Lek Wierzba Salix alba - farmacja.umed.wroc.pl · Farmakologia farmakon–lek, logos–nauka...

Wybrane zagadnienia z farmakologii ogólnej

Anna Wiela-Hojeńska

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

Farmakologiafarmakon – lek, logos – nauka

dyscyplina nauk medycznych zajmująca siębadaniem działania leków na zdrowe i chore

tkanki oraz narządy człowieka i zwierząt

celem jest odpowiedź na pytanie: jak i dlaczego lek działa?

Lek

surowiec farmaceutyczny, substancja chemiczna lub ich mieszanina, które mają postać nadającą

się do bezpośredniego użycia w terapii

Wierzba (Salix alba)

Naparstnica purpurowa (Digitalis purpurea)

digoksyna

Powstawanie leku

· synteza nowego związku· badania przedkliniczne· badania kliniczne (I, II, III fazy)· rejestracja nowego leku· badania porejestracyjne (IV faza)

Nazwy lekówmiędzynarodowe – wskazują na podstawową budowę

chemiczną związku, z którego wywodzi się dany lek, opierają się na elementach etymologicznych nazwy chemicznej (nie są zastrzeżone, mogą być używane dowolnie, przez każdego producenta leku, dla identycznego pod względem chemicznym związku)

handlowe – nadane przez producenta (zastrzeżone, nie mogą być używane przez innego producenta wytwarzającego identyczny lek)

grupowe – określają sam charakter działania leków należących do danej grupy, niezależnie od ich pochodzenia, budowy chemicznej

Różnorodność nazw leków· sprzedaż nowej substancji przez określony czas

jest chroniona przez prawo patentowe· po wygaśnięciu ochrony patentowej leki

wprowadzane są na rynek przez konkurujące firmy farmaceutyczne jako leki odtwórcze –generyki (nazwa podstawowa+nazwa firmy) lub nowa nazwa

ibuprofen – Nurofen, Ibupromparacetamol - Acenol, Apap, Codipar,

Panadol

Sposoby wprowadzania leków do organizmu

· szybkość działania i jego skutecznośćterapeutyczna zależy od drogi wprowadzenia leku do organizmu

· leki o działaniu miejscowym – nie wchłaniająsię z powierzchni skóry i błon śluzowych do krwi – środki ściągające, antyseptyczne, miejscowo znieczulające, (zasypka, maść, pasta, krem)

· leki o działaniu ogólnym

Drogi podawania i postacie leków· doustna – stała: proszek, tabletka, drażetka, kapsułka,

pigułka; postać retard – o opóźnionym uwalnianiu (korzystna, gdy gwałtowne zwiększenie stężenia leku we krwi nie jest pożądane lub gdy wchłanianie należy spowolnić w celu wydłużenia działania leku); płynnalub półpłynna: roztwory, wyciągi, napary, nalewki, mieszanki, syropy

· podjęzykowa – lek szybciej dostaje się do krwi niż po konwencjonalnym podaniu doustnym, omijana jest wątroba, lipofilne, niezjonizowane substancje

· doodbytnicza – czopek; leki z odbytnicy wchłaniają siębezpośrednio do żyły głównej dolnej z pominięciem wątroby

· wziewna – aerozole, pary, gazy

Drogi podawania i postacie leków

· dożylna – iniekcje, wlew ciągły· podskórna – roztwory wodne· domięśniowa – roztwory wodne, olejowe

Mechanizmy działania lekówdziałanie pobudzające – powoduje nasilenie

procesów biologicznych w komórkach, tkankach i narządach w fizjologicznych granicach

działanie drażniące – działanie pobudzające po przekroczeniu fizjologicznych granic procesów biologicznych

działanie hamujące – osłabienie procesów biologicznych w granicach fizjologicznych

działanie porażające – hamowanie procesów biologicznych przekraczające fizjologiczne granice

Mechanizmy działania leków

fizykochemiczne – np. środki neutralizujące kwas solny w żołądku

enzymatyczne – np. w terapii żółtaczki noworodków wykorzystuje się pobudzający wpływ barbituranów na enzymy mikrosomalne wątroby w celu przyspieszenia rozkładu bilirubiny

receptorowe

Receptorowy mechanizm działania leku· receptor – swoiste miejsce wiążące lek w komórce

lub na jej powierzchni; wyspecjalizowane białka odbierające informacje ze środowiska zewnątrzkomórkowego i przekazujące je do elementów wykonawczych (efektorów) komórki

· interakcja leku z receptorem prowadzi do zmian czynnościowych i biochemicznych komórki, działania farmakologicznego leku

· warunek działania leku – odpowiednie stężenie w tkance efektora + zdolność wiązania się z receptorem (powinowactwo do receptora) + zdolnośćaktywowania receptora

· aktywność wewnętrzna (intrinisic activity) – zdolnośćleku do wywołania efektu po połączeniu z receptorem

Receptorowy mechanizm działania leku

· agonista – wykazuje powinowactwo (zdolnośćwiązania się) do receptora, a po związaniu wywiera wpływ na białko receptora, co prowadzi do zmiany funkcji komórki; wykazuje aktywność wewnętrzną

· antagonista – posiada powinowactwo do receptora, ale nie ma aktywności wewnętrznej, osłabia działanie agonisty

Rodzaje dawek lekówdawka jednorazowa (pro dosi) – typowa dawka wywołująca

efekt terapeutycznydawka dobowa (pro die) – określa ilość leku zastosowaną w

pojedynczych dawkach w ciągu dobydawka progowa lub minimalna (dosis minima) – najmniejsza

ilość leku wywołująca działanie farmakologicznedawka lecznicza (dosis therapeutica)dawka maksymalna (dosis maxima) – największa dawka,

którą można zastosować w celach leczniczychdawka uderzeniowa – zazwyczaj 2-krotnie większa od dawek

następnych (podtrzymujących)dawka toksyczna (dosis toxica) – ilość leku wywołująca

zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznychdawka śmiertelna (dosis letalis) – najmniejsza ilość leku

powodująca śmierć

Wskaźnik (indeks) terapeutyczny (IT)służy do oceny bezpieczeństwa leku

informuje ile razy dawka toksyczna (śmiertelna) jest większa od dawki efektywnej

IT = LD50 / ED50

LD50 (dosis letalis 50) dawka leku, przy której50% badanych zwierząt ginie,

ED50 (dosis effectiva 50) dawka, przy której 50% osobników wykazuje oczekiwany efekt farmakologiczny

Farmakokinetyka(pharmacokinetics)

nauka o szybkości procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leku z organizmu

nauka polegająca na matematycznym ujęciu losów leku w organizmie z uwzględnieniem zmian stężenia leku we krwi oraz innych płynach i tkankach organizmu zależnych od procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji

Losy leków w organizmieLADME

· uwalnianie z postaci leku (liberation)· wchłanianie (absorption)· dystrybucja (distribution)· metabolizm (metabolism)· wydalanie (excretion)

Eliminacja = metabolizm + wydalanie

Etapy uwalniania substancji leczniczej z jej postaci

· rozpad postaci leku

· rozpuszczanie substancji leczniczej

· dyfuzja leku do miejsca wchłaniania

Wchłanianie

przenoszenie substancji leczniczej z miejsca wchłaniania do krążenia ogólnego

Czynniki wpływające na proces transportu leku

przez błony biologiczne

· struktura błon biologicznych· właściwości fizykochemiczne leku· stopień rozpuszczalności w tłuszczach· stopień jonizacji· wielkość cząsteczki

Rodzaje transportu leków przez błony biologiczne

· dyfuzja bierna· transport przez tworzenie par jonowych· transport konwekcyjny

(przenikanie przez pory)· transport przenośnikowy

(aktywny i ułatwiony)· pinocytoza

Dyfuzja bierna

transport polegający na przenoszeniuniezjonizowanych cząsteczek leku, rozpuszczalnych w lipidach, z roztworu wodnego po jednej stronie błony bariery lipidowej, wniknięciu do niej i przejściu do fazy wodnej po drugiej stronie błony

Szybkość dyfuzji biernej

jest wprost proporcjonalna do różnicy (gradientu) stężeń po obu stronach

błony i do pola jej powierzchni, a odwrotnie proporcjonalna do grubości

błony

Dyfuzja bierna· mechanizm wchłaniania w górnym odcinku

przewodu pokarmowego większości leków podawanych p.o.

· leki o charakterze słabo kwaśnym (kwas acetylosalicylowy, indometacyna, fenobarbital) w kwaśnym środowisku żołądka są słabo zjonizowane, przeważa forma niezdysocjonowana, która zostaje wchłonięta

· leki o charakterze słabych zasad (kofeina, morfina, kodeina) są wchłaniane ze środowiska zasadowego, w którym są słabo zdysocjonowane (np. w jelicie cienkim)

Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące wchłanianie leków

· stała szybkości wchłaniania leku (ka)· stężenie leku we krwi (c):a) początkowe (c0)b) maksymalne (cmax.)· czas, po którym obserwujemy stężenie (t):a) początkowe (t0)b) maksymalne (tmax.)· dostępność biologiczna

Dostępność biologiczna

określa ułamek dawki leku dostający się do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym podaniu leku i szybkość z jaką ten proces zachodzi

Parametry charakteryzujące dostępność biologiczną

· pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (Area Under the Curve - AUC)

· stężenie maksymalne· czas, po którym jest obserwowane stężenie

maksymalne

Efekt pierwszego przejścia(first pass effect)

zjawisko zmniejszenia ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego a przed dotarciem do krążenia ogólnego

Leki podlegające metabolizmowi pierwszego przejścia

Acebutololalprenolol chlorpromazyna cyklosporyna diltiazemdoksepina diazotan izosorbidu fenacetyna flumazenil

Fluorouracyl hydralazyna hydrokortyzon imipramina izoprenalina klometiazol kwas acetylosalicylowy labetalol lidokaina

Metoklopramidmetoprolol metylfenidat morfinanalokson nifedypina nitrogliceryna nortryptylina oksprenolol paracetamol

Pentazocyna petydyna prazosyna propoksyfen propranolol salicylamid tymolol werapamil

Dystrybucja

rozmieszczenie wchłoniętej substancji leczniczej w organizmie

Objętość dystrybucji prawdziwa3 - 5 l

lek rozmieszcza się we krwi10 - 20 l

lek rozmieszcza się w płynie pozakomórkowym25 – 30 l

lek rozmieszcza się w płynie wewnątrzkomórkowympowyżej 40 l

lek rozmieszcza się we wszystkich płynach organizmu

KOMPARTMENTkinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny, i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów

Kompartment centralny = krew + narządy silnie ukrwioneKompartment tkankowy = tkanki i narządy słabiej ukrwione

Model w farmakokinetyce

układ kompartmentów (obszarów) organizmu oddzielonych od siebie błonami, przez które lek i jego metabolity przechodzą z określoną

szybkością

Model jednokompartmentowy

zakłada bardzo szybkie i równomierne rozmieszczenie leku

w kompartmencie centralnym

Modele dwu- i wielokompartmentowe

zakładają trwające przez pewien czas rozmieszczenie leku w narządach i tkankach

słabiej ukrwionych

Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące dystrybucję leków

· objętość dystrybucji (Vd)

· współczynnik dystrybucji (∆’)

· stopień wiązania leku z białkami krwi(EPB)

ilość leku w organizmie (A)(mg) =

objętość dystrybucji (Vd ) (l) x

stężenie we krwi ( C )(mg/l)

Współczynnik dystrybucji (∆’)

określa ułamek objętości ciała (=1), do której dociera lek

Wiązanie leków z białkami krwi

albuminy – leki o charakterze kwaśnym (np. warfaryna, fenytoina, fenylbutazon)

globuliny a i b – witaminy A, D, E, K, B12, hormony

kwaśna a1–glikoproteina, lipoproteiny – leki o charakterze zasadowym (np. propranolol, imipramina, lidokaina)

Stopień wiązania białek(Extend of Protein Binding)

EPB =stężenie leku związanego z białkiem/całkowite stężenie leku w osoczu krwi

• 100

Metabolizm

przemiany biochemiczne, którym ulega lek w żywym organizmie

Reakcje I fazy:- utlenianie- redukcja- hydroliza

Reakcje II fazy:- sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, glutaminowym, z glukozą…

- acetylacja- alkilacja

Miejsca metabolizmu leków

· wątroba· przewód pokarmowy· płuca· nerki· skóra · inne tkanki

Jakie substancje mogą powstawaćw następstwie procesu biotransformacji z aktywnego farmakologicznie związku?

· nieaktywny metabolit

· aktywny metabolit (np. nortryptylina –metabolit amitryptyliny, dezipramina – metabolit imipraminy, N-acetyloprokainamid – metabolit prokainamidu)

· związek toksyczny dla organizmu (np. n-acetylo-p-benzochinoimina – metabolit paracetamolu działa silnie hepatotoksycznie)

Jakie substancje mogą powstawaćw następstwie procesu biotransformacji

z farmakologicznie nieczynnego lub słabo działającego związku?

· substancje o właściwościach leczniczych (np. cyklofosfamid, enkainid)

Co stanowi następstwo enzymatycznych procesów

biotransformacji leków?

· przekształcenie związków apolarnych, rozpuszczalnych w tłuszczach w związki polarne rozpuszczalne w wodzie, które mogąbyć wydalone przez nerki

Uszkodzenia wątroby, które mogą byćprzyczyną zaburzeń metabolizmu leków

· marskość wątroby,

· przewlekłe aktywne zapalenie wątroby,

· toksyczne i spowodowane głodzeniem uszkodzenie wątroby,

· ostre wirusowe zapalenie wątroby,

· żółtaczka mechaniczna.

Wydalanie

usuwanie leku z organizmu

Drogi wydalania leków z organizmu

· nerki - mocz· wątroba - żółć· przewód pokarmowy – kał· gruczoły ślinowe – ślina· gruczoły potowe – pot· płuca – wydychane powietrze· gruczoły mleczne - mleko

Leki wydalane przez nerki w postaci nie zmienionej

· dobrze rozpuszczalne w wodzie· o charakterze związków polarnych

np. gentamycyna, kanamycyna, karbenicylina, digoksyna

Leki wydalane przez nerki w postaci dobrze rozpuszczalnych w wodzie metabolitów

· o charakterze niepolarnym· dobrze rozpuszczalne w lipidach

np. erytromycyna, lidokaina, karbamazepina

Procesy mające wpływ na wydalanie leków przez nerki

· przesączanie kłębuszkowe· bierna resorpcja zwrotna· aktywna resorpcja zwrotna· aktywne wydzielanie

Parametry farmakokinetyczne charakteryzujące eliminację leków

z organizmu

stała szybkości eliminacji (Kel)(elimination rate constant)

biologiczny okres półtrwania (t0,5)(biological half life time)

klirens (Cl) (clearance)

Stała szybkości eliminacji leku(Kel)

określa szybkość zmniejszania się stężenia leku we krwi, surowicy lub osoczu w jednostce czasu

Biologiczny okres półtrwania leku(t0,5)

czas, w którym stężenie leku we krwi, surowicy lub osoczu zmniejszy się do połowy wartości wyjściowej, po zakończeniu faz wchłaniania i dystrybucji

Klirens leku(Cl)

objętość osocza krwi, która w jednostce czasu zostaje całkowicie oczyszczona z leku w wyniku wydalniczej czynności nerek, wątroby, płuc, skóry oraz innych narządów

Niepożądane działanie leku (ndl)Adverse Drug Reaction (ADR)

każde szkodliwe i nie zamierzone działanie leku, które występuje podczas stosowania dawek

zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, leczenia chorób lub modyfikacji czynności fizjologicznych

Niepożądane działania leków typu A(drug actions)

reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, obserwowane w czasie prowadzenia badań klinicznych, możliwe do przewidzenia

- hipotonia po zastosowaniu dużej dawki inhibitora konwertazy angiotensyny

- hipoglikemia podczas terapii lekami przeciwcukrzycowymi

- ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych(zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny, neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny)

Interakcje

– lek – lek– lek – pożywienie– lek – używki– lek – badania laboratoryjne

Niepożądane działania leków typu B(bizarre, patient reactions)

reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, zagrażające życiu chorego

(reakcje alergiczne i pseudoalergiczne)- reakcja anafilaktyczna po penicylinach- szum w uszach po zażyciu preparatów

kwasu acetylosalicylowego- reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny

„zespół czerwonego człowieka” związany z terapią wankomycyną

Różnice między niepożądanymi działaniami leków

typu A i BTyp A Typ B

możliwe do przewidzenia nieprzewidywalne

zależne od dawki nie zależą od dawki

występują często występują rzadko

rzadko są przyczyną zgonu większa niż dla typu A przyczyna zgonów

wymagają indywidualizacji dawkowania

wymagają przerwania stosowania

obserwowane w trakcie badańklinicznych

bardzo rzadko zgłaszane w badaniach klinicznych

Niepożądane działania leków typu C(not true drug reactions, chronic use)

reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia- choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki

antykoncepcyjne(chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego

stosowania leku- osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem

glikokortykosteroidów- uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych- tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających,

prowadząca do ich nadużywania

Niepożądane działania lekówtyp D (retarded actions, delayed) - reakcje

ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione- kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych

typ E (end of use) – reakcje wywołane odstawieniem leku- nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem

typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii(głównie z powodu oporności)

Przyczyny wystąpienia niepożądanych działań leków

· cechy leku

· cechy osobnicze chorego

· czynniki egzogenne

· postępowanie osoby ordynującej lek

Czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polekowych

cechy osobnicze chorego– wiek (dzieci, osoby starsze)– płeć (kobiety)– masa ciała– uwarunkowania genetyczne– ciąża

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) istnieje podział ludzi

w starszym wieku na kilka grup:

l od 45 do 60 roku życia – starzejący się człowiek,l od 61 do 75 roku życia – starszy człowiek,l od 76 do 90 roku życia – stary człowiek,l powyżej 90 roku życia – bardzo stary człowiek.

Różnice biologiczne między organizmem starym a dojrzałym

lmniejsza wydolność układu krążenia, płuc,

wątroby, nerek,

lwiększa zawartość tkanki tłuszczowej i

płynu międzykomórkowego,

lmniejsza zawartość wody w całym

organizmie i płynu wewnątrzkomórkowego,

Różnice biologiczne między organizmem starym a dojrzałym c.d.

l mniejsza masa mięśniowa,

l mniejsza liczba komórek w różnych narządach, zwłaszcza w OUN,

l słabsze zdolności adaptacyjne i autoregulacyjne,

l słabsze – ruchliwość, wydolność manualna, percepcyjna, wzrok.

Zmiany anatomiczne i czynnościowe w przewodzie pokarmowym u osób

starszych

l alkalizacja soku żołądkowego,l osłabienie wydzielania kwasu solnego,l zwolniona perystaltyka i opóźnione

opróżnianie przewodu pokarmowego,l zmniejszony przepływ krwi przez przewód

pokarmowy,l zmniejszona powierzchnia wchłaniania,l osłabiona absorpcja czynna.

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - wchłanianie

l upośledzenie wchłaniania leków absorbowanych za pomocą transportu czynnego, np.: witaminy B1, B6, preparaty wapnia, żelaza,

l zwiększenie wchłaniania lewodopy,l zwiększenie dostępności biologicznej leków

podlegających metabolizmowi pierwszego przejścia np.: propranolol, werapamil, nifedypina, molsydomina, labetalol.

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - wchłanianie

Wchłanianie leków, zwłaszcza hydrofilnych,

przez skórę, z powodu związanych ze starszym

wiekiem zmian morfologicznych i biochemicznych

w skórze oraz gorszego przepływu krwi przez

tkanki, może być upośledzone.

Przyczyny zmian dystrybucji leków u ludzi starszych

l zmniejszenie ogólnej masy tkanek,

l zanik tkanki mięśniowej,

l rozrost tkanki tłuszczowej,

l zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała,

l zmniejszenie objętości wody całkowitej,

Przyczyny zmian dystrybucji leków u ludzi starszych c.d.

l zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca,

l zmniejszenie przepływu krwi przez tkanki i narządy miąższowe (wątroba, nerki).

l zmniejszenie stężenia albumin w organizmie,

l zwiększenie stężenia kwaśnej a1-glikoproteiny.

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - dystrybucja

l zwiększenie objętości dystrybucji leków

lipofilnych, takich jak np.: amiodaron,

werapamil, diazepam, lidokaina, haloperydol,

chlorpromazyna, dezipramina, amitryptylina,

barbiturany, glutetimid, klometiazol,

teikoplanina,

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku – dystrybucja c.d.

l zmniejszenie objętości dystrybucji leków

hydrofilnych, takich jak np.: antybiotyki

aminoglikozydowe, propranolol, atenolol,

sotalol, acebutolol, cymetydyna, teofilina,

digoksyna, hydrochlorotiazyd, sole litu.


l zmniejszenie stopnia wiązania z białkami surowicy krwi leków o odczynie kwaśnym(cymetydyna, furosemid), a przede wszystkim leków wiążących się z białkami w znacznym stopniu, np.: warfaryna,

fenylbutazon, salicylany, pochodne

sulfonylomocznika, fenytoina,


l zwiększenie stopnia wiązania z kwaśną a1-

glikoproteiną leków o odczynie zasadowym,

takich jak np.: propranolol, alprenolol,

imipramina, amitryptylina, chlorpromazyna,

lidokaina, chinidyna, mianseryna, dizopyramid.

Przyczyny zmian metabolizmu leków u ludzi starszych

l zmniejszenie przepływu wątrobowego (o 20-40%),

l zmniejszenie masy wątroby (o 17-36%),

l zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych, biorących udział w procesach I fazy (zwłaszcza utleniania), ponadto redukcji i hydrolizy.

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - metabolizm

l zmniejszenie klirensu wątrobowego i przedłużenie biologicznego biologicznego okresu półtrwania leków metabolizowanych całkowicie lub głównie w wątrobie podczas procesów I fazy, takich jak: barbiturany, fenylbutazon, paracetamol,

teofilina, chinidyna, pochodne benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd, flurazepam).

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku – metabolizm c.d.

l procesy metaboliczne II fazy (wiązanie leków lub ich metabolitów z kwasem glukuronowym, siarkowym, acetylacja) nie ulegają istotnym zmianom u osób w podeszłym wieku.

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku – metabolizm c.d.

Zmiany czynności wątroby u osób starszych mogą spowodować zwiększenie dostępności biologicznej leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, takich jak: propranolol, werapamil, lidokaina, nifedypina, molsydomina, labetalol, nefazodon, azotany.

Przyczyny zmian wydalania nerkowego u ludzi starszych

l zmniejszenie masy nerek (o~20%),l zmniejszenie perfuzji nerek jako następstwo

miażdżycowego zwężenia światła naczyń, zmniejszenia rzutu minutowego serca,

l upośledzenie filtracji kłębuszkowej (o~30%),wydalania kanalikowego, wchłaniania zwrotnego, w następstwie zmian zwyrodnieniowych w miąższu nerkowym.

Farmakokinetyka u osób w starszym wieku - wydalanie

l zmniejszenie klirensu nerkowego leków wydalanych głównie przez nerki np.: antybiotyki aminoglikozydowe, digoksyna, enalapryl, kaptopryl, lizynopryl, niektóre cefalosporyny, penicyliny, kotrymoksazol, leki moczopędne (furosemid, amiloryd, hydrochlorotiazyd, triamteren), cymetydyna, ranitydyna, pochodne sulfonylomocznika.

Zmiany właściwości farmakodynamicznych leków:

Zmiany właściwości farmakodynamicznych leków stosowanych u ludzi w starszym wieku wiążąsię najczęściej:

l ze zmienionymi właściwościami receptoróww tkankach,

l ze zmniejszoną liczbą receptorów w tkankach,co prowadzi do osłabienia działania farmakologicznego.

Niebezpieczeństwa terapii u osób w podeszłym wieku związane ze zmianami

właściwości farmakodynamicznychleków:

l podciśnienie ortostatyczne podczas stosowania leków hipotensyjnych,

l zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego i OUN, podczas stosowania glikozydów nasercowych,


właściwości farmakodynamicznychleków c.d.:

l zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, podczas stosowania leków moczopędnych,

l nasilenie działania i toksyczności leków hamujących czynność OUN, zwłaszcza neuroleptyków, leków nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych (pochodne benzodiazepiny),


właściwości farmakodynamicznych leków c.d.:

l ryzyko krwawień z powodu nasilenia działania leków hamujących krzepnięcie,

l znacznego stopnia hipoglikemia podczas stosowania zwykłych dawek leków przeciwcukrzycowych,

Ogólne orientacyjne wskazówki terapeutyczne, według których u pacjentów w wieku:

od 65 do 75 lat– należy zmniejszać dawki leków o 10%

od 76 do 85 lat– należy zmniejszać dawki leków o 20%

powyżej 85 lat – należy zmniejszać dawki leków o 30%

Dodatkowe utrudnienie farmakoterapii w podeszłym wieku stanowi:

l brak umiejętności przestrzegania zasad prawidłowego dawkowania leków

l brak właściwego stosowania się do zaleceńlekarza

l brak współpracy chorego z lekarzem, czyli zakłócenie tzw. procesu „patient compliance”.

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w

podeszłym wieku

należy stosować możliwie jak najmniejszą

liczbę leków, unikać polifarmakoterapii

zwiększającej ryzyko powikłań i

niepożądanych interakcji leków,


podeszłym wieku c.d.

należy rozpoczynać leczenie wcześnie od najmniejszych skutecznych dawek i stopniowo je zwiększać w miarę potrzeby w myśl zasady „start low, go slow”, dawki leków muszą być indywidualizowane,



unikać leków o wąskim współczynniku leczniczym, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności,

unikać leków o wątpliwym działaniu,

nie przedłużać leczenia bez wyraźnej potrzeby,

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich należy przestrzegać podczas

farmakoterapii osób w podeszłym wieku c.d.

wybrać postać leku łatwą do dawkowania, (np. płyn dawkowany łyżkami lub łyżeczkami, zawiesinę lub czopek przy trudnościach z połykaniem), a ponadto zalecić najprostszy, łatwy do zapamiętania sposób zażywania leków, najlepiej jak najrzadziej w ciągu doby (1 do 2 razy dziennie) i objaśnić to choremu dokładnie na piśmie,



stale kontrolować leczenie, sprawdzać czy chory przestrzega zaleceń lekarza, sprawdzać instrukcje dotychczasowego sposobu zażywania leków, modyfikowaćsposób stosowania leków,

kontrolować stan kliniczny pacjenta, stan czynnościowy wątroby, serca, nerek oraz innych narządów.

Farmakoterapia w okresie ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży wymaga szczególnej ostrożności z powodu

zmian czynności narządów kobiety ciężarnej w różnych okresach ciąży

oraz bezpośredniego wpływu leków na płód

czego następstwem mogą być

zaburzenia kinetyki leków

zniekształcenia narządównieprawidłowy rozwój zarodkawe wczesnym okresie ciąży

różne niepożądane działania leków na organizm płodu w następnych okresach ciąży

Zmiany losów leków w organizmie kobiety ciężarnej

Wchłanianie:– upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego – zmniejszona sekrecja soku żołądkowego– zwiększenie jonizacji leków o właściwościach

słabych kwasów i zaburzeń ich wchłaniania– zmiana przepływu krwi przez ściany przewodu

pokarmowego– nudności i wymioty

Zmiany losów leków w organizmie kobiety ciężarnej c.d.

Dystrybucja:zwiększenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego (z powodu obecności łożyska i płodu),zmniejszenie stopnia wiązania leków z białkami (hipoalbuminemia).


Metabolizm:indukcja oksydacyjnych procesów metabolicznych,upośledzenie procesów detoksykacji II fazy (zwłaszcza sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym).


Wydalanie:zwiększenie nerkowego przepływu osocza o 25-50%,zwiększenie przesączania kłębuszkowego o około 50%,szybsza eliminacja leków i ich metabolitów

wydalanych głównie drogą nerkową.

Klasyfikacja leków wg FDA(ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód)

A – badania kontrolowane przeprowadzone u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania leków na płód,

B – badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, lecz nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych,


C – badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane na płód lecz brak jest badańkontrolowanych u kobiet ciężarnych (leki te można stosować gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu)


D – istnieje udokumentowane ryzyko szkodliwego działania leków na płód (leki te można stosować u kobiet ciężarnych w stanach zagrażających życiu matki)

X – udokumentowane działanie szkodliwe na płód u ludzi i ryzyko stosowania u kobiety ciężarnej przewyższa wszelkie możliwe korzyści: bezwzględnie przeciwwskazane u kobiety ciężarnej

Środki ostrożności w czasie farmakoterapii w ciąży:

W okresie rozrodczym, kobiety powinny unikaćsamoleczenia, w żadnym wypadku nie zażywaćleków bez porady lekarskiej.

W pierwszym trymestrze ciąży nie należy stosowaćżadnych leków, które nie są bezwzględnie konieczne.

Po pierwszym trymestrze ciąży leki mogą uszkadzaćpłód lub wywołać nawet późne zmiany czynności organizmu noworodka lub dziecka, dlatego również w późniejszym okresie ciąży powinno sięstosować leki z dużą ostrożnością.

Środki ostrożności w czasie farmakoterapii w ciąży c.d.:

Unikać polifarmakoterapii, stosowaćminimalne dawki działające leków możliwie przez krótki okres; nie stosować leków o niedokładnie znanych właściwościach farmakologicznych.

Należy pamiętać, że ciąża może w znacznym stopniu zmieniać reakcję kobiety na leki.

Leki przeciwbólowe a ciążaLek Kategoria

wg FDA 1/2/3 tr.

Grupa leku Przechodzi przez

łożysko?

Zastosowanie w ciąży

Paracetamol B/B/B Nienarkotyczny, przeciwbólowy,

przeciwgorączkowy

tak Lek z wyboru !!!

Kwas acetylosalicylowy

D/D/D Salicylan, przeciwbólowy,

przeciwgorączkowy

tak Nie zalecany poza szczególnymi wskazaniami

Ibuprofen B/B/D NLPZ, przeciwbólowy

tak Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze

ciąży

Ketoprofen B/B/D NLPZ, przeciwbólowy

tak Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze

ciążyNaproksen B/B/D NLPZ tak Stosować ostrożnie,

unikać w III trymestrze ciąży

Leki stosowane w przeziębieniu a ciąża

Lek Kategoria wg FDA

Grupa leku Przechodzi przez

łożysko?


Chlorfenamina B Przeciwhistaminowy ? Lek z wyboru

Pseudoefedryna B Sympatykomimetyk,zmniejsza

przekrwienie

? Lek z wyboru

Dekstrometorfan C Nienarkotyczny przeciwkaszlowy

? Wydaje siębezpieczny

Difenhydramina B Przeciwhistaminowy, przeciwymiotny

tak Duże dawki-działanie podobne

do oksytocyny

Klemastyna B Przeciwhistaminowy ? nie

Leki stosowane w zaparciach a ciążaLek Kategoria

wg FDA Grupa leku Przechodzi

przez łożysko?


Senna C Pochodne antrachinonu

Nie Prawdopodobnie bezpieczne

Dokusat sodu

Laktulosa

C

B

Substancja emulgująca

Nie Brak dowodów na działania niepożądane wobec płodu

Nasienie lnu, otręby pszenne

B Środki pęczniejące

Nie Prawdopodobnie bezpieczny

Genetycznie uwarunkowane indywidualne reakcje chorych na

leki w zależności od fenotypu i genotypu

Farmakogenetyka (pharmacogenetics)

jest działem farmakologii klinicznej, zajmującym się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na

działanie i losy leków w organizmie.

Przyczyny odmienności farmakogenetycznych

Wchłanianie

Dystrybucję

Metabolizm

Wydalanie

Receptory

Kanały jonoweTransportery

neuroprzekaźników

Odmienna farmakokinetyka Odmienna farmakodynamika

poprzez wpływ na:

Genetycznie uwarunkowane zaburzenia wchłaniania leków

mogą być następstwem zwiększonej ekspresji genu ABCB1(MDR1)

(ATP-Binding Cassette, subfamily B, member 1 – ABCB1),dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej MDR1

(Multi Drug Resistance 1 – MDR1),odpowiadającego za wytwarzanie

białka P-glikoproteiny (P-gp).

P-glikoproteina (P-gp)

na zasadzie transportu aktywnegowyrzuca leki z komórek,

zapobiegając ich kumulacji

wchłaniania leków z jelita,z krwi do mózgu

ma więc istotne znaczenie w procesie

eliminacji leków z moczem i żółcią

Główne izoenzymy cytochromu P450 biorące udział

w metabolizmie wątrobowym:

CYP 1A2CYP 2C9CYP 2C19CYP 2D6CYP 2E1CYP 3A4

Substancje lecznicze metabolizowane przez

N-acetylotransferazę 2 (NAT2)

l kofeinal izoniazydl sulfadimidynal sulfapirydynal fenelzynal prokainamid

l nitrazepaml dihydralazynal dapsonl amrynonl aminoglutetimid

Chronofarmakologia kliniczna

dziedzina zajmująca się zmianami działania leków u ludzi w zależności od

pory doby, pory roku

Chronofarmakoterapia

optymalizacja leczenia farmakologicznego poprzez

dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu

Czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polekowych

czynniki patologicznewspółistnienie innych chorób, zwłaszcza upośledzających czynność narządów eliminujących leki – jak wątroba i/lub nerki

Przyczyny ograniczenia lub opóźnieniawchłaniania leku spowodowane

przez pożywienie

adsorpcja leku ¨erytromycyny, benzylopenicyliny

przez kwas cytrynowy będący składnikiem soku pomarańczowego,

¨ paracetamolu przez pektyny zawarte w owocach (porzeczkach, agreście)

Przyczyny ograniczenia lub opóźnienia wchłaniania leku spowodowane

przez pożywienie

adsorpcja leku ¨ preparatów digoksyny,

trójpierścieniowych lekówprzeciwdepresyjnych przez produkty i potrawy zawierające dużo błonnika

(płatki owsiane, chleb razowy, otręby)

Przyczyny ograniczenia lub opóźnienia wchłaniania leku spowodowane

przez pożywienie

kompleksowanie – tworzenie trudno rozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych kompleksów podczas łącznego stosowania produktów zawierających duże ilości jonów wapnia (mleko, sery, jogurty) z tetracykliną, doksycykliną, bisakodyl, felodypina lub jonów żelaza (zielona sałata, szpinak, buraki) z tetracykliną, ciprofloksacyną, ofloksacyną, enoksacyną, kwasem etydrynowym

Przyczyny ograniczenia lub opóźnieniawchłaniania leku spowodowane

przez pożywienie

zmiana pH treści pokarmowej¨ pożywienie zawierające soki z owoców,

mięso, ryby, sery powodując zakwaszenie treści żołądkowo-jelitowej zmniejsza wchłanianie leków zasadowych,

¨ dieta jarska alkalizując treść żołądkowo-jelitową utrudnia wchłanianie leków kwaśnych

Przyczyna osłabienia działania leku przez pożywienie

zwiększenie wydalania leków o odczynie zasadowym, jak: amfetamina, aminofenazon, chinydyna, chinina, imipramina, petydyna, prokaina, teofilina, erytromycyna pod wpływem dietyzakwaszającej mocz

Przyczyna osłabienia działania leku przez pożywienie

osłabienie efektu przeciwzakrzepowegokumaryn przez dietę bogatą w witaminę K, zawierającą szpinak, brukselkę, brokuły

Przyczyny zwiększenia wchłanianialeku spowodowane przez pożywienie

spożywanie pokarmów o znacznej zawartości tłuszczu

(bekon, smażone jajka, smalec, duże ilości masła, pełnotłuste mleko)

Leki, których wchłanianie zwiększa siępodczas jednoczesnego spożywania

tłuszczu pokarmowego

· leki przeciwgrzybicze (gryzeofulwina)· leki przeciwpierwotniakowe (atowakwon,

halofantryna)· leki przeciwpasożytnicze (albendazol,

mebendazol)· trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Leki, których wchłanianie zwiększa siępodczas jednoczesnego spożywania

tłuszczu pokarmowego

· leki beta-adrenolityczne (atenolol, metoprolol, oksprenolol, propranolol)

· preparaty teofiliny (Euphyllin retard, Theophyllinum prolongatum)

· leki przeciwzakrzepowe (dikumarol)

Przyczyna nasilenia działania leku przez pożywienie

hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4odpowiedzialnego za metabolizm pierwszego przejścia w ścianie jelita, takich leków jak: fentanyl, nitrendypina, felodypina, nimodypina, werapamil, cyklosporyna, takrolimus, atorwastatyna, lowastatyna, symwastatyna, ebastyna, loratydyna, karbamazepina, buspiron, diazepam, midazolam, metadon, syldenafil przez składniki soku grejpfrutowego (naryngenina, dihydroksybergamotyna)

Interakcje leków z żywnością na etapie ich metabolizmu

zahamowanie dezaminacji tyraminy, zawartej w pokarmach, takich jak: dojrzałe sery (camembert, ementaler, chedar), wędliny (salami, peperoni), czekolada, bób, przejrzałe banany, wina chianti, marynowane śledzie przez inhibitory MAO(moklobemid, tranylcypromina, furazolidon)prowadzące do wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, kołatania serca, przełomu nadciśnieniowego na skutek jej kumulacji w organizmie


zmniejszenie wydalania a zwiększenie resorpcji zwrotnej w kanalikach nerkowych leków o odczynie kwaśnym, takich jak: salicylany, sulfonamidy, barbiturany, pochodne kumaryny, fenylbutazon, streptomycyna pod wpływem diety zakwaszającej mocz zawierającej mięso, jaja, ryby, sery, chleb, makaron, rabarbar, owoce cytrusowe, żurawinę, śliwki


zwiększenie resorpcji zwrotnej litu pod wpływem zbyt dużego ograniczenia spożycia soli kuchennej, zwłaszcza u osób po 60 roku życia


nasilenie działania teofiliny, leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych (zawierających kofeinę) pod wpływem kofeiny zawartej w herbacie, kawie, napojach typu coca-coli, pepsi, red bull


niebezpieczne nasilenie działania glikozydów naparstnicy u chorych stosujących leki wykrztuśne i przeczyszczające zawierające korzeń lukrecji, którego składnik -glycyrrhizyna nadmiernie zmniejszastężenie potasu w organizmie

· reakcja disulfiramopodobna (antikolopodobna)· synergizm (sumowanie się działania) leków i

alkoholu· wpływ leków na kinetykę alkoholu· wpływ alkoholu na metabolizm leków

Przyczyny interakcji leków z alkoholemMetody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych interakcji leków

z żywnością i alkoholem· popijanie tabletek, kapsułek czystą wodą

(ok.250 cm3)· zażywanie leków 1-2 h przed lub 2 h po

posiłku· nie stosowanie łącznie z lekami

suplementów zawierających witaminy i sole mineralne oraz substytutów soli kuchennej

· nie zażywanie leków jednocześnie z alkoholem

Przykłady modyfikacji działania leków pod wpływem zwiększającego się

zanieczyszczenia biosferyOsłabienie działania leków – pobudzenie

metabolizmu - indukcja enzymów mikrosomalnych wątroby pod wpływem policyklicznych węglowodorów zawartych w powietrzu, w dymie papierosów, niektórych insektycydów, herbicydów

Nasilenie działania leków – kumulacja leków w organizmie – hamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby pod wpływem przemysłowego zatrucia ołowiem, tlenkiem węgla

klozapina zmniejszenie stężenia leku, ograniczenie jego skuteczności terapeutycznej

amitryptylinaklomipraminafluwoksamina

zmniejszenie skuteczności przeciwdepresyjnej

alprazolam lorazepam oksazepam diazepam

osłabienie działania przeciwlękowego

Interakcje farmakokinetyczne leków psychotropowych i składników dymu tytoniowego

Woroń J.: Medycyna Praktyczna, http://www.mp.pl/artykuly

Przykłady modyfikacji działania leków pod wpływem palenia tytoniu

cymetydyna, ranitydyna, famotydyna –hamują metabolizm nikotyny, zmniejszają jej klirens o ok. 30%, co może powodować nudności, wymioty, biegunkę, bóle brzuch, zawroty głowy (objawy toksyczne przedawkowania nikotyny)

Interakcje metadonu zwiększające stężenie i nasilające jego objawy niepożądane

(komorowe zaburzenia rytmu, depresja ośrodka oddechowego)

metabolizm (CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6)· fluwoksamina, fluoksetyna, paroksetyna, ketokonazaol, flukonazol,

worikonazol, omeprazol, erytromycyna, cyprofloksacyna, klarytromycyna, sok grejpfrutowy

Interakcje metadonu zmniejszające stężenie i osłabiające jego działanie

metabolizm· fenobarbital, fenytoina, risperidon, karbamazepina, prymidon,

ryfampicyna,glikokortykosteroidy,werapamil, estrogeny, preparatydziurawca, palenie papierosów

objawy odstawienia,pacjent może sięgnąć po opioidy

Interakcje metadonu z innymi lekami

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwwymiotne, nifedypina, tramadol,

kodeina

metadon hamuje ich metabolizm

Interakcje metadonu z lekami antyretrowirusowymiA. Kotlińska-Lemieszek, Medycyna Paliatywna, 2011, 2, 51-61

stawudyna, didanozyna, amprenawir:mniejsza skuteczność leków antyretrowirusowych

zidowudyna: większa toksyczność leku antyretrowirusowego

nelfinawir, lopinawir, efawirenz: nasilenie metabolizmu metadonu, wystąpienie objawów odstawienia

Interakcje buprenorfiny nasilające jej działanie(CYP3A4)

ketokonazol, erytromycyna

Interakcje buprenorfiny osłabiające jej działanie

karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna

Interakcje buprenorfiny z lekami antyretrowirusowymi

aprenawir, atazanawir, indynawir, newirapina, rytonawir, sankwinawir, tipranawir

zmiana dawki buprenorfiny rzadko jest konieczna, jednak pacjent powinien być obserwowany

Czynniki warunkujące powstawanie niepożądanych działań leków

nieracjonalne kojarzenie leków

stosowanie leków we wskazaniach nie potwierdzonych w badaniach klinicznych

nie uwzględnianie przeciwwskazańi ograniczeń do stosowania leków

stosowanie leków poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) wymienionymi w CharakterystyceProduktu Leczniczego

Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?

· istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku wyprzedzający jego rejestrację

· lek znajduje się w zaleceniach towarzystw naukowych

· w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej życiu

· w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie alternatywne lub jest ono nieskuteczne

Reklama leków w środkach masowego przekazu

Powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC

Metody zapobiegania i zmniejszania częstości występowania niepożądanych

działań leków

l Indywidualizacja farmakoterapiil Ocena profilu bezpieczeństwa leku

l Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii (pharmacovigilance)

Dlaczego potrzebny jest nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii?

• Nie można zapewnić bezpieczeństwa stosowania nowych leków u ludzi na podstawie braku obserwacji ndl u zwierząt doświadczalnych

• Mała grupa osób uczestnicząca w badaniach klinicznych (średnio 1500 osób)

• Szczególne warunki prowadzenia badańklinicznych, odbiegające od codziennej praktyki lekarskiej

• Zbyt krótki czas trwania badań dla obserwacji odległych skutków wpływu substancji leczniczej na organizm

Departament Monitorowania Niepożądanych DziałańProduktów Leczniczych

03-736 Warszawaul. Ząbkowska 41www.urpl.gov.pl

Lek Wierzba Salix alba - farmacja.umed.wroc.pl · Farmakologia farmakon–lek, logos–nauka...

Documents

Transcript of Lek Wierzba Salix alba - farmacja.umed.wroc.pl · Farmakologia farmakon–lek, logos–nauka...