Kamica żółciowa w przebiegu leczenia ceftriaksonem

Biliary lithiasis during ceftriaxone treatment

Ewa Smukalska1, Małgorzata Pawłowska2, Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk1, Emilia Zarzycka-Chroł1

1 Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy2 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK w BydgoszczyDyrektor Wojewódzkiego Szpitala Obserwacyjno-Zakaźnego w Bydgoszczy:prof. dr hab. med. Waldemar Halota

Ceftriakson, cefalosporyna III generacji, jest obok cefotaksymu, lekiem z wyboru w empirycznym leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych ze względu na szeroki zakres działania oraz dobre przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest również, obok penicyliny G, głównym lekiem stosowanym w terapii neuroboreliozy. Celem pracy była próba ustale-nia czynników ryzyka występowania kamicy żółciowej jako powikłania związanego ze stosowaniem ceftriaksonu. Mate-riał i metody. Analizowano historie chorób 42 pacjentów leczonych ceftriaksonem w dawce 100–150 mg/kg/m.c./dobę w latach 2001–2005 z powodu ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub neuroboreliozy. W 7 i 14 dobie leczenia wykonywano USG jamy brzusznej. W omawianej grupie było 3 dorosłych w wieku 30, 50 i 73 lat oraz 39 dzieci w wieku od 5 miesiąca do 18 roku życia. Oceniano charakter objawów towarzyszących kamicy, dzień ich wystąpienia, obraz USG jamy brzusznej, czas trwania wlewu ceftriaksonu oraz stężenie leku w płynie iniekcyjnym. Wyniki. U 14 (33%) chorych stwierdzono w USG obecność złogów w pęcherzyku żółciowym. U dorosłych nie obserwowano powikłań. U 10 spośród 14 pacjentów, objawy kamicy występowały po 14 dniach leczenia, u pozostałych 4 po 7 dniach. Średnie stężenie leku w płynie infuzyjnym wynosiło w grupie bez powikłań 20 mg/ml, a w grupie z kamicą 22 mg/ml. Czas wlewu ceftriaksonu wynosił ok. 30–60 min.

Słowa kluczowe: ceftriakson, kamica żółciowa

Ceftriaxone (a 3rd generation cefalosporin) is, next to cefotaxime, a first-line drug in the empiric treatment of meningi-tis and neuroboreliosis. Aim. An attempt to determine the risk factors for cholelithiasis as a complication following ce-ftriaxone treatment. Material and methods. We analyzed cases of biliary pseudolithiasis in patients with either purulent meningitis or neuroboreliosis who underwent ceftriaxone treatment. We followed the disease courses of 42 patients who underwent ceftriaxone treatment between 2001 and 2005. They were treated with doses of 100–150 mg/kg/mc/day. This group consisted of 3 adults (30, 50 and 73 years old) and 39 children aged between 5 months and 18 years. The group of patients included 35 males and 16 females. We analyzed specific symptoms of cholelithiasis, day of their appearance and results of abdominal US examination. We investigated the duration of drug infusion and its concentration in the injected li-quid. Results. In 14 cases (33%) US examination revealed both biliary sludge and the presence of cholelithiasis. We did not observe complications in adults. In 10 out of 14 cases (72%), the symptoms of lithiasis appeared after 14 days of treatment, in the remaining 4 patients, after 7 days. The average concentration of the drug was 20 mg/ml in the group without com-plications, whereas 22 mg/ml in the group with lithiasis. The duration of infusion in the group of patients with lithiasis (set by doctors to 30 to 60 minutes) was specified for 8 patients (57%) and for 15 patients in the group without complications (53%). In the remaining cases the duration of infusion was not determined.

Key words: ceftriaxone, biliary lithiasisPediatr Pol 2007; 82 (10): 791–793© 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Kamica żółciowa rzadko występuje w wieku dzie-cięcym, dotyczy głównie dzieci z wadami dróg żółcio-wych, hipercholesterolemią oraz znaczną hemolizą. Jednym ze znanych czynników ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci jest podawanie ceftriaksonu [1].

Ceftriakson, cefalosporyna III generacji, jest obok cefotaksymu lekiem z wyboru w empirycznym lecze-niu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych ze wzglę-du na swój szeroki zakres działania oraz dobre przeni-kanie do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jest również, obok penicyliny G, głównym lekiem stosowanym w

terapii neuroboreliozy. Czas leczenia ceftriaksonem jest stosunkowo długi. W przypadku neuroboreliozy wynosi on 28 dni, natomiast w przypadku bakteryjne-go zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zależy od wyizolowanego patogenu i wynosi od 7 dni w przy-padku N.meningitidis i H.influenzae do 21 dni w przypadku Gram(-) pałeczek tlenowych [2]. Długość okresu antybiotykoterapii u poszczególnych chorych może wymagać modyfikacji w zależności od odpowie-dzi klinicznej.

Kamica żółciowa występująca w trakcie terapii ceftriaksonem może przebiegać bezobjawowo lub z

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

791

P R A C A O R Y G I N A L N A

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 10, październik 2007

792

towarzyszącymi bólami brzucha, wymiotami, luźnymi stolcami, zazwyczaj ustępującymi samoistnie.

Celem pracy była próba ustalenia czynników ry-zyka występowania kamicy żółciowej jako powikłania związanego ze stosowaniem ceftriaksonu.

Materiał i metodyPoddano analizie historie choroby 42 pacjentów le-czonych ceftriaksonem w Wojewódzkim Szpitalu Obserwacyjno-Zakaźnym w Bydgoszczy w latach 2001–2005. 25 chorych leczono z powodu neurobo-reliozy, a 17 z powodu bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Ceftriakson podawano w dawce 100 mg/kg m.c./dobę u chorych na neuroboreliozę oraz 150 mg/kg m.c./dobę w bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo--rdzeniowych, w dwóch dawkach podzielonych, do maksymalnej dawki 2 x 2g. U wszystkich leczonych wykonywano USG jamy brzusznej w 7 i 14 dobie le-czenia.

Analizowano wiek i płeć chorych, charakter obja-wów towarzyszących kamicy i dzień ich wystąpienia oraz czas trwania wlewu ceftriaksonu i jego stężenie w płynie infuzyjnym. U pacjentów, u których stwier-dzano kamicę żółciową w badaniu USG jamy brzusz-nej, przerywano leczenie ceftriaksonem i podawano cefotaksym.

WynikiW omawianej grupie było 3 dorosłych w wieku 30 lat, 50 lat i 73 lata oraz 39 dzieci w wieku od 5 miesią-ca do 18 roku życia. Wśród badanych dzieci było 23 chłopców i 16 dziewcząt.

Podczas stosowania ceftriaksonu u 14 (33%) pacjen-tów, wyłącznie dzieci, stwierdzono w USG obecność ka-mieni żółciowych. U dorosłych nie obserwowano tego powikłania. Średni wiek dzieci z kamicą rzekomą wy-nosił 9,5 lat, a bez kamicy 9,8 lat. W grupie z kamicą żółciową było 6 chłopców i 8 dziewcząt, w grupie bez kamicy 15 chłopców i 10 dziewcząt. Nie stwierdzono istotnie statystycznych różnic w zakresie wieku i rozkła-du płci pomiędzy grupą z kamicą i bez kamicy.

Objawy kliniczne kamicy wystąpiły u 10 pacjen-tów. U wszystkich obserwowano bóle brzucha, u 7 wymioty, u 2 powiększenie wątroby, u jednego luźne stolce.

W 4 przypadkach nie stwierdzano klinicznych ob-jawów kamicy żółciowej, a jedynie w badaniu ultraso-nograficznym zmiany o typie kamieni żółciowych.

Objawy kamicy wystąpiły w 10 przypadkach ok. 14 dni od chwili rozpoczęcia leczenia ceftriaksonem, w 4 pozostałych 7 dni.

Średnie stężenie leku w płynie kroplowym u cho-rych bez powikłań wynosiło 20 mg/ml, a u dzieci z kamicą żółciową 22 mg/ml.

Czas trwania wlewu ceftriaksonu nie był przez lekarzy określony w zleceniach w 19 przypadkach (6 z kamicą i 13 bez). W pozostałych 23 przypadkach określano go zgodnie z zaleceniem producenta na 30–60 minut. Dotyczyło to 8 pacjentów z kamicą żół-ciową oraz 15 pacjentów, u których nie stwierdzono tego powikłania.

Po 14 dniach od zakończenia leczenia ceftriakso-nem u żadnego z pacjentów nie stwierdzano zmian o typie kamicy w badaniu USG jamy brzusznej.

DyskusjaJednym z objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem ceftriaksonu jest kamica żółciowa, nie-kiedy objawowa. Nazywana jest „kamicą rzekomą” w związku z tym, iż w większości przypadków ustępuje samoistnie po zakończeniu leczenia. Nazwa ta zapew-ne jest używana również dlatego, że cholesterol, który jest głównym składnikiem kamieni żółciowych, wy-stępuje w małych ilościach w złogach towarzyszących terapii ceftriaksonem.

Ceftriakson eliminowany jest drogą nerek (60%) i żółci (40%), a jego stężenie w żółci jest 100–200 razy wyższe niż w surowicy krwi [3]. Lek ten precypituje w żółci w postaci strątów lub kamieni jako sól wapniowa [4]. Częstość występowania kamicy żółciowej u dzieci w trakcie leczenia ceftriaksonem jest różna i wynosi od 15–17% [1] do prawie 37% w badaniu BORA i wsp. [5–7]. W obserwowanej przez nas grupie wystąpiła ona u 33% pacjentów.

U większości chorych nie stwierdza się klinicznych objawów kamicy żółciowej, ale u niektórych występu-

Ryc.1. Obraz kliniczny kamicy żółciowej w przebiegu leczenia ceftriaksonem Fig.1. Clinical symptoms of cholelithiasis during ceftriaxone the-rapy

n – 10 bóle brzucha

n – 7 wymioty

n – 2 hepatomegalia

n – 1 luźne stolce

n – 4 brak objawów

793

P R A C A O R Y G I N A L N AEwa Smukalska i inni Kamica żółciowa w przebiegu leczenia ceftriaksonem

ją bóle brzucha, nudności, wymioty, hepatomegalia, luźne stolce [6]. W przedstawianej grupie chorych aż u 72% w trakcie leczenia ceftriaksonem wystąpiły bóle brzucha, u 50% wymioty, a w pojedynczych przypad-kach hepatomegalia oraz biegunka. Objawy te u 28% chorych występowały w 7 dobie leczenia, w pozosta-łych przypadkach w 14 dobie, czyli późno w porów-naniu z doniesieniami z piśmiennictwa. W badaniu PAPADOPOULOU i wsp. [6] objawy kamicy pęcherzyka żółciowego wystąpiły już w czasie pierwszych 3 dni leczenia ceftriaksonem aż u 50% chorych, a u BONNE-TA i wsp. u 15% (5).

Po 14 dniach od zakończenia terapii ceftriakso-nem u żadnego pacjenta z przedstawianej grupy nie stwierdzano zmian w badaniu USG. Obserwacje te są zgodne z innymi doniesieniami [3, 5–7].

Należy jednak pamiętać, że to powikłanie terapii ceftriaksonem może być groźne. FAMULARO i wsp. [8] opisują zakończony cholecystektomią przypadek ka-micy żółciowej powikłanej ostrym zapaleniem pęche-rzyka żółciowego i trzustki u 71-letniej kobiety po 10 dniach leczenia ceftriaksonem.

W pracy podjęto próbę określenia czynników ryzy-ka występowania kamicy żółciowej w przebiegu tera-pii ceftriaksonem. W badanej grupie ani wiek, ani płeć nie predysponowały do tego powikłania. Co ciekawe, nie stwierdzano tego powikłania u żadnej z 3 osób do-rosłych leczonych ceftriaksonem z powodu neurobo-reliozy. Średnie stężenie leku w podawanym płynie in-fuzyjnym nie różniło się istotnie w grupie bez kamicy i z kamicą. Czas trwania wlewu krótszy niż 30 minut jest według producenta czynnikiem predysponujacym do występowania kamicy żółciowej. Ze względu na to, iż badanie nie miało charakteru prospektywnego, nie u każdego pacjenta czas trwania wlewu został określo-ny. U 23 chorych lekarz zlecający podawanie ceftriak-sonu określał czas infuzji leku na 30 do 60 minut. U pozostałych 19 nie znaleziono tego zlecenia, ale ru-tynowo lek ten podawany jest we wlewie trwającym 30–60 minut.

W piśmiennictwie wśród czynników ryzyka wymie-niona jest przedłużona terapia, dawka powyżej 40 mg/kg oraz młody wiek [8]. W omawianej grupie wystę-powały wszystkie powyższe czynniki ryzyka. Terapia była długa, obserwowani chorzy młodzi, a stosowane dawki wynosiły 100–150 mg/kg m.c./dobę.

Podjęto próbę oceny częstości występowania ka-micy żółciowej w czasie leczenia ceftriaksonem, jej obrazu klinicznego i rokowania. Jest to zagadnienie sporadycznie poruszane w polskim piśmiennictwie. Znaleziono zaledwie jedno doniesienie dotyczące tego powikłania, opublikowane przez WANIC-KOSSOWSKĄ i wsp. w 1999 r. [9]. Przedstawiono własny materiał dla

przypomnienia, że objawy, niekiedy bardzo niepokoją-ce, nie zawsze są wynikiem choroby, a nierzadko obja-wem niepożądanym leczenia, o czym niejednokrotnie zapominają lekarze ordynując lek pacjentowi. W bada-nej grupie nie stwierdzono trwałych następstw kamicy. Aktywność enzymów wątrobowych 14 dni po zakoń-czeniu leczenia pozostawała w granicach normy.

W ramach rutynowej diagnostyki różnicowej zapa-leń dróg żółciowych i kamicy należy uwzględnić wcze-śniejsze leczenie ceftriaksonem.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Palanduz A, Yalcin I, Tonguc E, Guler N, Ones U, Salman N,

i wsp. Sonographic examination of ceftriaxone-associated bi-

liary pseudolithiasis in children. J Clin Ultrasound 2000; 28:

166–168.

2. O’Neill P. How long to treat bacterial meningitis. Lancet 1993;

341–530.

3. Lee SM, Benjamin AL, Teefey SA. Gallbladder sludge and anti-

bioties. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 422–423.

4. Park HZ, Lee SP, Schy AL. Ceftriaxone – associated gallblad-

der sludge. Identification of calcium-ceftriaxone salt as a major

component of gallbladder precipitate. Gastroenterology 1991;

100: 1665–1670.

5. Bonnet JP, Abid L, Dabhar A, Levy A, Soulier Y, Blangy S. Early

biliary pseudolithiasis during ceftriaxone therapy for acute py-

elonephritis in children: a prospective study in 34 children. Eur

J Pediatr Surg 2000; 10: 368–371.

6. Papadopoulou F, Efremidis S, Karyda S, Badouraki M, Karatza

E, Panteliadis C. Incidence of ceftriaxone-associated gallbladder

pseudo lithiasis. Acta Pediatr 1999; 88: 1352–1355.

7. Bor O, Dinleyici EC, Kebapci M, Aydogolu SD. Ceftriaxone-as-

sociated biliary sludge and pseudocholelithiasis during childho-

od: a prospective study. Pediatr Int 2004; 46: 322–324.

8. Famularo G, Polchi S, De Simone C. Acute cholecystitis and

pancreatitis in a patient with biliary sludge associated with the

use of ceftriaxone: a rare but potentially severe complication.

Ann Ital Med Int 1999; 14: 202–204.

9. Wanic-Kossowska M, Strzyżewska-Rozewicz M, Baczyk P, Cze-

kalski S. Reversible cholelithiasis in patients with chronic re-

nal failure treated by ceftriaxone. Pol Merkuriusz Lek 1999; 6:

276.

Adres do korespondencji :

dr med. Ewa SmukalskaWojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczyul. Floriana 1285-030 Bydgoszcztel./fax 0-52 325-56-05e-mail: e.smukalska@wsoz.plPracę nadesłano 13.07.2007 r.