Uniwersytet Jagielloński

Collegium Medicum

Wydział Lekarski

JOANNA JĘDRYS

RAK PRZEWODOWY IN SITU GRUCZOŁU PIERSIOWEGO –

IMPLIKACJE KLINICZNE WYNIKAJ ĄCE

Z BUDOWY MORFOLOGICZNEJ

PRACA DOKTORSKA

Promotor: Prof. dr hab.med. Wojciech Nowak

Pracę wykonano w I Katedrze Chirurgii Ogólnej

Uniwersytetu Jagiellońskiego, Collegium Medicum w Krakowie

Kierownik Katedry: Prof.dr hab.med.Jan Kulig

Kraków, 2010 r.

2

Pracę moj ą dedykuj ę

Panu Profesorowi Jerzemu Stachurze

3

WYKAZ STOSOWANYCH W PRACY SKRÓTÓW

AC – chemioterapia: doksorubicyna, cyklofosfamid

ADC – apparent diffusion coefficient, współczynnik dyfuzji

ADH - atypical ductal hyperplasia, atypowa hiperplazja przewodowa

BAC - biopsja aspiracyjna cienkoigłowa

BI-RADS - Breast Imaging-Reporting and Data System

BM - biopsja mammotomiczna

BRCA – breast cancer gene, gen raka piersi

CI – confidence interval, przedział ufności

CMF – chemioterapia: cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl

DIN – ductal intraepithelial neoplasia, rozrost wewnątrzprzewodowy

DCIS - ductal carcinoma in situ, rak przewodowy in situ, rak śródprzewodowy, rak

wewnątrzprzewodowy

EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer

ER – estrogen receptor, receptor estrogenowy

FAC – chemioterapia: 5-fluorouracyl, doksorubicyna, cyklofosfamid

FISH – hybrydyzacja fluorescencyjna in situ

HER 2 (c-erbB 2, EGFR 2, epithelial growth factor 2) – ludzki naskórkowy czynnik

wzrostu 2

HTZ - hormonalna terapia zastępcza

IHC – immunohistochemistry, metoda immunohistochemiczna

IORT – intraoperative radiotherapy, napromienianie śródoperacyjne

MIN – mammary intraepithelial neoplasia, wewnątrznabłonkowy nowotwór sutka

MRI – magnetic resonance imaging, obrazowanie rezonansu magnetycznego

NASBP - National Surgical Breast and Bowel Project

NS – not significant, różnica nieznamienna

NPI - Nottingham Prognostic Index, kliniczno-patologiczna klasyfikacja Nottingham

OR – odds ratio, iloraz szans

PI – proliferation index, indeks proliferacji

PR – progesteron receptor, receptor progesteronowy

SBM - stereotaktyczna biopsja mammotomiczna

UDH - usual ductal hyperplasia, zwykła hiperplazja przewodowa

USG – ultrasonografia

4

SPIS TREŚCI

1. WSTĘP..................................................................................................................... 5

1. 1 DEFINICJA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU ....................................................... 5 1. 2 EPIDEMIOLOGIA I CZYNNIKI RYZYKA RAKA PRZEWODOW EGO IN SITU . 9 1. 3 BUDOWA MORFOLOGICZNA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU ................... 13 1. 3. 1 Budowa histopatologiczna 13 1. 3. 2 Stopień złośliwości raka przewodowego in situ........................................................... 13 1. 3. 3 Receptory estrogenowe i progesteronowe................................................................... 15 1. 3. 4 Ekspresja HER 2........................................................................................................... 16 1. 3. 5 Mikroinwazja................................................................................................................. 16 1. 3. 6 Rak wieloogniskowy i wieloośrodkowy........................................................................ 17 1. 3. 7 Ocena preparatu histopatologicznego......................................................................... 18 1. 4 KLASYFIKACJA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU ............................................ 19 1. 5 DIAGNOSTYKA OBRAZOWA 23 1. 5. 1 Mammografia................................................................................................................ 23 1. 5. 2 Ultrasonografia (USG).................................................................................................. 25 1. 5. 3 Rezonans magnetyczny (MRI)..................................................................................... 26 1. 6 DIAGNOSTYKA INWAZYJNA ..................................................................................... 28 1. 6. 1 Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC).................................................................... 28 1. 6. 2 Biopsja gruboigłowa...................................................................................................... 28 1. 6. 3 Otwarta biopsja chirurgiczna....................................................................................... 29 1. 7 LECZENIE ........................................................................................................................ 30

2. ZAŁOŻENIA I CELE PRACY .................................. ................................................33

3. MATERIAŁ I METODYKA............................. ..........................................................34

4. WYNIKI....................................................................................................................38

5. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA .................... ..............................................60

6. WNIOSKI.................................................................................................................70

7. STRESZCZENIE .....................................................................................................71

8. RYCINY...................................................................................................................78

9. SPIS TABEL, WYKRESÓW I RYCIN .................... ..................................................82

10. ANEKS.......................................... ........................................................................84

11. PIŚMIENNICTWO .................................................................................................94

5

1. WSTĘP

1. 1 DEFINICJA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU

Koncepcję raka „przedinwazyjnego” (non-invasive) po raz pierwszy

przedstawił w piśmiennictwie w 1911 roku MacCarty 1 opisując zmianę w sutku,

która posiadała mikroskopowo wszystkie cechy charakterystyczne dla komórek

raka, ale nie przekraczała błony podstawnej. W 1932 roku Broders 2 przedstawił

jako pierwszy termin rak „in situ”, natomiast blisko 40 lat później, bo w 1971

roku Haagensen 3 użył określenia „rak wewnątrzprzewodowy”.

Rak przewodowy in situ należy do grupy wewnątrzprzewodowych zmian

rozrostowych, w skład której zaliczane są typowe rozrosty nabłonka

przewodów, rozrosty atypowe oraz rak in situ. Rak in situ charakteryzuje się

proliferacją nabłonka przewodów z wszystkimi cechami złośliwości, nie nacieka

jednak błony podstawnej, a zatem potencjalnie nie daje przerzutów. Istotnym

problemem klinicznym jest interpretacja mikroskopowego obrazu zmian w

piersiach oraz trudna do jednoznacznego określenia granica między rozrostem

atypowym nabłonka a rakiem in situ. Według jednej z definicji atypowa

hiperplazja przewodowa posiada cytologiczne cechy raka przewodowego in situ

bez martwicy i może obejmować dwa lub więcej przewodów, nie może jednak

przekroczyć 2mm 4. Niektórzy autorzy proponują, aby atypową hiperplazję

przewodową i raka przewodowego in situ zakwalifikować do jednej wspólnej

kategorii zmian nazwanych wewnątrznabłonkowym nowotworem sutka

(mammary intraepithelial neoplasia, MIN) 5, 6. W 1916 roku Bloodgood 7

wprowadził termin „graniczne” w celu określenia zmian, co do których „zarówno

chirurg jak i patomorfolog mają wątpliwości”. Patomorfolodzy są zgodni, że

atypowe zmiany proliferujące wykazują pewne, aczkolwiek nie wszystkie, cechy

raka in situ oraz że atypowa hiperplazja przewodowa to nie tylko czynnik ryzyka

zachorowania na raka sutka, ale stan przednowotworowy raka przewodowego

in situ oraz jego postaci inwazyjnej 8, 9.

6

O płynnej granicy między atypową hiperplazją a przedinwazyjnym

rakiem przewodowym świadczą również badania materiału genetycznego,

potwierdzające nieprawidłowości alleli w zakresie chromosomów 16q i 17p

zarówno u chorych z ADH, jak i DCIS 10. Wydaje się, że w przyszłości będzie

można postawić właściwe rozpoznanie oraz podjąć decyzję co do zakresu

leczenia chirurgicznego wykorzystując przeciwciała monoklonalne skierowane

przeciw receptorom purynergicznym znajdującym się na powierzchni błony

komórek atypowych oraz komórek raka, rozważania te jednak pozostają w

zakresie badań doświadczalnych 11, 12 .

W 2003 roku Światowa Organizacja Zdrowia opublikowała uaktualnioną

klasyfikację guzów sutka, w której zaproponowano zmodyfikowane

nazewnictwo zmian wewnątrzprzewodowych.

Dzieli ono zmiany wewnątrzprzewodowe na trzy grupy: typowe, atypowe oraz

raka in situ. [Tabela 1]

Tabela 1. Klasyfikacja wewn ątrzprzewodowych nienaciekaj ących zmian rozrostowych wg WHO z 2003 roku.

Nazwa w języku polskim

Nazwa w języku angielskim

Zwykła hiperplazja przewodowa

Usual ductal hyperplasia

Płaska atypia nabłonka

Flat epithelial atypia

Atypowa hiperplazja przewodowa

Atypical ductal hyperplasia

Rak przewodowy in situ (niski stopień złośliwości)

Ductal carcinoma in situ (low grade)

Rak przewodowy in situ (pośredni stopień złośliwości)

Ductal carcinoma in situ (intermediate grade)

Rak przewodowy in situ (wysoki stopień złośliwości)

Ductal carcinoma in situ (high grade)

7

Wzorując się na terminologii stosowanej w klasyfikacji nowotworów

innych narządów (m.in. części pochwowej szyjki macicy, sromu, pochwy,

gruczołu krokowego i trzustki) zaproponowano nowy system nazewnictwa dla

wewnątrzprzewodowych zmian rozrostowych sutka. Wprowadzono pojęcie

„przewodowego nowotworu wewnątrznabłonkowego” (DIN – ductal

intraepithelial neoplasia) obejmującego zarówno atypową przewodową

hiperplazję, jak i raka przewodowego in situ. Proponowany system nazewnictwa

miał na celu uniknięcie użycia terminu „rak”. Porównanie systemów

nazewnictwa przedstawiono w Tabeli 2.

8

Tabela 2. Klasyfikacja wewn ątrzprzewodowych zmian rozrostowych gruczołu piersiowego.

Klasyfikacja wg WHO 2003 rok

Wewnątrznabłonkowy nowotwór przewodowy

(DIN, ductal intraepithelial neoplasia)

Zwykła hiperplazja przewodowa

Zwykła hiperplazja przewodowa

Płaska atypia nabłonka

Wewnątrznabłonkowy nowotwór przewodowy, stopień 1A (DIN 1A)

Atypowa hiperplazja przewodowa

Wewnątrznabłonkowy nowotwór przewodowy, stopień 1B (DIN 1B)

Rak przewodowy in situ (niski stopień)

Wewnątrznabłonkowy nowotwór przewodowy, stopień 1C (DIN 1C)

Rak przewodowy in situ (pośredni stopień)

Wewnątrznabłonkowy nowotwór przewodowy, stopień 2 (DIN 2)

Rak przewodowy in situ (wysoki stopień)

Wewnątrznabłonkowy nowotwór przewodowy, stopień 3 (DIN 3)

9

1. 2 EPIDEMIOLOGIA I CZYNNIKI RYZYKA RAKA PRZEWODOW EGO

IN SITU

Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów rak sutka w 2006 roku

stanowił w Polsce 21% zachorowań na nowotwory złośliwe u kobiet i był

przyczyną 13% zgonów z powodu raka 13. Łączna liczba rozpoznanych w

Polsce w 2006 roku raków sutka u kobiet wyniosła ponad 13 000, natomiast

ponad 5 000 kobiet zmarło z powodu tego nowotworu. W Małopolsce w 2006

roku raka sutka rozpoznano u około tysiąca kobiet, natomiast ponad 400 zmarło

z powodu tego nowotworu. Do końca lat 80. utrzymywał się wzrost

zachorowalności i umieralności na raka sutka. Od lat 90. u kobiet młodych i w

średnim wieku obserwowana jest rosnąca zachorowalność, która rośnie liniowo

w przedziale wieku między 40. a 59. rokiem życia, przy malejącej umieralności.

W grupie kobiet po 70. roku życia utrzymuje się wrastająca tendencja

umieralności. Rozejście się trendów zachorowalności i umieralności, zwłaszcza

u kobiet młodych i w średnim wieku, zawdzięczamy wczesnej diagnostyce

chorób piersi, powszechnym badaniom przesiewowym oraz poprawie leczenia.

Przed wprowadzeniem przesiewowej mammografii rak przewodowy in

situ (ang. DCIS - ductal carcinoma in situ) stanowił około 1-2% wszystkich

raków sutka 14. Według amerykańskich badań częstość raka in situ wzrosła od

roku 1973 do 1992 z 2,4 na 100 000 kobiet do 15,8 na 100 000 kobiet 15.

Obecnie rak przewodowy in situ stanowi około 20% wszystkich raków sutka 16,

17. W aktualnych opracowaniach dotyczących raka sutka brak danych

dotyczących problematyki raka przewodowego in situ w Polsce.

Rak przewodowy in situ najczęściej rozpoznawany jest u kobiet w wieku

rozrodczym. Zmniejszenie częstości występowania raka in situ wraz z wiekiem

tłumaczone jest inwolucją części gruczołowej piersi w podeszłym wieku 18.

Według innych autorów rzadsze występowanie u starszych kobiet może się

wiązać nie z mniejszą zapadalnością, ale raczej z szybszą progresją DCIS w

raka inwazyjnego, który w tej grupie wiekowej jest najczęstszy 19.

10

Przed rozpowszechnieniem przesiewowej mammografii, śmiertelność z

powodu raka przewodowego in situ wynosiła 3,4%, mimo że większość kobiet

była leczona agresywnie - poprzez prostą mastektomię. Od połowy lat 80.

śmiertelność spadła do 1,9%, choć znaczny odsetek kobiet leczonych był mniej

agresywnie, poprzez miejscowe wycięcie raka in situ z zachowaniem

marginesów. W pierwszym okresie bowiem najczęściej w mammografii

rozpoznawano raka in situ dającego kliniczne objawy w postaci guza lub

wycieku z brodawki 20. W badaniu histopatologicznym guzy te najczęściej były

rakiem in situ o wysokim stopniu złośliwości. Obecnie rak ten najczęściej

rozpoznawany jest w przesiewowej mammografii w postaci podejrzanych

mikrozwapnień.

Skalę problemu, jakim jest DCIS, w wielu ośrodkach próbowano ocenić

na podstawie autopsji. Prowadzono badania mające na celu określenie

częstości występowania DCIS w preparatach sekcyjnych u kobiet zmarłych z

przyczyny nie związanej z nowotworem piersi. Nielsen i wsp. 21 podali

stosunkowo wysoki odsetek raków przedinwazyjnych, rozpoznali oni DCIS u

18% spośród 77 zmarłych kobiet. W badaniu Alpersa i wsp. 22

przeprowadzonym na 185 przypadkach zmarłych kobiet, częstość

występowania DCIS wynosiła 5,9%, inni autorzy stwierdzili częstość

występowania DCIS u 8,9-13,6% badanych przypadków 23, 24, 25. Badania na

zmarłych nie mogą jednak stanowić podstawy do badań epidemiologicznych

między innymi dlatego, że grupa badanych nie jest reprezentatywna dla całej

populacji kobiet.

Wielu autorów podejmowało próby ustalenia naturalnego przebiegu

choroby nowotworowej. Erbas i wsp. 26 na podstawie analizy prac dotyczących

badań nad rakiem przedinwazyjnym zaproponowali cztery możliwości dalszego

przebiegu raka przewodowego in situ. Jedna z proponowanych hipotez zakłada,

że u części kobiet rak przedinwazyjny przez wiele lat nie przekroczy błony

podstawnej nabłonka przewodów gruczołu piersiowego. W drugiej grupie

chorych DCIS gwałtownie przekształca się w postać inwazyjną, z przyczyn

prawdopodobnie uwarunkowanych mutacjami. Przyjmuje się, że tak właśnie

przebiega nowotwór piersi u kobiet z mutacją genu BRCA1. Trzecia

11

proponowana alternatywa przedstawia raka przedinwazyjnego, jako jednostkę

rozwijającą się z różną prędkością, ale nie dającą objawów w badaniach

obrazowych. DCIS dopiero po osiągnięciu jakiejś cechy „progowej” – może to

być zakres objętego gruczołu, obecność mikrozwapnień związanych z

zakresem martwicy w komórkach – jest możliwy do wykrycia w badaniach

obrazowych. Ostania hipoteza mówi o zaniku komórek raka przedinwazyjnego

np. w wyniku inwolucji nabłonka gruczołowego w piersiach u kobiet po

zakończeniu laktacji, w okresie menopauzy lub w związku z przyjmowaniem

modulatorów receptorów hormonalnych 18, 19, 27.

Na wspólne pochodzenie raka inwazyjnego, jak i raka przewodowego in

situ wskazywać mogą podobne cechy histologiczne, immunohistochemiczne

oraz genetyczne 28, 29. Argumenty świadczące o tym, że rak przewodowy in situ

stanowi etap w rozwoju raka inwazyjnego, oparte są na obserwacjach

przypadków, w których wraz z rakiem inwazyjnym w preparacie operacyjnym

stwierdza się raka przedinwazyjnego oraz na podstawie klinicznych obserwacji

chorych po operacji z powodu DCIS, u których jeśli dojdzie to powstania

wznowy procesu nowotworowego, w około 50% przypadków stwierdza się raka

naciekającego 30, 31.

Modele doświadczalne nie wyjaśniają mechanizmu wzrostu DCIS, który

przebiega liniowo, wzdłuż przewodów 32, 33, 34. W doświadczalnych liniach

komórkowych podobnych histologicznie do ludzkiego nabłonka przewodów

gruczołu piersiowego, hodowanych na transgenicznych myszach, stwierdzono

wzrost guza przebiegający podobnie do rozrostu raka przewodowego z fazą

przejściową, taką jak dla raka przedinwazyjnego. Doświadczenia na

zwierzętach nie uwzględniają jednak złożoności czynników mających wpływ na

transformację nowotworową, między innymi stanu hormonalnego, będącego

jednym z czynników ryzyka rozwoju raka sutka u kobiet. Doświadczenia na

tkankach zwierzęcych mogą jednak poszerzyć naszą wiedzę na temat

mechanizmów genetycznych biorących udział w rozwoju nowotworów 35, 36.

W piśmiennictwie podaje się, że część przypadków (według różnych

autorów zakres waha się od 14-54%) DCIS przejdzie w postać inwazyjną raka.

12

Przyjmuje się, że średni czas potrzebny na taką transformację wynosi około 10-

15 lat 28, 29.

Wielu autorów uważa, że w związku z podobną etiologią, czynniki ryzyka

raka przewodowego in situ, jak i inwazyjnego raka przewodowego są podobne.

Do czynników tych zalicza się przede wszystkim: wiek kobiety, wpływ

hormonów płciowych oraz czynniki rodzinne. U młodszych kobiet częściej

stwierdza się DCIS o wysokim stopniu złośliwości 37. Bezdzietność, a także

późny wiek pierwszej ciąży podnoszą ryzyko wystąpienia raka przewodowego

in situ 38.

Na temat związku DCIS z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) zdania są

podzielone. Henrich i wsp. 39 a także Gapstur i wsp. 40 w dwóch oddzielnych

badaniach stwierdzili, że nie ma dowodów na wzrost częstości występowania

DCIS u kobiet stosujących HTZ, nie ma również znaczenia czas trwania kuracji

hormonalnej. Natomiast inni autorzy podają, że stosowanie HTZ ma istotny

wpływ na wzrost ryzyka rozwoju raka sutka, przy czym ryzyko jest wyższe dla

raka przewodowego in situ w porównaniu z rakiem inwazyjnym 41, 42.

Longnecker i wsp. 43 oraz Schairer i wsp. 44 dodatkowo podkreślają, że

stosowanie preparatów hormonalnych zawierających estrogeny podnosi ryzyko

rozwoju DCIS.

Kauff i wsp. 45 zajmujący się analizą inwazyjnego raka sutka wysunęli

wniosek, że u kobiet obarczonych genetycznym ryzykiem rak ten rozwija się

agresywnie, a faza jego rozwoju na etapie, na którym nie zajmuje on błony

podstawnej trwa krótko lub nie daje objawów radiologicznych. Występowanie

inwazyjnego raka sutka wśród blisko spokrewnionych członków rodziny

zwiększa ryzyko wystąpienia DCIS 46. Stwierdzono też, że u kilku do kilkunastu

procent kobiet z potwierdzoną mutacją BRCA 1, poddanych profilaktycznej

mastektomii, rozpoznano DCIS w preparatach operacyjnych 47. Szczególnie

interesujący jest fakt, że zmiany te były nieme w mammografii.

13

1. 3 BUDOWA MORFOLOGICZNA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU

1. 3. 1 Budowa histopatologiczna

Rak przewodowy in situ cechuje się proliferacją nabłonka przewodów ze

wszystkimi cechami złośliwości, nie nacieka jednak błony podstawnej 48.

Rak in situ jest jednostką chorobową o szerokim spektrum cech

morfologicznych, charakteryzuje się różnym typem budowy histologicznej,

ocenianej w tradycyjnej metodzie barwienia hematoksyliną i eozyną,

obecnością martwicy w komórkach lub jej brakiem, zróżnicowanym stopniem

atypii jąder komórkowych (niskim, pośrednim lub wysokim).

Do najczęstszych typów histologicznych raka przewodowego in situ należą: typ

czopiasty (comedo) oraz pozostałe typy tzw. nie-czopiaste (non-comedo), do

których zaliczają się: typ lity, sitowaty, brodawkowaty, mikrobrodawkowaty,

apokrynowy, pełzający. W rozległych nowotworach możliwe jest występowanie

w jednym preparacie operacyjnym kilku typów raka przewodowego in situ.

Podstawowe cechy morfologiczne poszczególnych typów histologicznych DCIS

zebrano w Tabeli 3.

1. 3. 2 Stopie ń złośliwo ści raka przewodowego in situ

W zależności od stopnia atypii jąder komórkowych (wysoki, pośredni,

niski), niektórzy autorzy dzielą raka przewodowego in situ na dwie grupy: „high

grade” (do której zalicza się raka in situ o wysokim stopniu atypii jąder) oraz

„non-high grade” (w jej skład wchodzą raki in situ o niskim i pośrednim stopniu

złośliwości). Każda z grup charakteryzuje się innymi cechami budowy

morfologicznej 28. W klinicznej ocenie stopień proliferacji komórek raka

przewodowego in situ jest ważnym czynnikiem prognostycznym.

14

Tabela 3. Cechy budowy morfologicznej poszczególnyc h typów raka przewodowego in situ. 49

Typ histologiczny

Cechy morfologiczne

CZOPIASTY

Zbudowany jest z dużych komórek o wysokim polimorfizmie jąder, z obecnością ognisk martwicy w środku. Martwica często ulega wapnieniu (wapnienie dystroficzne).

LITY

Światło przewodów wypełnione jest przez komórki raka, bez brodawek i wolnych przestrzeni między nimi.

SITOWATY

Komórki raka wewnątrz przewodów otaczają regularne, okrągłe przestrzenie.

BRODAWKOWATY

Wewnatrzprzewodowo obecne są brodawkowate twory (zbudowane z rdzenia tkanki łącznej z naczyniami włosowatymi) pokryte komórkami raka.

MIKROBRODAWKOWATY

Przewody wyścielone są komórkami raka, które same tworzą brodawkowate wyrośla, bez towarzyszącej tkanki łącznej i naczyń.

Rak przewody in situ o niskim stopniu złośliwości zbudowany jest z

małych, monomorficznych komórek, zawierających okrągłe jądra i niewielkie

jąderka, charakteryzujących się regularnym układem chromatyny i rzadko –

obecnością figur mitotycznych. W tej grupie najczęściej występuje typ budowy

lity, sitowaty lub mikrobrodawkowaty.

Rak in situ o pośrednim stopniu złośliwości zawiera komórki o niskim stopniu

złośliwości, jednakże może on zawierać ogniska wewnątrzprzewodowej

martwicy.

Rak przewodowy in situ o wysokim stopniu złośliwości zbudowany jest z

pleomorficznych komórek charakteryzujących się obecnością licznych figur

mitotycznych, zawiera również liczne, duże jąderka. Charakterystyczne dla tego

typu są amorficzne mikrozwapnienia i obecność martwicy typu comedo

(centralnej martwicy w świetle przewodu, rozmieszczonej w sposób ciągły,

wzdłuż jego przebiegu).

15

Rak przewodowy in situ charakteryzuje się także zróżnicowanym

indeksem proliferacji (PI), oznaczonym jako indeks Ki-67. Jest on wysoki w

przypadkach DCIS o wysokim stopniu atypii jądrowej 50.

Podobnie jak rak inwazyjny, rak in situ charakteryzuje się dużą różnorodnością

w ekspresji określonych białek, receptorów hormonalnych oraz receptorów

ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (c-erbB 2) 51, 52, 53, 54.

W grupie chorych z rakiem in situ o niskim stopniu atypii jądrowej częściej

stwierdza się receptory estrogenowe, rzadziej występuje nadekspresja białka

HER 2. Rak in situ o wysokim stopniu atypii jądrowej najczęściej charakteryzuje

się brakiem receptorów estrogenowych, amplifikacją genu c-erbB 2 oraz

dodatkowym materiałem genetycznym na chromosomach 8q i 17q 55, 56, 57, 58, 59.

1. 3. 3 Receptory estrogenowe i progesteronowe

Ekspresja receptorów estrogenowych (ER) i progesterenowych (PR) jest

istotnym czynnikiem prognostycznym w raku piersi. Oznaczenie statusu

receptorów hormonalnych preparatu operacyjnego jest obecnie standardem

diagnostycznym. Przedmiotem badań jest rola hormonów w procesie

karcinogenezy. Nie ulega wątpliwości, że podobnie jak w raku inwazyjnym,

również w przypadku raka przewodowego in situ, pozytywny status receptorów

ER/PR wiąże się z wysokim zróżnicowaniem raka, niskim tempem proliferacji,

jak również korzystnym rokowaniem, gdyż umożliwia stosowanie modulatorów

receptorów hormonalnym w leczeniu uzupełniającym.

16

1. 3. 4 Ekspresja HER 2

HER 2 (receptor EGFR 2, HER 2/neu, c-erbB 2) należy do rodziny

receptorów naskórkowego ludzkiego czynnika wzrostu, będącego

przezbłonowym receptorem kinaz tyrozynowych.

Aktualnie stosowane są dwie metody oznaczania ekspresji receptora HER 2:

immunohistochemiczna (IHC) polegająca na ocenie nasilenia odczynu

błonowego określanego w zakresie od 0 do do +3 oraz metoda hybrydyzacji

fluorescencyjnej in situ (FISH), która polega na określeniu amplifikacji genu

HER 2 i opiera się na ocenie liczby kopii onkogenu. Metodę FISH stosuje się, w

przypadku pośredniego wyniku (+2) uzyskanego w metodzie

immunohistochemicznej.

Ekspresja receptora HER 2 jest istotnym czynnikiem prognostycznym

ryzyka mikroinwazji u chorych z rakiem przewodowym in situ 60. Wiadomo, że

rak piersi (zarówno inwazyjny, jak i in situ) wykazujący nadmierną ekspresję

HER 2 cechuje się bardziej agresywnym przebiegiem i gorszym rokowaniem.

1. 3. 5 Mikroinwazja

Przerwanie ciągłości błony podstawnej, czyli inaczej „inwazja” lub

„naciekanie” powoduje, że rak może potencjalnie dać odległe przerzuty. Uważa

się, że przyczynę powstania naciekania raka stanowi uaktywnienie kolagenazy

typu IV, która niszczy łańcuchy alfa w kolagenie odpowiadającym za

integralność błony podstawnej 61.

Obecnie za mikroinwazję uważa się pojedyncze ognisko raka naciekającego nie

przekraczające 2mm średnicy lub 2-3 ogniska, z których każde nie może

przekraczać 1mm 62, 63.

Według Patchefsky’ego 64 mikroinwazja może dotyczyć wszystkich typów raka

przewodowego in situ, ale częściej występuje w raku o wysokim stopniu atypii

jąder oraz w typie comedo.

17

1. 3. 6 Rak wieloogniskowy i wieloo środkowy

Z punktu widzenia klinicznego niezwykle istotne jest precyzyjne

określenie lokalizacji nowotworu w gruczole piersiowym. Między specjalistami

zajmującymi się diagnostyką i leczeniem chorób sutka istnieją rozbieżne

poglądy na temat tego, jak należy rozumieć pojęcia: rak wieloogniskowy oraz

wieloośrodkowy. Dotyczy to zarówno raka in situ, jak i postaci inwazyjnej.

Najczęściej przyjmuje się, że rak wieloogniskowy (ang. multifocal) – to kilka

ognisk raka w obrębie jednego kwadrantu gruczołu piersiowego. Inne definicje

wieloogniskowości przyjmują, że dwa oddzielne ogniska raka położone są

względem siebie w określonej odległości. Silverstein i wsp. 65 określili, że dwa

ogniska raka spełniają definicję wieloogniskowości wówczas, gdy są od siebie

oddalone o 2cm.

Rak wieloośrodkowy (ang. multicentric) oznacza, że ogniska nowotworu

występują w przynajmniej dwóch kwadrantach gruczołu piersiowego.

18

1. 3. 7 Ocena preparatu histopatologicznego

Podstawową informacją na temat raka przewodowego in situ, niezbędną

do planowania leczenia oraz ewentualnych rozważań na temat rokowania

chorych jest dokładne określenie: typu histopatologicznego raka, jego wielkości,

szerokości marginesu chirurgicznego, a także ekspresji receptorów

hormonalnych oraz receptora HER 2. Przez „czystą” postać DCIS należy

rozumieć raka przewodowego in situ bez obecności ognisk mikroinwazji. W

przypadku potwierdzenia mikroinwazji, w ocenie preparatu operacyjnego należy

pamiętać, że nie sumuje się ich średnic, ale wyłącznie podaje liczbę ognisk

mikronaciekania i rozmiar największego z nich 66.

Ocena budowy histopatologicznej raka przewodowego in situ jest tym

trudniejsza, im większy jest jego rozmiar, gdyż w przypadku raka in situ o typie

budowy nie-czopiastym w 30-60% przypadków występują mieszane typy

histologiczne raka 67, 68. Sądzi się, że najwięcej trudności diagnostycznych

dostarcza różnicowanie między hyperplazją atypową a DCIS o niskim stopniu

złośliwości. Wiąże się to prawdopodobnie z tym, że u chorych z rakiem in situ o

niskiej złośliwości histologicznej rzadko występuje martwica, która w obrazie

mammograficznym odpowiada mikrozwapnieniom.

Określenie marginesu mikroskopowego jest jednym z kryteriów oceny

rokowania raka przewodowego in situ, konieczne jest precyzyjne podanie jego

szerokości. Określenie marginesu jako „wolny” lub „ujemny” jest

niewystarczające.

Śródoperacyjne badanie mrożakowe preparatu tkankowego jest

przeciwwskazane, zwłaszcza w przypadku raka in situ wykrytego w

mammografii w postaci skupiska mikrozwapnień. Jest to spowodowane przede

wszystkim ryzykiem zniszczenia niewielkiego, zwykle kilkumilimetrowego,

ogniska raka. Ponadto przemawia za tym fakt potwierdzony przez Rosena i

wsp. 69, że spośród badanych śródoperacyjnie preparatów raka przewodowego

in situ, aż 20% przypadków w badaniu parafinowym wykazywało ogniska

inwazji.

19

1. 4 KLASYFIKACJA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU

Gump i wsp. 70 zaproponowali jeden z pierwszych podziałów raka

przewodowego in situ, opierający się na tym, czy rak dawał objaw kliniczny w

postaci guza - „gross type”, czy wykryto go wyłącznie w mammografii –

„microscopic type”.

Przez wiele lat rak przewodowy in situ, w zależności od budowy,

klasyfikowany był na podstawie badań histopatologicznych preparatów

barwionych tradycyjnie hematoksyliną i eozyną - na następujące podtypy:

czopiasty (ang. comedo) oraz podtypy nie-czopiaste (ang. noncomedo): lity

(solid), sitowaty (cribriform), brodawkowaty (papillary), mikrobrodawkowaty

(micropapillary), pełzający (clinging), apokrynowy (apocrine).

Pod koniec lat 80-tych Andersen i wsp.71 stworzyli klasyfikację opierającą

się na rozległości rozrostu raka in situ. Wyróżnili oni: typ „mikroogniskowy” –

rosnący w jednym lub kilku przewodach, nie przekraczającym 5mm średnicy;

typ „rozlany” – mogący obejmować cały segment gruczołu piersiowego, oraz typ

„tworzący guz” (tumor-forming), bez względu na jego rozmiar.

W 1994 roku Holland i wsp. 72 zaproponowali nową klasyfikację raka

przewodowego in situ opierającą się na różnicy w budowie jąder komórkowych,

stopniu atypii, bez uwzględnienia obecności martwicy. Klasyfikacja Hollanda

koresponduje z klasyfikacją raka inwazyjnego wg Blooma i Richardsona,

zmodyfikowaną przez Elstona i Ellisa 73. Klinicznie żaden z podziałów raka in

situ nie miał dużego znaczenia, gdyż leczenie, bez względu na rozmiar zmiany i

typ histologiczny, polegało na usunięciu całej piersi.

Punktem wyjścia do stworzenia aktualnej klasyfikacji była kliniczno-

patologiczna klasyfikacja Nottingham (Nottingham Prognostic Index, NPI),

wykorzystująca ocenę stopnia złośliwości histologicznej raka oraz stan węzłów

chłonnych. [Tabela 4]

20

Tabela 4. Indeks Prognostyczny Nottingham. 74

Nottingham Prognostic Index (NPI) =

0,2 x wymiar guza (cm) + stopie ń zaawansowania + stopie ń złośliwo ści

Przerzuty do węzłów chłonnych dołu pachowego: A węzły bez przerzutów

B 1 - 3 węzłów zmienionych przerzutowo I i II piętra dołu pachowego C 4 lub więcej węzłów dołu pachowego zmienionych przerzutowo i/lub węzeł szczytu pachy

1

2

3

Stopień złośliwości histologicznej

1 2 3

Wynik NPI

Rokowanie

5-letnie

przeżycie

< 3,4

3,4 – 5,4 > 5,4

Dobre

Pośrednie Złe

88% 68% 21%

W 1995 roku Silverstein i Poller przedstawili nową klasyfikację raka

przewodowego in situ 75. Zrewolucjonizowała ona podejście do raka in situ w

aspekcie klinicznej oceny doboru metody leczenia i ryzyka wznowy miejscowej.

Jej celem była ocena, który z czynników w największym stopniu determinuje

przebieg choroby. Autorzy na podstawie retrospektywnej analizy 425 chorych

operowanych z powodu raka przewodowego in situ stwierdzili, że

najistotniejszymi czynnikami rokowniczymi są: stopień atypii jądrowej (nuclear

grade) oraz martwica komórkowa. Wszystkie przypadki podzielili oni na trzy

grupy:

- DCIS o niskim stopniu złośliwości, w których nie stwierdzono martwicy;

- DCIS o niskim stopniu złośliwości z martwicą;

- DCIS o wysokim stopniu złośliwości (bez względu na obecność lub brak

martwicy).

21

Na podstawie analizowanych wyników autorzy stwierdzili, że wysoki stopień

złośliwości jest czynnikiem pogarszającym rokowanie. U chorych z rakiem in

situ o wysokim stopniu złośliwości istotnie częściej obserwowano wznowy

miejscowe. Nie stwierdzono jednak istotnej statystycznie różnicy w przeżyciach

pomiędzy trzema analizowanymi grupami.

Zmodyfikowana w 2003 roku klasyfikacja Silversteina i Pollera (Indeks

Prognostyczny Van Nuys) zawiera wszystkie istotne kryteria niezbędne do

określenia rozległości leczenia operacyjnego oraz wskazań do radioterapii

pooperacyjnej.

Oprócz czynników takich jak wiek pacjentki, bierze pod uwagę rozległość

zmiany, margines chirurgiczny oraz stopień złośliwości nowotworu. Są to

klinicznie istotne czynniki decydujące o rokowaniu chorej.

Tabela 5. Indeks Prognostyczny Van Nuys.

Liczba punktów

1

2

3

Średnica raka

(mm)

≤ 15

16-40

>40

Szeroko ść

marginesu (mm)

>10

1-10

<1

Cechy

histologiczne

Inny niż wysoki

stopień

złośliwości bez

martwicy

Inny niż wysoki

stopień

złośliwości z

martwicą

Wysoki stopień

złośliwości bez lub

z martwicą

Wiek chorej

>60

40-60

<40

22

W zależności od sumy punktów proponowane jest następujące leczenie:

poniżej 6 punktów – miejscowe wycięcie zmiany; 7-10 punktów – miejscowe

wycięcie zmiany z następową radioterapią; powyżej 10 punktów – prosta

mastektomia. [Tabela 5]

Aktualnie w wielu ośrodkach na świecie trwają badania nad poprawą

diagnostyki i leczenia raka sutka. Mają one na celu między innymi

odpowiedzieć na pytanie jakie czynniki stanowią o rokowaniu chorych.

W przypadku raka przewodowego in situ tworzone są nowe, uzupełnione o

badania immunohistochemiczne i genetyczne, klasyfikacje mające na celu

wyselekcjonowanie najgorzej rokujących chorych z tym typem nowotworu.

Tisikitis i wsp. 76 zaproponowali w 2006 roku klasyfikację dzielącą DCIS na trzy

grupy: o wysokim, pośrednim oraz niskim stopniu złośliwości. Klasyfikacja ta

uwzględnia nie tylko cechy histopatologiczne, obecność receptorów

hormonalnych, ale także czynniki molekularne (ekspresję Ki 67, p52, HER 2,

cyklooksygenazy 2) oraz zaburzenia chromosomalne. Jest to obiecująca,

aczkolwiek na obecne możliwości trudna do powszechnego stosowania próba

oceny złośliwości raka przewodowego in situ.

23

1. 5 DIAGNOSTYKA OBRAZOWA

1. 5. 1 Mammografia

Około dwadzieścia lat temu, przed rozpowszechnieniem

mammograficznych badań przesiewowych, rak przewodowy in situ

rozpoznawany był dopiero wówczas, gdy dawał kliniczne objawy w postaci np.:

guza, krwistego wycieku z brodawki lub choroby Pageta.

Rak przewodowy in situ rozpoznawany jest najczęściej w przesiewowej

mammografii 17. W około 70% przypadków jedynym objawem radiologicznym są

mikrozwapnienia, w pozostałych przypadkach manifestuje się on w formie

zagęszczeń miąższu, zaburzeń architektury 77.

Mikrozwapnienia występują w obrazie radiologicznym zarówno w obrębie

zmian złośliwych, jak i łagodnych. Wśród wszystkich zmian nowotworowych

gruczołu piersiowego mikrozwapnienia najczęściej występują w raku

przewodowym in situ. W około 70% przypadków raka in situ jedynym objawem

mammograficznym są mikrozwapnienia, w pozostałych przypadkach

manifestuje się on w formie zagęszczeń i zaburzeń architektury miąższu.

Mikrozwapnienia są to złogi wapnia o średnicy nie przekraczającej 1mm.

W ocenie mikrozwapnień ważnych jest wiele cech: liczba, wielkość, kształt i

rozmieszczenie. Dla ujednolicenia oceny radiologicznej mikrozwapnień stosuje

się klasyfikację wg Le Gal 77, która ze względu na ich budowę dzieli

mikrozwapnienia na 5 grup. [Tabela 6] Ryzyko złośliwości zmiany rośnie wraz z

liczbą mikrozwapnień. Za graniczną ilość przyjmuje się 5 mikrozwapnień na

1cm3 miąższu 78, według innych natomiast nawet pojedyncze, ale

bezpostaciowe mikrozwapnienie wymaga weryfikacji.

W obrazie radiologicznym raka przewodowego in situ najczęściej

rozpoznawane są mikrozwapnienia typu 4 i 5 wg Le Gal, dominują

mikrozwapnienia gruboziarniste (52%), rzadziej linijne, rozgałęzione (35%),

mieszane (19%) oraz punkcikowate (4%).

24

Według większości autorów 79 mikrozwapnienia typu 4 i 5 według Le Gal

najczęściej towarzyszą najbardziej agresywnym postaciom raka przewodowego

in situ, występują w 80% przypadków raka typu czopiastego oraz w postaciach

raka nie-czopiastego z towarzyszącą martwicą. Mikrozwapnienia typu 4 i 5

odpowiadają w badaniu mikroskopowym depozytom wapnia w ogniskach

martwicy w komórkach nabłonka przewodów. Mikrozwapnienia typu 3

najczęściej towarzyszą rakowi przewodowemu in situ typu nie-czopiastego.

Znane są też opinie, że około 47% raków nie-czopiastych nie zawiera

mikrozwapnień, a część jest niema radiologicznie.

Tabela 6. Ocena kształtu mikrozwapnie ń wg Le Gal. 77

Typ Charakterystyka m ikrozwapnie ń

1 Mikrozwapnienia wyłącznie łagodne, nie zweryfikowane

histologicznie. - w projekcji kranio-kaudalnej - okrągłe, obrączkowate, z przejaśnieniem w środku ; - w projekcji bocznej przedstawiają się jako małe wpuklające się miseczki. Typ 1 wg Le Gal odpowiada kategorii BI-RADS 1.

Najczęściej są łagodne, czasem mogą występować w raku 2 wewnątrzprzewodowym sitowatym.

Okrągłe, regularne, ale bez przejaśnienia w środku.

3 W około 36% przypadków odpowiadają zmianie złośliwej . 3 Mikrozwapnienia punkcikowate, bardzo drobne, trudno określić ich

kształt. Typy 2 i 3 wg Le Gal odpowi adają kategorii BI-RADS 3.

4 Odpowiadają zmianie złośliwej w 56% przypadków. 4 Mikrozwapnienia nieregularne, ziarniste.

Typ 4 wg Le Gal odpowiada k ategorii BI-RADS 4. 5 Odpowiadają zmianie złośliwej w 90% przypadków.

Mikrozwapnienia robaczkowate, rozgałęziające się.

25

Kontrowersje budzi też ocena rozmieszczenia mikrozwapnień. Według

przyjętej ogólnie definicji, za skupisko uznaje się przynajmniej 5 mikrozwapnień

w 1cm3. Liczne, rozproszone w miąższu całej piersi mikrozwapnienia zwykle nie

mają podłoża nowotworowego 80.

Dla uściślenia terminologii, dystrybucję widocznych na zdjęciach

mammograficznych mikrozwapnień określa się następująco: „skupisko” - do

1cm w najszerszym wymiarze na mammografii, „grupa” – o wymiarze 1-2cm,

„obszar” – o wymiarze 2-5cm, oraz „rozległe” mikrozwapnienia – obejmujące

obszar powyżej 5cm.

Do innych mammograficznych objawów zmian złośliwych należą:

zacienienie guzkowe, zaburzenie architektoniki - dystorsja utkania miąższu. W

przypadku zacienienia, cechy budzące podejrzenie choroby rozrostowej i

implikujące konieczność weryfikacji histologicznej to przede wszystkim: zatarte,

nieregularne obrysy zmiany oraz spikularne wypustki. Często objawom tym

towarzyszą mikrozwapnienia. Łagodne zmiany w sutkach mogą również w

obrazie mammograficznym imitować nowotwór. Należą do nich: blizna

promienista, martwica tłuszczowa, krwiaki lub ropnie piersi oraz blizna po

przebytym zabiegu operacyjnym. Diagnostyka różnicowa wymienionych zmian

jest niekiedy trudna. Stosuje się wówczas zaawansowane techniki diagnostyki

mammograficznej – mammografię cyfrową. W wątpliwych przypadkach

konieczna jest weryfikacja histologiczna.

1. 5. 2 Ultrasonografia (USG)

Badaniem komplementarnym, pomagającym rozstrzygnąć charakter (lity

lub płynowy) ocenianej w sutku zmiany jest ultrasonografia. Do badania stosuje

się sondy liniowe o częstotliwości od 7MHz. USG umożliwia ocenę sutków o

gęstej, gruczołowej budowie, w przypadku których czułość mammografii jest

obniżona. Ponadto zalecana jest w diagnostyce sutków u kobiet ciężarnych i w

trakcie laktacji, u mężczyzn oraz w celu weryfikacji badalnych, a niewidocznych

26

w mammografii zmian. Stosowana jest także jako badanie komplementarne do

mammografii w przypadku zaburzeń architektoniki miąższu u kobiet o

mieszanej budowie miąższu sutka.

Do najczęstszych objawów ultrasonograficznych zmiany złośliwej należą:

niejednorodne, hipoechogeniczne, zmiany lite, o nieregularnych, zatartych

obrysach, z widocznym cieniem akustycznym za zmianą, niepodatne na ucisk.

Dodatkowo cechą charakterystyczną większości raków w obrazie USG jest to,

że stosunek wysokości do szerokości zmiany przekracza 1. Wymienione wyżej

cechy są typowe dla przewodowego raka inwazyjnego, rak in situ natomiast

może w niektórych przypadkach imitować wyglądem torbiel z gęstą treścią o

wzmożonym, niejednorodnym echogramie.

Zaznaczyć jednak należy, że badanie USG nie służy do wykrywania

mikrozwapnień, ani też do różnicowania zmian ogniskowych w piersiach

inwolucyjnych, o utkaniu tłuszczowym. W tych przypadkach badaniem z wyboru

pozostaje mammografia.

1. 5. 3 Rezonans magnetyczny (MRI)

Kolejną obrazową metodą diagnostyki raka sutka jest rezonans

magnetyczny. Charakteryzuje się on bardzo wysoką czułością w diagnostyce

złośliwych zmian w gruczole piersiowym - według niektórych autorów nawet do

100% 81. Swoistość tego badania w rozpoznawaniu raka sutka jest jednak

niska, waha się w granicach 65-79% 82.

Ishii i wsp. 83 w 2008 roku na Sympozjum w San Antonio (USA)

przedstawili wstępne badania na niewielkiej liczbie pacjentek z potwierdzoną w

mammografii zmianą ogniskową w sutku. Pokazali oni zdolność MRI z mapą

współczynnika dyfuzji (ADC, apparent diffusion coefficient) do różnicowania

między rakiem przewodowym inwazyjnym, a rakiem in situ.

W związku z wysokim odsetkiem wyników fałszywie dodatnich w

rezonansie magnetycznym, narażających kobiety na zbędny zabieg operacyjny,

nie zaleca się stosowania MRI jako przesiewowej metody diagnostyki raka

sutka oraz jako rutynowego badania u kobiet z potwierdzonym rakiem, przed

27

leczeniem oszczędzającym. Nie powinien być on również wykonywany w celu

rozstrzygnięcia charakteru zmiany uwidocznionej w mammografii lub USG. Do

tego celu służy bowiem biopsja gruboigłowa lub mammotomiczna pod kontrolą

badania, w którym zmianę wykryto. Potwierdzono również, że wydolność

rezonansu w ocenie obecności guza resztkowego w loży po wyciętym raku

sutka jest niska.

Obecnie zaleca się stosowanie rezonansu magnetycznego do badania

sutków w następujących przypadkach 84:

a. u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych z nieznanego

ogniska pierwotnego,

b. u chorych z potwierdzonym rakiem sutka – w celu oceny odpowiedzi na

neoadjuwancyjną chemioterapię,

c. u kobiet obciążonych dużym ryzykiem genetycznym (grupa ta obejmuje

nosicielki mutacji BRCA1 i BRCA2 oraz osoby z prawdopodobieństwem mutacji

wynoszącym co najmniej 20%),

d. z powodu podejrzanego cytologicznie wycieku z brodawki, u chorych bez

ewidentnej zmiany ogniskowej w sutku w mammografii lub ultrasonografii,

e. u kobiet z badalnym guzem sutka, przy prawidłowych wynikach mammografii

oraz ultrasonografii.

28

1. 6 DIAGNOSTYKA INWAZYJNA

1. 6. 1 Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BAC)

Biopsja cienkoigłowa to powszechnie stosowana metoda do diagnostyki

zmian ogniskowych w sutkach. Zwykle wykonuje się ją pod kontrolą USG. Służy

do weryfikacji cytologicznej zmian badalnych palpacyjnie lub widocznych pod

kontrolą ultrasonografii. Średnica igły używanej do BAC wynosi do 21G.

Ze względu na duży odsetek wyników niediagnostycznych (do 30%

przypadków) 85, wymaga powtórzeń i nie zawsze umożliwia postawienie

diagnozy oraz zaplanowanie zakresu zabiegu operacyjnego. Przydatność BAC

w różnicowaniu atypowej hiperplazji, raka przewodowego in situ oraz raka

inwazyjnego jest wątpliwa 86, 87. Z powodu niskiej wydolności biopsji

cienkoigłowej w diagnostyce raka przewodowego in situ nie zaleca się tej

metody diagnostycznej. W przypadku podejrzenia zmiany złośliwej wskazana

jest weryfikacja histopatologiczna.

1. 6. 2 Biopsja gruboigłowa

Obecnie biopsja gruboigłowa pod kontrolą mammografii

(stereotaktyczna) stanowi podstawową metodę diagnostyczną służącą do

weryfikacji mikrozwapnień 77. Metodę tą stosuje się również w przypadku

dystorsji utkania i innych zmianach widocznych wyłącznie w mammografii.

Dzięki zaawansowanym metodą obrazowania, głównie mammografii cyfrowej,

badanie trwa stosunkowo krótko, możliwa jest precyzyjna lokalizacja

diagnozowanego obszaru, kontrola radiologiczna sutków po wykonanej biopsji

oraz założenie znacznika tytanowego w miejscu pobranych wycinków -

niezbędnego do lokalizacji w razie konieczności poszerzenia zabiegu.

Średnica stosowanych igieł wynosi 8-11G. Pobrane podczas biopsji

stereotaktycznej fragmenty tkanek, w przypadku diagnostyki podejrzanych

mikrozwapnień, należy bezpośrednio po ich wycięciu poddać ocenie

29

radiologicznej pod kątem obecności w preparacie mikrozwapnień, a następnie

utrwalić w formalinie.

Modyfikacją biopsji gruboigłowej jest biopsja mammotomiczna

wspomagana systemem próżniowym. Można ją wykonać zarówno pod kontrolą

USG, jak również mammografii (wówczas nosi ona nazwę biopsji

stereotaktycznej). Dobór metody obrazowej, pod kontrolą której wykonuje się

biopsję zależy od charakteru uwidocznionej zmiany. Zaletą biopsji

mammotomicznej jest, podobnie jak w przypadku biopsji gruboigłowej,

możliwość pobrania tkanek do badania histopatologicznego. Dodatkowo,

budowa noża mammotomicznego oraz system próżniowy, ułatwiają technicznie

pobranie zmiany do badania i kontrolę hemostazy podczas biopsji.

1. 6. 3 Otwarta biopsja chirurgiczna

Otwarta biopsja polega na chirurgicznym wycięciu podejrzanego

fragmentu miąższu sutka. W przypadku skupisk mikrozwpanień lub litych

zmian, niebadalnych palpacyjnie bezpośrednio przed planowanym zabiegiem,

należy pod kontrolą mammografii lub USG założyć igłę lokalizacyjną. Umożliwi

ona precyzyjną lokalizację wycinanego miąższu sutka oraz pozwoli

zoptymalizować zakres resekcji. Wycięty, wraz z igłą lokalizacyjną, fragment

miąższu piersi poddany zostaje śródoperacyjnej kontroli radiologicznej, po to

aby potwierdzić obecność mikrozwapnień w preparacie tkankowym.

Wskazaniami do otwartej biopsji chirurgicznej są:

a. zmiany podejrzane, których z powodu ich lokalizacji nie można poddać

biopsji stereotaktycznej;

b. rozsiane skupiska podejrzanych mikrozwapnień;

c. zmiana podejrzana w obrazie mammograficznym (wg klasyfikacji BIRADS 4),

przy założeniu, że próba cytologicznej lub gruboigłowej weryfikacji nie powiodła

się lub wynik badania mikroskopowego jest niejednoznaczny;

d. atypowa hiperplazja przewodowa w preparacie histopatologicznym z

pobranych w biopsji gruboigłowej wycinków.

30

1. 7 LECZENIE

Na całym świecie prowadzone są badania mające na celu określenie

optymalnego leczenia raka przewodowego in situ. Lagios 88 porównał złożony

charakter DCIS i trudności terapeutyczne z nim związane do węzła

gordyjskiego.

Stanowisko Polskiej Unii Onkologii dotyczące zasad leczenia operacyjnego

przedinwazyjnej postaci raka przewodowego jest takie, że zakres zabiegu

chirurgicznego zależy od rozległości procesu nowotworowego.

U chorych, u których na podstawie badań obrazowych (mammografia)

potwierdzono jednoośrodkowy (obejmujący jeden kwadrant piersi) rozrost DCIS

można przeprowadzić zabieg oszczędzający gruczoł piersiowy z ujemnym

(powyżej 10mm) mikroskopowym marginesem. Do miejscowego wycięcia z

ujemnym marginesem kwalifikują się przede wszystkim zmiany o średnicy

poniżej 5mm, jednoogniskowe, o niskim stopniu złośliwości histologicznej.

U chorych z wieloośrodkowym rakiem przewodowym in situ lub też w sytuacji,

gdy lokalizacja zmiany nie pozwala na uzyskanie ujemnego mikroskopowego

marginesu - leczeniem z wyboru jest prosta mastektomia.

Radykalność zabiegu powinna zostać potwierdzona za pomocą

śródoperacyjnego zdjęcia radiologicznego wyciętego preparatu tkankowego,

natomiast ocena mikroskopowa marginesu chirurgicznego opiera się na

pooperacyjnym parafinowym badaniu histopatologicznym.

Według aktualnych wytycznych opublikowanych przez National

Comprehensive Cancer Network Inc. 89 wybór metody leczenia raka

przewodowego in situ gruczołu piersiowego zależy od rozległości zmiany, liczby

ognisk i ich lokalizacji oraz od stopnia atypii jądrowej.

Zalecane są następujące metody leczenia:

1. miejscowe wycięcie raka z ujemnym marginesem (powyżej 10mm) bez

usunięcia węzłów chłonnych dołu pachowego, z następowym pooperacyjnym

napromienianiem całej piersi;

2. prosta mastektomia z opcjonalną biopsją węzła chłonnego wartowniczego

oraz jednoczasową lub odroczoną rekonstrukcją piersi;

31

3. miejscowe wycięcie zmiany z ujemnym marginesem bez limfangiektomii

pachowej oraz bez radioterapii.

W praktyce klinicznej niezwykle przydatny okazał się Indeks

Prognostyczny Van Nuys, za pomocą którego ustala się zakres leczenia. Do

Indeksu włączono oprócz średnicy raka oraz szerokości marginesu

mikroskopowego: stopień atypii jądrowej, obecność martwicy, a także wiek

chorej. Każda z wymienionych cech punktowana jest w skali od 1 do 3. W

zależności od sumy punktów zalecane jest następujące leczenie: poniżej 6

punktów – miejscowe wycięcie zmiany; 7-10 punktów – miejscowe wycięcie

zmiany z następową radioterapią; powyżej 10 punktów – prosta mastektomia.

Chore leczone metodą oszczędzającą, u których stwierdzono

mikroskopowo dodatni margines, kwalifikują się do prostej mastektomii.

W przypadku stwierdzenia obecności raka naciekającego w pooperacyjnym

parafinowym badaniu histopatologicznym – zabieg należy poszerzyć zgodnie z

zaleceniami dotyczącymi leczenia operacyjnego raka naciekającego w

zależności od stopnia jego zaawansowania wg klasyfikacji TNM.

Usunięcie węzłów chłonnych pachowych u chorych na przedinwazyjną

postać raka przewodowego budzi wiele wątpliwości. Z definicji zakłada się

bowiem, że DCIS potencjalnie nie daje przerzutów. Z tego powodu, w

przypadku raka przewodowego in situ nie zaleca się rutynowego wykonywania

limfangiektomii pachowej. W praktyce jednak zdarzają się przypadki przerzutów

w węzłach pachowych u chorych z DCIS. Tłumaczy się to między innymi

możliwością przeoczenia ognisk inwazji w rozległym raku in situ.

W piśmiennictwie podaje się, że ryzyko wystąpienia ognisk raka inwazyjnego w

u chorych z DCIS wynosi do 35% 90, 91. Według Tunon de Lara i wsp.92 ryzyko

inwazji, a zatem i przerzutów jest najwyższe w przypadku rozległego,

wieloogniskowego raka in situ, dającego klinicznie objaw badalnego guza,

zwłaszcza podtypu litego o wysokim stopniu atypii jądrowej. W tych

przypadkach autorzy proponują wykonanie biopsji węzła chłonnego

wartowniczego.

32

Wytyczne zalecają wykonanie biopsji węzła chłonnego wartowniczego w

tych przypadkach, gdy DCIS jest rozległy i wymaga wykonania mastektomii

oraz w przypadku wycięcia miejscowego raka in situ w lokalizacji, która

mogłaby utrudniać wykonanie biopsji węzła wartowniczego w drugim etapie

leczenia (po potwierdzeniu ogniska inwazji w preparacie histopatologicznym).

Fisher i wsp. 93 we wnioskach badania National Surgical Breast and

Bowel Project proponują rutynowe stosowanie radioterapii u każdej pacjentki po

leczeniu oszczędzającym z powodu DCIS. Wiadomo bowiem, że połowa

przypadków wznowy miejscowej po wycięciu DCIS to postać inwazyjna raka

przewodowego, a pooperacyjne napromienianie całej piersi zmniejsza ryzyko

wznowy o 50% 89. Wyniki przedstawione w raporcie NASBP B-24 wskazują na

istotne obniżenie nie tylko ryzyka wznowy miejscowej, ale także obniżenie

śmiertelności u chorych leczonych w sposób skojarzony, tzn. po leczeniu

oszczędzającym z następową radioterapią, uzupełnionym o leczenie

hormonalne 94. Inni autorzy natomiast, mimo ewidentnej poprawy wyników

leczenia u chorych leczonych metodą oszczędzającą z następową radioterapią,

podkreślają, że w związku z różnorodnością typów raka przedinwazyjnego, w

niektórych grupach nie ma wskazań do uzupełniającej radioterapii 95.

W wytycznych proponowanych przez Polską Unię Onkologii wskazaniem

(opcjonalnym) do zastosowania pooperacyjnej radioterapii jest średnica

mikroskopowa raka przewodowego in situ powyżej 5mm.

U chorych z potwierdzonym rakiem przewodowym in situ nie stosuje się

chemioterapii, natomiast w przypadkach raka wykazującego ekspresję

receptorów estrogenowych zaleca się leczenie Tamoxifenem przez 5 lat.

33

2. ZAŁOŻENIA I CELE PRACY

Rak przewodowy in situ charakteryzuje się szerokim spektrum cech

morfologicznych: różnymi podtypami budowy histologicznej, obecnością lub

brakiem martwicy, zróżnicowanym stopniem atypii jąder komórkowych, dużą

różnorodnością w ekspresji określonych białek, receptorów hormonalnych oraz

receptorów ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu. Ponadto może zawierać

ogniska mikronaciekania lub towarzyszyć rakowi inwazyjnemu. W praktyce

klinicznej różnorodna budowa raka przewodowego in situ przyczynia się do

trudności w rozpoznaniu, określeniu rozległości oraz leczeniu tego nowotworu.

Liczne badania poszerzyły wiedzę na temat DCIS, a pomimo to ciągle

nie ma jednolitych radiologicznych kryteriów wykrywania tego typu raka. Trudno

również prognozować, które pacjentki z potwierdzonym w badaniu

histopatologicznym rakiem przewodowym in situ mają potencjalnie bardziej

agresywny nowotwór, a zatem gorsze rokowanie.

Dlatego też przedmiotem badań jest:

A. Ocena budowy morfologicznej raka przewodowego in situ w postaci

„czystej” i z mikroinwazją: podtypów histologicznych, obecności martwicy,

stopnia atypii jądrowej, ekspresji receptorów estrogenowych i

progesteronowych oraz receptora HER 2.

B. Ocena zależności budowy morfologicznej raka przewodowego in situ od

wieku chorej.

C. Porównanie mammograficznych i ultrasonograficznych objawów raka

przewodowego in situ w postaci „czystej” i z mikroinwazją.

D. Porównanie korelacji między wymiarami raka przewodowego in situ w

mammografii i preparacie histologicznym.

E. Analiza czynników związanych z ryzykiem wystąpienia mikroinwazji w raku

przewodowym in situ.

34

3. MATERIAŁ I METODYKA

Analizie retrospektywnej poddano 44 kobiety leczone operacyjnie z

powodu raka przewodowego in situ gruczołu piersiowego w I Katedrze Chirurgii

Ogólnej Uniwersytetu Jagiellońskiego, Collegium Medicum w Krakowie w

okresie: od stycznia 2002 do grudnia 2007. Kryterium włączenia do badania

stanowiła obecność raka przewodowego in situ w parafinowym badaniu

histopatologicznym preparatu operacyjnego.

Do analizy wykorzystano dane zebrane w elektronicznej bazie danych MAGIC,

używanej do prowadzenia dokumentacji medycznej w Katedrze.

U wszystkich analizowanych pacjentek, przed leczeniem operacyjnym,

przeprowadzono diagnostykę polegającą na badaniu przedmiotowym obu

sutków i okolic pachowych, mammografii w dwóch projekcjach (głowowo –

ogonowej i skośnej) oraz badaniu ultrasonograficznemu przy użyciu aparatu

Hitachi EUB 750 (głowica 7 MHz).

Chore poddano inwazyjnej diagnostyce, polegającej na wykonaniu

biopsji mammotomicznej wspomaganej systemem próżniowym, przy użyciu igły

11G, pod kontrolą USG lub mammografii (biopsja stereotaktyczna) lub poprzez

otwartą biopsję chirurgiczną. Dobór metody zależał od badania obrazowego, w

którym uwidoczniono podejrzane ognisko oraz od jego lokalizacji i rozległości.

Biopsje wykonano w trybie ambulatoryjnym, w znieczuleniu miejscowym. Przed

wykonaniem biopsji chirurgicznej, pacjentkom ze zmianami niebadalnymi

klinicznie, założono igłę lokalizacyjną pod kontrolą USG lub mammografii.

U chorych, u których w mammografii widoczne były mikrozwapnienia, preparat

tkankowy z biopsji mammotomicznej lub otwartej biopsji chirurgicznej, przed

badaniem histopatologicznym, poddawano badaniu radiologicznemu, w celu

potwierdzenia obecności mikrozwapnień w usuniętym miąższu piersi.

Materiał tkankowy pobrany podczas biopsji mammotomicznej, otwartej biopsji

chirurgicznej oraz w trakcie leczenia operacyjnego oceniano w Katedrze

Patomorfologii UJ CM w Krakowie (Kierownik Katedry: Prof. dr hab.med.

Romana Tomaszewska). Preparaty utrwalono w roztworze formaliny, następnie

35

barwiono hematoksyliną i eozyną. Wykonano badania immunohistochemiczne

w kierunku ekspresji receptorów steroidowych (estrogenowych i

progesteronowych) oraz receptora HER 2. Przygotowanie i ocenę preparatu

histopatologicznego wykonano zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa

Patologów 96.

Po uzyskaniu potwierdzenia histopatologicznego raka przewodowego in situ,

chore leczono operacyjnie w I Katedrze Chirurgii Ogólnej w Krakowie. Zakres

leczenia operacyjnego ustalono w oparciu o Indeks Prognostyczny Van Nuys.

Wszystkie chore operowane z powodu raka przewodowego in situ,

podzielono na dwie grupy, w zależności od wyniku badania histopatologicznego

preparatu operacyjnego:

- Grupa I – kobiety, u których w badaniu histopatologicznym stwierdzono raka

przewodowego in situ bez cech mikroinwazji;

- Grupa II - kobiety, u których w badaniu histopatologicznym rozpoznano raka

przewodowego in situ z cechami mikroinwazji.

W badaniu przyjęto definicję mikroinwazji, według której ognisko raka

naciekającego nie przekracza średnicy 2mm.

Szczegółowej analizie poddano dane dotyczące wieku zachorowania na

DCIS, lokalizacji raka oraz wyników badań: przedmiotowego oraz badań

obrazowych (mammografia i ultrasonografia). Przeanalizowano cechy budowy

morfologicznej nowotworu ocenione w badaniu histopatologicznym: typ

histologiczny, obecność martwicy, stopień atypii jądrowej oraz

immunohistochemicznym: ekspresję receptorów estrogenowych i

progesteronowych oraz receptora HER 2.

Na podstawie wyników mammografii oceniono występowanie i

rozmieszczenie mikrozwapnień oraz dystorsji utkania. Analizie poddano

korelacje pomiędzy obecnością mikrozwapnień i budową morfologiczną

poszczególnych typów histologicznych, obecnością martwicy, stopniem atypii

jądrowej, ekspresją receptorów steroidowych oraz HER 2 raka przewodowego

in situ w obu analizowanych grupach.

36

Przeanalizowano również korelacje między wymiarami raka in situ

określonymi w mammografii, badaniu USG oraz w badaniu histopatologicznym,

ze szczególnym uwzględnieniem czynników morfologicznych raka

wpływających na różnice między wymiarami w poszczególnych badaniach.

37

METODY STATYSTYCZNE

Analizowany materiał przedstawiono w formie tabel i wykresów

zawierających parametry rozkładu, liczebności oraz częstości występowania.

Parametry w obu grupach porównywano stosując test Chi2 dla tablicy

dwupolowej z poprawką Yatesa. Dla analiz, w których liczebność grupy nie

przekraczała 5 osób, weryfikacji hipotez dokonano przy pomocy dwustronnego

dokładnego testu Fishera.

Do opracowania statystycznego danych zastosowano program Statistica 8.0.

Iloraz szans (OR, odds ratio) oraz 95% przedział ufności (CI, confidence

interval) obliczono przy użyciu programu StatDirect (wersja 2.7.0).

Za statystycznie znamienne przyjęto wyniki testów, dla których poziom

istotności był mniejszy lub równy 0,05.

38

4. WYNIKI

W okresie 2002-2007 w I Katedrze Chirurgii Ogólnej w Krakowie leczono

operacyjnie 44 kobiety z powodu raka przewodowego in situ gruczołu

piersiowego. Chore te stanowiły 13,9% wszystkich (n=316) kobiet leczonych

operacyjnie z powodu raka sutka.

W 24 przypadkach była to „czysta” postać raka przewodowego in situ, a w 20

przypadkach - rak przewodowy in situ z cechami mikroinwazji.

W obu analizowanych grupach większość chorych była przed menopauzą

(grupa I – 55%, grupa II – 70%). W grupie I średnia wieku wyniosła 56 lat

(zakres 39 – 79 lat). Chore w grupie II były młodsze, średnia wieku wyniosła 48

lat (zakres 24 – 69 lat).

Żadna z analizowanych pacjentek nie przyjmowała hormonalnej terapii

zastępczej.[ Wykres 1]

Wykres 1. Stan hormonalny chorych w analizo wanych grupach.

GRUPA 1

55%n=13

45%n=11

przed menopauzą po menopauzie

GRUPA 2

70%n=14

30%n=6

W grupie I rak częściej występował w piersi prawej (58%), natomiast w

grupie 2 w piersi lewej (65%). Różnica ta nie była znamienna statystycznie

(p=0,5). Różnica w lokalizacji raka była widoczna między grupami, jeśli chodzi o

rozmieszczenie nowotworu w poszczególnych kwadrantach. W grupie I częściej

(75%) niż w grupie II (45%) rak lokalizował się w kwadrancie górnym

39

zewnętrznym (p=0,06). W każdej z grup stwierdzono przypadki raka

wieloogniskowego (w grupie I u 1 chorej, w grupie II u 2 chorych).

Dane dotyczące charakterystyki grupy chorych oraz lokalizacji guza u badanych

pacjentek zebrano w Aneksie A.

W obu grupach u części chorych rak dawał kliniczne objawy w postaci

badalnego guza sutka. W grupie I guza stwierdzono u 25%, a w grupie II u 35%

chorych. Średni rozmiar guza w grupie I wynosił - 19mm (zakres 5 - 20mm)

oraz 20mm (zakres 10 – 20mm) w grupie II. U pozostałych chorych, klinicznie

bezobjawowych, raka wykryto w przesiewowej mammografii.

U żadnej z kobiet w badanym materiale nie stwierdzono innych klinicznych

objawów DCIS ( krwistego wycieku z brodawki, choroby Pageta). [Wykres 2]

Wykres 2. Wyniki badania fizykalnego sutków u chory ch w obu grupach.

75%n=18

25%n=6

65%n=13

35%n=7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

GRUPA I GRUPA II

OBJAWY KLINICZNE

brak badalnych patologii

badalny guz

W obu grupach znamiennie częściej stwierdzano w mammografii

mikrozwapnienia (grupa I – 83%, grupa II – 80%). Stwierdzono, że w obu

grupach mikrozwapnienia najczęściej występowały w skupiskach (grupa I –

70%, grupa II - 62%), natomiast rzadziej w formie rozsianej (grupa I – 30%,

grupa II – 38%). W przypadku występowania zacienienia w obrazie

40

mammograficznym stwierdzono, że w grupie I występuje ono u 33%, a w grupie

II u 45% chorych. [Wykres 3 i Wykres 4]

Wykres 3. Wyst ępowanie mikrozwapnie ń i zacienienia w obrazie mammograficznym u chorych w obu grupach.

83%n=20

33%n=8

80%n=16

45%n=9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

Grupa I Grupa II

mikrozwapnienia zacienienie

Wykres 4. Rozmieszczenie mikrozwapnie ń w badaniu mammograficznym u chorych w obu grupach.

70%n=14

30%n=6

63%n=10

37%n=6

0

10

20

30

40

50

60

70

%

Grupa I Grupa II

skupisko rozsiane

41

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w ocenie obrazu

mammograficznego przez radiologa zarówno w przypadku czystej postaci

DCIS, jak i w postaci z mikroinwazją. W grupie z mikroinwazją w mammografii

najczęściej występowały zmiany wg BIRADS w stopniu 4 (60%), rzadziej w

stopniu 3 (40%). W grupie z „czystą” postacią DCIS zmiany w stopniu 3 oraz 4

wg BIRADS występowały u takiej samej liczby chorych (po około 46%).

Charakterystykę mikrozwapnień wg Le Gal oraz ocenę zmian w mammografii

wg klasyfikacji BIRADS w obu analizowanych grupach przedstawiono w Tabeli

7 oraz Tabeli 8.

Tabela 7. Charakterystyka mikrozwapnie ń wg Le Gal.

GRUPA I n=20

GRUPA II n=16

n % n % P

KLASYFIKACJA MIKROZWAPNIE Ń WEDŁUG LE GAL

Le Gal 1 0 0 0 0 -----

Le Gal 2 0 0 0 0 -----

Le Gal 3 12 60 9 60 NS

Le Gal 4 5 25 4 26,67 NS

Le Gal 5 3 15 3 13,33 NS

Tabela 8. Ocena zmian w obrazie mammograficznym wg BI-RADS.

GRUPA I n=24

GRUPA II n=20

n % n % P

OCENA ZMIAN WEDŁUG KLASYFIKACJI BIRADS

BI-RADS 0 1 4,16 0 0 NS

BI-RADS 1 0 0 0 0 -----

BI-RADS 2 1 4,16 0 0 NS

BI-RADS 3 11 45,83 8 40 NS

BI-RADS 4 11 45,83 12 60 NS

BI-RADS 5 0 0 0 0 -----

W badaniu ultrasonograficznym w grupie I u 11 (46%) chorych stwierdzono

zmianę ogniskową, w grupie II zmianę ogniskową opisano u 14 (70%) chorych

42

(p=0,19). Ocenę charakteru zmian uwidocznionych w badaniu USG

przedstawiono na Wykresie 5.

Wykres 5. Charakterystyka zmian uwidocznionych w ba daniu USG.

9%n=1

64%n=7

27%n=3

28%n=4

36%n=5

36%n=5

0

10

20

30

40

50

60

70

%

Grupa I Grupa II

Torbiel Lita zmiana niepodejrzana Lita zmiana podejrzana

Wśród wszystkich analizowanych chorych tylko u jednej pacjentki DCIS

był niemy w mammografii. W tym przypadku w badaniu przedmiotowym

stwierdzono guza wielkości 25mm, który był widoczny w badaniu USG i budził

podejrzenie procesu rozrostowego. W badaniu mikroskopowym rak miał

średnicę 10mm ( typ nie-czopiasty, o niskim stopniu atypii jądrowej, z cechami

martwicy komórkowej). W pozostałej części wyciętego miąższu sutka

stwierdzono cechy ADH.

Chore po badaniu przedmiotowym i wykonanych badaniach obrazowych

kwalifikowano do inwazyjnych badań diagnostycznych, w celu weryfikacji

rozpoznanych zmian w sutkach. W grupie I największa liczba pacjentek została

poddana biopsji stereotaktycznej (58%), u pozostałych chorych wykonano

otwartą biopsję chirurgiczną (25%) oraz biopsję mammotomiczną pod kontrolą

43

USG (8%) i BAC pod kontrolą USG (8%). W grupie II u 35% chorych wykonano

biopsję stereotaktyczną, u 35% otwartą biopsję chirurgiczną, u 15% biopsję

mammotomiczną pod kontrolą USG i kolejnych 15% BAC pod kontrolą USG.

U wszystkich chorych z widocznymi w przedoperacyjnej mammografii

mikrozwapnieniami w wyciętym preparacie tkankowym radiologicznie

potwierdzono obecność mikrozwapień.

W badaniu histopatologicznym stwierdzono, że w obu grupach

dominował nie-czopiasty typ raka: grupa I - 75%, grupa II – 85%. W obu

analizowanych grupach najczęściej występował rak sitowaty (grupa I - 62%,

grupa II - 55%) oraz lity (grupa I - 45,83% oraz grupa II - 35%). [Tabela 9]

Tabela 9. Typy histologiczne raka w obu grupach

GRUPA I n=24

GRUPA II n=20

TYP

HISTOLOGICZNY

n % n % P czopiasty 6 25 3 15

nie-czopiasty 18 75 17 85 NS

mieszany 7 29,17 2 10 NS

lity 11 45,83 7 35 NS sitowaty 15 62,5 11 55 NS

brodawkowaty 5 20,83 3 15 NS

W grupie I cechy martwicy stwierdzono u 71% chorych. W grupie II

dominował rak bez cech martwicy – 55%. [Wykres 6]

44

Wykres 6. Obecno ść martwicy.

71%n=17

29%n=7

45%n=9

55%n=11

0

10

20

30

40

50

6070

80

%

GRUPA I GRUPA II

MARTWICA

obecna

brak

U chorych z „czystą” postacią DCIS częściej występował rak o wysokim

stopniu atypii jądrowej (54%), natomiast u kobiet z potwierdzonymi ogniskami

mikroinwazji raka najczęściej stwierdzono raka o niskim stopniu złośliwości

(60%). Różnice te między grupami nie były jednak istotne statystycznie.

[Wykres 7]

Wykres 7. Stopie ń atypii j ądrowej.

46%n=11

50%n=12

60%n=12

40%n=8

0

10

20

30

40

50

60

%

GRUPA I GRUPA II

STOPIEŃ ATYPII JĄDROWEJ

niski

w ysoki

W badanym materiale stwierdzono, że martwicę rozpoznano u większości

chorych z rakiem o wysokim stopniu atypii jądrowej (grupa I - 92%, grupa II –

45

70%), natomiast w przypadku raków o niskim stopniu złośliwości martwica

występowała znacznie rzadziej (grupa I – 50%, grupa II – 20%). [Tabela 10]

Tabela 10. Obecno ść martwicy w zale żności od stopnia atypii j ądrowej.

W obu grupach u większości chorych stwierdzono ekspresję receptorów

estrogenowych (grupa I – 67%, grupa II – 60%) oraz progesteronowych (grupa

I – 58%, grupa II – 55%). W grupie II jednak częściej niż w grupie I stwierdzono

ekspresję receptora HER 2 (75% vs. 54%). [Tabela 11]

Tabela 11. Wyniki badania imunnohistochemicznego w obu grupach.

stopie ń atypii j ądrowej NISKI i POŚREDNI

stopie ń atypii j ądrowej WYSOKI

Grupa I n=12 % Grupa II

n=10 % P Grupa I n=12 % Grupa II

n=10 % P

martwica 6 50 2 20 11 92 7 70

brak martwicy 6 50 8 80

NS

1 8 3 30

NS

GRUPA I n=24

GRUPA II n=20

n % n % P

EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH

ER + 16 66,67 12 60 ER - 7 29,17 8 40

ER (brak danych) 1 4,16 0 0 NS

PR + 14 58,33 11 55 PR - 9 37,5 9 45

PR (brak danych) 1 4,17 0 0 NS

EKSPRESJA HER 2

0 5 20,83 0 0 NS 1+ 5 20,83 5 25 NS 2+ 5 20,83 6 30 NS 3+ 8 33,33 9 45 NS

brak danych 1 4,18 0 0 -----

46

W analizowanych grupach nie stwierdzono istotnych statystycznie

zależności pomiędzy stopniem atypii jądrowej a ekspresją receptorów

hormonalnych i HER 2, mimo iż w obu grupach (zarówno z „czystą” postacią

DCIS, jak i z ogniskami mikroinwazji) u chorych z rakiem o niskim stopniu

złośliwości częściej występowały receptory steroidowe, w porównaniu z rakami

o wysokim stopniu złośliwości. W przypadku HER 2 w badanym materiale

stwierdzono odwrotną zależność – u chorych (w obu grupach) raki o wysokim

stopniu złośliwości częściej wykazywały ekspresję receptora c-erbB 2.

[Tabela 12]

Tabela 12. Ekspresja receptorów ER i PR oraz HER 2 w zależności od stopnia atypii j ądrowej.

stopie ń atypii j ądrowej

NISKI i POŚREDNI stopie ń atypii j ądrowej

WYSOKI

Ekspresja receptorów

Grupa I n=12

Grupa II n=10

Grupa I n=12

Grupa II n=10 p

n % n % n % n % ER 9 75 8 80 7 58,3 4 40 NS PR 8 66,7 6 60 6 50 5 50 NS

HER 2 6 50 7 70 7 58,3 8 80 NS

U kobiet przed menopauzą w obu grupach częściej występował rak typu

nie-czopiastego. Z poszczególnych podtypów histologicznych, u kobiet młodych

z czystą postacią DCIS znamiennie częściej stwierdzano mieszane postaci

histologiczne raka (p=0,02). Ponadto u młodych pacjentek z grupy I częściej

występowała martwica (72% w porównaniu z grupą II - 36%). Nie stwierdzono

natomiast istotnych statystycznie różnic między obiema grupami w przedziale

wieku przed menopauzą w ekspresji receptorów hormonów steroidowych. U

kobiet młodych z grupy II częściej (43%) w porównaniu z grupą I (23%)

stwierdzano przypadki raka z ekspresją +3 receptora HER 2.

U kobiet po menopauzie w grupie II nie stwierdzono ani jednego

przypadku występowania raka czopiastego. Nie zaobserwowano również

47

istotnych statystycznie różnic między obiema grupami u kobiet po menopauzie

w częstości występowania poszczególnych podtypów histologicznych, stopnia

atypii jądrowej oraz ekspresji receptorów hormonalnych i HER 2. U kobiet po

menopauzie, zarówno z czystą postacią DCIS, jak i z mikroinwazją, częściej

występowała martwica komórkowa (grupa I - 69%, grupa II - 66%). Porównanie

budowy morfologicznej nowotworów w obu grupach w zależności od stanu

hormonalnego chorych przedstawiono w Aneksie E.

W grupie I u jednej chorej, u której na podstawie materiału tkankowego

pobranego podczas biopsji stereotaktycznej rozpoznano DCIS o wysokim

stopniu atypii jądrowej, w materiale tkankowym gruczołu piersiowego

uzyskanym podczas prostej mastektomii rozpoznano komórki raka in situ o

wyłącznie niskim stopniu atypii. U chorej tej rozmiar raka w mammografii

wynosił 45mm, jego rozległość była zgodna z wymiarem raka w preparacie

histopatologicznym. W badaniu histologicznym natomiast stwierdzono

komponentę mieszaną DCIS, złożoną z dwóch typów histologicznych – litego i

sitowatego.

Po uzyskaniu potwierdzenia histopatologicznego w grupie chorych z

„czystą” postacią DCIS obliczono indeks prognostyczny Van Nuys i

zakwalifikowano pacjentki do leczenia operacyjnego. W grupie II, ze względu na

występowanie mikroognisk raka inwazyjnego, nie liczono indeksu Van Nuys.

48

Tabela 13. Indeks Prognostyczny Van Nuys u chorych z „czyst ą” postaci ą raka przewodowego in situ.

W obu grupach największa liczba przypadków raka nie przekraczała

średnicy 10mm (grupa I – 59%, grupa II – 35%). W każdej z grup jednak obecne

były przypadki rozległych, przekraczających średnicę 40mm, nowotworów

(grupa I – 8%, grupa II – 10%). U blisko 80% chorych margines mikroskopowy

mieścił się w granicach 1-10mm. Rozmiary raka przewodowego in situ w

preparacie operacyjnym zebrano w Tabeli 9.

GRUPA I n=24

Średnica raka (mm) Liczba punktów n %

≤ 15 1 19 79,17 16 - 40 2 3 12,5

> 40 3 2 8,33

Szeroko ść marginesu (mm)

> 10 1 5 20,83 1 - 10 2 19 79,17

< 1 3 0 0

Typ histologiczny

Inny niż wysoki stopień złośliwości bez martwicy 1 6 25

Wysoki stopień złośliwości bez lub z martwicą 3 12 50

Wiek chorej (lata)

> 60 1 5 20,83 40 - 60 2 18 75

< 40 3 1 4,17

SUMA PUNKTÓW

≤ 6 7 29,17 7 - 10. 17 70,83 > 10 0 0

49

Tabela 14. Wymiary raka przewodowego in situ w prep aracie histopatologicznym.

GRUPA I

n =24 GRUPA II

n=20 średnica raka n % n %

0-10mm 14 59 7 35 11-20mm 6 25 5 25 21-30mm 2 8 2 10 31-40mm 0 0 4 20 >41mm 2 8 2 10

W grupie I chore najczęściej (62%) leczono operacyjnie poprzez

miejscowe wycięcie raka z szerokim marginesem, natomiast w grupie II u 50%

chorych wykonano radykalną zmodyfikowaną mastektomię.

Wykres 8. Metody leczenia chirurgicznego.

Po zweryfikowaniu zmiany w otwartej biopsji chirurgicznej, ze względu na

obecność DCIS w linii cięcia w dwóch przypadkach z grupy I oraz z powodu

marginesu mikroskopowego wynoszącego 5mm u pozostałych dwóch chorych z

tej samej grupy– wykonano prostą mastektomię. U dwóch chorych w dociętym

miąższu piersi, przy linii cięcia, stwierdzono raka przewodowego in situ o

średnicy 3mm oraz 15mm. U pozostałych operowanych nie stwierdzono

obecności nowotworu w miąższu piersi.

4% n=1

17% n=4

17% n=4

62% n=15

40% n=8

50% n=10

5% n=1

5% n=1

0

10

20

30

40

50

60

70

Miejscowe wyci ęcie

Prostamastektomia

Mastektomias.Maddena

Miejscowewyci ęcie zmiany

+ limfangiektomia

pachowa

%

Grupa I

Grupa II

50

W grupie II ogniska raka in situ z cechami mikroinwazji w linii cięcia po

tumorektomii stwierdzono u pięciu chorych. Wszystkie chore zakwalifikowano

do poszerzenia radykalności zabiegu – u czterech wykonano radykalną

zmodyfikowaną mastektomię, u jednej zabieg oszczędzający. W dwóch

przypadkach w dociętym miąższu stwierdzono cechy mikroinwazji, u dwóch

chorych rozpoznano DCIS, przy czym w jednym przypadku towarzyszyła mu

atypowa przewodowa hiperplazja, natomiast u jednej pacjentki nie stwierdzono

komórek atypowych w miąższu piersi.

Limfangiektomię pachową wykonano u 5 (21%) chorych w grupie I (średnia

liczba wyciętych węzłów chłonnych – 14; zakres 12-16 węzłów; wszystkie węzły

chłonne wolne od przerzutów). W grupie II limfangiektomię pachową wykonano

u 16 (80%) kobiet (średnia liczba wyciętych węzłów chłonnych – 15; zakres 12-

24 węzłów. U jednej pacjentki stwierdzono przerzut w jednym z wyciętych

węzłów chłonnych. Rak przewodowy in situ u tej chorej był typu sitowatego,

miał średnicę 10mm z dwoma ogniskami mikroinwazji 1mm oraz 0,5mm,

charakteryzował się wysokim typem atypii jądrowej oraz cechami martwicy

komórkowej, wykazywał ekspresję receptorów estrogenowych oraz

progesteronowych. U pozostałych chorych nie stwierdzono przerzutów w

węzłach pachowych.

U chorych po miejscowym wycięciu raka in situ w grupie z ogniskami

mikroinwazji przypadki, w których stwierdzono „dodatni” margines, dotyczyły

kobiet młodych, przed menopauzą, z gęstą gruczołową budową piersi. Nie

stwierdzono związku budowy histopatologicznej ze wzrostem ryzyka

wystąpienia komórek nowotworu w linii cięcia (u połowy chorych występował

rak typu czopiastego, u wszystkich stwierdzono niski stopień atypii jądrowej). W

jednym przypadku rozmiar opisanej w mammografii zmiany był zgodny ze

średnicą raka w preparacie histologicznym, u pozostałych chorych średnica

raka w preparacie była znacznie większa niż w mammografii (średnio – 28mm,

zakres 9–66mm). Największą różnicę stwierdzono u chorej, u której w

mammografii opisano zacienienie śr 9mm (bez mikrozwapnień), natomiast

ostateczny rozmiar raka w preparacie, w najszerszym przekroju wynosił 7,5cm.

51

Był to nowotwór typu nie-czopiastego, bez cech martwicy, o niskim stopniu

złośliwości.

O podjęciu decyzji dotyczącej leczenia uzupełniającego w obu grupach

decydowały następujące czynniki: budowa morfologiczna raka (typ

histologiczny, stopień złośliwości, ekspresja receptorów hormonalnych),

margines mikroskopowy (do 10mm), wiek oraz preferencje chorej. Zastosowane

leczenie uzupełniające w obu grupach przedstawiono na Wykresie 11 oraz

Wykresie 12.

Wykres 9. Leczenie napromienianiem w obu grupach ch orych.

42%n=10

0%

58%n=14

30%n=6

15%n=3

55%n=11

0

10

20

30

40

50

60

%

Grupa I Grupa II

RADIOTERAPIA

Pooperacyjna Śródoperacyjna + Pooperacyjna Bez radioterapii

52

Wykres 10. Leczenie systemowe (hormonoterapia i che mioterapia) w obu grupach chorych.

33%n=8

0%

50%n=10

40%n=8

0

10

20

30

40

50

%

Grupa I Grupa II

LECZENIE SYSTEMOWE

HORMONOTERAPIA CHEMIOTERAPIA

Po uzyskaniu ostatecznego wyniku badania histopatologicznego analizie

poddano wymiary raka ocenione przez patomorfologa oraz wymiary nowotworu

w wykonanych przedoperacyjnie badaniach obrazowych. W grupie I istotnie

częściej w porównaniu z grupą II wymiar raka w mammografii był zgodny z

wymiarem nowotworu w preparacie histopatologicznym (82% vs. 40%; p=0,01),

natomiast w grupie II istotnie częściej niż w grupie I (40% vs. 4%; p=0,0001)

wymiar raka w preparacie operacyjnym był większy w porównaniu do jego

wymiarów w przedoperacyjnej mammografii. [Wykres 11]

53

Wykres 11. Wymiary nowotworu w badaniu mammograficz nym oraz histopatologicznym.

13%n=3

20%n=4

83%n=19

40%n=8

4%n=1

40%n=8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

badnie obrazow eWIĘKSZE niż hist-pat

badanie obrazow eRÓWNE hist-pat

P=0,01

badanie obrazow eMNIEJSZE hist-pat

P=0,0001

MAMMOGRAFIA - HISTOPATOLOGIA

Grupa 1

Grupa 2

U chorych, u których uwidoczniono zmianę w badaniu

ultrasonograficznym, stwierdzono, że w grupie I wymiary zmiany w USG oraz

preparacie operacyjnym najczęściej były zgodne (50%), natomiast u chorych z

cechami mikroinwazji rozmiar w badaniu USG najczęściej (63%) był zaniżony w

porównaniu z ostatecznym wymiarem mikroskopowym. [Wykres 12]

54

Wykres 12. Wymiary nowotworu w badaniu ultrasonogra ficznym i histopatologicznym.

30%n=3

0%

50%n=5

36%n=4

20%n=2

64%n=7

0

10

20

30

40

50

60

70

%

badnieobrazow eWIĘKSZEhist-pat

badanieobrazow eRÓWNE hist-pat

badanieobrazow eMNIEJSZEhist-pat

ULTRASONOGRAFIA - HISTOPATOLOGIA

Grupa 1

Grupa 2

Chcąc wyjaśnić przyczynę różnic w wymiarach nowotworu pomiędzy

badaniem mammograficznym a oceną mikroskopową, analizie poddano

zależność wymiarów raka w preparacie histopatologicznym od obecności

mikrozwapnień i/lub zacienienia w mammografii w obu grupach chorych.

Stwierdzono, że w przypadkach, gdy w mammografii obecne były

mikrozwapnienia, u chorych z czystą postacią DCIS, wymiary badania

obrazowego i histopatologicznego były istotnie częściej zgodne ze sobą

(p=0,014). Podobną zależność stwierdzono w grupie chorych z czystą postacią

DCIS, u których w mammografii widoczne było zacienienie. [Wykresy 13-15]

55

Wykres 13. Porównanie wymiarów nowotworu w badaniu mammograficznym i histopatologicznym w zale żności od obecno ści mikrozwapnie ń.

10%n=2

25%n=4

85%n=17

44%n=7

5%n=1

31%n=5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

mmg>hist-pat mmg=hist-patP=0,014

mmg<hist-pat

MIKROZWAPNIENIA

Grupa 1

Grupa 2

Wykres 14. Porównanie wymiarów nowotworu w badaniu mammograficznym i histopatologicznym w zale żności od obecno ści zacienienia w mammografii.

12%n=1

22%n=2

88%n=7

33%n=3

0%

44%n=4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

mmg>hist-pat mmg=hist-patP=0,05

mmg<hist-pat

ZACIENIENIE

Grupa 1

Grupa 2

56

U wszystkich pacjentek z czystą postacią DCIS, u których w mammografii

występowały zarówno mikrozwapnienia, jak i zacienienie, stwierdzono zgodność

wymiarów radiologicznych i mikroskopowych raka.

Wykres 15. Porównanie wymiarów nowotworu w badaniu mammograficznym i histopatologicznym w zale żności od obecno ści mikrozwapnie ń i zacienienia w mammografii.

0%

40%n=2

100%n=5

40%n=2

0%

20%n=1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

mmg>hist-pat mmg=hist-pat mmg<hist-pat

MIKROZWAPNIENIA + ZACIENIENE

Grupa 1

Grupa 2

W analizie zależności obrazu radiologicznego (obecność mikrozwapnień

oraz zacienienia) od budowy morfologicznej stwierdzono, że w obu grupach u

chorych, u których w mammografii widoczne były mikrozwapnienia w dużej

części przypadków (grupa I – 25%, grupa II – 50%) w preparacie

histopatologicznym nie stwierdzono cech martwicy. Poza tym w obu grupach

nie stwierdzono istotnych zależności między obrazem zmiany w mammografii a

budową morfologiczną.

57

Tabela 15. Porównanie wymiarów zmian w obrazie mamm ograficznym i ultrasonograficznym w zale żności od wieku chorej.

MAMMOGRAFIA

PRZED MENOPAUZĄ PO MENOPAUZIE Średnica zmiany

Grupa I n=11 % Grupa II

n=14 % P Grupa I n=12 % Grupa II

n=6 % P

mmg>hist-pat 1 9,1 1 7,1 NS 2 16,7 3 50 NS mmg=hist-pat 9 81,8 7 50 NS 10 83,3 1 16,7 0,01 mmg<hist-pat 1 9,1 6 42,9 NS 0 0 2 33,3 NS

ULTRASONOGRAFIA

PRZED MENOPAUZĄ PO MENOPAUZIE Średnica zmiany

Grupa I n=4 % Grupa II

n=8 % P Grupa I n=6 % Grupa II

n=3 % P

usg>hist-pat 0 0 0 0 3 50 0 0 NS usg=hist-pat 2 50 2 25 3 50 2 66,6 NS usg<hist-pat 2 50 6 75

NS

0 0 1 33,3 NS

MAMMOGRAFIA I ULTRASONOGRAFIA

PRZED MENOPAUZĄ PO MENOPAUZIE Średnica zmiany

Grupa I n=5 % Grupa II

n=9 % P Grupa I n=5 % Grupa II

n=3 % P

mmg>usg 3 60 4 44,44 NS 1 20 3 100 NS mmg=usg 2 40 3 33,33 NS 3 60 0 0 NS mmg<usg 0 0 2 22,23 NS 1 20 0 0 NS

Analizując korelacje wymiarów raka w mammografii i badaniu

histopatologicznym w zależności od wieku chorych stwierdzono, że bez

względu na wiek u kobiet z czystą postacią DCIS najczęściej wymiary w obu

badaniach były zgodne, przy czym u kobiet po menopauzie różnice te były

istotne statystycznie (p=0,01). U połowy młodych kobiet z grupy II rozmiary raka

w mammografii i badaniu mikroskopowym były zgodne, natomiast u 40%

mammografia zaniżyła średnicę raka.

U kobiet po menopauzie mammografia w połowie przypadków pacjentek z

grupy II zawyżyła wymiar raka w porównaniu do badania histopatologicznego,

natomiast u ponad 30% wymiar w mammografii był zaniżony.

W ocenie korelacji obrazu w badaniu USG i budowy morfologicznej raka

u osób, u których rak w obrazie USG interpretowany był jako zmiana łagodna,

stwierdzono istotną różnicę w częstości występowania typu sitowatego raka w

58

grupie I w porównaniu z grupą II (87% vs. 25%). Poza tym nie zaobserwowano

istotnych różnic w ocenie obrazu USG w zależności od budowy morfologicznej

raka.

Na podstawie analizy czynników ryzyka wystąpienia ognisk mikroinwazji

w badanej grupie chorych z „czystą” postacią DCIS stwierdzono, że ryzyko to

jest najwyższe u chorych z ekspresją HER 2. Wiek kobiety, obecność martwicy

komórkowej, typ czopiasty, wysoki stopień atypii jądrowej, brak ekspresji

receptorów steroidowych oraz obecność mikrozwapnień (zwłaszcza w

skupisku) zwiększają ryzyko wystąpienia mikroinwazji. Z uwagi na małą

liczebność grup, ryzyko to nie jest statystycznie istotne, a zatem nie można

odnieść go do całej populacji. Nie stwierdzono związku obecności zacienienia w

mammografii lub guza w badaniu USG oraz w badaniu fizykalnym ze

zwiększonym ryzykiem wystąpienia mikroinwazji. Wyniki analizy czynników

ryzyka zebrano w Tabeli 16.

Tabela 16. Czynniki ryzyka mikroinwazji.

CZYNNIKI RYZYKA MIKROINWAZJI Iloraz szans

95% przedział ufno ści

Ekspresja HER-2 neu 7,8 1,8-33,0

Obecność martwicy komórkowej 2,9 0,8-10,3

Wiek kobiety 2,7 0,7-9,6

Typ histologiczny (czopiasty) 1,8 0,4-8,7

Wysoki stopień atypii jądrowej 1,7 0,5-5,8 Brak ekspresji receptorów ER 1,5 0,4-5,3 Rozmieszczenie mikrozwapnień (skupisko) 1,4 0,3-5,6 Brak ekspresji receptorów PR 1,2 0,3-4,2

Obecność mikrozwapnień w mammografii 1,2 0,2-5,7 Badalny guz piersi 0,6 0,1-2,2

Obecność zacienienia w mammografii 0,6 0,1-2,0

Obecność zmiany ogniskowej w USG 0,3 0,1-1,2

59

Istotne jest również to, że wraz ze wzrostem średnicy raka przewodowego in

situ, rośnie ryzyko wystąpienia ognisk mikroinwazji. W analizie przedstawionej

w Tabeli 17 wartościami referencyjnymi były przypadki raka in situ o średnicy

nie przekraczającej 10mm.

Tabela 17. Ryzyko mikroinwazji w zale żności od średnicy raka przewodowego in situ.

Średnica raka (mm) Iloraz szans 95% przedział ufno ści

<20 I,67 0,29-9,39

<30 I,75 0,36-8,39

<40 2,75 0,64-12,09

>40 2,6 2,60-10,64

60

5. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA

Rak przewodowy in situ stanowi interesujący problem diagnostyczno –

terapeutyczny. Najczęściej rozpoznawany jest w przesiewowej mammografii,

jednak, ze względu na niecharakterystyczny obraz, rozpoznanie tej postaci raka

jest trudne. W codziennej praktyce klinicznej różnorodna budowa mikroskopowa

DCIS powoduje również wątpliwości związane z doborem optymalnego leczenia

i rokowaniem.

Rak przewodowy in situ najczęściej rozpoznawany jest u kobiet w wieku

rozrodczym. Zmniejszenie częstości występowania DCIS u starszych kobiet

tłumaczone jest inwolucją części gruczołowej piersi lub szybszą progresją raka

in situ w formę inwazyjną 18, 19. Według Goldsteina 97 oraz Schulze-Garg 35 od

wieku chorej zależy budowa raka przewodowego in situ. Stwierdzili oni, że u

młodych kobiet częściej występuje rak o wysokim stopniu złośliwości. Wnioski

te potwierdzono w analizowanych powyżej grupach. Większość kobiet była

przed menopauzą w momencie rozpoznania raka in situ. Wśród analizowanych

chorych stwierdzono również, że bardziej agresywne, bo już z ogniskami

mikroinwazji, przypadki raka występowały u młodszych kobiet i że wiek chorej

jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia mikroinwazji. Obserwacjom tym

zaprzeczają jednak wyniki badań Bijker 98 oraz Rodriguesa 99.

Niska gęstość gruczołu piersiowego u starszych kobiet ułatwia

diagnostykę pod kontrolą mammografii. Podobnie jak w piśmiennictwie, u

większości analizowanych powyżej chorych w mammografii stwierdzono

mikrozwapnienia. Według Stompera 100 mikrozwapnienia, częściej jednak

stwierdza się u kobiet w wieku rozrodczym, gdyż u nich rak in situ

charakteryzuje się obecnością ognisk martwicy. W badanych grupach nie

stwierdzono podobnych zależności. Mikrozwapnienia w mammografii widoczne

był u wszystkich chorych przed menopauzą z „czystą” postacią DCIS oraz u

wszystkich chorych po menopauzie, w grupie z mikroinwazją.

U chorych z ogniskami mikroinwazji w mammografii mikrozwapnieniom częściej

towarzyszyło zacienienie.

61

W analizowanych grupach obecność mikrozwapnień w obrazie

mammograficznym nie odpowiadała częstości stwierdzonych ognisk martwicy

komórkowej w badaniu histopatologicznym. Najczęściej martwica komórkowa

korelowała z mikrozwapnieniami u chorych z czystą postacią DCIS. W obu

grupach były również pojedyncze przypadki, u których w preparacie widoczna

była martwica komórkowa, przy braku mikrozwapnień w obrazie

mammograficznym. Nie wiadomo nadal na jakim etapie rozwoju raka dochodzi

do uwapnienia ognisk martwicy, które dopiero w takim stadium dają

radiologiczny obraz mikrozwapnień. Problem ten może być również

spowodowany tym, że u kobiet młodych z „czystą” postacią DCIS stwierdzono

istotnie wyższy odsetek typów mieszanych raka in situ w preparacie, mogących

dać różnorodny obraz w badaniach radiologicznych.

Według Nielsena 21 większość raków dających klinicznie objaw guza

sutka, w badaniu histologicznym stanowią przypadki raka in situ o wysokim

stopniu złośliwości z obecnością martwicy, co może uzasadniać twierdzenie, że

rak in situ manifestujący się jako guz w badaniu fizykalnym jest niekorzystnym

czynnikiem prognostycznym. Wnioski te jednak nie potwierdziły się w powyżej

pracy. W badaniu przedmiotowym stwierdzono guza sutka u 25% kobiet w

grupie I oraz u 35% w grupie II. Wśród wszystkich pacjentek w obu grupach, u

których badalny był guz sutka, u większości stwierdzono raka in situ o niskim

stopniu złośliwości. W analizie statystycznej obecność guza nie wpływała na

wzrost ryzyka wystąpienia mikroinwazji u chorych z rakiem przewodowym in

situ.

Martwica uważana jest za niekorzystny czynnik prognostyczny, gdyż

zwiększa ryzyko wystąpienia mikroinwazji. Stwierdzono, że poszczególne typy

histologiczne oraz stopnie atypii jądrowej występują z podobną częstością w

obu grupach chorych. Martwica komórkowa częściej występowała w grupie z

„czystą” postacią DCIS. W analizowanym materiale nie potwierdzono też

obserwacji Patchefsky’ego 64 dotyczących częstszych przypadków raka typu

czopiastego o wysokim stopniu atypii u chorych z mikroinwazją. Interesująca

jest jednak obserwacja dotycząca częstszego występowania mieszanych

podtypów histologicznych u młodych pacjentek z „czystą” postacią DCIS. Nie

62

stwierdzono związku tej cechy z ryzykiem mikroinwazji. Heterogenność raka

może jednak w tej grupie kobiet utrudniać diagnostykę.

Do znanych czynników rokowniczych w przypadku raka przewodowego

in situ należą: wielkość zmiany, szerokość marginesów mikroskopowych, typ

histologiczny, stopień atypii jąder komórkowych, obecność martwicy 101.

Podkreśla się także znaczenie prognostyczne ekspresji receptorów

hormonalnych oraz receptora HER 2 102, 103. Wymienione wyżej cechy raka

wpływają na jego potencjalnie agresywny rozwój i wiążą się z ryzykiem

wystąpienia mikroinwazji, miejscowej wznowy oraz przerzutów odległych. Mają

one wpływ na kliniczny aspekt leczenia i obserwacji chorych po zabiegu z

powodu DCIS 104, 105. Powyższe wnioski potwierdzają wieloośrodkowe badania.

Po czterech latach od leczenia oszczędzającego (miejscowe wycięcie raka z

szerokim marginesem oraz limfangiektomia pachowa) z powodu DCIS, u

chorych w badaniu EORTC 106, wznowę miejscową stwierdzono u 14%

pacjentek, natomiast w badaniu NSABP 107 u 12%. Frygberg 30 i Boyages 31

podają, że około 50% przypadków wznowy miejscowej kobiet po leczeniu

operacyjnym z powodu DCIS stanowi rak inwazyjny. Wyższym ryzykiem

wystąpienia cech inwazji charakteryzuje się rak przewodowy in situ o typie

czopiastym oraz z cechami martwicy 108. W badanym materiale w obu grupach

dominowały jednak typy raka nie-czopiastego, natomiast komórki o wysokim

stopniu atypii jądrowej częściej stwierdzono u chorych w grupie z „czystą”

postacią DCIS. Różnice między obiema grupami nie były istotne statystycznie.

W badanych grupach chorych, potwierdzono obserwacje innych autorów 55,56,57,58,59,60 dotyczące związku pomiędzy stopniem złośliwości raka a

ekspresją receptorów steroidowych oraz receptora HER 2. W obu grupach, w

przypadku raków nisko zróżnicowanych, rzadziej w porównaniu z rakami dobrze

zróżnicowanymi, występowały receptory estrogenowe i progesteronowe,

natomiast częściej obserwowano ekspresję HER 2. Niezwykle istotny jest fakt,

że ekspresja receptora HER 2 częściej występowała u chorych z mikroinwazją

(grupa I – 45%, grupa II – 75%) . W analizowanym materiale potwierdzono, że

ekspresja HER 2 jest najistotniejszym czynnikiem zwiększającym ryzyko

powstania mikroinwazji. Ponadto, do innych czynników podnoszących to ryzyko

63

należą cechy takie jak: wysoki stopień atypii oraz brak ekspresji receptorów

hormonalnych.

Przedoperacyjna ocena wymiarów nowotworu opiera się na jego

rozległości mierzonej w mammografii. Największa trudność w określeniu

rozległości nowotworu w mammografii wynika z tego, że obraz jest

dwuwymiarowy, a rak przewodowy in situ rozrasta się przestrzennie wzdłuż

przewodów oraz fakt, że obraz radiologiczny raka przewodowego in situ jest

różnorodny. Dodatkowo ucisk na sutek lub preparat tkankowy podczas badania

radiologicznego powoduje zaburzenie przestrzennej architektury nowotworu.

Określenie wymiarów nowotworu jest szczególnie istotne ze względu na

wzrastające wraz z rozległością DCIS ryzyko obecności choroby resztkowej w

pozostawionym miąższu piersi. Autorzy projektu NSABP B-17 109 stwierdzili, że

średnica raka przewodowego in situ nie jest czynnikiem ryzyka powstania

wznowy miejscowej. Twierdzenie to jest jednak kwestionowane z uwagi na fakt,

że większość włączonych do badania chorych miało raka przewodowego in situ

o niewielkiej średnicy, a tylko u około 12% chorych rozmiar raka przekraczał 10

mm. Inni autorzy 110, 111 potwierdzają, że rozległość raka nie ma związku z

ryzykiem wznowy miejscowej, ale wyłącznie przy zachowanych szerokich

marginesach mikroskopowych. Lagios 112 postulował, że ryzyko wystąpienia

mikroinwazji zależy proporcjonalnie od wymiarów raka, natomiast Wahenda i

wsp. 113 twierdzili że cechy te nie mają związku. Stwierdzenie Lagiosa

potwierdziło się w badanym powyżej materiale. W omawianej analizie

zaobserwowano, że wraz z rozmiarem nowotworu rośnie ryzyko mikroinwazji.

Na podstawie korelacji cech histologiczno-radiologicznych stwierdzono, że u

kobiet przed menopauzą, gdy rozmiar raka w mammografii jest większy od

wymiarów w preparacie histopatologicznym, ryzyko mikroinwazji również

wzrasta. Podobna zależność występuje u kobiet w wieku rozrodczym, u których

rozmiar zmiany w mammografii był większy od rozmiaru w USG.

Podawanie wymiarów DCIS w oparciu o jego rozległość mierzoną w

mammografii nie przesądza o zakresie i radykalności zabiegu operacyjnego.

Jak przedstawiono w analizowanym materiale wymiary raka w mammografii i

64

badaniu mikroskopowym często bywają rozbieżne. Największy odsetek

porównywalnych ze sobą wymiarów raka w badaniu obrazowym i

histologicznym stwierdzono w grupie z czystą postacią DCIS, natomiast u

chorych z mikroinwazją istotnie częściej rozmiar raka w mammografii był

zaniżony w porównaniu do rzeczywistej wielkości. Różnice w wymiarach

nowotworu w mammografii i badaniu patologicznym zależą również od wieku

chorej (u chorych po menopauzie istotnie częściej rozmiary czystej postaci

DCIS były zgodne w porównaniu do raka z mikroinwazją) oraz od obrazu

radiologicznego. U wszystkich chorych z czystą postacią DCIS obecność

zarówno mikrozwapnień, jak i zacienienia w mammografii warunkowała

zgodność wymiarów radiologiczno - patologicznych.

Mikroskopowa ocena budowy DCIS jest tym trudniejsza, im większy jest

rozmiar raka przewodowego in situ, gdyż w wielu przypadkach rozległego raka

o typie nie-czopiastym występują mieszane typy histologiczne 48, 49.

W analizowanych grupach mieszane typy histologiczne raka występowały u

20% chorych z „czystym” DCIS (istotnie częściej u kobiet w wieku rozrodczym)

oraz u 10% chorych z mikroinwazją (częściej u kobiet po menopauzie).

Według Harrisa 114 najściślejsza korelacja między oceną rozległości raka in situ

w mammografii i badaniu histopatologicznym istnieje dla typu czopiastego.

Uważa się, że wynika to z faktu, iż większość przypadków tego typu raka in situ

zawiera mikrozwapnienia. W badanym materiale stwierdzono, że w grupie z

„czystą” postacią DCIS istotnie częściej, w porównaniu z grupą z mikroinwazją,

wymiar raka w mammografii był zgodny z wymiarem nowotworu w preparacie

histopatologicznym. U chorych z grupy II wymiar raka istotnie częściej w

mammografii był zaniżony w porównaniu do jego wymiarów w preparacie

operacyjnym.

Holland 115 twierdzi, iż duże rozbieżności między wymiarami badania

radiologicznego i mikroskopowego występują w raku typu nie-czopiastego. W

tych przypadkach średnica zmiany w preparacie często jest większa od

rozległości mikrozwapnień w mammografii. Obserwacje te nie potwierdziły się

omawianej pracy. W omawianym badaniu w grupie z „czystą” postacią DCIS u

chorych, u których rozmiar raka w badaniu histopatologicznym był taki jak

opisany w mammografii, u blisko 70% chorych był to typ nie-czopiasty.

65

Podobnie w grupie z ogniskami mikroinwazji, w której u chorych ze zgodnymi

wymiarami raka w badaniach obrazowych i mikroskopowych u 75% nowotwór

był o typie nie-czopiastym. Interesujące jest to, że u kobiet po menopauzie

mammografia w połowie przypadków pacjentek z grupy II zawyżyła wymiar

raka w porównaniu do badania histopatologicznego.

Innym problemem, utrudniającym przewidywanie rozległości DCIS jest

korelacja między budową histopatologiczną, obecnością ognisk martwicy

komórkowej, a występowaniem mikrozwapnień w badaniu radiologicznym.

Uważa się, że martwica częściej towarzyszy typowi czopiastemu DCIS oraz

wiąże się z gorszym rokowaniem. U tych chorych w obrazie mammograficznym

obecne są jednak mikrozwapnienia, co ułatwia wykrycie raka.

W analizowanym materiale u chorych z czystą postacią DCIS, u których w

badaniu histopatologicznym stwierdzono raka typu czopiastego, we wszystkich

przypadkach w mammografii stwierdzono mikrozwapnienia, przy czym

obecność ognisk martwicy komórkowej potwierdzono u blisko 70% przypadków.

U wszystkich chorych w tej grupie rozmiary raka w mammografii i preparacie

histopatologicznym były zgodne. W raku typu nie-czopiastego, którego

stwierdzono u 75% chorych z czystą postacią DCIS, u większości pacjentek

rozmiary raka w mammografii i w preparacie operacyjnym były zgodne. Wśród

chorych z czystym DCIS, ze zgodnymi radiologiczno-patologicznymi wymiarami

raka, w 80% przypadków występowała martwica komórkowa.

Stwierdzenie wielu ognisk raka w preparacie operacyjnym może wynikać

z oceny histologicznej płaskiego, dwuwymiarowego obrazu mikroskopowego

wycinków nowotworu, który ma w rzeczywistości budowę przestrzenną –

rozrasta się wewnątrz przewodów 116, 117. Bijker i wsp. 118, 98 stwierdzili, że rak

przewodowy in situ rozprzestrzenia się wewnątrzprzewodowo przez ciągłość i

zajmuje przewody w obrębie jednego segmentu, zatem badania

histopatologiczne wskazujące na wieloogniskowość DCIS są zafałszowane.

Kontrowersje budzi również nieścisłość w definicji raka wieloośrodkowego. W

niektórych pracach przyjęta jest koncepcja obecności ognisk raka w co najmniej

dwóch kwadrantach piersi, inni autorzy natomiast przyjmują, że

wieloogniskowość stwierdzić można wówczas, gdy niezależne ogniska raka

66

położone są w określonej odległości od siebie (np. 5cm) bez względu na

rozmieszczenie w oddzielnych kwadrantach 119. Wieloogniskowe postacie raka

stwierdzono w ponad 60% analizowanych przypadków w badaniu NSABP B-17.

W materiale Silversteina 65 w 41% raków przewodowych in situ występowało

wieloogniskowo, a aż 15% wieloośrodkowo. Patchefsky 120 oraz Bellamy 121

podają, że wieloogniskowego raka in situ najczęściej stwierdza się w przypadku

raka mikrobrodawkowatego.

Leczenie chirurgiczne DCIS wiąże się nie tylko z wyborem zakresu

zabiegu operacyjnego, ale także wymaga odpowiedzi na pytanie o bezpieczny

margines chirurgiczny. Według Silversteina 75 u chorych z 1mm marginesem

mikroskopowym, które poddano operacji mającej na celu poszerzenie tego

marginesu, u 43% przypadków w loży po usuniętym DCIS znajdowano komórki

raka przewodowego in situ. Faverly i wsp. 116 udowodnili, że DCIS o niskim

stopniu złośliwości częściej występuje wieloogniskowo. W ich materiale w 83%

przypadków odległość między ogniskami raka wynosiła do 10mm. Z tego

względu konieczne jest wycięcie raka z szerokim (co najmniej 10mm)

marginesem mikroskopowym. W innej pracy Silverstein i wsp. 122 stwierdzili, że

ujemny margines mikroskopowy o szerokości powyżej 10mm jest w części

przypadków marginesem fałszywie ujemnym. Potwierdzenie tego na dużej

grupie chorych jest jednak praktycznie niemożliwe, budzi też kontrowersje z

punktu widzenia etycznego. Aby potwierdzić fałszywie ujemy margines

należałoby bowiem poszerzać zakres resekcji u chorych z potencjalnie

radykalnie (margines minimum 10mm) wyciętym rakiem przewodowym in situ.

W omawianym materiale komórki raka w linii cięcia stwierdzono u blisko 17%

chorych w grupie I oraz u 25% w grupie II. U wszystkich chorych poszerzono

zakres resekcji, przy czym w grupie I u 2 chorych, natomiast w grupie II u 4

pacjentek stwierdzono DCIS w dociętym miąższu piersi, przy linii cięcia. Uwagę

zwraca fakt, że „dodatni” margines występował tylko u kobiet przed menopauzą,

co tłumaczyć można utrudnioną oceną rozmiarów raka w przedoperacyjnej

mammografii, z uwagi na gęstą, gruczołową budowę sutków. Nie

zaobserwowano jednak korelacji między budową histopatologiczną i ryzykiem

wystąpienia komórek nowotworu w linii cięcia.

67

W piśmiennictwie znaleźć można wiele krytycznych uwag na temat

utrudnienia leczenia z powodu nieścisłości w ocenie zarówno badań

obrazowych, jak i preparatów operacyjnych. O ile większość opisów wyników

mammograficznych ogranicza się do określenia „skupisko mikrozwapnień”,

bądź „rozsiane mikrozwapnienia” i podaje kwadrant piersi, w którym są one

zlokalizowane, o tyle w ocenie preparatów operacyjnych napotykamy na

trudności w ocenie rozległości raka oraz marginesów mikroskopowych.

U chorych po diagnostycznej biopsji stereotaktycznej ocena rozmiaru

usuniętego raka w postaci kilkumilimetrowych „wałeczków” tkankowych jest

niemożliwa, opiera się głównie na podaniu wymiarów nowotworu w

mammografii oraz ewentualnej ocenie w ilu fragmentach pobranego miąższu

widoczne są ogniska raka. Ponadto zbadanie rozległości pozostawionego raka

w okolicy loży po biopsji stereotaktyczej również nastręcza duże trudności, ze

względu obecność krwiaka. Wydaje się więc, że optymalnym postępowaniem w

celu precyzyjnego określenia rozległości raka jest otwarta biopsja chirurgiczna

miąższu sutka zawierającego mikrozwapnienia, po wcześniejszej lokalizacji pod

kontrolą mammografii, ze śródoperacyjnym badaniem radiologicznym preparatu

tkankowego, potwierdzającym radykalność zabiegu. Ponadto w celu oceny

radykalności operacji konieczne jest również kontrolne badanie

mammograficzne operowanej piersi, które w naszym ośrodku rutynowo

wykonywane jest trzy miesiące po zabiegu operacyjnym.

W wieloośrodkowym badaniu EORTC 10853 123 dotyczącym raka

przewodowego in situ, które prowadzono w 46 ośrodkach, w 32 krajach

europejskich w latach 1986-1996, stwierdzono częste przypadki nieprecyzyjnej

oceny mikroskopowej raka. Problemy te wynikały z wielu czynników, przede

wszystkim z długiego okresu trwania wieloośrodkowego badania, w trakcie

którego dynamicznie rozwijała się wiedza na temat DCIS, zmieniały się jego

klasyfikacje i schematy leczenia. Autorzy projektu podają, że wielkość

makroskopowa raka podana była w zaledwie w 28% przypadków, wielkość

mikroskopową usuniętego raka odnotowano natomiast w 17% wyników

histopatologicznych. Holland i wsp. 124 zwracają uwagę, że w przypadku

wyników, w których podano zarówno średnicę ogniska mikrozwapnień w

mammografii, jak i rozmiar usuniętego raka w preparacie, zauważono, że

68

rozmiar podany przez patologa był zwykle mniejszy niż rozmiar tej samej

zmiany opisanej przez radiologa. Do zupełnie odmiennych wniosków doszli

autorzy programu EORTC 10853, według których rozmiar zmiany opisanej w

mammografii był często mniejszy niż rozmiary ocenianego w preparacie

tkankowym raka przewodowego in situ. W badaniu EORTC 10853,

prowadzonym przed zaproponowaniem przez Silversteina i wsp. klasyfikacji

Van Nuys, większość preparatów operacyjnych oceniona była w taki właśnie

lakoniczny sposób, natomiast tylko 5% wyników zawierało ocenę marginesu w

milimetrach.

W omawianym materiale nie zaobserwowano istotnych braków lub

nieprecyzyjnych opisów badań radiologicznych i histopatologicznych.

Dokładność opisu i interpretacja wyników zarówno badań radiologicznych, jak i

patologicznych jest możliwa dzięki wypracowanym wspólnie schematom,

opartym na aktualnej wiedzy, w zespole składającym się z radiologa, chirurga i

patologa, specjalizujących się w problematyce raka piersi.

Teoretycznie rak przewodowy in situ, w związku z tym, że nie nacieka

błony podstawnej, nie daje przerzutów. W praktyce jednak u 1-2% chorych po

operacji z powodu DCIS rozwijają się przerzuty odległe. Tłumaczy się to w

następujący sposób: część pacjentów, zwłaszcza w grupie leczonej metodą

oszczędzającą, ma nieme radiologicznie i w związku z tym nie usunięte ogniska

raka in situ, które rozwijają się do formy inwazyjnej. Rozsiew nowotworowy

wynika również z powodu mogącego współistnieć z formą in situ raka

inwazyjnego 125. Według Morrow 126 u ponad jednej trzeciej chorych z

potwierdzonym w biopsji gruboigłowej rakiem przewodowym in situ, po zabiegu

operacyjnym stwierdza się w preparacie raka naciekającego.

W badaniu EORTC 10853 u 33% chorych z rakiem przewodowym in situ

wykonano pachową limfangiektomię. Sami autorzy doszli jednak do wniosku, że

tak wysoki odsetek rozległych zabiegów był bezzasadny i wynikał z tego, że u

ponad 90% chorych, którym usunięto węzły chłonne dołu pachowego,

wykonywano śródoperacyjne badanie histopatologiczne miąższu piersi. Wynik

podawany doraźnie przez patologa brzmiał „nowotwór złośliwy” i na jego

podstawie zdecydowano o wykonaniu limfangiektomii. W badaniu parafinowym

69

preparatu operacyjnego stwierdzano jednak wyłącznie raka in situ. Potwierdza

to również brak zasadności wykonywania doraźnego badania

histopatologicznego u chorych operowanych z powodu DCIS.

W piśmiennictwie spotkać można rozbieżne opinie na temat liczby

przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych u pacjentek operowanych z

powodu raka przewodowego in situ z potwierdzonym ogniskiem

mikronaciekania. Rozbieżność ta obejmuje szeroki zakres 0-20% 127, 128.

Według autorów najnowszej klasyfikacji guzów piersi wg WHO 66, różnice

pomiędzy liczbą węzłów chłonnych zajętych przez przerzuty u chorych z

potwierdzonym ogniskiem mikroinwazji, wynikają z dokładności oceny

preparatu histopatologicznego. Z punktu widzenia praktyki klinicznej istotne

wydają się obserwacje Tunon de Lara i wsp. 92. Stwierdzili oni bowiem, że ze

względu na wysokie ryzyko inwazji oraz przerzutów w przypadkach rozległego

oraz wieloogniskowego raka in situ wskazane jest wykonanie u tych chorych

biopsji węzła chłonnego wartowniczego. W omawianej pracy stwierdzono, że

ocena zaawansowania węzłowego jest uzasadniona w grupie chorych z

potwierdzoną mikroinwazją oraz w przypadkach z rozległym „czystym” rakiem

przewodowym in situ, gdyż wraz ze wzrostem rozmiarów raka rośnie ryzyko

mikroinwazji.

W omawianej pracy potwierdzono, że postacie raka przewodowego in

situ: zarówno „czysta” jak i z cechami mikroinwazji nie różnią się między sobą

istotnie pod względem budowy mikroskopowej. Mogą dawać różne objawy

kliniczne i radiologiczne, co uniemożliwia postawienie pewnego rozpoznania na

podstawie wyłącznie badań obrazowych. Z punktu widzenia klinicznego

niezwykle istotna okazuje się ocena czynników zwiększających ryzyko

mikroinwazji. Ma ona na celu wyselekcjonowanie grupy chorych z DCIS, u

których istnieje wysokie ryzyko transformacji w formę inwazyjną raka.

Stwierdzenie ognisk mikroinwazji u chorych z rakiem przewodowym in situ jest

ważne w celu podjęcia decyzji terapeutycznych i ma znaczenie rokownicze.

70

6. WNIOSKI

Z przeprowadzonej powyżej analizy można wyciągnąć następujące wnioski:

A. Pod względem budowy morfologicznej (podtypów histologicznych, obecności

martwicy oraz atypii jąder) obie postacie raka przewodowego in situ: „czysta” i

z mikroinwazją, nie różnią się między sobą w sposób istotny statystycznie. W

obu grupach, u chorych z rakiem przewodowym in situ o niskim stopniu

złośliwości częściej występują receptory steroidowe, natomiast ekspresję

receptora HER 2 częściej stwierdza się u chorych z rakiem o wysokim stopniu

złośliwości.

B. Budowa raka przewodowego in situ jest różna w zależności od wieku chorej.

U kobiet przed menopauzą częściej stwierdza się gorzej zróżnicowane formy

raka oraz mieszane podtypy histologiczne.

C. Najczęstszym mammograficznym objawem raka przewodowego in situ są

mikrozwapnienia. W badaniu ultrasonograficznym DCIS najczęściej

rozpoznawany jest jako lita zmiana ogniskowa, przy czym u większości

chorych z „czystą” postacią raka przewodowego in situ guz w obrazie USG ma

cechy zmiany łagodnej.

D. Zgodność wymiarów radiologiczno-patologicznych najczęściej stwierdza się u

chorych z „czystą” postacią DCIS. U większości chorych z mikroinwazją

mammografia zaniża rzeczywisty rozmiar nowotworu.

E. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia ognisk mikroinwazji w raku

przewodowym in situ jest ekspresja receptora HER 2.

Pozostałe czynniki zwiększające ryzyko mikroinwazji to: wiek chorej,

rozległość nowotworu, obecność mikrozwapnień, podtyp czopiasty raka,

obecność martwicy, wysoki stopień atypii jądrowej oraz brak ekspresji

receptorów steroidowych.

71

7. STRESZCZENIE

Rak przewodowy in situ charakteryzuje się szerokim spektrum cech

morfologicznych: różnymi podtypami budowy histologicznej, obecnością lub

brakiem martwicy, zróżnicowanym stopniem atypii jąder komórkowych, dużą

różnorodnością w ekspresji określonych białek, receptorów hormonalnych oraz

receptorów ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu. Ponadto może zawierać

ogniska mikronaciekania lub towarzyszyć rakowi inwazyjnemu. W praktyce

klinicznej różnorodna budowa raka przewodowego in situ przyczynia się do

trudności w rozpoznaniu, określeniu rozległości oraz leczeniu tego nowotworu.

Liczne badania poszerzyły wiedzę na temat DCIS, a pomimo to ciągle nie ma

jednolitych radiologicznych kryteriów wykrywania tego typu raka. Trudno

również prognozować, które pacjentki z potwierdzonym w badaniu

histopatologicznym rakiem przewodowym in situ mają potencjalnie bardziej

agresywny nowotwór, a zatem gorsze rokowanie.

Przedmiotem badań jest:

A. Ocena budowy morfologicznej raka przewodowego in situ w postaci

„czystej” i z mikroinwazją: podtypów histologicznych, obecności martwicy

komórkowej, stopnia atypii jądrowej, ekspresji receptorów estrogenowych i

progesteronowych oraz receptora HER 2.

B. Ocena zależności budowy morfologicznej raka przewodowego in situ od

wieku chorej.

C. Porównanie mammograficznych i ultrasonograficznych objawów raka

przewodowego in situ w postaci „czystej” i z mikroinwazją.

D. Porównanie korelacji między wymiarami raka przewodowego in situ w

mammografii i preparacie histologicznym.

E. Analiza czynników związanych z ryzykiem wystąpienia mikroinwazji w raku

przewodowym in situ.

Analizie retrospektywnej poddano 44 kobiety leczone operacyjnie z

powodu raka przewodowego in situ gruczołu piersiowego w I Katedrze Chirurgii

72

Ogólnej Uniwersytetu Jagiellońskiego, Collegium Medicum w Krakowie w

okresie: od stycznia 2002 do grudnia 2007. Kryterium włączenia do badania

stanowiła obecność raka przewodowego in situ w parafinowym badaniu

histopatologicznym preparatu operacyjnego.

U wszystkich analizowanych pacjentek, przed leczeniem operacyjnym,

przeprowadzono diagnostykę polegającą na badaniu przedmiotowym obu

sutków i okolic pachowych, mammografii w dwóch projekcjach (głowowo –

ogonowej i skośnej) oraz badaniu ultrasonograficznemu przy użyciu aparatu

Hitachi EUB 750 (głowica 7 MHz).

Chore poddano inwazyjnej diagnostyce, polegającej na wykonaniu biopsji

mammotomicznej wspomaganej systemem próżniowym, przy użyciu igły 11G,

pod kontrolą USG lub mammografii (biopsja stereotaktyczna) lub poprzez

otwartą biopsję chirurgiczną. Materiał tkankowy pobrany podczas biopsji

mammotomicznej, otwartej biopsji chirurgicznej oraz w trakcie leczenia

operacyjnego oceniano w Katedrze Patomorfologii UJ CM w Krakowie.

Preparaty utrwalono w roztworze formaliny, następnie barwiono hematoksyliną i

eozyną. Wykonano badania immunohistochemiczne w kierunku ekspresji

receptorów steroidowych (estrogenowych i progesteronowych) oraz receptora

HER 2. Po uzyskaniu potwierdzenia histopatologicznego raka przewodowego in

situ, chore leczono operacyjnie w I Katedrze Chirurgii Ogólnej w Krakowie.

Zakres leczenia operacyjnego ustalono w oparciu o Indeks Prognostyczny Van

Nuys.

Wszystkie chore operowane z powodu raka przewodowego in situ,

podzielono na dwie grupy, w zależności od wyniku badania histopatologicznego

preparatu operacyjnego:

- Grupa I – kobiety, u których w badaniu histopatologicznym stwierdzono raka

przewodowego in situ bez cech mikroinwazji;

- Grupa II - kobiety, u których w badaniu histopatologicznym rozpoznano raka

przewodowego in situ z cechami mikroinwazji.

W badaniu przyjęto definicję mikroinwazji, według której ognisko raka

naciekającego nie przekracza średnicy 2mm.

73

Szczegółowej analizie poddano dane dotyczące wieku zachorowania na DCIS,

lokalizacji raka oraz wyników badań: przedmiotowego oraz badań obrazowych

(mammografia i ultrasonografia). Przeanalizowano cechy budowy

morfologicznej nowotworu ocenione w badaniu histopatologicznym: typ

histologiczny, obecność martwicy, stopień atypii jądrowej oraz

immunohistochemicznym: ekspresję receptorów estrogenowych i

progesteronowych oraz receptora HER 2.

Na podstawie wyników mammografii oceniono występowanie i rozmieszczenie

mikrozwapnień oraz dystorsji utkania. Analizie poddano korelacje pomiędzy

obecnością mikrozwapnień i budową morfologiczną poszczególnych typów

histologicznych, obecnością martwicy komórkowej, stopniem atypii jądrowej,

ekspresją receptorów steroidowych oraz HER 2 raka przewodowego in situ w

obu analizowanych grupach.

Przeanalizowano również korelacje między wymiarami raka in situ określonymi

w mammografii, badaniu USG oraz w badaniu histopatologicznym, ze

szczególnym uwzględnieniem czynników morfologicznych raka wpływających

na różnice między wymiarami w poszczególnych badaniach.

Z przeprowadzonej powyżej analizy można wyciągnąć następujące wnioski:

A. Pod względem budowy morfologicznej (podtypów histologicznych,

obecności martwicy oraz atypii jąder) obie postacie raka przewodowego in situ:

„czysta” i z mikroinwazją, nie różnią się między sobą w sposób istotny

statystycznie. W obu grupach, u chorych z rakiem przewodowym in situ o

niskim stopniu złośliwości częściej występują receptory steroidowe, natomiast

ekspresję receptora HER 2 częściej stwierdza się u chorych z rakiem o

wysokim stopniu złośliwości.

B. Budowa raka przewodowego in situ jest różna w zależności od wieku

chorej. U kobiet przed menopauzą częściej stwierdza się gorzej zróżnicowane

formy raka oraz mieszane podtypy histologiczne.

C. Najczęstszym mammograficznym objawem raka przewodowego in situ są

mikrozwapnienia. W badaniu ultrasonograficznym DCIS najczęściej

rozpoznawany jest jako lita zmiana ogniskowa, przy czym u większości chorych

74

z „czystą” postacią raka przewodowego in situ guz w obrazie USG ma cechy

zmiany łagodnej.

D. Zgodność wymiarów radiologiczno-patologicznych najczęściej stwierdza się

u chorych z „czystą” postacią DCIS. U większości chorych z mikroinwazją

mammografia zaniża rzeczywisty rozmiar nowotworu.

E. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia ognisk mikroinwazji w raku

przewodowym in situ jest ekspresja receptora HER 2.

Pozostałe czynniki zwiększające ryzyko mikroinwazji to: wiek chorej, rozległość

nowotworu, obecność mikrozwapnień, podtyp czopiasty raka, obecność

martwicy, wysoki stopień atypii jądrowej oraz brak ekspresji receptorów

steroidowych.

75

ABSTRACT

Ductal carcinoma in situ is a heterogeneous neoplasm with a wide

spectrum of morfological features: various histological subtypes, presence or

lack of necrosis, nuclear grade, expression of molecular markers, hormonal

receptors end overexpression of HER 2. It can also have foci of microinvasion

or may be present along with invasive ductal carcinoma of the breast. In clinical

practice heterogeneous structure of DCIS causes diagnostic and therapeutic

difficulties. Many trials brought data on DCIS, although there are still no specific

criteria of DCIS radiological detection. Yet, prognosis of potential

aggressiveness of DCIS can not be based on already know histological features

of this type of cancer.

Aims of the study:

A. Evaluation of morphological features of DCIS with and without

microinvasion: histological subtypes, presence of necrosis, nuclear grade,

estrogen and progesterone receptors expression, overexpresion of HER 2.

B. Estimation of correlation between morphological DCIS features and age of

the patient.

C. Comparison between radiological symptoms (in mammography and

ultrasound examination) of DCIS with and without microinvasion.

D. Correlation between size of cancer measured in mammography and

histological specimen.

E. Analysis of microinvasion risk factors in ductal carcinoma in situ.

There was a retrospective analysis performed on 44 women operated on

for ductal carcinoma in situ of the breast between January 2002 and December

2007. Data was collected at the I Department of General Surgery (Jagiellonian

University, Collegium Medicum in Krakow). Main inclusion criteria was ductal

carcinoma in situ confirmed in histological examination of removed breast

tissue. Before operation all analyzed patients underwent clinical,

mammographic (in cranio-caludal and oblique projections) and ultrasound

(Hitachi EUB 750, probe 7 MHz) evaluation. All cancers were verified

preoperatively by either ultrasound or mammography guided vacuum-assisted

core biopsy (needle 11G) or by open surgical biopsy. Tissue specimens

76

obtained during biopsy were verified at the Department of Pathomorphology

(UJ CM in Krakow). Specimens were preserved in formalin solution and stained

with hematoxilin and eosin. Immunohistochemical evaluation of steroid

(estrogen, progesteron) and HER 2 receptors expression was performed.

All women with confirmed ductal carcinoma in situ were operated on at the I

Department of General Surgery in Krakow. In all cases extension of surgical

procedure was based on Van Nuys Prognostic Index.

.

Based on histological examination all patients were divided into two

groups:

- Group I – women with ductal carcinoma in situ without microinvasion;

- Group II - women with ductal carcinoma in situ with microinvasion .

Definition of microinvasion used in the study estimates diameter of invasion

equal or smaller than 2mm. Data on patients’ age at diagnosis, cancer location,

results of clinical and radiological examinations were analysed. Information on

cancer morphology (histological types, necrosis, nuclear grade) and

immunochemistry results on estrogen, progesteron and HER 2 receptors

expression was also analyzed.

Based on mammography results type and location of microcalcifications and

tissue distortion were analyzed. In the study correlation between mammography

results (presence of microcalcifications) and DCIS morphology was performed.

Analysis of correlations between cancer size measured in mammography,

ultrasound and histological examination was performed, including influence of

cancer morphological features on differences of DCIS size in particular

examinations.

Following conclusions were made based on the analyses:

F. There are no statistically significant differences between morphological

features (histological type, necrosis, nuclear grade) between DCIS with and

without microinvasion. In both groups with low nuclear grade DCIS expression

of steroid receptors was observed more often, although overexpression of

HER 2 receptors was more frequent in high grade DCIS.

77

G. Morphology of ductal carcinoma in situ depends on patients age. In pre-

menopausal women high grade DCIS and mixed histological types of cancer

are more frequent.

H. Microcalcification is the most common symptom of DCIS in mammography. In

the ultrasound examination DCIS is quite often diagnosed as a solid lesion (in

most patients with DCIS without microinvasion lesion looked benign).

I. In cases of DCIS without microinvasion sizes of cancer in radiological and

histological examinations were often corresponding. In most cases with

microinvasion size of cancer in mammography was smaller than in histological

examination.

J. HER 2 overexprassion is the most important risk factor of cancer invasion.

Remaining invasion risk factors are: patient age, cancer size, presence of

microcalcifications, comedo type, necrosis, high nuclear grade and lack of

steroid receptors.

78

8. RYCINY

Rycina 1. Drobne, polimorficzne mikrozwapnienia o z atartych kształtach.

Rycina 2. Podejrzane, nieregularne, gruboziarniste mikrozwapnienia.

79

Rycina 3. Drobne, ró żnokształtne mikrozwapnienia, uło żene segmentarnie i linijnie.

Rycina 4. Ró żnokształtne oraz linijne mikrozwapnienia wypełniaj ące światło przewodu.

80

Rycina 5. Rak przewodowy in situ, typ mikrobrodawko waty.

Rycina 6. Rak przewodowy in situ, typ sitowaty.

81

Rycina 7. Rak przewodowy in situ, typ brodawkowaty.

Rycina 8. Rak przewodowy in situ, typ lity z martwi cą.

82

9. SPIS TABEL, WYKRESÓW I RYCIN

Tabela 1. Klasyfikacja wewnątrzprzewodowych nienaciekających zmian rozrostowych wg WHO z 2003 roku................................................................... 6 Tabela 2. Klasyfikacja wewnątrzprzewodowych zmian rozrostowych gruczołu piersiowego. ...................................................................................................... 8 Tabela 3. Cechy budowy morfologicznej poszczególnych typów raka przewodowego in situ. .................................................................................... 14 Tabela 4. Indeks Prognostyczny Nottingham. ................................................ 20 Tabela 5. Indeks Prognostyczny Van Nuys. .................................................... 21 Tabela 6. Ocena kształtu mikrozwapnień wg Le Gal. ..................................... 24 Tabela 7. Charakterystyka mikrozwapnień wg Le Gal. .................................... 41 Tabela 8. Ocena zmian w obrazie mammograficznym wg BI-RADS. .............. 41 Tabela 9. Typy histologiczne raka w obu grupach........................................... 43 Tabela 10. Obecność martwicy w zależności od stopnia atypii jądrowej. ........ 45 Tabela 11. Wyniki badania imunnohistochemicznego w obu grupach............. 45 Tabela 12. Ekspresja receptorów ER i PR oraz HER 2 w zależności od stopnia atypii jądrowej. ................................................................................................. 46 Tabela 13. Indeks Prognostyczny Van Nuys u chorych z „czystą” postacią raka przewodowego in situ. ..................................................................................... 48 Tabela 14. Wymiary raka przewodowego in situ w preparacie histopatologicznym. ......................................................................................... 49 Tabela 15. Porównanie wymiarów zmian w obrazie mammograficznym i ultrasonograficznym w zależności od wieku chorej. ........................................ 57 Tabela 16. Czynniki ryzyka mikroinwazji. ........................................................ 58 Tabela 17. Ryzyko mikroinwazji w zależności od średnicy raka przewodowego in situ. .............................................................................................................. 59

Wykres 1. Stan hormonalny chorych w analizowanych grupach. 38 Wykres 2. Wyniki badania fizykalnego sutków u chorych w obu grupach. 39 Wykres 3. Występowanie mikrozwapnień i zacienienia w obrazie mammograficznym u chorych w obu grupach. 40 Wykres 4. Rozmieszczenie mikrozwapnień w badaniu mammograficznym u chorych w obu grupach. 40 Wykres 5. Charakterystyka zmian uwidocznionych w badaniu USG. 42 Wykres 6. Obecność martwicy. 44 Wykres 7. Stopień atypii jądrowej. 44 Wykres 8. Metody leczenia chirurgicznego. 49 Wykres 9. Leczenie napromienianiem w obu grupach chorych. 51 Wykres 10. Leczenie systemowe (hormonoterapia i chemioterapia) w obu grupach chorych. 52 Wykres 11. Wymiary nowotworu w badaniu mammograficznym oraz histopatologicznym. 53 Wykres 12. Wymiary nowotworu w badaniu ultrasonograficznym i histopatologicznym. 54

83

Wykres 13. Porównanie wymiarów nowotworu w badaniu mammograficznym i histopatologicznym w zależności od obecności mikrozwapnień. 55 Wykres 14. Porównanie wymiarów nowotworu w badaniu mammograficznym i histopatologicznym w zależności od obecności zacienienia w mammografii. 55 Wykres 15. Porównanie wymiarów nowotworu w badaniu mammograficznym i histopatologicznym w zależności od obecności mikrozwapnień i zacienienia w mammografii. 56

Rycina 1. Drobne, polimorficzne mikrozwapnienia o zatartych kształtach......... 78 Rycina 2. Podejrzane, nieregularne, gruboziarniste mikrozwapnienia. .............. 78 Rycina 3. Drobne, różnokształtne mikrozwapnienia, ułożene segmentarnie i linijnie............................................................................................................................. 79 Rycina 4. Różnokształtne oraz linijne mikrozwapnienia wypełniające światło przewodu. ..................................................................................................................... 79 Rycina 5. Rak przewodowy in situ, typ mikrobrodawkowaty. ............................... 80 Rycina 6. Rak przewodowy in situ, typ sitowaty. .................................................... 80 Rycina 7. Rak przewodowy in situ, typ brodawkowaty.......................................... 81 Rycina 8. Rak przewodowy in situ, typ lity z martwicą. ......................................... 81

84

10. ANEKS

Aneks A. Charakterystyka chorych. ................................................................. 85 Aneks B. Wyniki badania ultrasonograficznego............................................... 86 Aneks C. Zastosowane metody leczenia miejscowego i systemowego........... 87 Aneks D. Wyniki badania histologicznego i immunohistochemicznego. .......... 88 Aneks E. Budowa morfologiczna raka przewodowego in situ oraz raka in situ z cechami mikroinwazji w zależności od stanu hormonalnego. .......................... 89 Aneks F. Zależność obrazu mammograficznego od budowy morfologicznej... 90 Aneks G. Zależność obrazu ultrasonograficznego od budowy morfologicznej. 91 Aneks H. Porównanie wymiarów zmian nowotworowych w mammografii i USG.......................................................................................................................... 92 Aneks I. Zależność wymiarów zmiany w mammografii i w............................... 93

85

ANEKS A. CHARAKTERYSTYKA CHORYCH .

GRUPA I n=24

GRUPA II n=20

n % n % P WIEK CHORYCH przed menopauzą 11 54,83 14 70

po menopauzie 13 45,17 6 30

NS

średnia wieku (lata) 56

48,05

zakres wieku (lata) 39-79

24-69

LOKALIZACJA RAKA pierś prawa 14 58,33 9 45

pierś lewa 10 41,67 11 65 NS

LOKALIZACJA RAKA kwadrant górny zewnętrzny 18 75 9 45 NS

kwadrant górny wewnętrzny 3 12,5 7 35 NS

kwadrant dolny zewnętrzny 1 4,16 0 0 NS

kwadrant dolny wewnętrzny 1 4,16 0 0 NS

dwa kwadranty 1 4,16 1 5 NS

cała pierś 0 0 1 5 NS

centralnie 0 0 2 10 NS BADANIE FIZYKALNE brak badalnych patologii 18 75 13 65

badalny guz 6 25 7 35 NS

86

ANEKS B. WYNIKI BADANIA ULTRASONOGRAFICZNEGO .

GRUPA I n=24

GRUPA II n=20

n % n % P

ZMIANA OGNISKOWA W USG

obecna 11 45,83 14 70

brak 13 54,17 6 30 NS

CHARAKTERYSTYKA ZMIAN W USG

Torbiel 1 9,09 4 28,58 NS

Lita zmiana niepodejrzana 7 63,63 5 35,71 NS

Lita zmiana podejrzana 3 27,27 5 35,71 NS

87

ANEKS C. ZASTOSOWANE METODY LECZENIA MIEJSCOWEGO I SYSTEMOWEGO .

GRUPA I

n=24 GRUPA II

n=20

n % n %

LECZENIE MIEJSCOWE CHIRURGICZNE

Miejscowe wycięcie 15 62,5 1 5 Prosta mastektomia 4 16,67 1 5

Mastektomia s.Maddena 4 16,67 10 50 Leczenie oszczędzające 1 4,16 8 40

RADIOTERAPIA Pooperacyjna 10 41,66 6 30

Śródoperacyjna + Pooperacyjna 0 0 3 15

Bez radioterapii 14 58,33 11 55

LECZENIE SYSTEMOWE

HORMONOTERAPIA

tak 8 33,33 10 50 nie 16 66,67 10 50

CHEMIOTERAPIA tak 0 0 8 40 nie 24 100 12 60

88

ANEKS D. WYNIKI BADANIA HISTOLOGICZNEGO I IMMUNOHISTOCHEMICZNEGO .

GRUPA I n=24

GRUPA II n=20

n % n % P

TYP HISTOLOGICZNY typ czopiasty 6 25 3 15

typ nie-czopiasty 18 75 17 85 NS

mieszany 7 29,17 2 10 NS

lity 11 45,83 7 35 NS sitowaty 15 62,5 11 55 NS

brodawkowaty 5 20,83 3 15 NS

OBECNOŚĆ MARTWICY obecna 17 70,83 9 45

brak 7 29,17 11 55 NS

STOPIEŃ ATYPII JĄDROWEJ niski 11 45,83 10 50 NS

pośredni 0 0 2 10 NS wysoki 12 50 8 40 NS

brak danych 1 4,17 0 0 NS EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH

ER + 16 66,67 12 60 ER - 7 29,17 8 40

brak danych 1 4,16 0 0 NS

PR + 14 58,33 11 55 PR - 9 37,5 9 45

brak danych 1 4,17 0 0 NS

EKSPRESJA RECEPTORA HER 2

0 5 20,83 0 0 NS 1+ 5 20,83 5 25 NS 2+ 5 20,83 6 30 NS 3+ 8 33,33 9 45 NS

brak danych 1 4,18 0 0 NS

89

ANEKS E. BUDOWA MORFOLOGICZNA RAKA PRZEWODOWEGO IN SITU ORAZ RAKA I N SITU Z CECHAMI MIKROINWAZJI W ZALE ŻNOŚCI OD STANU HORMONALNEGO .

PRZED MENOPAUZĄ PO MENOPAUZIE

Grupa I n=11 % Grupa II

n=14 % P Grupa I n=13 % Grupa II

n=6 % P

TYP HISTOLOGICZNY typ czopiasty 4 36,36 3 21,43 2 15,38 0 0

typ nie-czopiasty 7 63,64 11 78,57 NS

11 84,62 6 100 NS

mieszany 6 54,54 1 7,14 0,02 1 7,69 1 16,66 NS

lity 8 72,72 5 35,71 NS 3 23,07 2 33,32 NS

sitowaty 8 72,72 7 50 NS 7 53,84 4 66,64 NS

brodawkowaty 2 18,18 3 21,43 NS 3 23,07 0 0 NS

apokrynowy 0 0 0 0 NS 0 0 1 16,66 NS

OBECNOŚĆ MARTWICY obecna 8 72,72 5 35,71 9 69,23 4 66,64

brak 3 27,28 9 64,28 NS

4 30,77 2 33,32 NS

STOPIEŃ ATYPII JĄDROWEJ niski 6 54,54 6 42,86 6 46,14 2 33,32 NS

pośredni 0 0 1 7,14 0 0 1 16,66 NS

wysoki 5 45,45 7 50

NS

7 53,84 3 50 NS EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH

ER + 7 63,64 9 64,28 9 69,23 3 50

ER - 3 27,28 5 35,71 4 30,77 0 0

brak danych 1 9,09 0 0

NS

0 0 3 50

NS

PR + 6 54,54 9 64,28 8 61,54 2 33,32

PR - 4 36,36 5 35,71 5 38,46 0 0

brak danych 1 9,09 0 0

NS

0 0 4 66,64

NS

EKSPRESJA RECEPTORA HER 2 0 2 18,18 0 0 3 23,07 0 0

1+ 1 9,09 4 28,57 4 30,77 1 16,66

2+ 4 36,36 4 28,57 1 7,69 2 33,32 3+ 3 27,28 6 42,86 5 38,46 3 50

brak danych 1 9,09 0 0

NS

0 0 0 0

NS

90

ANEKS F. ZALEŻNOŚĆ OBRAZU MAMMOGRAFICZNEGO OD BUDOWY MORFOLOGICZNEJ .

MIKROZWAPNIENIA ZACIENIENIE

GRUPA I

n=20 GRUPA II

n=16 GRUPA I n=8

GRUPA II n=9

n % n % P n % n % P TYP HISTOPATOLOGICZNY

typ czopiasty 6 30 2 12,5 2 25 2 22,22 typ nie-czopiasty 14 70 14 87,5

NS 6 75 7 77,78

NS

mieszany 7 35 2 12,5 1 12,5 0 0

lity 10 50 6 37,5 3 37,5 3 33,33 sitowaty 13 65 10 62,5 4 50 3 33,33

brodawkowaty 4 20 1 6,25 1 12,5 3 33,33 apokrynowy 0 0 1 6,25

NS

0 0 0 0

NS

MARTWICA obecna 15 75 8 50 5 62,5 3 33,33

brak 5 25 8 50 NS

3 37,5 6 66,66 NS

STOPIEŃ ATYPII JĄDROWEJ niski 10 50 9 56,25 4 50 6 66,66

pośredni 0 0 1 6,25 0 0 1 11,11 wysoki 10 50 6 37,5

NS 4 50 2 22,22

NS

EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH ER + 12 60 9 56,25 7 87,5 5 55,55 ER - 7 35 7 43,75 1 12,5 4 44,45

brak danych 1 5 0 0 NS

0 0 0 0 NS

PR + 11 55 9 56,25 7 87,5 5 55,55 PR - 8 40 7 43,75 1 12,5 4 44,45

brak danych 1 5 0 0 NS

0 NS

EKSPRESJA RECEPTORA HER 2 0 4 20 0 0 1 12,5 0 0

1+ 3 15 3 18,75 2 25 3 33,33 2+ 5 25 6 37,5 3 37,5 2 22,22 3+ 7 35 7 43,75 2 25 4 44,44

brak danych 1 5 0 0

NS

0 0 0 0

NS

91

ANEKS G. ZALEŻNOŚĆ OBRAZU ULTRASONOGRAFICZNEGO OD BUDOWY MORFOLOGICZNEJ .

ZMIANA ŁAGODNA ZMIANA PODEJRZANA

GRUPA I

n=8 GRUPA II

n=8 GRUPA I

n=3 GRUPA II

n=5

n % n % P n % n % P TYP HISTOPATOLOGICZNY

typ czopiasty 0 0 2 25 1 33,3 0 0 typ nie-czopiasty 8 100 6 75

NS 2 66,7 5 100

NS

mieszany 2 25 0 0 NS 0 0 0 0 NS

lity 2 25 4 50 NS 2 66,7 0 0 NS sitowaty 7 87,5 2 25 0,04 0 0 3 60 NS

brodawkowaty 1 12,5 2 25 NS 1 33,3 1 20 NS apokrynowy 0 0 0 0 NS 0 0 1 20 NS

OBECNOŚĆ MARTWICY obecna 4 50 3 37,5 3 100 4 80

brak 4 50 5 62,5 NS

0 0 1 20 NS

STOPIEŃ ATYPII JĄDROWEJ niski 4 50 4 50 NS 3 100 1 20

pośredni 0 0 1 12,5 NS 0 0 0 0 wysoki 4 50 3 37,5 NS 0 0 4 80

NS

EKSPRESJA RECEPTORÓW STEROIDOWYCH ER+ 6 75 6 75 NS 2 66,7 1 20 ER - 1 12,5 2 25 NS 1 33,3 4 80

NS

brak danych 1 12,5 0 0 NS 0 0 0 0 NS

PR + 6 75 5 62,5 NS 1 33,3 2 40 PR - 1 12,5 3 37,5 NS 2 66,7 3 60

NS

brak danych 1 12,5 0 0 NS 0 0 0 0 NS EKSPRESJA RECEPTORA HER 2

0 2 25 0 0 NS 1 33,3 0 0 NS 1+ 2 25 2 25 NS 0 0 2 40 NS 2+ 2 25 3 37,5 NS 1 33,3 0 0 NS 3+ 1 12,5 3 37,5 NS 1 33,3 3 60 NS

brak danych 1 12,5 0 0 NS 0 0 0 0 NS

92

ANEKS H. PORÓWNANIE WYMIARÓW ZMIAN NOWOTWOROWYCH W MAMMOGRAFII I USG.

PORÓWNANIE WYMIARÓW ZMIAN NOWOTWOROWYCH

GRUPA I

n=24 GRUPA II

n=20

n % n % P

MAMMOGRAFIA

zmiana niewidoczna w mammografii 1 4,16 0 0

zmiana widoczna w mammografii średnica raka

23 95,84 20 100 NS

badanie obrazowe > badanie hist-pat 3 13,04 4 20 NS badanie obrazowe = badanie hist-pat 19 82,61 8 40 0,01 badanie obrazowe < badanie hist-pat 1 4,35 8 40 0,0001

ULTRASONOGRAFIA

zmiana niewidoczna w ultrasonografii 14 58,33 9 45

zmiana widoczna w ultrasonografii średnica raka

10 41,67 11 55 NS

badanie obrazowe > badanie hist-pat 3 30 0 0 NS badanie obrazowe = badanie hist-pat 5 50 4 36,36 NS badanie obrazowe < badanie hist-pat 2 20 7 63,63 NS

93

ANEKS I. ZALEŻNOŚĆ WYMIARÓW ZMIANY W MAMMOGRAFII I W BADANIU HISTOPATOLOGICZNYM OD OBECNO ŚCI MIKROZWAPNIEŃ ORAZ ZACIENIENIA W MAMMOGRAFII .

MIKROZWAPNIENIA ZACIENIENIE

średnica zmiany Grupa I n=20 % Grupa II

n=16 % P Grupa I n=8 % Grupa II

n=9 % P

mmg>hist-pat 2 10 4 25 NS 1 12,5 2 22,22 NS

mmg=hist-pat 17 85 7 43,75 0,01 7 87,5 3 33,33 0,05

mmg<hist-pat 1 5 5 31,25 NS 0 0 4 44,45 NS

MIKROZWAPNIENIA + ZACIENIENIE

średnica zmiany Grupa I n=5 % Grupa II

n=5 % P

mmg>hist-pat 0 0 2 40

mmg=hist-pat 5 100 2 40

mmg<hist-pat 0 0 1 20

NS

94

11. PIŚMIENNICTWO

1 MacCarty W.C. Carcinoma of the breast. Transact South Surg Gynecol Assoc 1911;23:262-270. 2 Haagensen C.D. Diseases of the breast 2nd ed. WB Saunders, London. 1971:586-590. 3 Broders A.C. Carcinoma in situ contrasted with benign penetrating epithelium. JAMA 1932;99:1670-1674. 4 Tavassoli FA, Norris HJ. A comparison of the results of long-term follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast. Cancer 1990;65:518-29. 5 Page DL, Dupont WD, Rogers LW i wsp. Atypical hyperplastic lesions of the female breast: a long-term follow-up study. Cancer 1985;55:2698-708. 6 Rosai J.: Borderline epithelial lesions of the breast. Am J Surg Pathol 1991;15:209-21 7 Bloodgood JC. Cancer of the breast: figures which show that education can increase the number of cures. JAMA 1916;66:552-3. 8 Winchester DJ, Bernstein JR, Jeske JM i wsp.Upstaging of atypical ductal hyperplasia after vacuum-assisted 11-gauge stereotactic core needle biopsy. Arch Surg 2003;138:619-22. 9 Singletary SE. Rating the risk factors for breast cancer.Ann Surg 2003;237:474-82. 10 Stratton M.R., Collins N., Lakhani S.R., Sloane J.P. Loss of heterozygosity in ductal carcinoma in situ of the breast. J Pathol 1995;175:195-201. 11 Slater M, Danieletto S, Pooley M i wsp.: Differentiation between cancerous and normal hyperplastic lobules in breast lesions. Breast Cancer Res Treat 2004;83:1-10. 12 Jacobs TW, Connolly JL, Schnitt SJ.: Nonmalignant lesions in breast core needle biopsies: to excise or not to excise? Am J Surg Path 2002;26:1095-110. 13 http://epid.coi.waw.pl 14 Rosner D., Bedwani R.N., Vana J., Baker H.W., Murphy G.P. Non-invasive breast carcinoma: results of a national survey by the American College of Surgeons. Ann Surg 1980;192:139-147. 15 Ernster V.L., Barclay J., Kerlikowske K., Grady D., Henderson C. Incidence of and treatment for ductal carcinoma in situ of the breast. Jama 1996;275:913-918. 16 Erbas B., Provenzano E., Armes J., Gertig D. The natural history of ductal carcinoma in situ of the breast : a review. Breast Cancer Research and Treatment 2006;97:135-144. 17 Jemal A., Murray T., Ward E, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2005;55:10-30. 18 Gertig D.M., Stillman I.E., Byrne C., Spiegelman D., Schnitt S.J., Connolly J.L., Colditz G.A., Hunter D.J. Association of age and reproductive factors with benign tissue composition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999;8:873-879. 19 Erbas B., Amos A., Kavanagh A., Fletcher A., Gertig D.M.Incidence of invasive breast cancer and ductal carcinoma in situ in a screening program by age: should older women continue screening? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(10):1569-1573.

95

20 Ernster V.L., Barclay J., Kerlikowske K., Wilkie H., Ballard-Barbash R. Mortality among women with ductal carcinoma in situ of the breast in the population-based surveillance, epidemiology and end results program. Arch Intern Med 2000;160:953-958. 21 Nielsen M., Jensen J., Andersen J. Precancerous and cancerous breast lesions during lifetime and at autopsy. A study of 83 women. Cancer 1984;54:612-615. 22 Alpers C.E., Wellings S.R. The prevalence of carcinoma in situ in normal and cancer-associated breasts. Hum Pathol 1985;16:796-807. 23 Nielsen M., Thomsen J.L., Primdahl S., Dyreborg U., Anderse J.A. Breast cancer and atypia among young and middle-age women: a study of 110 medicolegal autopsies. Br J Cancer 1987;56:814-819. 24 Bhatnal P.S., Brown R.W., Lesueur G.C., Russell I.S. Frequency of benign and malignant breast lesions in 207 consecutive autopsies in Australian women. Br J Cancer 1985;51:271-278. 25 Welch H.G., Black W.C. Using autopsy seres to estimate the disease “reservoir” for ductal carcinoma in situ of the breast: how much more breast cancer can we find? Ann Intern Med 1997;127:1023-1028. 26 Erbas B., Provenzano E., Armes J., Gertig D. The natural history of ductal carcinoma in situ of the breast : a review. Breast Cancer Research and Treatment 2006;97:135-144. 27 Armes J.E., Egan A.J., Southey M.C, Dite G.S., McCredie M.R., Giles G.G., Hopper J.L., Venter D.J.The histologic phenotypes of breast carcinoma occurring before 40 years in women with and without BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study. Cancer 1998;83:2335-2345. 28 Buerger H., Otterbach F., Simon R., Schafer K.L., Poremba C., Diallo R., Brinkschmidt C., Dockhorn-Dworniczak B., Boecker W. Different genetic pathways in the evolution of invasive breast cancer are associated with distinct morphological subtypes. J Pathol 1999;189: 521-526. 29 Aubele M., Cummings M., Walsch A., Zitzelsberger H., Nahrig J., Hofler H., Werner M. Heterogenous chromosomal aberrations in intraductal breast lesions adjacent to invasive carcinoma. Anal Cell Pathol 2000;20-17-24. 30 Frykberg E.R., Bland K.I. Overview of the biology and management of ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 1994;74:350-361. 31 Boyages J., Delaney G., Taylor R. Predictors of local recurrence after treatment of ductal carcinoma in situ: a meta-analysis. Cancer 1999;85:616-628. 32 Franks S.J., Byrne H.M., King J.R., Underwood J.C., Lewis C.E. Modelling the early growth of ductal carcinoma in situ of the breast. J Math Biol 2003;47:424-452. 33 Kopans D.B., Rafferty E., Georgian-Smith D., Yeh E., D’Alessandro H., Moore R., Hughes K., Halpern E. A simple model of breast carcinoma growth may provide explanations for observations of apparently complex phenomena. Cancer 2003;97:2951-2959. 34 Atkinson E., Bartoszynski R., Brown B.W., Thompsn J.R. On estimating the growth function of tumors. Mathematical Biosci 1983;97:145-166. 35 Schulze-Garg C., Lohler J., Gocht A., Deppert W.A. Transgenic mouse model for the ductal carcinoma in situ (DCIS) of the mammary gland. Oncogene 2000;19:1028-1037. 36 Miller F.R., Santner S.J., Tait L., Dawson P.J. MCF10DCIS.com xenograft model of human comedo ductal carcinoma in situ. J Natl Cancer Inst 2000;92:1185-1186.

96

37 Vicini F.A., Kestin L.L., Goldstein N.S., Chen P.Y., Pettinga J., Frazier R.C., Martinez A.A. Impact of young age on outcome in patients with ductal carcinoma in situ treated with breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2000;18:296-306. 38 Lambe M., Hsieh C.C., Tsaih S.W., Ekbom A., Trichopoulos D., Adami H.O. Parity, age at first birth and the risk of carcinoma in situ of the breast. Int J Cancer 1998;77:330-332. 39 Henrich J.B., Kornguth P.J., Viscoli C.M., Horwitz R.I. Postmenopausal estrogen use and invasive versus in situ breast cancer risk. J Clin Epidemiol 1998;51:1277-1283. 40 Gapstur S.M., Morrow M., Sellers T.A. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer with a favorable histology: results of the Iowa Women’s Health Study. Jama 1999;281:2091-2097. 41 Trentham-Dietz A., Newcomb P.A., Storer B.E., Remington P.L. Risk factors for carcinoma in situ of the breast. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:697-703. 42 Colditz G.A., Hankinson S.E., Hunter D.J., Willett W.C., Manson J.E., Stampfer M.J., Hennekens C., Rosner B., Speizer F.E. The use of estrogens and progestin and the risk of breast cancer in post-menopausal women. N Engl J Med 1995;332:1589-1593. 43 Longnecker M.P., Bernstein L., Paganini-Hill A., Enger S.M., Ross R.K. Risk factors for in situ breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5:961-965. 44 Schairer C., Byrne C., Kryl P.M., Brinton L.A., Sturgeon S.R., Hoover R.N. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and risk of breast cancer. Cancer Causes Control 1994;5:491-500. 45 Kauff N.D., Brogi E., Scheuer L., Pathak D.R., Bergen P.I., Hadis C.A., Offit K., Robson M.E. Epithelial lesions in prophylactic mastectomy speciemens from women with BRCA mutations. Cancer 2003;97:1601-1608. 46 Claus E.B., Stowe M., Carter D. Breast carcinoma in situ: risk factors and screening patterns. J Natl Cancer Inst 2001;93:1811-1817. 47 Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L.M., Beex L.V., Kiemeney L.A., Ligtenberg M.J., Massuger L.F., Boetes C., Manders P., Brenner H.G. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:41-45. 48 Tavassoli F.A. Ductal carcinoma in situ: introduction of the concept of ductal intraepithelial neoplasia. Mod Pathol 1998;11:140-154. 49 Boecker W. Preneoplasia of the Breast. Elsevier. 2006. 50 Altintas S., Lamein K., Huizing M.T., Braems G., Asjoe F., Hellemans H., Van Marck E., Wyler J., Prast M., Van den Broecke R., Vermorken J.B., Tjalman W.A. Prognostic Significance of Oncogenic Markers in Ductal Carcinoma In Situ of the Breast: A Clinicopathologic Study. The Breast Journal 2009;15 (2):120-132.

51 Poller D.N., Roberts E.C, Bell J.A., Elston C.W., Blamey R.W., Ellis I.O.p53 protein expression in mammary ductal carcinoma in situ: relationship to immunohistochemical expression of estrogen receptor and c-erbB-2 protein. Hum Pathol 1993;24:463-468. 52 Bobrow L.G., Happerfield L.C., Gregory W.M., Springall R.D., Millis R.R. The classification of ductal carcinoma in situ and its association with biological markers. Semin Diagn Pathol 1994;1:199-207.

97

53 Rudas M., Neumayer R., Gnant M.F., Mittelbock M., Jakesz R. A p53 protein expression, cell proliferation and steroid hormone receptors in ductal and lobular in situ carcinomas of the breast. Eur J Cancer 1997;33:39-44. 54 Albonico G., Querzoli P., Ferretti S., Rinaldi R., Nenci I. Biological profile of in situ breast cancer investigated by immunohistochemical technique. Cancer Detect Prev 1998; 22:313-318. 55 Buerger H., Otterbach F., Simon R., Poremba C., Diallo R., Decker T., Riethdorf L., Brinkschmidt C., Dockhhorn-Dworniczak B., Boecker W. Comparative genomic hybridization of ductal carcinoma in situ of the breast-evidence of multiple genetic pathways. J Pathol 1999;187:396-402. 56 Vos C.B., Haar N.T., Rosenberg C., Peterse J.L., Cleton-Jansen A.M., Conelisse C.J, van de Vijver M.J. Genetic alternations on chromosome 16 and 17 are important features of ductal carcinoma in situ of the breast and are associated with histologic type. Br J Cancer 1999;81:1410-1418. 57 Liu E., Thor A., He M., Barcos M., Ljung B.M., Benz C. The HER2 (c-erbB-2) oncogene is frequently amplified in in situ carcinomas of the breast. Oncogene 1992;7:1027-1032. 58 Poller D.N., Roberts E.C., Bell J.A., Elston C.W., Blamey R.W., Ellis I.O. P53 protein expression in mammary ductal carcinoma in situ: relationship to immunohistochemical expression of estrogen receptor and c-erbB-2 protein. Hum Pathol 1993;24:463-468. 59 Bur M.E., Zimarowski M.J., Schnitt S.J., Baker S., Lew R. Estrogen receptor immunohistochemistry in carcinoma in situ of the breast. Cancer 1992;69:1174-81.

60 Roses R.E., Paulson E.C., Sharma A., Schueller J.E., Nisenbaum H., Weinstein S., Fox K.R., Zhang P.J., Czerniecki B.J. HER-2/neu overexpression as a predictor for the transition from in situ to invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(5):1386-9.

61 Barsky S.H., Togo S., Garbisa S., et al. Type IV collagenase immunoreactivity in invasive breast carcinoma. Lancet 1983;1:296-297. 62 Lester S.C., Connolly J.L., Amin M.B. College o American Pathologist Protocol for the Reporting of Ductal Carcinoma In Situ. Arch Pathol Lab Med., 2009;13-25. 63 National Co-ordinating Group for Breast Screening Pathology. Pathology Reporting in: Breast Screening Pathology, 1995, 2nd ed. NHSBSP Publications. 64 Patchefsky A.S., Schwartz G.F., Finelstein S.D. et al. Heterogenity of intraductal carcinoma of the breast. Cancer 1989;63:731-741. 65 Silverstein M.J., Cohlan B.F., Gierson E.D., et al. Duct carcinoma in situ : 227 cases without microinvasion. Eur J Cancer 1992:28:630-634. 66 Tavassoli F.A. (ed.) World Health Organization Classification of Tumours. Microinvasive carcinoma in Pahtology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, 2003, Lyon. 67 Lennington W.J., Jensen R.A., Dalton L.W., Page D.L. Ductal carcinoma in situ of the breast. Heterogeneity of individual lesions. Cancer 1994;73:118. 68 Quinn C.M., Ostrowski J.L., Parkin G.J.S., Horgan K., Benson E.A. Ductal carcinoma in situ of the breast: the clinical significance of histological classification. Histopathology 1997;30:113. 69 Rosen P.P., Senie R. Schottenfeld D., et al. Noninvasive breast carcinoma: frequency of unsuspected invasion and implication for treatment. Ann Surg 1979;189:98-103.

98

70 Gump F.E., Jicha D.L., Ozello L. Ductal carcinoma in situ (DCIS): a revised concept. Surgery 1987;102:790-795. 71 Andersen J.A., Nielsen M., Blichert-Toft M. The growth pattern of in situ carcinoma in the female breast. Acta Oncol 1988;27:739-743. 72 Holland R., Peterse J.L., Milis R.R., et al. Ductal carcinoma a in situ : a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 1994;11:167-180. 73 Elston C.W., Ellis I.O.: Pathological prognostic factors in breast cancer. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991;19:403-410. 74 Poller D.N., Silverstein M.J., Galea M., et al. Ductal Carcinoma in-Situ of the Breast: A Proposal for a New Simplified Histological Classification Association Between Cellular Proliferation and c-erbB2 Protein Expression. Mod Pathol 1994;7:257-62.

75 Silverstein M.J., Poller D.N. Prognostic classification of breast ductal carcinoma-in-situ. Lancet 1995;345:1154-1158. 76 Tisikitis V.L., Chung M.A. Biology of ductal carcinoma in situ classification based on biologic potential. Am J Clin Oncol 2006;29:305-310. 77 Dziukowa J., Wesołowska E. (red.) Mammografia w diagnostyce raka sutka. MediPage, 2006, Warszawa 78 Egan R.L., McSweeney M.B., Sewell C.W. Intrammamary calcifications wihout an associated mass in benign and malignant diseases. Radiology. 1980; 137:1-7.

79 Mammografia w diagnostyce raka sutka. Dziukowa J., Wesołowska E. Medipage, Warszawa 2006, wyd. 2. 80 Ross B.A., Kieda D.M.,Jackman R.J., Nowels K.W. Milko f Calcium in the Breast: Appearance on Prone Stereotactic Imaging. Breast J 2001; 7(1): 53-55. 81 Kelcz F., Santyr G. Badolinium-enhanced breast MRI. Crit Rev Diagn Imaging 1995;36:287-338. 82 Ore S.G. High resolution MR imaging for the detection, diagnosis and Stasing of breast cancer. RadioGrapics 1998;18:903-912.

83 Ishii M., Kimijima I., Suzuki M. Invasive and non-invasive breast cancer can be distinguished from normal mammary gland or Benin breast tumor by apparent diffusion coefficient in magnetic resonance imaging. The 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec.10-14, 2008 [abstract 4011].

84 Orel S. Who should have breast magnetic resonance imaging evaluation? Journal of Clinical Oncology 2008;26:703-711. 85 Leifland K., Lundquist H., Mare K. Pre-operative simultaneous stereotactic core biosy and fine-needle aspiration biosy in the diagnosing of invasive lobulare breast carcinoma. Acta Radiol 2000;41(1):57-60. 86 Silverman J.F., Masood S., Ducatman B.S., Wang H.H., Sneige N. Can fine needle aspiration biosy separate atyical hyperplasia, carcinoma in situ, and invasive carcinoma of the breast? Cytomofphologic criteria and limitations in diagnosis. Diagn Cytopathol 1993;9:713-28.

99

87 Sneige N., Staerkel G.A. Fine-needle aspiration cytology of ductal hyperplasia with and without atypia and ductal carcinoma in situ. Hum Pathol 199425:485-92. 88 Lagios M. Therapeutic Decisions for Ductal Carcinoma In Situ: A Gordian Knot. The Breast Journal 2009;15(2):117-119. 89 www.nccn.org 90 Morrow M., Venta L., Stinson T., Bennett C. Prospective comparison of stereotactic core biosy and surgical excision as diagnostic procedures for breast cancer patients. Ann Surg 2001;233:537-41. 91 Jackman R.J., Burbank F., Parker S.H., et al. Stereotactic breast biosy of nonpalpable lesions: determinant of ductal carcinoma in situ underestimation rates. Radiology 2001;218:497-502. 92 Tunon de Lara Ch., Giard S. Buttarelli M., Blanchot J., Classe J.M., Baron M., Bonnier B., Houvenaeghel G. Sentinel Node Procedur eis Warranted in Ductal Carcinoma In Situ with High Risk of Occult Invasive Carcinoma and Microinvasive Carcinoma Treated by Mastectomy. Breast Journal 2008;14(2):135-140. 93 Fisher B., Constantino J., Redmond C. i wsp. Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993;328:1581-1586. 94 Fisher B., Dignam J., Wolmark N, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1993-2000. 95 Solin L.J., Yeh I., Kurtz J. Ductal carcinoma in situ (intraductal carcinoma) of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive irradiationa. Cancer 1993;71:2532-42. 96 Wytyczne Polskiego Towarzystwa Patologów, Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, Towarzystwa Chirurgów Polskich i Polskiego Towarzystwa Radiologicznego. Zasady pobierania i oceny materiału pochodzącego z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej, biopsji gruboigłowej, biopsji chirurgicznych oraz radykalnej operacji sutka. Medycyna Praktyczna 2001;7-8: 178-195.

97 Goldstein N.S., Vicini F.A., Kestin L.L., Thomas M. Differences in the pathologic features of ductal carcinoma in situ of the breast based on patient age. Cancer. 2000;88:2553-2560. 98 Bijker N., Peterse J.L., Duchateau L., et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ: analysis of European Organization for Research an Treatmen o Cancer Trial 10853. J Clin Oncol 2001;19:2263-2271. 99 Rodrigues N.A., Dillon D., Carter D., Parisot N., Hafty B.G. Differences in the Pathologic and Molecular Features of Intraductal Breast Carcinoma between Younger and Older Women. Cancer 2003;97:1393-1403. 100 Stomper P.C., Geradts J., Edge S.B., Levine E.G. Mammographic predictors of the presence and size of invasive carcinomas associated with malignant microcalcification lesions without a mass. AJR Am J Roentgenol 2003;181:1679-1684. 101 Van Dongen J.A., Holland R., Peterse J.L., Fentiman I.S., Lagios M.D., Millis R.R., Recht A. Ductal carcinoma in situ of the breast; second EORTC consensus meeting. Eur J Canc 1992;28(23):626-629. 102 Fisher E.R., Dignam J., Tan-Chiu E., Costantino J., Fisher B., Paik S., Wolmark N. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 1999;86:429-438.

100

103 Cutuli B., Cohen-Solal-le Nir C., de Lafontan B., Mignotte H., Fichet V., Fay R., Servent V., Giard S., Charra-Brunaud C., Lemanski C., Auvray H., Jacquot S., Charpentier J.C. Breast –conserving therapy for ductal carcinoma in situ of the breast : the French Cancer Centers’ experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:868-879. 104 Ringberg A., Idvall I., Ferno M., Anderson H., Anagnostaki L., Boiesen P., Bondesson L., Holm E., Johansson S., Lindholm K., Ljungberg O., Ostberg G. Ipsilateral local recurrence in relation to therapy and morphological characteristics in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. Eur J Surg Oncol 2000;26:444-451. 105 Stallard S., Hole D.A., Purushotham A.D., Hiew L.Y., Mehanna H., Cordiner C., Dobson H., Mallon E.A., George W.D. Ductal carcinoma in situ of the breast – among factors predicting for recurrence, distance from the nipple is important. Eur J Surg Oncol 2001;27:373-377. 106 Julien J.P., Bijker N., Fentiman I.S., et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 2000;355:528-533. 107 Fisher B., Constantino J., Redmond C. et al. Lumpectomy compared with lumectomy and radioation therapy for the treatment of intraductal breast cancer. N Engl J Med 1993;328:1581-1586. 108 Bellami C.O.C., McDonald C., Slater D.M., Chetty U., Anderson T.J. Non-invasive ductal carcinoma of the breast; the relevance of histologic categorisation. Human Pathology 1993;24:16-23. 109 Fisher E.R., Dignam J., Tan-Chiu E., et al. for the National Surgical Breast and Bowel Project (NSABP) Collaborating Investigators. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Eight-Year Update of Protocol B-17. Intraductal carcinoma. Cancer 1999;86:429-438. 110 MacDonald H.R., Silverstein M.J., Mabry H., et al. Local control in ductal carcinoma in situ treated by excision alone: incremental benefits of langer margins. Am J Surg. 2005;190:521-525. 111 MacDonald H.R., Silverstein M.J., Lee L.A., et al. Margin width as the sole determinant of local recurrence ater breast conservation in patients with ductal carcinoma in situ of the breast. Am J Surg. 2006; 192:420-422. 112 Lagios M.D. Ductal carcinoma in situ. Pathology and treatment. Surg Clin North America 1990;70:853-871. 113 Wahedna Y., Evans A.J., Pinder S.E., Eblis I.O., Blamey R.W., Geragthy J.G. Mammographic size of ductal carcinoma in situ does not predict the presence o fan invasive focus. Eur J Canc 2001;37:459-462. 114 Harris J.R., Lippman M.E., Morrow M., Osborne C.K. (ed.) Ductal Carcinoma in Situ and Microinvasive Carcinoma in Diseases of the Breast 2nd ed., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia; 2000: 383-401. 115 Holland R., Hendicks J.H., Verbeek A.L., Mravunac M., Schuurmans Stekhoven J.H. Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 1990;335:519. 116 Faverly D.R., Burgers L., Bult P., Holland R. Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma in situ: clinical implications. Semin Diagn Pathol 1994;11:193-198.

117 Holland R., Hendriks J. Microcalcifications associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation. Semin Diang Pathol 1994;11:181-192.

101

118 Bijker N. Breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ. Thela Thesis Amsterdam. 2000, Amsterdam. 119 Lagios M.D., Westdahl P.R., Margolin F.R., Rose M.R. Duct carcinoma in situ: relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 1982;50:1309. 120 Patchefsky A.S., Schwartz G.F., Finkelstein S.D. et al. Heterogeneity of intraductal carcinoma of the breast. Cancer 1989;63:731. 121 Bellamy C.O., McDonald C., Salter D.M., Chetty U., Anderson T.J. Non-invasive ductal carcinoma of the breast: the relevance of histologic categorization. Hum Pathol 1993;24:16. 122 Silverstein M.J., Lagios M.D., Groshen S., et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 1999;340:1455-1461. 123 Bijker N., Rutgers E.J.T., Peterse J.L., Fentiman I.F., Julien J.P., Duchateau L., van Dongen J.A. Variations in diagnostic and therapeutic procedures in a multicentre randomized clinical trial (EORTC 10853) investigating breast-conserving treatment for DCIS. (in breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ). Thela Thesis Amsterdam. 2000; 44-57. 124 Holland R., Hendricks J.H., Vebeek A.L., Mravunac M., Schuurmans Stekhoven J.H. Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. Lancet 1990;335:519-522. 125 Ashikari R., Hajdu S.I., Robbins G.F. Intraductal carcinoma of the breast. Cancer 1971;28:1182-1187. 126 Morrow M., Venta L., Stinson T., Bennett C. Prospective comparison of stereotactic core biopsy and surgical excision as diagnostic procedures for breast cancer patients. Ann Surg 2001;233:537-541. 127 Silver S.A., Tavassoli F.A. Mammary ductal carcinoma in situ with microinvasion. Cancer 1998;82:2382-2390. 128 De Mascarel I., MacGrogan G., Mahtoulin-Pelissier S., Soubeyran I., Picot V., Coindre J.M. Breast ductal carcinoma in situ with microinvasion : a definition supported by a long-term study of 1248 serially sectioned ductal carcinomas. Cancer 2002;94:2134-2142.