Génétique et cardiologie

Dr Antoine BondueHôpital Erasme et IRIBHM

Réunion Interactive de Cardiologie24 novembre 2012

Quand réaliser un test génétique pour une maladie cardiovasculaire?

Qu’attendre d’un test génétique?

Quelles implications pour le screening familial?

Quelles maladies cardiovasculaires?

Quand réaliser un test génétique pour une maladie cardiovasculaire?

Qu’attendre d’un test génétique?

Quelles implications pour le screening familial?

Quelles maladies cardiovasculaires?

Quand réaliser un test génétique pour une maladie cardiovasculaire?

• Maladie bien définie• Histoire familiale: à rechercher

• Hérédité:– Mendeléen: simple– Non mendeléen (mitochondrial,

mosaicisme…)– Complexe: interaction entre de multiples

gènes et des facteurs environementaux

Si cliniquement relevant pour le patient et ses proches!

Sinon = recherche

3% de la population générale est porteuse d’une maladie monogénique3% des nouveaux-nés naissent avec une/des anomalie(s)

Anomalie génétique rencontrée selon l’âge

Amplitude de l’effet et fréquence de l’allèle

Kathiresan and Srivastava Cell 2012

Corrélation génotype – phénotype: souvent complexe

• Pénétrance: proportion d’individus d’un génotype donné qui présentent le phénotype (maladie) associé au génotype

• Expressivité: degré d’expression d’un trait génétique (intensité)• Pléiotropie: une mutation (génotype) peut donner plusieurs maladies (phénotypes)

– Ex: SCN5A LQT3 ou Syndrome de Brugada

Watkins et al. NEJM 2011

• Porteur ne signifie pas malade!

• Implications pour le screening et le suivi

Quand réaliser un test génétique pour une maladie cardiovasculaire?

Qu’attendre d’un test génétique?

Quelles implications pour le screening familial?

Quelles maladies cardiovasculaires?

Implications d’un test génétique

• Contribue au diagnostic• Cibles pour interventions thérapeutiques• Impact pronostique

• Physiopathologie de la maladie

• Screening en cascade pour les proches (implications au delà du patient lui-même)

• Diagnostic prénatal• Médecine prédictive?

Quand réaliser un test génétique pour une maladie cardiovasculaire?

Qu’attendre d’un test génétique?

Quelles implications pour le screening familial?

Quelles maladies cardiovasculaires?

Organisation du screening/dépistage familial

• Importance de référer le cas « index » vers un centre de génétique• Importance d’une évaluation répétée des proches

Quand réaliser un test génétique pour une maladie cardiovasculaire?

Qu’attendre d’un test génétique?

Quels implications pour le patient et ses proches?

Quelles maladies cardiovasculaires?

Maladies cardiovasculaires et génétique

Apport important Intermédiaire Apport limité (à l’heure actuelle)

•Dyslipidémie familiale sévère

•Cardiomyopathie hypertrophique

•Long QT

•Brugada

•Dysplasie arrythmogène du VD

•Marfan and related Sd

•CPVT

•Cardiopathies dilatées avec trouble de conduction

•Non compaction ventriculaire

•Cardiopathies congénitales•Bicuspidie•ASD / VSD•Fallot•Syndromiques

•Pharmacogénétique

•HTAP

•Mort subite

•HTA (excepté rares HTA sévères Mendeléennes)

•Dyslipidémies

•Diabète

•Syndrome coronarien aigu

•Cardiomyopathies dilatées

•Cardiomyopathies restrictives

•FA

Référer le cas index pour conseil génétique

Référer le cas index pour conseil génétique

Recherche

Maladies à hérédité “simple”

Un exemple: le syndrome du QT long (LQT)

• Au moins 13 gènes identifiés maisle séquençage de trois gènes canoniques mène à 75 % de diagnostics

– KCNQ1 (Kv7.1 channel subunit, LQT1)

– KCNH2 (Kv11.1, LQT2)– SCN5A (Nav1.5, LQT3)

• 15-20 % des longs QTs restent génétiquement inexpliqués

Ackerman et al. Europace 2011, 13: 1077-1109

Priori SG et al. N Engl J Med 2003;348:1866-1874.

LQTs: Risk stratification based on ECG and Genetic Testing

Maladies à hérédité “complexe” en cardiologie

• HTA• Maladie coronaire• Dyslipidémies• Diabète• ...

Déterminants génétiques de la maladie coronaire et des syndromes coronariens aigus

Kathiresan and Srivastava Cell 2012

Toward a personalized medicine?

Conseil génétique en cardiologie

• Clinique de Génétique Médicale Consultation de cardiogénétique– Dr Antoine Bondue / Dr Marc Abramowicz– RDV: 02/555 6430

Recommendations

Quelques liens et références…

• Kumar and Elliot. Principles and Practice of Clinical Cardiovascular Genetics. Oxford University Press 2010.

• Sekar Kathiresan and Deepak Srivastava. Genetics of Human Cardiovascular Diseases. Cell 2012, 148 (6), March16, 1242-57

• Watkins et al. Inherited Cardiomyopathies. NEJM 2011;364:1643-56• O’Donnell and Nabel. Genomics of Cardiovascular Diseases. NEJM 2011; 365 (22):

2098-2109

• HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies. Europace (2011) 13, 1077–1109

• ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010). European Heart Journal (2010) 31, 2915–2957

• Orphanet : http://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/?lng=FR• OMIM: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim