Trądzik różowaty – współczesne poglądy na patomechanizm i terapię*

Rosacea

Ewa Robak, Lilianna Kulczycka

Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Streszczenie

Trądzikróżowaty(rosacea)jestprzewlekłązapalnąchorobąskórytwarzyspotykanąnajczęściejwśródmieszkańcówPółnocnej iZachodniejEuropy,a takżewAmerycePółnocnej.Rzadziejwinnychgrupachetnicznych.Rozpoczynasięzwyklewwieku20–30latskłonnościądoczęste-gopowstawaniarumienianaskórzewypukłychczęścitwarzy,zwyraźnąprogresjąwnastępnejdekadzieżyciaipełnymrozwojemwwieku40–50lat.Patogenezachorobyniejestjednorodnaidokońcawyjaśniona,zależyodwieluczynników.Patomechanizmrozwojutrądzikuróżowate-gojestzłożonyikształtowanyprzeznaturalnąodpornośćimmunologiczną,zaburzenianaczynio-we,udziałreaktywnychformtlenuorazenzymówproteolitycznych,promieniowanieUV,atak-żeczynnikiinfekcyjne.Modulującywpływwarunkówśrodowiskowychnawrodzonąodpornośćimmunologicznąmożeodpowiadaćzarozwójróżnychobjawówchorobyorazwyznaczaćspo-sóbpostępowaniaterapeutycznego.Obrazklinicznyrosaceajestzróżnicowany.Obecniewyróż-niasięczterypodtypychoroby:rumieniowo-teleangiektatyczną,grudkowo-krostkową,guzkowąorazoczną.Trądzikróżowatyprzebiegazokresamiremisjiizaostrzeńklinicznych,którewy-magająprzewlekłegostosowanialekówzarównomiejscowych,jakiogólnych.Każdezaostrze-nieprzyczyniasiędopostępującegouszkodzeniaskóryinasileniaobjawówchoroby.Wlecze-niuwykorzystujesięróżnepreparatyfarmakologicznemiejscoweiogólne,kierującsięwdużymstopniuwytycznymiFDA.Istotneznaczenieodgrywatakżeodpowiedniapielęgnacjaistylży-cia.Wpracyprzedstawionowspółczesnepoglądynapatogenezę,przebiegklinicznyimożliwo-ściterapeutycznetrądzikuróżowatego.

Słowa kluczowe: trądzik różowaty • patogeneza • obraz kliniczny • leczenie

Summary

Rosaceaisachronic,inflammatorydiseaseoftheskin,usuallylocalizedontheface.ThediseasepredominantlyaffectsinhabitantsofNorthernandWesternEuropeandNorthAmericaandisra-relyfoundamongotherethnicgroups.Thediseaseusuallystartsattheageof20–30,withvisi-bleprogressioninthenextdecadeoflifeandfullclinicalpresentationattheageof40–50.Thepathogenesisofrosaceaisheterogenicandnotfullyelucidated.Thediseaseisassociatedwithmanydifferentfactors.Thepathomechanismofthediseaseiscomplexanddependson:naturalimmunity,vasculardisturbances,actionofreactiveoxygenspeciesandproteolyticenzymes,UVradiationandinfectiousfactors.Theinfluenceofenvironmentalfactorsonnatural,innateimmu-nitycanberesponsiblefordifferentsymptomsofthediseaseandcandetermineatypeoftreat-ment.Atpresentrosaceaisdividedinto4subtypesbasedonatypeofclinicalmanifestiations:erythematotelangiectatic,papulopustular,phymatousandocularrosacea.Thecourseofthedise-aseischaracterizedbyremissionsandprogressions.Inmostcasesitissufficienttouseatopical,

Received: 2010.04.21Accepted: 2010.06.25Published: 2010.09.10

*Pracafinansowanazfunduszupracywłasnejnr502-11-727ipracystatutowejnr503-11-52-1.

439

Reviewwww.phmd.pl® Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; 64: 439-450

e-ISSN 1732-2693

Wstęp

Trądzikróżowaty(rosacea)jestprzewlekłązapalnącho-robąskórytwarzyspotykanąnajczęściejwśródmieszkań-cówPółnocnejiZachodniejEuropy(głównieIiIIfoto-typwedługFitzpatricka),atakżewAmerycePółnocnej.Rzadziejwgrupachetnicznychzamieszkującychinnere-giony.Około4%chorychtomieszkańcyAfryki,AmerykiŁacińskiejiAzji.Danestatystycznewskazują,że10–20milionówchorychtoAmerykanie.Analizującczęstośćwy-stępowaniachorobywśródmieszkańcówSzwecjiwwieku20–40latwykazano,żeażu10%przedstawicielitejgru-pywiekowejmożnastwierdzićtrądzikróżowaty;zczęst-szymwystępowaniemchorobywśródkobietniżwśródmężczyzn,wstosunku3:1[25].U¹⁄³pacjentówstwierdzasiędodatniwywiadrodzinny[84].

Rys histoRyczny

Chociażobecnietrądzikróżowatyjestuznawanyzadośćczęstąchorobęskóry,wielewiekówwcześniejprzyjmo-wano,żejesttoodmiennystanogólnoustrojowy,wymaga-jącyswoistegopostępowania.Wodróżnieniuodtrądzikumłodzieńczego,rosacearozpoczynasięwwieku20–30latskłonnościądoczęstegopowstawaniarumienianaskórzepoliczków,nosa,brodyiczoła,zwyraźnąprogresjąwna-stępnejdekadzieżyciaipełnymrozwojemchorobywwie-ku40–50lat[25].

Wpiśmiennictwiepierwszymedycznyopischorobypoja-wiłsięwXIVwieku.AutorembyłfrancuskichirurgdrGaydeChauliack[74].Rumieńwystępującynaskórzepolicz-ków,nosaiczołaokreślił,jako„goutterose”czyliróżowekropkowanielub„couperose”,coobecniewjęzykufran-cuskimoznaczatrądzikróżowaty.Wliteraturzemedycznejpojawiałysiętakżeróżneinnenazwychoroby,takiejakła-cińskieokreślenie„guttarosa”,anastępnieanglojęzyczne:„pimplesofwine”(ponieważwwiększościprzypadkówwykwitytewiązanoznadmiernymspożyciemalkoholu).

Odnośnikido trądziku różowategomożnaznaleźć tak-żew literaturzepięknej.Opisymężczyznzczerwoną

twarząiprzerośniętymnosemznajdująsięwdziełachpo-etów–GeoffreyaChauceraThe Canterbury Tales,atakżeWilliamaShakespeare'aHenryk V.Obrazklinicznychoro-byutrwaliłDomenicoGhirlandiaonapłótniezatytułowa-nym:Stary mężczyzna z wnuczkiemzokoło1480r.,któremożnaoglądaćwLuwrze.

Pierwszesposobyleczeniarosaceatoupustykrwizżyłra-miennychorazzmiejsczajętychprocesemchorobowym(czoło,nos),a takżeprzystawianiepijawekdozajętychokolic twarzy.WiekXVI topoczątek leczeniamiejsco-wegomaściami.Autorempierwszegomedycznego tek-stunaukowegonatematleczeniatrądzikuróżowategobyłangielskilekarzdrThomasBatheman,którywroku1812napisał, iżcałkowitewyleczeniez trądzikuróżowategoniejestmożliwe[26,68].Mimożeodtegoczasuminęłojużprawie200lat,stwierdzenietojestwciążprawdziwe.

Wroku1891HenriG.Piffard,profesordermatologiizNowegoJorku,woparciuocharakterystyczneobjawykliniczne,porazpierwszyodróżniatrądzikzwykłyodró-żowatego, traktując je jakoodmiennepostacie trądziku.Obecniewiadomo,żetrądzikróżowatyizwykłytonieza-leżnechoroby,aniektóremetodyleczeniatrądzikuzwy-kłegomogązaostrzyćrosacea.

Chociażpatogenezachorobywciążniejestznana,badaczecorazczęściejprzyjmują,żenajważniejsząrolęodgrywa-jązaburzenianaczyniowepozostającewścisłymzwiązkuznadmiernymzaczerwienieniemtwarzy.Zaprzeczajątak-żetwierdzeniu,żeprzyczynąchorobyjestnadmiernespo-życiealkoholu,którepowodujejedyniezaostrzeniechoro-bywystępującejrównieżuosóbniepijących.

patogeneza

Patogenezachorobyniejestjednorodnaidokońcawyjaśnio-na,zależynatomiastodwieluczynników.Patomechanizmrozwojutrądzikuróżowategojestzłożonyikształtowanyprzeznaturalnąodporność immunologiczną,zaburzenianaczyniowe,udziałreaktywnychformtlenu,promienio-wanieUVorazczynnikiinfekcyjne(ryc.1).Modulujący

butsometimesevenasystemictreatment.Everyrelapsetothedisesaeisconnectedwithprogres-sionofskindamageandaggravationofsymptoms.Differenttopicalandsystemicwaysoftreat-mentareusedbutsomeofthemarenotacceptedbyFDAasastandardtherapyofthedisease.Exceptofthetreatmentalsoapropercareandlifestylearealsoimportanttocontrolthedisease.Inthereviewthecontemporaryopinionsonpathogenesis,clinicalmanifestationsandtherapeu-ticstrategieswerepresented.

Key words: rosacea • pathogenesis • clinical manifestations • treatment

Full-text PDF: http://www.phmd.pl/fulltxt.php?ICID=919013

Word count: 5204 Tables: 3 Figures: 4 References: 87

Adres autorki: prof. dr hab. n. med. Ewa Robak, Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Krzemieniecka 5, 94-017 Łódź; e-mail: ewarobak@onet.eu

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450

440

wpływczynnikówśrodowiskowychnawrodzonąodpor-nośćimmunologicznąmożeodpowiadaćzarozwójróżne-gotypuobjawówchorobyorazwyznaczaćsposóbpostę-powaniaterapeutycznego.

zabuRzenia naczynioWe

Przebiegklinicznytrądzikuróżowategowskazujenaistotnąrolęzaburzeńnaczyniowychwrozwojuchoroby.Ewolucjaobjawów,począwszyod rumienianietrwałegopoprzezstopniowewydłużaniesięczasujegoutrzymywaniaażdofazyrumienia trwałegooraz rozwój teleangiektazji, jestwyraźnymdowodempotwierdzającymzaburzeniana-czyniowe.Badaniaeksperymentalneoceniającenaczy-niakrwionośnewzajętychokolicachskórywskazująnawzmożonyprzepływkrwiuchorychnatrądzikróżowaty[41].Ponadtoróżneczynniki,np.:stres,gorącei/lubpi-kantneposiłkioraznapoje,alkohol,okresmenopauzy,pro-mieniowanieUVwistotnysposóbnasilająobjawynaczy-nioweiprzebiegchoroby.

Onadmiernejreaktywnościnaczyńświadcząrównieżob-serwacjezwiązanezustępowaniemrumieniaiwygaszaniemskłonnościdojegowystępowaniapodwpływemmiejsco-wychagonistówreceptoraa1-adrenergicznego[73].Wskó-rzechorychstwierdzonozwiększonąekspresjęmarkerówpobudzającychneowaskularyzację,takichjaknaczyniowo-śródbłonkowyczynnikwzrostu(VEGF),płytkowo-śród-błonkowamolekułaadhezyjna(PECAM1)orazmarkerakomórekśródbłonkalimfatycznego(D2-40)[37].Świadczytonietylkoopobudzeniuproliferacjinaczyńkrwionośnych,alerównieżlimfatycznych.Wiadomorównież,żepromie-niowanieUVzwiększaekspresjęVEGFnakeratynocytach,awrezultacieprzyczyniasiędopobudzeniaangiogenezyinasileniaobjawówchoroby[12].Badaniaeksperymen-talnewskazują,żerównieżkatelicydyna(białkowyczyn-nikprzeciwbakteryjny)działawspomagająconaprocesno-wotworzenianaczyńkrwionośnych.Obserwacjekliniczneprowadzonenamodeludoświadczalnymtrądzikuróżowa-tego,jakimjestskóramyszy,potwierdzająnaczynioroz-szerzającedziałaniejednegozbiałekkatelicydynyLL-37.Jejpodaniedoniedokrwionejtylnejłapykrólika,stano-wiącejmodeldoświadczalny,wyraźniezwiększa liczbę

naczyńkrwionośnych,takjaksiętodziejewrosacea[46].MediatoremangiogenezyzudziałembiałkaLL-37jestfor-mylpeptydreceptor-like1(FPRL1)abiałkiemreceptoro-wymnakomórkachśródbłonkajestG-proteina.Wreakcjitejdochodzirównieżdoaktywacjireceptoranaskórkowe-goczynnikawzrostu(EGFR)nakomórachepitelialnychinastępnieVEGFnakeratynocytach[28].Takwięckate-licydynaindukujekomórkiśródbłonkawróżnychmecha-nizmachimożeodpowiadaćzatworzenienowychnaczyńkrwionośnych.Ponadtoprzyczyniasię,podobniejakUViwolnerodnikitlenowe(ROS–reactiveoxygenspecies),dowzrostuekspresjimetaloproteinaz,któretakżesąza-angażowanewprocesieangiogenezy[51,59].

WRodzona odpoRność immunologiczna

Hipotezamówiącaowpływiedysregulacjiimmunologicznejmożewyjaśniaćrozwójwszystkichobserwowanychobrazówklinicznychchoroby.StymulacjareceptorówTLR(Toll-likereceptor)orazdomenNLR(nucleotide-bindingdomainandleucine-richrepeat-containing)przezczynnikiśrodowiskowe,np.promieniowanieUV,mikroorganizmy,urazychemiczneifizycznemożestanowićmechanizmspustowywieluobser-wowanychzaburzeń.Wwarunkachfizjologicznych,wodpo-wiedzinatakąaktywację,uwalnianesąwskórzelicznecy-tokiny,atakżebiałkoweczynnikiprzeciwbakteryjne,takiejakkatelicydyny.Niektóreznichwykazujązdolnośćzarów-noproangiogenną,jakiprozapalną.Uchorychnatrądzikró-żowatystwierdzononietylkoichzwiększonąekspresję,aletakżenieprawidłoweformy.Białkatedziałająsilniechemo-taktycznienaleukocyty,pobudzająnowotworzenienaczyńkrwionośnychorazaktywująelementymacierzypozako-mórkowej[59].Ichaktywnośćprozapalnaiproangiogennaprzyczyniasiędozwiększeniamiejscowegowytwarzaniaproteazykallikreiny5(KLK5)iwtórnieregulujewytwa-rzaniekatelicydynwnaskórku[85].Wstrzykiwaniewspo-mnianychbiałekorazenzymówprzezniewytwarzanychdoskóryzwierzątpowodowałogwałtownyrozwójzapalenia,podobniejakwtrądzikuróżowatym.Powyższaobserwacjawskazuje,żestymulacjawrodzonejodpowiedziimmuno-logicznejprzezczynnikiśrodowiskowemożeodpowiadaćzawzrostuwalnianianieprawidłowychkatelicydyniwna-stępstwieprowadzićdorozwojuchoroby[83].

Czynniki środowiskowe, np.: UV, drobnoustroje,czynniki chemiczne i �zyczne

TLR2 TLR2ROS Kathelicidiny VEGF,PECAM1

bFGF

TNF-a,IL-6,IL-1Aktywacja

monocytów

Uwalnianiechemokin

Aktywacjaneutro�lów

MMP-2

MMP-1MMP-2MMP-8

KKL5

Angiogeneza

Aktywacjalimfocytów

Aktywacjawrodzonej

odpowiedziimmunologicznej

Keratynocyty

Ryc.1. Patogeneza trądziku różowatego

Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…

441

Wwarunkachfizjologicznychukładimmunologicznyskó-rywykrywaczynnikiinfekcyjne,rozpadłewłasnetkan-kiorazskładnikimacierzyzewnątrzkomórkowej,którepotencjalniemogą indukowaćrozwój trądzikuróżowa-tego [18,76].ZwiększenieekspresjiTLR2,wzajętychprocesemchorobowymmiejscachskóry,aktywujewro-dzonąodpowiedźimmunologiczną[84].Takwięc,nale-żyprzyjąć,żeopacznaodpowiedźimmunologicznanaczynnikistymulujące,madominująceznaczeniewpa-togenezierosacea.

pRomienioWanie ultRafioletoWe

Promieniowanieultrafioletoweodgrywaogromną rolęzarównowwywoływaniu,jakrównieżzaostrzaniuobja-wówtrądzikuróżowatego.Wiadomo,żepodjegowpły-wemdochodzidowystąpieniarumienianaskórzespo-wodowanego rozszerzeniemnaczyńkrwionośnych.Zewzględunamożliwośćuwalnianiawielu czynnikówproangiogennych, takich jak:VEGF,bFGF(zasadowyczynnikwzrostufibroblastów)przezkomórkinaskórkawwynikustymulacjiUVrównieżwzmożonaangioge-nezaodgrywaistotneznaczeniewrozwojutrądzikuró-żowatego[7,28].

PromieniowanieUVprzyczynia się takżedowzrostuuwalnianiawolnychrodnikówtlenowych.Wwynikutejreakcjidochodzidoprzekazywaniasygnałumiędzyko-mórkaminaskórka, a takżewzrostuekspresji czynni-kamartwicynowotworówa(TNF-a)naludzkichkera-tynocytachoraz innychcytokinprozapalnych.Wzrastaponadtowytwarzaniechemokinprzez stymulowanezapośrednictwemTLR2monocyty.Spośród19metalopro-teinaz,którychekspresjęstwierdzasięwzdrowymna-skórku,wwynikudziałaniapromieniowaniaUVznacz-nemuzwiększeniuulegawytwarzanie trzech:MMP-1,MMP-3iMMP-9.Enzymyte,przenikająnastępniedogłębszychwarstwnaświetlanychokolicidegradująma-cierzzewnątrzkomórkowąnaczyńiskóry.Produktydegra-dacjigromadzącsięindukująreakcjęzapalną.Neutrofileimakrofagistymulowanezarównoproduktamirozpadutkanek,jakizwiększonymuwalnianiemcytokinproza-palnychzudziałemROS,gromadząsięwnaskórkuna-silającproceschorobowy[66].Takwięc,UVmożeod-powiadaćzarównozazamianynaczyniowejakizapalnewrozwojuchoroby.

WynikiostatnichbadańpodkreślająwpływmetaloproteinazicytokinstymulowanychpromieniowaniemUVnakomór-kiwrodzonejodpowiedzi immunologicznej.Wykazano,żewhodowliludzkichkeratynocytówpoddanychdziała-niupromieniowaniaUVdochodzidowzrostuuwalnianianajważniejszegomolekularnegoadaptoraaktywacjiTLRimarkerastarzeniaskóry-czynnikaMyD88(myeloiddif-ferentiationfactor)[52].Stwierdzonotakże,żeneutraliza-cjaMyD88przyczyniasiędoobniżeniawytwarzaniaIL-6iMMP-1przezludzkiekeratynocyty,podczasgdystymu-lacjategoczynnikawiążesięzewzrostemstężeniaIL-6iMMP-1.Połączeniezwiększonegowytwarzaniachemo-kin,wwynikustymulacjiTLR2przezROS,zewzrostemekspresjiMyD88możestanowićogniwo łącząceudziałpromieniowaniaUVwrozwojuzapalenia[51,86].Jednakżebylepiejpoznaćwzajemnezależnościpotrzebnesądal-szebadania.

dRobnoustRoje

Wpatogenezie trądziku różowategopodkreślasię rolędwóch drobnoustrojów. Są to: Demodex foliculorumiHelicobacter pylori.

PasożytDemodex foliculorumżyjewewnątrzgruczołówłojowychimożesięprzyczyniaćdorozwojustanuzapal-negowobrębiemieszkawłosowegoigruczołułojowego.Badaniaklinicznewskazująnazwiększenieliczbypasoży-tówwskórzechorychnatrądzikróżowatywporównaniudoludzizdrowych[11,31,33].Wykazanoponadto,żeroz-toczejestźródłembakteriiBacillus oleronius,któreznaj-dywanowewnątrzwspomnianegopasożyta.Antygenpa-łeczkiBacillus oleroniusmożebyćprzyczynąodpowiedzizapalnejmieszkawłosowego.Dowiedzionotakże,żebak-teriatastymulujeodpowiedźimmunologiczną,zwiększaproliferację,atymsamymliczbęlimfocytówTorazprzy-czyniasiędorozwojuzmiangrudkowo-krostkowych.ZaudziałemBacillus oleroniuswpatogenezie trądzikuró-żowategoprzemawia równieżodpowiedźklinicznaskó-rynaleczenieantybiotykiem,naktórybakteriesąwraż-liweibraktakiejodpowiedzinaleczeniepreparatami,naktórewrażliwościniewykazano.Istniejemożliwość,żeDemodex folliculorumbędącysaprofitemwskórzezdro-wej,namnażasięwprzypadkuchorobyiprzyczyniasiędojejrozwojuprzezprzenoszeniebakteriizmiejscnie-wrażliwychwokolicewrażliwe,reagującezapaleniemnaichobecność[48].Wgrupiechorychnatrądzikróżowa-tywykazano takżeobecnośćprzeciwciałskierowanychprzeciwantygenowibakteriiiichbrakwgrupiekontrol-nej[48].Wbakteriachzidentyfikowanobiałkoszokuciepl-negoorazlipoproteinybędącesilnymantygenemstymu-lującymTLRs[22,36].

UdziałHelicobacter pyloriwpatogenezierosaceajestkon-trowersyjny,adoniesieniawpiśmiennictwienatentematsąsprzeczne[1,84].Wsurowicykrwichorychnatrądzikróżowatystwierdzanoniejednokrotnieobecnośćprzeciw-ciałskierowanychprzeciwkoHelicobacter pylori,a tak-żepodwyższonestężenieROS,zwłaszczaNO,orazcy-tokinuwalnianychwskutekpobudzeniaTLR2 iTLR4.Poziomtychmarkerówwzrastatakżeuchorychnazapa-lenieżołądkawywołaneprzezHelicobacter pylori, jakowyrazstymulacjikomóreknabłonka.Wydajesię,żemogąonenasilaćwykwityskórne,stądteżzastosowanielecze-niaprzyczynowego(eradykacjabakterii)obniżaichstęże-nieiprzyczyniasiędoustępowaniazmianskórnych[84].JednakżewcelulepszegopoznaniaudziałuHelicobacter pyloriwpatogenezietrądzikuróżowategowskazanejestprowadzeniedalszychbadań.

ReaktyWne foRmy tlenu

Wpatogenezietrądzikuróżowategopodkreślanajesttak-żerolareaktywnychformtlenu.Ustępowaniezmiancho-robowychwwynikuleczeniapreparatamiogólnymii/lubmiejscowymi,którehamująwytwarzanieROSprzezneu-trofilepotwierdzaichudziałwrozwojurosacea[3,4,5,56].

Badaniaporównawczewycinkówskórychorejizdrowej,wskazująnapodwyższonestężenieROSwwykwitachskórnychobserwowanychwprzebiegurosacea.MimożenieokreślonoprecyzyjniemiejscaaktywacjiROS,wydaje

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450

442

się,żeichźródłemmogąbyćleukocytynaciekająceskó-ręi/lubkeratynocyty[6].Wolnerodnikitlenoweaktywująrównieżfibroblastyizmieniająekspresjęmetaloproteinaz–nasilającekspresjęMMP-2orazhamującekspresjętkan-kowegoinhibitorametaloproteinaz1(TIMP-1).Badaniaeksperymentalnewskazują,żew trójwymiarowejho-dowliprawidłowe ludzkiefibroblastyskórnezwiększająekspresjęmRNAMMP-1iMMP-2podwpływemROS,podczasgdyzmniejszająekspresjęmRNAkolagenupro-alfa-1(I)ipro-alfa-2(III).StądteżwzrostaktywacjiROSwskórzeprzyczyniasiędorozwojustanuzapalnegoide-generacjikolagenówzarównowmacierzy,jakiwskórze[45,63,64,86,87].

pRoteazy

Mimożeudziałproteazwpatogenezietrądzikuróżowate-goniejestdobrzepoznany,obrazhistopatologicznyrosa-ceawskazujenaichudziałwrozwojuchoroby.Obserwacjezwiązanezustępowaniemzmianskórnychpozastosowa-niutetracykliny,którahamujewieleproteazserynowychimetaloproteinazmacierzyzewnątrzkomórkowejstanowiłypodstawędopodjęciabadańeksperymentalnych.Napod-stawieuzyskanychwynikówstwierdzono,żewprocesieaktywacjikatelicydynyważnąrolęodgrywaenzymKLK5(serineproteasekallikrein5),określanytakżejakoSCTE(stratumcorneumtrypticenzym)[83,85].Jegozwiększonestężeniestwierdzonowobrębiewykwitówchorobowych.Wskórzezdrowej,ekspresjęKLK5stwierdzasięfizjolo-giczniewgórnychwarstwachnaskórka(warstwaziarnistairogowa),podczasgdywskórzechorejenzymjestobecnywcałymnaskórku.KLK5trawidesmokolinę1idesmogle-inę1,którewchodząwskładpołączeńkomóreknaskórkaiprawdopodobniewtymmechanizmiepowodujezłusz-czaniekeratynocytównaskórka.Ponadtoenzymtentrawi

elementymacierzyzewnątrzkomórkowej(kolagenI,II,IIIiIV,fibronektynęilamininę).Zważywszy,żestwierdzasięwysokąekspresjęKLK5wwarstwiepodstawnejzaję-tegochorobąnaskórka,KLK5możeodgrywaćznaczącąrolęwpatogeneziezapalenia,wpływającnamacierzskó-ryiremodelingnaczyniowy[17,27].

Innaobserwacjawskazującanaudziałproteazwpatoge-nezie rosacea, tokorzystnedziałanie tetracykliny,którahamujezarównometaloproteinazymacierzyzewnątrzko-mórkowej,jakiproteazyserynowe.Chociażwpiśmien-nictwiebrakjestdoniesieńdotyczącychekspresjiMMPswnaskórkuchorychnarosacea,wiadomo,żesąonein-dukowanieprzezpromieniowanieUVorazROS.PonadtozwiększonestężenieMMP-8(kolagenoza)iMMP-9(żela-tynaza)jeststwierdzanewełzachludzichorychnatrądzikróżowatywodróżnieniuodłezosóbzdrowych.Stądteż,korzystnyefektterapeutycznymożebyćzwiązanyzaktyw-nościąantyproteazowąstosowanychleków[2,69,70,75].

obRaz kliniczny

KomitetEkspertówdziałającyprzyNationalRosaceaSocietywUSA,stworzył,woparciuomorfologięzmianskórnych,klasyfikacjęchoroby,dzielącjąnaczterypodtypy:• rumieniowo-teleangiektatyczny,• grudkowo-krostkowy,• guzkowyi• oczny(tabela1)[79].

Każdypodtypmożemiećprzebiegłagodny,umiarkowa-nylubciężki.Obecnośćobjawówpierwotnych(napado-wylubutrwalonyrumień,teleangiektazje,grudki,kro-sty)oceniasięwskali0–3(odpowiednio:brakobjawów,nasileniełagodne,umiarkowane,ciężkie).Wodniesieniu

Postać Cechy charakterystyczne Leczenie

Rumieniowo-teleangiektatyczna

1. Rumień w środkowej części twarzy: • nawracający, utrzymujący się >10 minut • rumień trwały2. Teleangiektazje

Unikanie czynników drażniących (kosmetyki, światło słoneczne, wahania temperatur, ostre przyprawy itd. tabela 3).

Grudkowo-krostkowa

1. Stały rumień i obrzęk twarzy2. Kopulaste grudki rumieniowo-obrzękowe3. Krostki w centralnej części twarzy4. Drobne guzki

Jak wyżej oraz:miejscowo: kwas azelainowy, metronidazol, klindamycyna, erytromycyna, 10% sulfacetamid sodu z 5% siarką;ogólnie: tetracyklina, minocyklina, erytromycyna, w przypadkach ciężkich i/lub opornych retinoidy

Guzowata

1. Stały rumień i obrzęk twarzy2. Grudki, krosty, guzy3. Pogrubienie i nierówna powierzchnia skóry twarzy4. Zajmowanie okolic: nosa (rhinophyma), łuków

jarzmowych, czoła, oczu, uszu

Jak wyżej oraz:retinoidy ogólnie w fazie wczesnejLeczenie chirurgiczne, elektrokoagulacja, dermabrazja, kriochirurgia, laseroterapia (CO2)

Oczna

1. Pieczenie, kłucie i świąd oczu2. Zapalenie spojówek3. Zapalenie brzegów powiek4. Nadwrażliwość na światło

Ochrona przed czynnikami drażniącymi (kosmetyki, promienie UV itd.), sztuczne łzy, glikokortykosteroidy miejscowe, opieka okulistyczna

Tabela 1. Postacie kliniczne trądziku różowatego

Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…

443

doobjawówwtórnych(pieczenie,kłucie,tarczki–ogni-ska rumieniowo-zapalnezobecnościąkrost i grudek,bezzmianwskórzeotaczającej,suchość,obrzęk,obja-wyoczne,lokalizacjapozatwarzowa,zmianyprzerosto-we)zaproponowanodwiemożliwościoceny:występu-jącelubnieobecne.Skalatajestszczególniepomocnawprzypadkuprowadzeniaklinicznychbadańporów-nawczychoceniających skuteczność leczenia trądzikuróżowatego[80].

Najczęściejobserwujesiępostaćrumieniowo-teleangiek-tatyczną,któracharakteryzujesięobecnościąwśrodkowejczęścitwarzysymetrycznego,nawracającegolubutrwa-lonegorumienia (ryc.2).Chorzyniezgłaszająświądu,mogąjednakodczuwaćkłującybóllubpieczenie,zwłasz-czawokresachzaostrzeńklinicznych.Wprzypadkunasi-leniaumiarkowanegolubciężkiegomogąbyćobecnete-leangiektazje[10,19,65].

Niektóredoniesieniawskazująnamożliwośćwystępowa-niazmianskórnychumiejscowionychpozatwarzą.Rumieńwpostacirumieniowo-teleangiektatycznejmożewystąpićnamałżowinachusznych,obrzeżachtwarzy,karku,górnychpowierzchniachklatkipiersiowejiwobrębieskóryowło-sionejgłowy.Topozatwarzoweumiejscowieniejestspoty-kanerzadkoiwiążesięznarażeniemnaświatłosłoneczneorazinneczynnikiindukującerumień[24].

Postaćgrudkowo-krostkowacharakteryzuje sięobec-nościągrudek ikrostwobrębieutrwalonegorumienia,wśrodkowychczęściachtwarzy(ryc.3).Grudkisązwyklemałe,czerwoneokopulastymkształcie.Niekiedybywają

ostrozakończone,anaichszczyciestwierdzasiękrosty.Przeważnieumiejscawiająsięnawypukłychczęściachtwarzy.Zmiany temogąbyć takżeobecnewokółczer-wieniwargowej,nosa,oczuprzypominająctrądzikzwy-kły.Czynnikiemróżnicującymwtychprzypadkachsąza-skórniki,którychbrakjestwprzypadkurosacea.Trądzikizwykłyiróżowatymogąjednakwspółistnieć,coutrudniarozpoznanieorazpostępowanieterapeutyczne.Wczęściprzypadkówwidocznesątakżeteleangiektazje.Nietypoweumiejscowieniewykwitówmożedotyczyćcentralnejczę-ściklatkipiersiowej,skóryowłosionejgłowy,karku,awy-jątkowokończyn[79,80].

Postaćguzkowa,pozawykwitamiobserwowanymiwpo-przednichdwóchpodtypach,charakteryzujesiępostępu-jącympogrubieniemskóryznieregularnąpowierzchniąorazformowaniemguzów.Najczęściejzajmujenos,przyj-mującpostaćokreślaną,jakorhinophyma(ryc.4).Guzymogąbyć takżeobecnewobrębieskórybrody,szczęk,czoła,policzkówiuszu.Mieszkiwłosowesąwyraźnie

Ryc. 3. Pojedyncze grudki i krosty

Ryc. 4. Nasilone zmiany o typie rhinophyma

Ryc. 2. Utrwalony rumień w przebiegu trądziku różowatego

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450

444

uwidocznione,otwartezprzerostemgruczołówłojowych.Obrazzmianskórnychjestspowodowanyprzewagąmaga-zynowaniabiałekwydzielanychprzeztkankęłącznąnadichusuwaniemprzeznaczynialimfatyczne.Ponadtogro-madzącysiępłynpozakomórkowystymulujewłóknienietkanek,doprowadzającdostwardnienia,zanikudołkowa-niaipogrubieniaskóry[58].Pogrubieniemożemiećcha-rakterumiarkowany lubnasilonyprzypominającskórkępomarańczowąlubnawetchłoniaka[49,50].Postaćtajestdośćrzadkaiutożsamianaztzw.nosemalkoholika(„whi-skeynose”),określanymrównież,jako„kwiatginu”(„ginblossom”–wnazewnictwieanglosaskimtermintensłu-żydookreśleniarosacea).Występowanietejpostacirosa-ceajestczęstszeumężczyzn(20:1)[65].

Ostatniapostać–ocznadotyczy50%chorychztrądzikiemróżowatym.Jestczęstonierozpoznawalna,zwłaszczagdynasileniechoroby jestumiarkowane lubbrak jestzmianskórnychwobrębiepozostałychokolictwarzy.Możepo-przedzaćjednakwystępowaniewykwitówskórnychwin-nychmiejscach,aleniezawsze[65].Rozpoznanietejposta-cipowinnobyćrozważanewprzypadkuzgłaszaniaprzezpacjenta: łzawienia ikłuciaoczu,uczuciaciałaobcego,odczuciapiaskuwoczach,pieczenia,suchości,swędze-niainadwrażliwościnaświatłosłoneczne.Współistniejąceobniżonewytwarzaniełezprowadzidonasileniaobjawówchoroby[54].Dolegliwościmogąuniemożliwiaćnoszeniesoczewekkontaktowych,mogąbyćprzyczynąniewyraź-negowidzenialubteżdoprowadzaćdorozszerzeniana-czyńkrwionośnychspojówekiokolicypowiek.Niekiedystwierdzasięzapaleniebrzegówpowiek,spojówek,two-rzeniegradówek,wtórneprzewlekłeinfekcjegronkowco-we[79].Objawyocznemogąmiećprzebiegłagodnylubumiarkowany,jednakwprzypadkudużegonasileniawią-żąsięnawetzryzykiemutratywzroku.Wzrostunaczynie-niarogówkiijejrogowaceniechociażwystępująrzadko,mogąsięprzyczynićdozłuszczeniaiperforacjitrwaleza-burzającostrośćwidzenia.Pacjencichorującynatenpod-typrosaceapozostająpodopiekąokulistów,zewzględunaryzykopoważnychpowikłań[10].

Wprzytoczonejklasyfikacjinieznalazłysiędwie,rzadziejwystępującepostacierosacea.Pierwszaznichtotrądzikróżowatypiorunujący–rosaceafulminans.Charakteryzujesięobecnościądużejliczbygrudekrumieniowo-obrzęko-wych,guzkówirozpadającychsięcyst.CzasamitenrodzajtrądzikuróżowategomożetowarzyszyćchorobieCrohna,

wrzodziejącemuzapaleniujelitagrubego,nawracającemurakowijelitagrubegolubciąży.Wleczeniupostacipioru-nującejstosujesię:izotretinoinę(0,5–1,0mg/kgm.c./dobę)zglikokortykosteroidami(0,5–1,0mg/kgm.c./dobę).Wba-daniuhistopatologicznympostaćguzkowamożeprzypo-minaćsarkoidozęlubgruźlicę.

Drugą,rzadziejwystępującąjestpostaćguzkowauludzirasyczarnej, rzadziejżółtej,objawiającesięobecnościągrudekpowodującychprzebarwieniaskóry.Grudkibar-wyżółto-brązowejmogąsięumiejscawiaćwokolicyłu-kówjarzmowych,wokółustioczu.Tenrodzajrosaceawy-stępujezwykleuprzedstawicielirasyafroamerykańskiejiafrokaraibskiej.Obrazhistopatologiczny jestpodobnyjakwpostaciguzkowej[25].

pRzebieg choRoby

Trądzikróżowatyjestchorobąprzewlekłąinieuleczalną.Przebiegazokresamiremisjiizaostrzeń,którewymagająprzewlekłegostosowanialeków,zarównomiejscowych,jakiogólnych[10].Każdezaostrzenieprzyczyniasiędopo-stępującegouszkodzeniaskóryinasileniaobjawówcho-roby.Przebiegchorobyjestetapowyimożnagopodzie-lićna4okresy(okresprodromalny,fazaI,IIiIII),któreprzedstawionowtabeli2[35,39].

Wciąguwielulattrwaniachoroby,jejobrazklinicznyuza-leżnionyjestwdużymstopniuodstylużycia.Chociażnie-którzypacjenciwiążąobjawytrądzikuróżowategoznatu-ralnymprocesemstarzeniasięskóry,tojednakwystrzeganiesię,niezależnieodwieku,niektórychczynnikówendogen-nych,zarównospożywczych, jak i środowiskowych(ta-bela3),wistotnysposóbprzyczyniasiędozłagodzeniaobjawówklinicznych.Wpływatakżenapostępowaniete-rapeutyczneikształtujejakośćżyciachorych.

leczenie

Postępowanieterapeutycznewprzypadkutrądzikuróżo-wategojestzróżnicowaneiuzależnioneodfazychorobyoraz jejnasilenia.StwierdzeniedrThomasaBathemanaz roku1812mówiąceobrakumożliwościcałkowitegowyleczeniajestaktualnedodziś.Leczeniepolegaprzedewszystkimnauzyskiwaniuipodtrzymywaniuremisji,któ-raczęsto jestniestetyniepełna.Niemawyznaczonego,precyzyjnegoalgorytmuterapeutycznego,stanowiącego

Etap Wykwity i objawy

Pre-rosacea 1. Nadwrażliwość skóry na czynniki chemiczne i fizyczne2. Często nawracający rumień

Stadium II

1. Wybitna nadwrażliwość skóry2. Trwały, rozszerzający się rumień i obrzęk3. Występowanie grudek, krost, poszerzenie ujść gruczołów łojowych4. Zajęcie oczu

Stadium III1. Mnogie zapalne guzki i czyrak2. Przerost i włóknienie gruczołów łojowych3. Rhinophyma

Tabela 2. Etapy rozwoju trądziku różowatego (wg [24] – zmodyfikowano)

Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…

445

standardpostępowania.Najtrudniejsządo leczenia,za-równomiejscowego, jak iogólnego, jestpostać rumie-niowo-teleangiektatyczna.Wtejfaziechorobywiększośćpacjentówsłaboodpowiadanaterapię.Dużeogranicze-niadotycząrównieżpostaciguzkowej.Najłatwiejlecze-niupoddajesiępostaćgrudkowo-krostkowa.

AmerykańskaAgencjads.ŻywnościiLeków–USFDA(UnitedStatesFoodandDrugAdministration)zatwier-dziładoleczeniatrądzikuróżowategozarównopreparatymiejscowejakiogólne[25,47].Jednakżewpraktycesto-sujesię również inne leki,niezatwierdzoneprzezFDA,aleczęstoskuteczneidobrzetolerowane.Niejednokrotniezpowodubrakuodpowiedzinastandardowepostępowa-nieterapeutyczne,koniecznejestwłączenieleczenianie-standardowego.

leki miejscoWe zatWieRdzone pRzez fda W teRapii tRądziku RóżoWatego

Leczeniemiejscowemanaceluredukcjęstanuzapalnego,zmniejszenieliczbygrudekikrost,atakżezminimalizo-wanieczęstościinasileniazaostrzeńorazzłagodzenieto-warzyszącychodczuć,takichjak:kłucie,świądipieczenie.Standardowelekimiejscowedoleczeniarosaceazatwier-dzoneprzezFDAto[25,47,62]:1. Metronidazol–dostępnywPolsce,jakokrem(0,75i1%),

żel(0,75i1%)iemulsja(0,75%).WUSAdostępnesąrównieżpreparaty0,25%.Należyondochemiotera-peutykówzgrupypochodnychnitroimidazolu.Działabakteriobójczonadrobnoustrojebeztlenowe,zarównopierwotniakijakibakterie.Mechanizmdziałanialekupoleganaredukcjigrupnitrowych,coprowadzidopo-wstaniawolnychrodnikówtlenowych.Postacizreduko-wanewykazującedziałanieprzeciwbakteryjnepowstająwewnątrzkomórek.DziałającnaDNAdrobnoustro-jów,powodująprzerwaniełańcuchaiśmierćkomórki.Chociażdokładnymechanizmdziałanialekuwterapiitrądzikuróżowategoniejestwpełniwyjaśniony,przyj-mujesię,żedziałaonprzeciwzapalnie,porównywalnie

dotetracyklinypodawanejogólnie[57,60].Dostępnenarynkupolskimpreparatyto:Metronidazol®krem1%,Metronidazol®żel1%,Rozex®krem0,75%,Rozex®żel0,75%żel,Rozex®emulsja0,75%orazMetrosept®0,75%żel.Każdyzpreparatówaplikujesięnaskóręchorobowozmienioną2razydziennie.

2.Kwasazelainowy(AZC)–15%żelzostałzatwierdzo-nyprzezFDAwroku2002doleczeniarosacea.Wkra-jachUniiEuropejskiejrekomendowanyodroku2003,awKanadzieod2004.Częstojeststosowanywterapiimiejscowejtrądziku,wtymtakżemłodzieńczego.Jegoefektdziałaniaporównywanyjestdometronidazolu[47].Kwasazelainowypozadziałaniemprzeciwbakteryjnym,wykazujeaktywnośćkeratolitycznąiprzeciwzaskórni-kową.Dziękihamowaniumelanogenezy(poprzezwpływnasyntezęDNAioddychaniekomórkowemelanocy-tów),odgrywaistotnąrolęwredukcjiprzebarwieńpo-zapalnych.Mechanizmdziałaniakwasuazelainowego,ściślewiążesięzhamowaniemwytwarzaniaROSprzezneutrofile[13,40].Dostępnenarynkupolskimprepara-tywpostaciżelutoSkinoren®15%żeliFinacea®15%żel.

3.Sulfacetamidsodu10%isiarka5%–naświeciedo-stępnewpostacizarównożeli,kremów,jakilotionówstosowanychmiejscowoterapeutycznie,aletakżepro-filaktycznie(Rozac®krem),zewzględunaobecnefil-tryochronne.Mechanizmdziałaniapreparatuniejestdokładniepoznany.Zasadnicząrolęodgrywasulfaceta-midjakoskładowaprzeciwbakteryjnaorazsiarkajakoskładowaprzeciwgrzybicza,keratolitycznaiskierowa-naprzeciwkoDemodex folliculorum[60,71].WPolscepreparatyzawierającesulfacetamidsodusądostępnewpostacikroplidooczu.

Wbadaniachklinicznychoceniającychskuteczność le-czeniapreparatamimiejscowymiwykazanoichprzewagęwporównaniuzplacebo.Elewskiiwsp.[30]porównującskutecznośćdziałaniametronidazolu ikwasuazelaino-wegowbadaniachrandomizowanych,wykazaliprzewa-gęAZCwpostaci15%żelunad0,75%metronidazolem

Czynniki wyzwalające/ nasilające objawy Przykłady

Fizyczne Słońce, upał, silny wiatr, zimno, sauna, gorące powietrze, lampy słoneczne, wilgotność, gorąca kąpiel

Chemiczne Kosmetyki, w tym zawierające aceton, alkohole: etylowy, benzylowy, glikol propylenowy, laurylosiarczan sodu, alfa-hydroksykwasy (AHA), środki zapachowe, mentol, mydła, środki ściągające i złuszczające

Środki spożywczePokarmy: sery (wyj. sery domowe) i inne produkty mleczne, czekolada, wanilia, wątróbka, ostre przyprawy – curry, chili (kapsaicyna), pieprz, sos winegret, sos pomidorowy, sos sojowyNapoje: gorące/ lub mocne - herbata, kawa, czekolada, alkohole (czerwone wino, piwo, burbon, gin, wódka)

Leki

Ogólne: witamina PP, leki rozszerzające naczynia krwionośne (nitrogliceryna, glikokortykosteroidy), kwas nikotynowy, blokery kanału wapniowego, inhibitory acetylocholiny, leki obniżające poziom cholesterolu (statyny)Miejscowe: glikokortykosteroidy, retinoidy

Inne

Emocje: gniew, stres, wzmożone napięcieAktywność: gimnastyka, wysiłek fizyczny, saunaStan kliniczny: gorączka, grypa, katar, reakcje alergiczne, migrena, przewlekły kaszel, odstawienie kofeiny, menopauza (uderzenia gorąca), miesiączka

Tabela 3. Czynniki nasilające objawy trądziku różowatego

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450

446

wżelu.Stwierdzonojednak,żeAZCwtymstężeniudziałabardziejdrażniąconiż0,75%metronidazol,comaistotneznaczeniewprzypadkupacjentówchorującychnatrądzikróżowaty.Jednakżelzawierającymetronidazolwstężeniu1%drażniłpodobniejakAZC,ponadtou3osóbwywołałkontaktowąreakcjęalergiczną[21,55].

leczenie ogólne tRądziku RóżoWatego zatWieRdzone pRzez fda

Podstawowymantybiotykiem, tzw.„kamieniemwęgiel-nym”,zalecanymw leczeniu trądziku różowatego jesttetracyklinazalecanawdawce500mgdwarazydzien-nie.WPolscedostępnesąjedynietabletkipo250mg,naświeciestosowanyjestpreparatSumycin®tabletkipo500mg.Przyjmowanieantybiotykuwczasieposiłkuzmniej-szawchłanianie leku,a tymsamymjegoskuteczność.Wterapii rosaceawykorzystujesię także inneantybio-tykizgrupytetracyklin,takiejakdoksycyklinawdawce50–100mgnadobę,limecyklinawdawce300–600mgnadobęiminocyklinawdawce50–100mg1–2razynadobę(Minocin®–lekniezarejestrowanywPolsce).WostatnimokresiewUSAwprowadzononaryneknowąpostaćmino-cykliny–Solodyn®(tabletkipo45,90i135mg;wPolscelekjestniezarejestrowany).Znajdujezastosowaniewle-czeniupostacizapalnej trądzikuróżowatego,bezobec-nościguzkóworazwumiarkowanymiciężkimtrądzikuzwykłymuchorychpowyżej12rokużycia,wprzypad-kubrakuskutecznościinnychantybiotyków.Dawkowaniewszystkichwymienionychlekówzależyodstopnianasi-leniazmianskórnychitolerancjipacjenta.WśródlekówzatwierdzonychprzezFDAwymieniasięrównieżdoksy-cyklinęwdawce40mg(Oracea®–lekniezarejestrowa-nywPolsce),zalecanąwleczeniuzmianzapalnychgrud-kowo-krostkowych.Preparatzawiera30mgdoksycyklinyonatychmiastowymuwalnianiui10mguwalnianejwspo-sóbopóźniony.Tapostaćidawkalekumożebyćalterna-tywądlawiększych,przeciwbakteryjnychdawekdoksy-cykliny[8,25,77].

leki miejscoWe stosoWane W teRapii Rosacea, niezatWieRdzone pRzez fda

1. Klindamycyna–DalacinT®wpostacipłynu,emulsjiorazżelu(wszystkiepostaci1%);Clindacne®żel1%,KlindacinT®1%żel,Zindacin®1%żel,CleocinT®1%roztwór,1%lotion,1%żel(wPolsceniezarejestrowa-ne).Ponadtodostępnyjestpreparatskojarzonyznad-tlenkiembenzoilu(DuacOnceDailyGel®).

2.Erytromycyna–cyklicznywęglanerytromycyny–Davercin®2,5%płyn,2,5%żel;2%erytromycyna–Aknemycin®maśćipłyn,A/T/S®2%żel,Erygel®2%żel,Engel®2%żel,EryDerm®2%roztwór,Ermax®2%roz-twór,TheramycinZ®2%roztwór,Erycette®2%roztwórw60wacikachlubchusteczkach,T-Stat®2%roztwórw60wacikachlubchusteczkach[47].PozaDavercinem®orazAknemycinem®,pozostałepreparatyniesązareje-strowanewPolsce.Ponadtopodejmowanesąrównieżpróbystosowaniapreparatówzłożonychzawierającycherytromycynę,np.:AknemycinPlus®płyn(erytromycy-na+tretinoina),Isotrexin®żel(erytromycyna+izotre-tinoina),Zineryt®płyn(erytromycyna+octancynku),Benzamycin®żel(erytromycyna+nadtlenekbenzoilu)–preparatniezarejestrowanywPolsce[14,25].

3.Inhibitorykalcyneuryny:pimekrolimuswpostacikremu(Elidel®)stosowany2razynadobęprzez4–8tygodninamiejscachorobowozmienione.Wbadaniachklinicznychuzyskiwanorozbieżnewyniki.Niektórzybadaczeprzy-równująskutecznośćleczeniaElidelem®doskutecznościpodłoża,inniw7-tygodniowym,pilotażowymbadaniuwskazująnadobrąodpowiedźu50%pacjentówbiorącychudziałwbadaniu,jednakwłaściwościdrażniącewyka-zanou20%leczonych[20,25,78].Niekiedydobreefek-typrzynosirównieżstosowanietakrolimusu(Protopic®0,03kremi0,1%krem).Należyjednakpamiętać,żein-hibitorykalcyneurynymogąwywoływaćodczynymiej-scowegopodrażnienia(pieczenie,świąd,zaczerwienie-nie,suchośćskóry)iwtórnienasilaćobjawyrosacea.

4.Oksymetazolina – selektywny agonista receptoraa1-adrenergicznego.Wykazujekorzystnedziałaniuwle-czeniutrwałegorumieniaorazznoszeniutakichobja-wówjak:pieczenieikłucie[73].WPolscedostępnesąpreparaty:krople,żel,aerozolzalecanedonosaioczu.

5.Sólchlorkowa1-metylnikotinamidu–0,25%MNA+sto-sowany2razynadobęprzez4tygodniewykazałsku-tecznośćznamiennąlubumiarkowanąu26z34cho-rychpoddanychleczeniutympreparatem[82].ObecnienarynkudostępnesąpreparatyThermi®żel,wykazują-cynietylkodziałaniekojące,alerównieżnawilżająceiochronneorazAccos®–żel,płyn,krem,kostkamyją-ca,tonik.

6.10%kremzawierającykrotamiton (Eurex®) lub5%permetrynawkremie(Elimite®)–mogąbyćprzydat-newzwalczaniuodczynuzapalnegowywołanegoza-każeniempasożytemDemodex folliculorum.Równieżmiejscowaiogólnaiwermektynamożebyćskutecznawniektórychprzypadkach[16,25].Preparatyztejgru-pyniesązarejestrowanewPolsce.

7. Innemetodyeksperymentalneto: • wyższestężeniakwasuazelainowego(20%krem

Hascoderm®,kremAcne-Derm®,kremSkinoren®,kremAzelex®–niezarejestrowanywPolsce).

• Adapalenkremlubżel(Differin®).8.Leki,któreteoretyczniemogąbyćstosowanewlecze-

niutrądzikuróżowategozewzględunaichwpływnaczynnikipatogenetycznetrądzikuróżowategoto:lindan1%krem(Jacutin®–wPolsceniedostępny),tretynoinawpostaci0,05%kremu(RetinA®,Locacid®)lubżelu(wPolsceniezarejestrowany),tazarotenżel(Zorac®)[29].

leki ogólne stosoWane W teRapii Rosacea, niezatWieRdzone pRzez fda

Sątopreparaty,którestosowaneupacjentówopornychnaleczeniestandardowe,wpływałynapoprawęstanuklinicz-nego.Stąd teżwwybranych,uzasadnionychsytuacjachmożnapodjąćpróbęichwykorzystania.

antybiotyki

1. Azytromycyna– tabletkia250mg,przyjmowanepojednejtabletcenadobę3razywtygodniu.Wleczeniurosaceawykorzystywanejestprawdopodobnedziałanieantyoksydacyjneleku[6,32].

2.Klarytromycyna–250–500mg1–2razydziennie.3.Erytromycyna–250–500mg2–4razydziennie.4.Amoksacylinalubampicylina–100–500mg1–2razy

dziennie.

Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…

447

5.Penicylina–2,4mlnj,1razdziennie.6.Metronidazol250mg2–3razydziennie.7. Dapson–50–200mgraznadobę[25,67].8.EradykacjaH. pylori–wgobowiązującychschematów,

np.:zzastosowaniemklarytromycyny,metronidazoluorazblokerapompyprotonowej.

pRepaRaty nieantybiotykoWe

1. Izotretinoinawdawce0,15–2mg/kgm.c./dobę.Jużpo2tygodniachleczeniaobserwujesięwidocznąreduk-cjęliczbygrudek.Lekmożebyćstosowanywleczeniurhinophyma.PochodnewitaminyAwykazująwiększąskutecznośćuludzimłodych.

2.Acitretinwdawce25–50mg/dobę.3.Ketoconazol400mg1razdziennieprzez1–4tygodni.4.Spironolakton50mg1raznadobęprzez4tygodnie.5.Iwermektyna(Stromectol)250µg/kgm.c.1razwty-

godniu6.Prednison1mg/kgm.c./dobę–lekzalecanytylkowprzy-

padkutrądzikupiorunującego[62].

Wterapiimiejscowejtrądzikumłodzieńczegocorazczę-ściejsąstosowaneretinoidy.Narynkusądostępnepre-paratyzawierające:tretinoinę(kwasretinowy,kwasrety-nowy,kwasretinolowy,kwaswitaminyA,kwasall-transretinowy), izotretynoinę (stereoizomerkwasuall-trans-retinowego,kwas13-ciswitaminyA)orazostatniowpro-wadzoneadapalenitazaroten.Pozakorzystnymwpływemnagruczoły łojowe(normalizacjaprocesówzłuszczaniawobrębieprzewodówwyprowadzających iumożliwie-nieewakuacjiwydzielinygruczołówprowadzącychdoograniczeniatworzeniazaskórników),retinoidywykazująrównieżdziałanieprzeciwzapalne.Ztegopowodupodej-mowanesąpróbyichwykorzystaniawleczeniurosacea.Należyjednakpamiętaćomożliwościwpływudrażniące-gozewzględunaobserwowaneobjawyniepożądane,takiejakwysuszenie,złuszczanieskóry,zaczerwienienie,miej-scowyodczynzapalny.Najczęściejsąoneobserwowanepozastosowaniutretynoiny(Atrederm®,RetinA®,Airol®–wPolsceniezarejestrowany),rzadziejpodczasleczeniaizotretinoiną,szczególniepreparatamiwkremie.Ostatnionarynekświatowywprowadzonodwienowepostacietre-tinoiny–Retin-AMicro®0,1%żel (preparatniezareje-strowanywPolsce)orazAvita®0,025%lubżel(wPolsceniezarejestrowany). Ichbudowachemicznaumożliwiapowolneuwalnianieleku,atymsamymzmniejszaryzy-kowystąpieniaobjawówniepożądanych.Ztegowzględumogąbyćlepiejtolerowaneprzezpacjentówchorującychnatrądzikróżowaty[71,87].DostępnewPolscelekiolep-szymprofilutolerancjitożele:adapalen(pochodnakwa-sunaftalenokarboksylowegoodziałaniupodobnymdore-tinoidów)itazaroten(acetylenowapochodnaretinoidów).Szczególniezalecanesąwterapiitrądzikumłodzieńczego.Jednakzewzględunaznacznąaktywnośćprzeciwzapal-ną,wydająsiępotencjalnieskutecznymipreparatami,wle-czeniurosacea.Tazarotenjestskuteczniejszywwyższychstężeniach.Wodróżnieniuodtretynoinyniewywołujere-akcjinadwrażliwościnaświatłosłoneczne[9,38,43,53].

leczenie Rumienia napadoWego

Leczeniarumienianapadowego(„flushing”)stanowidużyproblemterapeutyczny.Pozaodpowiednimpostępowaniem

polegającymnaunikaniuekspozycjinaczynnikirumie-niotwórcze,wtymjatrogenne,wśródlekówwykazującychkorzystnedziałanieograniczającerumieńwymieniasięna-stępującepreparaty[23,42,44,81]:1. Doustnelekihormonalne:octanchlormadinonu,prepa-

ratyantyandrogenowe:octancyproteronu.2.Lekipsychotropowe(amitryptylina,klonidyna,pimo-

zide).3.Kwasacetylosalicylowy.4.Beta-blokery.5.Chlorowodorekondasteronu.6.InhibitoryCOX-2.

Korzystnedziałaniepowyższychpreparatówobserwowa-nopodczasprowadzeniaterapiizinnychprzyczychupa-cjentówwykazującychrównieżobjawyrosacea.Zewzglę-dunawpływtychlekównazłożoneprocesymetaboliczneiliczneobjawyniepożądane,wykorzystanieichwleczeniuizolowanegotrądzikuróżowategowydajesięograniczone.

leczenie złożone

Bardzokorzystnedziałanieterapeutycznemożnaosiągnąćkojarzącmiejscoweleczeniemetronidazolemzogólnąte-rapiąantybiotykami.Włagodnejiumiarkowanejpostacitrądzikuróżowategodoustneleczeniedoksycyklinąwdaw-kachprzeciwzapalnychz1%miejscowymmetronidazo-lemwykazujebardzodobryefektprzeciwzapalnyprzyjed-noczesnejdobrejtolerancjiogólnej[34].Przyjmowanesątakżeinnekombinacjeterapeutyczneowyborze,którychdecydujezarównoefektterapeutyczny,jakiindywidual-natolerancjachorego.

fototeRapia

Wpiśmiennictwieistniejewieledoniesieńwskazującychnakorzystnedziałanieterapeutyczneświatłalaserowegowle-czeniuteleangiektazjiorazrumienia,zarównonapadowego,jakiutrwalonego.Wterapiiwykorzystujesiępulsacyjnylaserbarwnikowy(long-pulsedyelaser)orazintensywneświatłoimpulsowe(intensepulselighttherapy–IPL).Wtejdrugiejmetodziestosujesięszerokizakresfaliświetlnejozróżnicowanejdługości(515–1200nm).Wzależnościodtypuskórypacjentaorazodgłębokościzmianistniejemożliwośćzastosowaniaodpowiednichfiltrów.IPLsłużynietylkodoleczeniazmianskórnychwprzebiegurosacea,alerównieżdousuwaniaprzebarwień,głównieposłonecz-nych[15,61].Wprzypadkurosaceazobecnościądużegouszkodzeniaposłonecznego,podejmowanesątakżepró-byprowadzeniaterapiifotodynamicznejzużyciemkwasuaminolewulonowego,metodystosowanejobecniewlecze-niurogowaceniasłonecznego[61].Tradycyjniewleczeniurumienia,związanegozzaburzeniaminaczyniowo-rucho-wymi,znajdujezastosowanierównieżlampasolluxznie-bieskimfiltrem.Ponadtowterapiizmianprzerostowych–rhinophyma–stosujesięlaserCO2,równieżwpołączeniuzpulsacyjnymlaserembarwnikowym.Możliwesątakżeinnemetody,np.:kriochirurgia.

podsumoWanie

Trądzikróżowatyjestchorobąprzewlekłą,którejetiopatoge-nezajestzłożonainiedokońcawyjaśniona.Ztegopowo-duniemajeszczerekomendowanejterapii,któramogłaby

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450

448

spowodowaćpełnewyleczenie.Obrazklinicznychorobyjestzróżnicowanyiuzależnionywdużymstopniuodsty-lużycia.Równieżmodeleterapeutycznesąróżnorodneza-leżnieodpodtypuchorobyiosobniczejodpowiedzi.Wle-czeniuwykorzystujesięzarównopreparatymiejscowe,jakiogólne.Algorytmpostępowaniazatwierdzonegoprzez

FDAstanowizwyklepierwsząlinięleczeniauwiększościchorych.Istotneznaczeniemaświadomośćchoregoonie-korzystnymdziałaniuwieluczynnikówegzogennych,za-równopokarmowych,jakiśrodowiskowych,którychuni-kaniemożewistotnysposóbsięprzyczynićdozłagodzeniaobjawówklinicznychorazpoprawićjakośćżyciachorych.

piśmiennictWo

[1]AcharyaM.R.,VenitzJ.,FiggW.D.,SparreboomA.:Chemicallymo-difiedtetracyclinesasinhibitorsofmatrixmetalloproteinases.DrugResist.Updat.,2004;7:195–208

[2]AkamatsuH.,AsadaM.,KomuraJ.,AsadaY.,NiwaY.:Effectofdoxycyclineonthegenerationofreactiveoxygenspecies:apossiblemechanismofactionofacnetherapywithdoxycycline.ActaDerm.Venereol.,1992;72:178–179

[3]AkamatsuH.,KomuraJ.,AsadaY.,MiyachiY.,NiwaY.:Inhibitoryef-fectofazelaicacidonneutrophilfunctions:apossiblecauseforitsef-ficacyintreatingpathogeneticallyunrelateddiseases.Arch.Dermatol.Res.,1991;283:162–166

[4]AkamatsuH.,OguchiM.,NishijimaS.,AsadaY.,TakahashiM.,UshijimaT.,NiwaY.:Theinhibitionoffreeradicalgenerationbyhu-manneutrophilsthroughthesynergisticeffectsofmetronidazolewithpalmitoleicacid:apossiblemechanismofactionofmetronidazoleinrosaceaandacne.Arch.Dermatol.Res.,1990;282:449–454

[5]BakarO.,DemircayZ.,YukselM.,HaklarG,SanisogluY.:Theef-fectofazithromycinonreactiveoxygenspeciesinrosacea.Clin.Exp.Dermatol.,2007;32:197–200

[6]BallaunC,WeningerW.,UthmanA.,WeichH.,TschachlerE.:Humankeratinocytesexpressthethreemajorspliceformsofvascularendo-thelialgrowthfactor.J.Invest.Dermatol.,1995;104:7–10

[7]Berman B., Perez O.A., Zell D.: Update on rosacea and anti-inflammatory-dosedoxycycline.DrugsToday,2007;43:27–34

[8]BittencourtC.,AccioniroverP.,FilhoA.B.,CintraM.L.,YpirangaS.:Rhinophymainanadolescent.J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2006;20:603–605

[9]BlountB.W.,PelletierA.L.:Rosacea:acommon,yetcommonlyover-looked,condition.Am.Fam.Physician,2002;66:435–440

[10]BonnarE.,EustaceP.,PowellF.C.:TheDemodex mitepopulationinrosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,1993;28:443–448

[11]BrauchleM.,FunkJ.O.,KindP.,WernerS.:UltravioletBandH2O2arepotentinducersofvascularendothelialgrowthfactorexpressioninculturedkeratinocytes.J.Biol.Chem.,1996;271:21793–21797

[12]BreathnachA.S.:Azelaicacid:potentialasageneralantitumouralagent.Med.Hypotheses,1999;52:221–226

[13]BrenemanD.,SavinR.,VandePolC.,VamvakiasG.,LevyS.,LeydenJ.:Double-blind,randomized,vehicle-controlledclinicaltrialofon-ce-dailybenzoyleroxide/clindamycintopicalgelinthetreatmentofpatientswithmoderatetosevererosacea.Int.J.Dermatol.,2004;43:381–387

[14]ButterwickK.J.,ButterwickL.S.,HanA.:Laserandlighttherapiesforacnerosacea.J.DrugsDermatol.,2006;5:35–39

[15]CallenderV.D.:Acneinethnicskin:specialconsiderationsforthera-py.Dermatol.Ther.,2004;17:184–195

[16]CaubetC.,JoncaM.,BrattsandM.,GuerrinM.,BernardD.,SchmidtR.,EgelrudT.,SimonM.,SerreG.:Degradationofcorneodesmoso-meproteinsbytwoserineproteasesofthekallikreinfamily,SCTE/KLK5/hK5andSCCE/KLK7/hK7.J.Invest.Dermatol.,2004;122:1235–1244

[17]ChenC.J.,KonoH.,GolenbockD.,ReedG.,AkiraS.,RockK.L.:Identificationofakeypathwayrequiredforthesterileinflammatoryresponsetriggeredbydyingcells.Nat.Med.,2007;13:851–856

[18]CheungM.J.,TaherM.,LauzonG.J.:Acneiformfacialeruptions:aproblemforyoungwomen.Can.Fam.Physician,2005;51:527–533

[19]ChuC.Y.:Anopen-labelpilotstudytoevaluatethesafetyandeffica-cyoftopicallyappliedpimecrolimuscreamforthetreatmentofstero-id-inducedrosacea-likeeruption.J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2007;21:484–490

[20]ColónL.E.,JohnsonL.A.,GottschalkR.W.:Cumulativeirritationpo-tentialamongmetronidazolegel1%,metronidazolegel0.75%,andazelaicacidgel15%.Cutis,2007;79:317–321

[21]CostaC.P.,KirschningC.J.,BuschD.,DürrS.,JennenL.,HeinzmannU.,PrebeckS.,WagnerH.,MiethkeT.;Roleofchlamydialheatshockprotein60inthestimulationofinnateimmunecellsbyChlamydia pneumoniae.Eur.J.Immunol.,2002;32:2460–2470

[22]CraigeH.,CohenJ.B.:Symptomatictreatmentofidiopathicandro-sacea-associatedcutaneousflushingwithpropranolol.J.Am.Acad.Dermatol.,2005;53:881–884

[23]CrawfordG.H.,PelleM.T.,JamesW.D.:Rosacea:I.Etiology,patho-genesis,andsubtypeclassification.J.Am.Acad.Dermatol.,2004;51:327–341

[24]CulpB.,ScheinfeldN.:Rosacea:areview.P.T.,2009;34:38–45

[25]DeBersaquesJ.:Thehistoryof rosacea. J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,1995;5(Suppl.1):39

[26]DescarguesP.,DeraisonC.,ProstC.,FraitagS.,Mazereeuw-HautierJ.,D’AlessioM.,Ishida-YamamotoA.,BodemerC.,ZambrunoG.,HovnanianA.:Corneodesmosomalcadherinsarepreferentialtargetsofstratumcorneumtrypsin-andchymotrypsin-likehyperactivityinNethertonsyndrome.J.Invest.Dermatol.,2006;126:1622–1632

[27]DetmarM.,BrownL.F.,ClaffeyK.P.,YeoK.T.,KocherO.,JackmanR.W.,BerseB.,DvorakH.F.:Overexpressionofvascularpermeabi-lityfactor/vascularendothelialgrowthfactoranditsreceptorsinpso-riasis.J.Exp.Med.,1994;180:1141–1146

[28]Dressler-CarreM.:Acnevulgarisandrosacea.W:ArcangeloV.P.(red.),PharmacotherapeuticsforAdvancedPractice:APracticalApproach.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2005

[29]ElewskiB.E.,FleischerA.B.Jr.,PariserD.M.:Acomparisonof15%azelaicacidgeland0.75%metronidazolegelinthetopicaltreatmentofpapulopustularrosacea:resultsofarandomizedtrial.Arch.Dermatol.,2003;139:1444–1450

[30]ErbağciZ.,OzgöztaşiO.:ThesignificanceofDemodexfolliculorumdensityinrosacea.Int.J.Dermatol.,1998;37:421–425

[31]Fernandez-ObregonA.,PattonD.L.:TheroleofChlamydia pneumoniaeintheetiologyofacnerosacea:responsetotheuseoforalazithromy-cin.Cutis,2007;79:163–167

[32]FortonF.,SeysB.,MarchalJ.L.,SongA.M.:Demodex folliculorumandtopicaltreatment:acaricidalactionevaluatedbystandardizedskinsurfacebiopsy.Br.J.Dermatol.,1998;138:461–466

[33]FowlerJ.F.Jr.:Combinedeffectofanti-inflammatorydosedoxycycli-ne(40-mgdoxycycline,USPmonohydratecontrolled-releasecapsu-les)andmetronidazoletopicalgel1%inthetreatmentofrosacea.J.DrugsDermatol.,2007;6:641–645

[34]GessertC.E.,BamfordJ.T.:Measuringtheseverityofrosacea:are-view.Int.J.Dermatol.,2003;42:444–448

[35]GobertA.P.,BambouJ.C.,WertsC.,BalloyV.,ChignardM.,MoranA.P.,FerreroR.L.:Helicobacter pyloriheatshockprotein60media-tesinterleukin-6productionbymacrophagesviaatoll-likereceptor(TLR)-2-,TLR-4-,andmyeloiddifferentiationfactor88-independentmechanism.J.Biol.Chem.,2004;279:245–250

[36]GomaaA.H.,YaarM.,EyadaM.M.,BhawanJ.:Lymphangiogenesisandangiogenesisinnon-phymatousrosacea.J.Cutan.Pathol.,2007;34:748–753

[37]GrønhøjLarsenF.,JakobsenP.,GrønhøjLarsenC.,HeidenheimM.,HeldE.,Nielsen-KudskF.:Themetabolismandpharmacokineticsofisotretinoininpatientswithacneandrosaceaarenotinfluencedbyethanol.Br.J.Dermatol.,2009;161:664–670

[38]GuptaA.K.,ChaudhryM.M.:Criticalreviewofthemannerinwhichtheefficacyoftherapiesforrosaceaareevaluated.Int.J.Dermatol.,2003;42:909–916

[39]GuptaA.K.,GoverM.D.:Azelaicacid(15%gel)inthetreatmentofacnerosacea.Int.J.Dermatol.,2007;46:533–538

[40]Guzman-SanchezD.A.,IshiujiY.,PatelT.,FountainJ.,ChanY.H.,YosipovitchG.:Enhancedskinbloodflowandsensitivitytonoxiousheatstimuliinpapulopustularrosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,2007;57:800–805

Robak E. i Kulczycka L. – Trądzik różowaty – współczesne poglądy…

449

[41]IziksonL.,EnglishJ.C.III,ZirwasM.J.:Theflushingpatient:dif-ferentialdiagnosis,workup,andtreatment.J.Am.Acad.Dermatol.,2006;55:193–208

[42]JamesK.A.,BurkhartC.N.,MorrellD.S.:Emergingdrugsforacne.ExpertOpin.Emerg.Drugs,2009;14:649–659

[43]KademianM.,BechtelM.,ZirwasM.:Casereports:newonsetflu-shingduetounauthorizedsubstitutionofniacinfornicotinamide.J.DrugsDermatol.,2007;6:1220–1221

[44]KawaguchiY.,TanakaH.,OkadaT.,KonishiH.,TakahashiM.,ItoM.,AsaiJ.:TheeffectsofultravioletAandreactiveoxygenspeciesonthemRNAexpressionof72-kDatypeIVcollagenaseanditstis-sueinhibitorinculturedhumandermalfibroblasts.Arch.Dermatol.Res.,1996;288:39–44

[45]KoczullaR.,vonDegenfeldG.,KupattC.,KrötzF.,ZahlerS.,GloeT.,IssbrückerK.,UnterbergerP.,ZaiouM.,LebherzC.,KarlA.,RaakeP.,PfosserA.,BoekstegersP.,WelschU.,HiemstraP.S.,VogelmeierC.,GalloR.L.,ClaussM.,BalsR.:Anangiogenicroleforthehumanpep-tideantibioticLL-37/hCAP-18.J.Clin.Invest.,2003;111:1665–1672

[46]KortingH.C.,SchöllmanC.:Currenttopicalandsystemicapproachestotreatmentofrosacea.J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2009;23:876–882

[47]LaceyN.,DelaneyS.,KavanaghK.,PowellF.C.:Mite-relatedbacte-rialantigensstimulateinflammatorycellsinrosacea.Br.J.Dermatol.,2007;157:474–481

[48]LandowK.:Rosacea: thebattlegoeson.Compr.Ther.,2005;31:145–158

[49]LandowK.:Unravelingthemysteryofrosacea.Keystogettingtheredout.Postgrad.Med.,2002;112:51–58

[50]LeeH.M.,ShinD.M.,KimK.K.,LeeJ.S.,PaikT.H.,JoE.K.:Rolesof reactiveoxygenspecies inCXCL8andCCL2expression in re-sponsetothe30-kDaantigenofMycobacterium tuberculosis.J.Clin.Immunol.,2009;29:46–56

[51]LeeY.,KimH.,KimS.,ShinM.H.,KimY.K.,KimK.H.,ChungJ.H.:Myeloiddifferentiationfactor88regulatesbasalandUV-inducedexpressionsofIL-6andMMP-1inhumanepidermalkeratinocytes.J.Invest.Dermatol.,2009;129:460–467

[52]LeydenJ.J.,DelRossoJ.Q.,WebsterG.F.:Clinicalconsiderationsinthetreatmentofacnevulgarisandotherinflammatoryskindisorders:focusonantibioticresistance.Cutis,2007;79(Suppl.6):9–25

[53]LindowK.B.,WarrenC.:Understandingrosacea.Aguidetofacilita-tingcare.Am.J.Nurs.,2001;101:44–51

[54]MadsenJ.T.,ThormannJ.,KerreS.,AndersenK.E.,GoossensA.:Allergiccontactdermatitistotopicalmetronidazole–3cases.ContactDermatitis,2007;56:364–366

[55]McClellanK.J.,NobleS.:Topicalmetronidazole.Areviewofitsuseinrosacea.Am.J.Clin.Dermatol.,2000;1:191–199

[56]MeylanE.,TschoppJ.,KarinM.:Intracellularpatternrecognitionre-ceptorsinthehostresponse.Nature,2006;442:39–44

[57]MillikanL.:Theproposedinflammatorypathophysiologyofrosacea:implicationsfortreatment.Skinmed,2003;2:43–47

[58]MiyachiY.,YoshiokaA.,ImamuraS.,NiwaY.:Effectofantibioticsonthegenerationofreactiveoxygenspecies.J.Invest.Dermatol.,1986;86:449–453

[59]NallyJ.B.,BersonD.S.:Topical therapies for rosacea. J.DrugsDermatol.,2006;5:23–26

[60]PapageorgiouP.,ClaytonW.,NorwoodS.,ChopraS.,RustinM.:Treatmentofrosaceawithintensepulsedlight:significantimprove-mentandlong-lastingresults.Br.J.Dermatol.,2008;159:628–632

[61]PelleM.T.,CrawfordG.H.,JamesWD.:Rosacea:II.Therapy.J.Am.Acad.Dermatol.,2004;51:499–512

[62]PeusD.,VasaR.A.,BeyerleA.,MevesA.,KrautmacherC.,PittelkowM.R.:UVBactivatesERK1/2andp38signalingpathwaysviareactiveoxygenspeciesinculturedkeratinocytes.J.Invest.Dermatol.,1999;112:751–756

[63]PeusD.,VasaR.A.,MevesA.,BeyerleA.,PittelkowM.R.:UVB-inducedepidermalgrowthfactor receptorphosphorylation iscriti-calfordownstreamsignalingandkeratinocytesurvival.Photochem.Photobiol.,2000;72:135–140

[64]PowellF.C.:Clinicalpractice.Rosacea.N.Engl.J.Med.,2005;352:793–803

[65]QuanT.,QinZ.,XiaW.,ShaoY.,VoorheesJ.J.,FisherG.J.:Matrix-degradingmetaloproteinases inphotoaging.J. Investig.Dermatol.Symp.Proc.,2009;14:20–24

[66]ReboraA.:Themanagementofrosacea.Am.J.Clin.Dermatol.,2002;3:489–496

[67]RollestonJ.D.:Anoteontheearlyhistoryofrosacea.Proc.R.Soc.Med.,1933;26:327–329

[68]RundhaugJ.E.:Matrixmetalloproteinasesandangiogenesis.J.Cell.Mol.Med.,2005;9:267–285

[69]SapadinA.N.,FleischmajerR.:Tetracyclines:nonantibioticproper-tiesandtheirclinicalimplications.J.Am.Acad.Dermatol.,2006;54:258–265

[70]SauderD.N.,MillerR.,GrattonD.:.Thetreatmentofrosacea:thesa-fetyandefficacyofsodiumsulfacetamide10%andsulfur5%lotion(Novacet) isdemonstrated inadouble-blindstudy.J.Dermatolog.Treat.,1997;8:79–85

[71]ScheinfeldN.:Schoolsofpharmacology: retinoidupdate. J.DrugsDermatol.,2006;5:921–922

[72]ShanlerS.D.,OndoA.L.:Successfultreatmentoftheerythemaandflu-shingofrosaceausingatopicallyappliedselectivea1-adrenergicre-ceptoragonist,oxymetazoline.Arch.Dermatol.,2007;143:1369–1371

[73]SielskaH.,SeneczkoM.:Trądzikróżowaty-postacienietypowe.PostępyDermatol.Alergol.,2003;6:374–379

[74]SorsaT.,LindyO.,KonttinenY.T.,SuomalainenK.,IngmanT.,SaariH.,HalinenS.,LeeH.M.,GolubL.M.,HallJ.,SimonS.:Doxycyclineintheprotectionofseruma-1-antitrypsinfromhumanneutrophilcol-lagenaseandgelatinase.Antimicrob.AgentsChemother.,1993;37:592–594

[75]TaylorK.R.,YamasakiK.,RadekK.A.,DiNardoA.,GoodarziH.,GolenbockD.,BeutlerB.,GalloR.L.:Recognitionofhyaluronanre-leasedinsterileinjuryinvolvesauniquereceptorcomplexdependentonToll-likereceptor4,CD44,andMD-2.J.Biol.Chem.,2007;282:18265–18275

[76]TheobaldK.,BradshawM.,LeydenJ.:Anti-inflammatorydosedoxy-cycline(40mgcontrolled-release)confersmaximumanti-inflammatoryefficacyinrosacea.Skinmed,2007;6:221–226

[77]WeissenbacherS.,MerklJ.,HildebrandtB.,WollenbergA.,BraeutigamM.,RingJ.,HofmannH.:Pimecrolimuscream1%forpapulopustu-larrosacea:arandomizedvehicle-controlleddouble-blindtrial.Br.J.Dermatol.,2007;156:728–732

[78]WilkinJ.,DahlM.,DetmarM,.DrakeL.,FeinsteinA.,OdomR.,PowellF.:Standardclassificationofrosacea:reportoftheNationalRosaceaSocietyExpertCommitteeontheClassificationandStagingofRosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,2002;46:584–587

[79]WilkinJ.,DahlM.,DetmarM.,DrakeL.,LiangM.H.,OdomR.,PowellF.:Standardgradingsystemforrosacea:ReportoftheNationalRosaceaSocietyExpertCommitteeontheclassificationandstagingofrosacea.J.Am.Acad.Dermatol.,2004;50:907–912

[80]WilkinJ.K.:Effectofsubdepressorclonidineonflushingreactionsinrosacea.Changeinmalarthermalcirculationindexduringprovokedflushingreactions.Arch.Dermatol.,1983;119:211–214

[81]WozniackaA.,WieczorkowskaM.,GebickiJ.,Sysa-JedrzejowskaA.:Topicalapplicationof1-methylnicotinamideinthetreatmentofrosa-cea:apilotstudy.Clin.Exp.Dermatol.,2005;30:632–635

[82]YamasakiK.,DiNardoA.,BardanA.,MurakamiM.,OhtakeT.,CodaA.,DorschnerR.A.,BonnartC.,DescarguesP.,HovnanianA.,MorhennV.B.,GalloR.L.:Increasedserineproteaseactivityandca-thelicidinpromotesskininflammationinrosacea.Nat.Med.,2007;13:975–980

[83]YamasakiK.,GalloR.L.:Themolecularpathologyof rosacea.J.Dermatol.Sci.,2009;55:77–81

[84]YamasakiK.,SchauberJ.,CodaA.,LinH.,DorschnerR.A.,SchechterN.M.,BonnartC.,DescarguesP.,HovnanianA.,GalloR.L.:Kallikrein-mediatedproteolysisregulatestheantimicrobialeffectsofcathelici-dininskin.FASEBJ.,2006:20;2068–2080

[85]YangC.S.,ShinD.M.,LeeH.M.,SonJ.W.,LeeS.J.,AkiraS.,Gougerot-PocidaloM.A.,El-BennaJ., IchijoH.,JoE.K.:ASK1-p38MAPK-p47phoxactivationisessentialforinflammatoryresponsesduringtuber-culosisviaTLR2-ROSsignalling.Cell.Microbiol.,2008;10:741–754

[86]YoungC.N.,KoepkeJ.I.,TerleckyL.J.,BorkinM.S.,BoydSavoyL.,TerleckyS.R.:Reactiveoxygenspeciesintumornecrosisfactor- a-activatedprimaryhumankeratinocytes:implicationsforpsoriasisandinflammatoryskindisease.J.Invest.Dermatol.,2008;128:2606–2614

[87]ZouboulisC.C.:Retinoids–whichdermatologicalindicationswillbe-nefitinthenearfuture?SkinPharmacol.Appl.SkinPhysiol.,2001;14:303–315

Autorkideklarująbrakpotencjalnychkonfliktówinteresów.

Postepy Hig Med Dosw (online), 2010; tom 64: 439-450

450