Gruźlica dziecięcaaktualne problemy

Dr hab. n. med. Jerzy ZiołkowskiWUM – Klinika Pneumonologii i Alergologii,

Warszawa, ul. Działdowska 1Kierownik Kliniki – Prof. dr hab. n. med.

Marek Kulus

,,Oddech chorego na suchoty może niszczyć płuca drugiego

człowieka”.

Beniamin Marten - 1722

GRUŹLICA OBECNIE

• Lekceważenie• Lekooporność• Łatwiejsza transmisja prątków• Nowe rodziny molekularne• Zmiana obrazu klinicznego gruźlicy

pierwotnej

1990 r. – WHO

Gruźlica zagrożenie dla zdrowia w skali globu

SYTUACJA EPIDEMIOLOGICZNA W 3 STREFACH EUROPY

• I grupa – Europa Zach. i UE

60 266 chorych; wsk. 12,6

• II grupa – Europa Centralna i UE

62 609 chorych; wsk. 50,7

• III grupa – Europa Wschodnia

291 288 chorych; wsk. 105,0

(w tym 52 % z Rosji)

TRANSMISJA PRĄTKÓW GRUŹLICY

• Metody molekularne –uznane i akceptowane metody w śledzeniu transmisji zakażenia

OBSERWACJA PODOBIEŃSTWA FINGERPRINTU DNA

METODA SPOLIGOTYPING

9 głównych rodzin molekularnych• M. africanum• M. bovis• EAI ( East African Indian)• Beijing• Haarlem• LAM (Latin American and Mediterranea)• CAS (Central and Middle Eastern Asian)• Europejska rodzina X• Rodzina T

M. TUBERCULOSIS BEIJING

• Bardzo wysoka chorobotwórczość• Szybka zdolność do nabywania lekooporności• Bardzo łatwa transmisja• Szczególna zdolność do rozmnażania się w

makrofagach i monocytach• Nieprzewidywalna odpowiedź na leczenie• Interakcje z układem immunologicznym

człowieka• Różne wzory oporności• Łatwość selekcji mutantów lekoopornych w

trakcie leczenia

LEKOOPORNOŚĆ

• Pierwotna 0 % - 57,1 %• Nabyta 18,4 %• Dzieci 7 - 9 %

• Materiał własny (1973 – 2002) 1 dziecko

TRANSMISJA ZAKA ŻENIA

• Dziecko (0-12 lat) chore na gruźlicę pierwotną nie zaraża.

• Nie odgrywa ono żadnej roli w transmisji zakażenia.

• Źródłem zakażenia dla dziecka jest dorosły chory na gruźlicę.

CZYNNIKI WYSOKIEGO RYZYKA WZROSTU ZAPADALNO ŚCI NA

GRUŹLICĘ

• wzrost ekspozycji na zakażenie od dorosłych;

• imigranci, bezdomni, alkoholicy, narkomani;

• bieda;

• utrudniony dostęp do lekarza/ pomijanie gruźlicy w rozpoznaniu różnicowym;

• choroby przewlekłe;

• zaburzenia odporności w tym zakażenie HIV;

• niedożywienie, spadek masy ciała zwłaszcza u niemowląt poniżej 10% wagi należnej.

STYCZNOŚĆ

Najczęściej matka, ojciec, opiekunka

Osoby poniżej 40 r.ż.

(+/- 80 %)

ZAKA ŻENIE A RYZYKO ROZWOJU CHOROBY GRUŹLICZEJ

• zaburzenia odporności;

• schyłkowa niewydolność nerek;

• przewlekłe leczenie immunosupresyjne;

• zakażenie HIV;

• chorzy przewlekle dializowani (30-to krotnie częściej zapadają na gruźlicę).

1 – 5 prątków może spowodować zakażenie

Kiedy uwzględnić gruźlicę w różnicowaniu?

• Kaszel ponad 3 tygodnie• Osłabienie• Stany podgorączkowe• Duszność• Ból w klatce piersiowej• Krwioplucie• Brak apetytu• Utrata masy ciała

ROZPOZNANIE GRUŹLICY DZIECI ĘCEJ

• Wyzwanie

• Domniemanie

(Coorrigan DJ, Paton JU, BREATHE 2007,3,351-368)

KLASYFIKACJA PRZYPADKÓW GRUŹLICY

• Potwierdzenie (definitywne)genetyka +lub/i posiewy + klinika + AFB(+)

• Prawdopodobneklinika + AFB(+) lub histologia

• Możliweklinika

FALZOND i wsp. A new case definitions for tuberculosis suveillance in thUe European Union ERS, Stocholm,15-19,Sept.2009

PEWNY LUB PRAWDOPODOBNY przypadek tb – potwierdzony dodatnim wynikiem posiewu lub 2 wynikami bakterioskopii

MOŻLIWY – wyst ępują objawy klinicznertg(+) badania laboratoryjne (-)

Official Journal of the European Union of June 18 2008, L 159/46 Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

CHOROBA GRUŹLICZA

• Zakażenie prątkiem zjadliwym wywołuj ące w ciągu od 3 tygodni do 24 miesięcy uchwytne klinicznie zmiany narządowe oraz odpowiedź humoralną (CD8 Th2, IL-4,IL -5)

• 5 - 8 % (3 –5 %)rozwija chorobę gruźliczą

TB LATENT

,,w oddzielonym martwaku są prątki w stanie spoczynku i powoli ulegają replikacji”

STRUKTURA ZACHOROWAŃ WŚRÓD DZIECI

88%

12%0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Gruźlica płuc

Gruźlicapozapłucna

W rozpoznaniu gruźlicy u dzieci w XXI wieku należy uwzględnić

• Szczepienia BCG• Czynniki etniczne• Czynniki geograficzne• Ruchy migracyjne• Zakażenie wirusem HIV lub AIDS• Współistnienie innych chorób

OKREŚLENIE ŚWIATOWEGO OBCIĄŻENIA TB

• Niewystarczające potwierdzenie rozpoznania

• Ograniczony nadzór pediatryczny• Brak programów kontroli tb

(do 2006 r. tylko potwierdzone badaniem bakteriologicznym przypadki chorych dzieci były zgłaszane do WH)

Nieleczona gruźlica pierwotna-źródło epidemii w następnych

pokoleniach

(The Lancet 2008)

GRUŹLICA DZIECI ĘCA(2008 –THE LANCET)

• Niedopuszczalnie wysoka chorobotwórczość i śmiertelność wśród dzieci – szczególnie w obliczu epidemii HIV

• Czynniki ryzyka – migracja, choroby przewlekłe

• Zagrożenie szczepami wielolekoopornymi• Zagrożenie ,,nowymi” zmutowanymi szczepami• Gruźlica dziecięca – choroba zapomniana i

zaniedbana

Najwyższe ryzyko choroby

• Poniżej 2 r.ż.• Okres dojrzewania

5 – 10 r.ż. Bezpieczny okres szkolny

Zakażenie prątkiem gruźlicy

rozwój nadwrażliwości opóźnionej(DTH delayed hypersensivity)

nieprawidłowa nadmierna odpowiedź immunologiczna

limfocyty, makrofagi

cytokiny

uszkodzenie tkanek

Przewaga Th1 (odpowiedź komórkowa) –

organizm zwalczy zakażenie

Przewaga Th2 (odpowiedź humoralna) -

CHOROBA

GRUŹLICA WRODZONA

Kryteria CANTWELL’A• w wątrobie noworodka zespół pierwotny

lub serowaciejące gruzełki;• zmiany stwierdzane w 1 tygodniu życia• u matki zmiany gruźlicze w łożysku i/lub

w układzie moczowym• wykluczona jakakolwiek styczność z tbc

po urodzeniu dziecka

TBC U DZIECI HIV+

• OT MtxRT 23 5 mm

• Dwukrotne stwierdzenie podwyższenia poziomów IgA, IgM, IgG

• Obniżenie liczby limfocytów CD4

• Obniżenie CD4/CD8 poniżej 1,0

Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

UWAGA:może być przebieg subkliniczny

Nie stwierdzenie prątków w materiale pobranym od dziecka

nie wyklucza rozpoznania gruźlicy u dziecka

Zakażenie Mycobacterium tuberculosis

,,uczulenie limfocytów T’’

rekrutacja w skórze

limfocytokiny

miejscowa wazodylatacjaobrzęk

depozycja fibrynypobudzenie innych komórek zapalnych

MIEJSCOWY NACIEK

OT MtxRT 23

� wysiękowy;� pęcherzykowy;� wysiękowo-pęcherzykowy;

Średnica nacieku od 16 mm –odczyn zakażeniowy.

NOWE TESTY W DIAGNOSTYCE GRUŹLICY

• IGRA (T – cell interferon gamma release assay

• T – SPOT. TB (ELISpot)

• Quanti FERON - B Gold

IGRA

mierzą in vitro we krwi wydzielanie interferonu gamma przez komórki T

pod wpływem dwóch antygenów wysoce swoistych dla M. tuberculosis a

nieobecnych w prątkach BCG

T – SPOT. TB

liczone są komórki T wydzielające interferon gamma

QuantiFERON – TB Gold

metodą ELISA mierzy się stężenie interferonu gamma

WSPÓŁCZESNE METODY DIAGNOSTYKI BAKTERIOLOGICZNEJ PR ĄTKA

GRUŹLICZEGOI. M. biologiczne – nowoczesne systemy hodowlane- radiometryczny Bactec 460 TB- kolorymetryczny MB BacT-kolorymetryczny MGITII. M. Chemiczne – chromatograficzne (kwasy mikolowe)- chromatografia cienkowarstwowa (TRC)- chromatografia cienkowarstwowa (GLC)- chromatografia cieczowo-wysokociśnieniowa (HPLC)III. M immunologiczneIV. M. Genetyczne (sonda genetyczna – wybrane

dokładnie określone fragmenty genomu bakteryjnego z charakterystyczną dla danego gatunku sekwencją nukleotydów

WYKRYWANIE PR ĄTKÓW METODAMI GENETYCZNYMI

Szybko – kilka godzin – amplifikacja wybranych odcinków genomu do ilości wymaganej do hybrydyzacji z zastosowaniem specyficznej sondy genetycznej

GEN PROBE

• Wykrywa ju ż od 50 bakterii

• Hodowla – od 100 bakterii, ale lepiej więcej

PCR

wysoka czułość i swoistość ale amplifikacja DNA z martwych pr ątków daje fałszywie dodatnie wyniki

NOWE WYTYCZNE WHO

Zgłaszanie wszystkich zachorowań na gruźlicę dziecięcą:

• z bakterioskopią (+)• z bakterioskopią (-)

Łącznie z lokalizacją pozapłucną w dwóch przedziałach wiekowych

• 0 – 4 lata• 5 – 14 lat

GRUŹLICA DZIECI ĘCA PIERWOTNA

• Brak jednoznacznego określenia znaczenia gruźlicy pierwotnej

• Bardzo trudne rozpoznanie• Nie stanowi ważnego ogniwa w

dochodzeniu epidemiologicznym• Małe zainteresowanie pediatrów i

epidemiologów• Zdecydowanie inny obraz kliniczny

PRZEBIEG KLINICZNY GRUŹLICY UKŁADU

ODDECHOWEGO

• Skryty• Skąpy w objawy przedmiotowe i

podmiotowe• Objawy często sugerują inną chorobę

układu oddechowego

GRUŹLICA W ĘZŁÓWO -PŁUCNA

• Przebieg łagodny

• Zaburzenia wentylacji – niedodma, rozdęcie bardzo rzadko

OSTRE POSTACIE GRUŹLICY

• Objawy kliniczne niewspółmierne do rozległości zmian w płucach

• Objawy toksyczno-septyczne niezwykle rzadko

• Stan ogólny dobry (w zakażeniach OUN prątki obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym przy braku objawów neurologicznych

Czas ustalenia prawidłowego rozpoznania

4 – 30 dni (Barr, Chaulk, Donald, Starke)

4 – 18 dni (badania własne)

GRUŹLICA POZAPŁUCNA

• Bardziej zapomniana, pomijana• Przebieg skryty, podstępny, ale łągodny• Nawracające lub przewlekające się

infekcje• Często objawy niezwiązane z danym

układem• Współistnienie zakażenia nieswoistego i

swoistego

Czas ustalenia prawidłowego rozpoznania

• 4 – 10 tygodni (Mehta-Chest 1991)

• 4 – 53 tygodni (badania własne)

GRUŹLICA UTAJONA (LATENTNA)

• Grupa IV C – w Polsce nie podlega rejestracji

• Kilka tysi ęcy rocznie

Obserwujemy tendencję wzrostową liczby dzieci z rozpoznaniem gruźlicy

utajonej

RTG KLATKI PIERSIOWEJ

• Znaczne powiększenie węzłów tchawiczo-oskrzelowych

• Zmiany mogą się ujawniać nawet w 20 lat po zakażeniu

• Zacienienie płatowe, segmentowe oraz rozsiewy odwęzłowe stwierdza się niezwykle rzadko (0,1 % przypadków)

RTG KLATKI PIERSIOWEJjest istotnym badaniem w

diagnozowaniu gruźlicy, ale nie jest to badanie specyficzne, gdyż wiele chorób układu oddechowego może dawać

podobne obrazy radiologiczne

(Hesseling, Int. J.Tuberc Lung Dis 2001)

BRONCHOSKOPIA

Odczyny odwęzłowe(przebicie, przetoka, ziarnina, polip –niezwykle rzadko)

BADANIA LABORATORYJNE

• Wartość znikoma• Lata 50 – 60 XX wieku

limfopenia, monocytoza – 7-10 dzień chorobylimfocytoza, monopenia - zdrowienie

NIEPOŻĄDANE ODCZYNY PO SZCZEPIENIU BCG (wg IUATLD)

• duże owrzodzenie w miejscu szczepienia utrzymuj ące się ponad dwa miesiące (u niemowląt od 10mm, u dzieci starszych od 20 mm);

• ropnie w miejscu szczepienia;• ropnie podskórne;• zmiany okolicznych węzłów chłonnych;• uogólniony rozsiew prątków BCG.

Powikłania miejscowe, jak i zmiany w okolicznych węzłach chłonnych nie wymagają żadnej diagnostyki

ani żadnego leczenia.

PORONNY FENOMEN KOCHA

Zmiany w miejscu BCG pojawijące się od 24-48 godzin do 6 dni u dziecka:

� tuberkulinododatniego;� z alergią poszczepienną;� chorego na gruźlicę.Postępowanie: - wywiad epidemiologiczny

- OT MtxRT 23

- rtg klatki piersiowej- badanie bakteriologiczne

Chemioprofilaktyka; pełne leczenie p. prątkowe.

NOWORODEK MATKI CHOREJ NA GRUŹLIC Ę

INH przez 3 m-ce (Nitrazid)Po 3m-cach TST

TST (-) szczepienie BCGTST (+) i brak innych objawów –

INH 3 m-ceTST (+) oraz objawy chorobowe –

pełne leczenie p/prątkoweCzy może karmić piersią?IGiCHP – takZiołkowski - nie

WHO 2006 - leczenie

• Leczenie standardowe• Leczenie standardowe z następową

terapią indywidualną• Terapia empiryczna z następową terapią

indywidualną (leki na podstawie wcześniejszego leczenia + modyfikacja leczenia po otrzymaniu wyników indywidualnych testów lokowrażliwości

LECZENIE

• Terapia wielolekowa

• Leczenie długoterminowe

• Leczenie przyczynowe + wspomagające

INH + RMP + PZA + SM (lub nie) 2 m-ce

INH + RMP do końca kuracji + wit. B6

• Chemioprewencja, chemioprofilaktyka

ZALECZENIE a nie WYLECZENIE- część prątków w stanie utajeniapozostaje w tkankach do końca

życia

Regularne leczenie

W intensywnej fazie choroby zapobiega spontanicznym mutacjom prowadzącym do lekooporności

Gruźlica latentna

Wytwarzanie granuloma wymaga obecności IFN-γ, TNF-α, NO. Od momentu zakażenia po 6-8 tygodniach dochodzi do nekrolizy i śmierci większości prątków co

prowadzi do zmiany ekspresji genów, tj. do dostosowania metabolicznego przez udział czynników

transkrypcyjnych, tzw. sigma (sig, sigE, SigM, SigC)Nie ma odpowiedzi czy w fazie latencji jest lub nie ma

równowagi między podziałami a wewnątrzkomórkowym zabijaniem – ale wiadomo, że oba zjawiska istnieją!

GRUŹLICA LATENTNA -CHEMIOPROFILAKTYKA

• INH (NITRAZYD) + RMP – 3 m -ce• RIFAMAZID 150 mg

100 mg• RIFAMAZID FORTE 300 mg

150 mg(WHO 2008, Eur.Resp.J.2009, THE LANCET 2008)

GRUŹLICA PIERWOTNA W XXI WIEKU

• Kryteria rozpoznawania nie uległy zmianie• Łagodny kliniczny przebieg• Ostre postaci gruźlicy występują nie tak często jak przed 30 laty• Brak powikłań w przebiegu gruźlicy węzłowo-płucnej• Zdecydowany wzrost zachorowań na gruźlicę utajoną• Przewaga odczynów odwęzłowych w badaniach obrazowych• Zdarzający się brak zbieżności pomiędzy obrazem rtg klp a

obrazem endoskopowym• Częściej niż przed 30 laty występuje lokalizacja pozapłucna• Zakażenie najczęściej domowe• Zarażający zdecydowanie młodzi – do 40 r.ż.