP 5.0

Barbitalum Natrium, FP V, EP 5.0

3

Hexobarbitalum Natricum,Sól sodowa kwasu 5(1cykloheksen1ylo)1,5dimetylobarbiturowego

FP V, EP 5.0

Cyclobarbitalum Calcium, Syn. PHANODORMSól wapniowa kwasu 5(1cykloheksen1ylo)5etylobarbiturowego

FP V, FP VI, EP 5.0

7

NH

NH

O

O

O

C 2 H 5

C 2 H 5NH

NH

O

O

O

C 2 H 5

N

N

O

O

O

C H 3

CH 3

N a+

NH

N

O

O

O

C 2 H 5

C a2 +


Nazwa wzór

4

Allobarbital5,5dialliloheksahydropirymidyno2,4,6trion

FP IV

Proxibarbalum, Syn. IPRONAL5Allilo5(2hydroksypropylo)heksahydropirymidyno2,4,6trion

FP V, FP VI

5

Benzobarbital, Syn. BENZONAL Kwas 1benzoilo5etylo5fenylobarbiturowy

FP V

Methylophenobarbital, Syn. PROMINAL

FP IV

6

TiobarbitalSól sodowa kwasu 5etylo(1metylobutylo)tiobarbiturowego

FP IV, EP 5.0

MW: 242,34

8

N

N

O

O

C2H5

H

S-

CH2CH2CH3

CH3

Na+

NH

NH

O

O

O

C H 2

C H 2

NH

NH

O

O

O

C H 2

O H

C H 3

N

NH

O

O

O

C 2 H 5

CO

N

NH

O

O

O

C 2 H 5

CH 3


4.2 Analiza instrumentalna pochodnych kwasu barbiturowego

Barbiturany widma IRCharakterystyczne pasma:

NH 3300 – 3000 [cm1], amidowe I ~1770 i 1700 [cm1]amidowe III ~1300 [cm1], cc ~1050 [cm1], amidowe V ~ 840 [cm1]

dla soli sodowych: amidowe I ~1680 i 1550 [cm1]

widma UVw pH 10 barbiturany dają maksimum absorpcji przy około 240 nm

9


Barbiturany widma IR1. Fenobarbital

Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

10

NH

NH

O

O

O

C 2 H 5


Barbiturany widma IR2. Fenobarbital sól sodowa

11


4.3 Analiza jakościowa pochodnych kwasu barbiturowegoNa obecność barbituranów wskazuje:

1. rozpuszczalność2. rozkład w środowisku alkalicznym3. dodatnia reakcja Parriego i Zwikkera

Do rozróżnienia wykorzystuje się:temperatury topnienia wolnych kwasów

reakcje pierścienia aromatycznego, wiązań nienasyconych, oraz grup Nmetylowych

1. rozpuszczalność barbiturany jako wolne kwasy dobrze rozpuszczają się w etanolu, metanolu i wodorotlenkach potasowców, słabo w wodzie

2. rozkład w środowisku alkalicznym stapiane ze stałym ! NaOH lub ogrzewane ze stężonymi roztworami > 25% rozkładają się do CO2 i NH3.

3. reakcja Parriego z Co(NO3)2 i reakcja Zwikkera z jonami kobaltawymi i miedziowymi w środowisku bezwodnym i w obecności zasad (amoniak, pirydyna, piperydyna, nbutyloamina) tworzą barwne kompleksy

12


REAKCJE OGÓLNE - barbiturany(1) reakcja Parriego z Co(NO3)2 jest charakterystyczna dla :

barbituranówpochodnych hydantoinysulfonamidów zawierających heterocykliczne podstawnikipochodnych puryny: teofiliny i teobrominy

Wykonanie: około 0,1g substancji rozpuścić w 2 mL metanolu, dodać kroplę 1% metanolowego Co(NO3)2 i kroplę 10% NH4OH ; powstaje fioletowe zabarwienieObecność wody przeszkadza w reakcji, sole sodowe należy przeprowadzić w kwasy dodając do substancji w metanolu kroplę 10% Hcl.

13

NH3

NH3 N

N

O

O

C2H5

H

O

N

N

O

O

H5C2

H

O Co


(1)reakcja Parriego z metanolowym Co(NO3)2

Barwa związek

fiolet Imidy z sasiadującym pierścieniem: barbiturany, sacharyna (FP IV), glutetimid (FP IV)

Różowy lub różowofioletowy

Sulfonamidy: furosemid, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfadiazyna, sulfadimetoxyna

14


REAKCJE OGÓLNE - barbiturany(2) reakcja Zwikkera z jonami miedziowymi w środowisku zasadowym pozwala lepiej rozróżnić pochodne ze względu na różną barwę kompleksu:

barbiturany zab. fioletowe

tiobarbiturany zielone

tiouracyle zielone

poch. hydantoiny niebieskie

15

N

NN

N

O

O

C2H5

H

O

N

N

O

O

H5C2

H

O Cu

Wykonanie: Do 1 ml wodnego roztworu zawierającego 12 mg substancji dodać 12 kroplę roztworu siarczanu miedziowego (lub płynu Fehlinga A rozcieńczonego 1:10),następnie dodać 0,5 ml roztworu pirydyny w chloroformie ; powstaje fioletowe lub niebieskie zabarwienie warstwy chlorofomowej.


REAKCJE OGÓLNE - barbiturany

inne reakcje ogólne (3) z formaldehydem w obecności 96% H2SO4 powstaje zabarwienie czerwonobrunatne

Wykonanie: 10 mg substancji, dodać 0,5 mL 40% formaldehydu, i 2 mL 96% H2SO4 , zmieszać i delikatnie ogrzać.

Allobarbital, heksobarbital, cyklobarbital zielona fluorescencjabarbital, fenobarbital, benzobarbital zabarwienie czerwonobrunatne

po ogrzaniu.

16


Barbiturany – REAKCJE SZCZEGÓŁOWESole sodowe pochodnych kwasu barbiturowego tworzą z roztworami AgNO3 lub HgCl2 białe osady rozpuszczalne w 10% NH4O

Wykonanie: do 5 mL 2% roztw. dodać 0,5 mL 2% AgNO3

(4) Reakcja AgNO3

17

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

Na+ AgNO3N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O-

Na+

N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O-

Ag+


(5) Reakcja z HgCl2

18

NH

N

R

R

O

O-

O Na+

N

NH

R

R

O

O

O

HgCl

N

N

R

R

O

O-

O

HgOH

HgCl2

NH4+


REAKCJE SZCZEGÓŁOWE(6) Reakcja odróżniająca dla Nmetylowych pochodnych

metylofenobarbitalheksobarbitalbenzobarbital

N metylowe pochodne odróżnia się w reakcji z odczynikiem Denigesa (żółty tlenek rtęci HgO w 25% HNO3), lub z azotanem rtęci Hg(NO3)2 pochodne podstawione NIE DAJĄ OSADU w ciągu minuty

Pochodne wolne przy atomie azotu DAJĄ BIAŁY OSAD

19

NH

N

R

R

O

O

O

CH3

N

N

R

R

O

O

O

CH3

Hg

N

N

R

R

O

O

O

CH3

NH

NH

R

R

O

O

O

N

NH

R

R

O

O

O HgOH


REAKCJE SZCZEGÓŁOWE

(7) pochodne zawierające podstawnik fenylowy dają dodatnią reakcję nitrowania, nitrozowaniaNaNO2 / H2SO4 pozytywna żółte zabarwienie:

(8) pochodne z podstawnikami nienasyconymi odbarwiają w kwaśnym środowisku (CH3COOH) wodę bromową, oraz redukują KMnO4 środ. obojętnym do MnO2 lub w kwaśnym do K2MnO4 .

reakcje w skrypcie

20


ZESTAWIENIE REAKCJI POCHODNYCH KWASU BARBITUROWEGO

1. Co(NO3)2 / NH3 barwa fioletowa

2. CuSO4 / pirydyna fioletowe

3. AgNO3 pozytywna –biały osad: sole sodoweFenobarbital Na, Barbital Na, Heksobarbital Na4. reakcje z zasadowym KMnO4

negatywna () : Barbital, Phenobarbital, Benzobarbital, Metylophenobarbital, Primidon pozytywna (+): Allobarbital, Heksobarbital Na, Cyklobarbital Ca, Proksybarbital5. Reakcja z odczynnikiem Denigesa (Nmetylowe pochodne)pozytywna (+) osad: Barbital, Phenobarbital, Proksybarbital,

Allobarbital, Cyklobarbital Negatywna (): Metylofenobarbital FP IV, Benzobarbital, Heksobarbital6. NaNO2 / H2SO4 pozytywna – żółte zabarwienie:

Phenobarbital, Benzobarbital, Metylofenobarbital

21


4.4 Barbiturany – metody oznaczania

4.4.1 alkalimetycznie w środowisku wodnym

miareczkowanie przeprowadza się w etanolu lub metanolu

22

NH

NH

C2H5

C2H5

O

O

OOH-

tymoloftaleina,

pH 9,3 - 10,3

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

+ H2O


Barbiturany – metody oznaczania4.4.2 Alkalimetrycznie w środowisku niewodnym

Do oznaczania słabych kwasów stosuje się rozpuszczalniki protonofilne takie jak: butyloamina, pirydyna, DMF.

Barbiturany oznaczamy w dimetylofornamidzie miareczkując metanolanem sodowym CH3ONa wobec błękitu

tymolowego.

23

NH

NH

C2H5

C2H5

O

O

O

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

N

CH3

CH3

O

H

+ N+

CH3

CH3H

OH

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

+ N+

CH3

CH3H

OH CH3ONa NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

N

CH3

CH3

O

H+

Na+ CH3OH


Barbiturany – metody oznaczania

4.4.3 Acydymetrycznie w środowisku niewodnym

Oznaczamy tylko sole sodowe barbituranów !

Miareczkujemy kwasem nadchlorowym w kwasie octowym.

Punkt końcowy wobec fioletu krystalicznego lub potencjometrycznie.

24

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

Na+ + CH3COOH2+ClO4-

NH

NH

C2H5

C2H5

O

O

O

+ CH3COOH + NaClO4


Barbiturany – metody oznaczaniaWYJĄTEK !

4.4.4 Fenobarbital sodowy acydymetria w środowisku wodnym.

Fenobarbital jest najsilniejszym kwasem z barbituranów i jego sól sodowa hydrolizuje,

dlatego możemy go oznaczyć miareczkując 0,1 mol/l HCl wobec czerwieni metylowej.

(1) hydroliza soli

(2) teraz:

OH− + H+ → H2O

25

NH

N

C2H5O

O

O-

NH

NH

C2H5O

O

O

+ H2ONa+ + NaOH


Barbiturany – metody oznaczania4.4.5 Metoda argentometryczna dla soli sodowych

Metodą używaną do oznaczania soli sodowych nie podstawionych przy azocie jest metoda argentometryczna

Polega ona na tworzeniu połączeń jedno i dwusrebrowych. Oznaczanie tą metodą jest trudne ponieważ miareczkowanie

prowadzi się do powstania pierwszego zmętnienia, co odpowiada ilościowemu utworzeniu się soli jednosrebrowej i początku

strącania się związku dwusrebrowego.

26

NH

N

C2H5

C2H5

O

O

O-

Na+ AgNO3

N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O-

Na+

N

N

C2H5

C2H5

O

OAg

O-

Ag+


Barbiturany – metody oznaczaniaUWAGA: Heksobarbital sodowy także tworzy sole srebrowe z AgNO 3 ale nie jest tą metodą oznaczany.Ze względu na podstawnik przy atomie azotu czasteczka soli srebrowej zawiera dwie cząsteczki heksobarbitalu.

27

N

N

O

O

CH3O

CH3

Ag

N

N

O-

O

CH3O

CH3

N

N

O

O

CH3O

CH3

Ag

N

N

O-

O

CH3O

CH3

Na+

Ag+


Barbiturany – metody oznaczania4.4.6 Metoda bromianometrycznaBarbiturany zawierające podstawniki nienasycone oznaczamy metodą bromianometrycznąBrom powstaje w reakcji bromianu z bromkiem potasowym, a dalsza reakcja z oznaczanym barbituranem polega na przyłączaniu atomów bromu do węgla przy podwójnym wiązaniu.

Związek gramorównoważnikcyklobarbital

cyklobarbital Ca2+

heksobarbital Na+

allobarbital

proksybarbital

1/2

1/4

1/2

1/4

1/2

28

NH

NH

C2H5

O

O

O

NH

NH

C2H5

O

O

O

Br

Br

Br2


5. Pochodne hydantoinyPochodne hydantoiny także należą do cyklicznych ureidów, które można traktować jako pochodne ketonowe

tetrahydroimidazolu lub dzięki możliwości tautomerii jako dihydroksylowe pochodne imidazolu.

Hydantoina nie ma własności zasadowych ponieważ wolne pary elektronów atomów azotu ulegają przesunięciu

w kierunku sąsiadujących grup karbonylowych.

Hydantoina jako imid wykazuje właściwości bardzo słabego kwasu.

29

N

NO O

H

H

H

H

N

N

H

H

OH OH

N

N

H

OH OH


Do związków farmakopealnych pochodnych hydantoiny należą Fenytoina i jej sól sodowa.

PHENYTOINUM, Fenytoina, 5,5difenylo5Himidazolodiol

C15H12N2O2, m.cz. 252,26

FP V i VI, EP 5.0

PHENYTOINUM NATRICUM, Fenytoina Sodowa,

C15H11N2O2Na, m.cz. 274,24

FP V i VI, EP 5.0

30

N H

NH

O

O

N H

N

O

O

N a+


Pochodne hydantoinyFenytoina posiada dwa kwaśne atomy wodoru. Odszczepienie pierwszego z nich przebiega łatwo (pKa1 = 8,33),

przejście do dwuanionu trudno (pKa2 nieznane).

Fenytoina zachowuje się jak kwas jednoprotonowy. Właściwości kwasowe 5,5dipodstawionych hydantoiny

warunkuje grupa NH położona pomiędzy grupami karboksylowymi.

Zastapienie atomu wodoru w pozycji 3 grupą metylową (mefenytoina ),praktycznie znosi charakter kwasowy cząsteczki.

31

NH

NH

O

O

H5C6

H5C6 N

NH

O

H5C6

H5C6 O- N

H

N

O

H5C6

H5C6

O-

- H+


Widma IR – Fenytoina sól sodowa

IR ~1774, ~1740, ~1720

32

N H

N

O

O

N a+


5.1 Analiza jakościowaFenytoina Reakcje tożsamościowe

(1) Ulega hydrolizie pod wpływem NaOH z wydzieleniem amoniaku

(2) W reakcji Zwikkera daje zabarwienie niebieskie

(3) W reakcji Parriego daje zabarwienie fioletowe

Wykonanie: rozpuścić 0,1g subst w 1 mL pirydyny i chloroformu (1+9) i dodać 12 krople 2% CuSO4 .

33

N

NN

NH

O

O

N

NH

O

O Cu


Fenytoina Reakcje tożsamościowe

(4) tworzenie soli srebrowych z 2% AgNO3 w rozcieńczonym amoniaku

34

NH

N-

O

O

NH4+

NH

N

O

O Ag

AgNO3

- NH4NO3



(5) roztwór fenytoiny w 25% NH4OH i dodać kroplę amoniakalnego roztworu CuSO4

wytrąca się różowy krystaliczny osad soli miedziowej

35

NH3

NH3NH

N

O

O

NH

N

O

O Cu



(6) tworzy dinitrowe pochodne

Wykonanie: do 0,1g substancji dodać 2 mL stęż. H2SO4 i 0,1 mL HNO3, ogrzać 10 minut, ochłodzić i wylać ostrożnie do wody. Ponownie ochłodzić, osad przesączyć. Rozpuścić w kilku mL acetonu i zalkalizować 15% NaOH. Powstaje fioletowoczerwone zabarwienie.

Powstają dwie dinitrowe pochodne w różnym stosunku: p, m i p, o

(7) sól sodowa fenytoiny daje reakcje na jon sodowy

36

N H

NH

O

O

N H

NH

O

O

O 2 N

O 2 N

N H

NH

O

O

O 2 N

N O 2

H N O 3 / H 2 S O 4

+


5. Fenytoina – analiza ilościowa

5.2.1 według FP V fenytoinę oznacza się alkalimetrycznie w środowisku niewodnym wobec zieleni malchitowej

37

N H

NH

O

OH 5 C 6

H 5 C 6N

O

H C H 3

C H 3

N

NH

O

OH 5 C 6

H 5 C 6N

+

H C H 3

C H 3OH

N

NH

O

OH 5 C 6

H 5 C 6N

O

H C H 3

C H 3

+ +

C H 3 O N a+ + C H 3 O H


Fenytoina – analiza ilościowa

5.2.2 Acydymetria w środowisku niwodnym

fenytoinę sodową oznacza się acydymetrycznie w środowisku niewodnym

wobec fioletu krystalicznego

38

N

NH

O

OH 5 C 6

H 5 C 6

N H

NH

O

OH 5 C 6

H 5 C 6N a+

C H 3 C O O H 2+ C l O 4

-C H 3 C O O H -+ + C l O 4

- N a +


6. Inne związki przeciwpadaczkowe 6.1 Primidon, syn. Mizodin5etylo5fenyloheksahydropirymidyno4,6dion

FP V i VI, EP 5.0

Reakcje tożsamościowe wg FP V:(1) NIE DAJE reakcji Parriego !(2) hydroliza z NaOH – wydzielanie NH3

(3) rekcja z kwasem chromotropowym:0,1 g subst. rozpuścić w 5 ml kwasu chromotropowego, ogrzać na łaźni wodnej 30 min powstaje różowoniebieskie zabarwienie

kwas chromotropowy

39

S

OHOH

S

O

O

OH

O

OH

O

NH

NH

O

O

C2H5


Farmakopealne związki ppadaczkowe

Carbamazepine, AMIZEPIN5karbamoilo5Hdibenz[b,f]azepina

FP V, FP VI, EP 5.0

Acetazolamid, Diuramid

FP V, FP VI, EP 5.0

Kwas walproinowyDEPAKINE ( jako sól sodowa)

FP IV, EU 5.0

Etosuksymid, Ethosuximide3ethyl3methyl2,5Pyrrolidinedione

Nie stosowany

Sultiam

Lamotrygina, Lamictal

40

S

N N

SNH 2

OONH

C H 3

O

CH 3

CH 3

C O O H

NH

C H 3

C H 3O

O

NS

SN H 2

O

OO

O

N

NN

NH 2 N H 2

C l

C l


Etosuksymid

Reakcje tożsamościowe:(1) Hydroliza zasadowa

(2) Reakcja z rezorcynolem

41

N HCH 3

C H 3 O

O

C H 3

CH 3O O

O

O

+ 2 O H - + N H 3

CH 3

C H 3

C O O H

C O O H

OH O H

N HCH 3

C H 3 O

O

+ 2 H 2 O / H +

- N H 4+

+ r e s o r c y n o l

- H 2 O

O

O

CH 3 C 2 H 5O

O

O

CH 3 C 2 H 5O

O


Farmakopealne związki nasenneFP VI, EP 5.0Zopiklonum, Zopiklon (Imovane, Zimovane)

(5RS)6(5Chloroppirydyn2ylo)—7okso6,7dihydro5Hpirolo[3,4b]pirazyn5ylu4nmetylopiperazyno1karboksylan i enancjomer

Tożsamość: 1) TLC2) HPLC

Zawartość: acydymetrycznie w środ. niewodnym

FP VI, EP 5.0Zolpidemi Tartras, Zolpidemu winian

winian Bis[N,Ndimetylo2[6metylo2(4metylofenylo)imidazolo[1,2a]pirydyn3ylo]acetamid

Tożsamość: 1) TLC2) HPLC

Zawartość: acydymetrycznie w środ. niewodnym

42

N

N

N

O

O

O

N

Cl

NN CH3

N

N

C H 3

O NH

+CH 3

CH 3

C H 3

O HH

HO H

C O O -

H O O C


Prawa autorskie:Materiały te są własnością autora i nie mogą być publikowane bez jego zgody.Udostępniony plik są to materiały pomocnicze dla studentów 3 roku farmacji Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

43

Leki OUN – barbiturany, poch. hydantoiny III rok Farmacji...

Documents

Transcript of Leki OUN – barbiturany, poch. hydantoiny III rok Farmacji...