Czech, Hartleb - Poalkoholowe Uszkodzenia Plodu Jako Niedoceniana Przyczyna Wad Rozwojowych i...

9

POALKOHOLOWE USZKODZENIA P£ODU

JAKO NIEDOCENIANA PRZYCZYNA

WAD ROZWOJOWYCH I ZABURZEÑ

NEUROBEHAWIORALNYCH U DZIECI

Ewa Czech1, Marek Hartleb21Zak³ad Radiodiagnostyki i Medycyny Nuklearnej Katedry Radiologiii Medycyny Nuklearnej Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach

2Katedra i Klinika Gastroenterologii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach

POSTALCOHOL FETAL INJURY AS AN UNDERESTIMATED REASON OF DEVELOPMENTAL

DEFECTS AND NEUROBEHAVIORAL DERAGEMENTS IN CHILDREN

ABSTRACT – Ethanol and acetaldehyde (major metabolite) are teratogenic agents,

which can cause a variety of fetal injuries depending on dose, timing and condi-

tions of drinking alcohol by pregnant women. These injuries are responsible for

development of clinical picture of fetal alcohol syndrome (FAS) or fetal alcohol

effects (FAE). Diagnosis of FAS comprises inhibition of fetal growth, characteri-

stic neonatal facial signs and/or neurological symptoms, while FAE is a syndrome

of neurobehavioral aberrations detected in adolescents. This review deals with dia-

gnostic criteria of FAS/FAE syndromes and biochemical markers of surreptitious

use of alcohol in pregnancy. We also reviewed basic effects of ethanol on nutritio-

nal state of fetus and postalcohol fetal injuries to central nervous system, heart,

liver and digestive tract.

Key words: ethanol, pregnancy, fetus, FAS, FAE.

STRESZCZENIE – Etanol i aldehyd octowy (g³ówny metabolit) s¹ czynnikami

teratogennymi, które mog¹ powodowaæ ró¿norodne uszkodzenia p³odu w za-

le¿noœci od dawki alkoholu oraz okresu jego spo¿ywania podczas ci¹¿y. Uszko-

dzenia te prowadz¹ do rozwoju obrazu klinicznego alkoholowego zespo³u p³o-

dowego (FAS) albo p³odowych efektów alkoholowych (FAE). Diagnostyka FAS

obejmuje upoœledzenie wzrostu p³odu, charakterystyczny wygl¹d twarzy no-

worodka i/lub objawy neurologiczne, a FAE jest zespo³em zaburzeñ neurobe-

hawioralnych u dorastaj¹cego dziecka. W niniejszej pracy przedstawiono dia-

gnostyczne kryteria FAS/FAE oraz biochemiczne markery utajonego spo¿y-

wania alkoholu przez ciê¿arne. Dokonano równie¿ przegl¹du wp³ywu etanolu

Alkoholizm i Narkomania 2004, Tom 17: nr 1-2, 9-20

10

na stan od¿ywienia p³odu oraz poalkoholowe uszkodzenia p³odu w zakresie

oœrodkowego uk³adu nerwowego, serca, w¹troby i przewodu pokarmowego.

S³owa kluczowe: etanol, ci¹¿a, p³ód, FAS, FAE.

WSTÊP

Nastêpstwem przewlek³ego spo¿ywania alkoholu etylowego (Et-OH) u doros³ych s¹dobrze poznane anomalie somatyczne i psychiczne. Wp³yw Et-OH na p³ód matek spo¿y-waj¹cych alkohol podczas ci¹¿y jest problemem ci¹gle niedocenianym i ma³o znanym.

Jak wykaza³y ostatnie badania amerykañskie, ponad 53% kobiet spo¿ywa alkohol, ajego nadu¿ywanie jest z punktu widzenia zdrowotnego i spo³ecznego problemem bar-dziej dotkliwym ni¿ u mê¿czyzn. Przyczyny obni¿onego progu toksycznoœci alkoholu ukobiet tkwi¹ m.in. w mniejszej iloœci wody w organizmie, ró¿nicy w farmakokinetyce iszybkoœci eliminacji Et-OH wynikaj¹cej z odmiennej aktywnoœci enzymów w¹trobo-wych i ¿o³¹dkowych, które metabolizuj¹ ten zwi¹zek (9). Spo¿ywanie Et-OH zwiêkszaryzyko wyst¹pienia wielu chorób, w tym takich jak: kardiomiopatie, przewlek³e i ostrezapalenie trzustki, nowotwór gruczo³u sutkowego i uk³adu pokarmowego, osteoporoza,a zw³aszcza alkoholowe uszkodzenie w¹troby. W Europie najwiêksz¹ œmiertelnoœæ zpowodu nadu¿ywania alkoholu na 100 tysiêcy kobiet zanotowano na Wêgrzech – 31,4,znacznie mniejsz¹ w S³owenii – 17,2, Portugalii – 9,9 we W³oszech – 9,3 oraz wPolsce – 5. Najni¿szy wskaŸnik dotyczy Norwegii – 2,2 i Irlandii – 1,4 (30).

Do spo¿ywania alkoholu w czasie ci¹¿y przyznaje siê od 14 do 20% kobiet (10).Wiêkszoœæ z nich pije alkohol w sposób nieregularny, lecz co trzydziesta ciê¿arnapije Et-OH w iloœci wiêkszej ni¿ 80 g tygodniowo (oko³o 8 „drinków”). BadaniaKosmodel i wsp. (23,24) prowadzone w latach 1989-1996 na grupie oko³o 25 tysiê-cy ciê¿arnych Dunek wykaza³y, ¿e spo¿ywanie alkoholu w iloœci ponad 60 g tygo-dniowo zwiêksza 2-3-krotnie ryzyko urodzenia martwego p³odu, a ryzyko poronie-nia zwiêksza siê 3,8-krotnie i jest najwy¿sze w 9 tygodniu ci¹¿y.

G³ówn¹ rolê w metabolizmie alkoholi krótko³añcuchowych odgrywa dehydrogenazaalkoholowa klasy I (ADH2 i ADH3) wystêpuj¹ca w cytoplazmie hepatocytów. Zarównou p³odów ludzkich, jak równie¿ u gryzoni, aktywnoœæ w¹trobowej ADH osi¹ga w po³o-wie ci¹¿y wartoœæ 50% aktywnoœci osobnika doros³ego, a wiêc eliminacja Et-OH przezp³ód jest zdecydowanie wolniejsza ni¿ u matki (38). Ekspresjê genu ADH wykrywa siêw w¹trobie, p³ucach, nerkach i jelicie p³odu dopiero w 9 tygodniu ci¹¿y. Poza tym wystê-powania tego enzymu nie wykazano w ³o¿ysku ani w mózgu p³odu. Oko³o 16 tygodniaci¹¿y pojawia siê w w¹trobie p³odu ekspresja cytochromu CYP2E1 – innego enzymubior¹cego udzia³ w utlenianiu Et-OH. Do 24. tygodnia ¿ycia aktywnoœæ p³odowa tegoenzymu osi¹ga 10-30% aktywnoœci osoby doros³ej (pe³na aktywnoœæ dopiero oko³o 10.roku ¿ycia) (16). Maksymalne stê¿enie Et-OH we krwi matki zale¿y od rodzaju napojualkoholowego (np. piwo jest wolniej wch³aniane z przewodu pokarmowego) oraz stop-nia wype³nienia ¿o³¹dka i motoryki przewodu pokarmowego. Alkohol ³atwo przenikaprzez ³o¿ysko, a p³ód ze wzglêdu na niewykszta³cone mechanizmy jego enzymatycznejeliminacji wykazuje ma³¹ tolerancjê wobec Et-OH (12). Drastycznymi nastêpstwami

Ewa Czech, Marek Hartleb

11

Poalkoholowe uszkodzenia p³odu jako niedoceniana przyczyna wad rozwojowych i ...

ekspozycji p³odu na du¿e stê¿enia Et-OH mog¹ byæ: nag³y zgon p³odu i samoistne poro-nienie. Mniej nasilone objawy zosta³y zaliczone do alkoholowego zespo³u p³odowego(ang.: fetal alcohol syndrome; FAS) lub efektów dzia³ania alkoholu na p³ód (ang.: fetal

alcohol effects; FAE), znanych te¿ jako zespó³ ARND (ang.: alcohol-related neurodeve-

lopmental disabilities). Nazwa FAS zosta³a wprowadzona przez Jonesa i Smitha (22) w1973 roku, a kryteria kwalifikacyjne tego zespo³u podlega³y wielu modyfikacjom (39).Obecnie stosowanymi kryteriami FAS s¹: 1) prenatalne i postnatalne spowolnienie wzrostucia³a (masa i d³ugoœæ cia³a poni¿ej 10 centyla), 2) charakterystyczny wygl¹d twarzy wwieku noworodkowym i niemowlêcym (p. ryc. 1), 3) uszkodzenie oœrodkowego uk³adunerwowego pod postaci¹ zaburzeñ neurologicznych i behawioralnych oraz upoœledzeniaczynnoœci intelektualnych, a tak¿e zniekszta³cenia czaszki i/lub mózgu.

Ryc.1. Charakterystyczne cechy twarzy w alkoholowym zespole p³odowym (za 25).

Przeciêtny wspó³czynnik inteligencji (IQ) u dzieci z FAS wynosi poni¿ej 70 punk-tów. Zespó³ FAE, okreœlany czasami jako niepe³noobjawowy FAS, wystêpuje znacz-nie czêœciej ni¿ FAS, lecz jest od niego trudniej rozpoznawany, bowiem w niewiel-kim stopniu dotyczy dwóch pierwszych kryteriów diagnostycznych. Patologia wzespole FAE odnosi siê g³ównie do zaburzeñ psychicznych i intelektualnych dziec-ka, które mog¹ byæ w³aœciwie ocenione dopiero w wieku szkolnym. Wspó³czynnikIQ u dzieci z FAE mo¿e byæ nieznacznie wiêkszy od 70 punktów (19).

Najwiêkszy wskaŸnik zapadalnoœci na FAS na 1000 ¿ywych urodzeñ zarejestro-wano wœród czarnoskórej ludnoœci Kapsztadu (40,5-46,4) oraz u Indian amerykañ-skich mieszkaj¹cych w rezerwatach – 10, a najmniejszy, tj. < 0,1 w Japonii. W USAwskaŸnik ten w zale¿noœci od badanego œrodowiska wynosi 0,3-5,6 (27). FAS nie

12


jest sta³ym ani ³atwo przewidywalnym objawem nadu¿ywania alkoholu przez ciê-¿arne. Zespó³ ten pojawia siê u oko³o 6% potomstwa matek nadu¿ywaj¹cych alko-holu, lecz gdy ju¿ wyst¹pi, to ryzyko pojawienia siê FAS u nastêpnego dziecka wy-nosi a¿ 70% (1). Dotychczasowe badania wskazuj¹ na wiele uwarunkowañ zespo³uFAS. Pe³na ekspresja tego zespo³u nie zale¿y wy³¹cznie od ekspozycji na Et-OH, aletak¿e jest pochodn¹ wielu czynników, takich jak: czas trwania alkoholizmu, rodzaj isposób picia alkoholu (okazjonalne spo¿ywanie du¿ych dawek jest bardziej niebez-pieczne dla p³odu), stan od¿ywienia ciê¿arnej, wiek i status socjoekonomiczny mat-ki, przynale¿noœæ etniczna oraz polimorfizm genetyczny enzymów bior¹cych udzia³w biotransformacji alkoholu (43). Badania Bingola i wsp. (5) wykaza³y, ¿e oko³o40% matek, których dzieci urodzi³y siê z zespo³em FAS, pochodzi³o z rodzin ubo-gich, podczas gdy tylko 2,7% z rodzin dobrze sytuowanych.

Rozmiary wystêpowania FAS i FAE s¹ zwi¹zane z niedostateczn¹ wiedz¹ o tych ze-spo³ach wœród ciê¿arnych i brakiem programów profilaktycznych. Brak korelacji miê-dzy iloœci¹ wypijanego alkoholu w ci¹¿y i ryzykiem wyst¹pienia FAS sprawia, ¿e zalecasiê abstynencjê alkoholow¹ w okresie poczêcia i ca³ej ci¹¿y. Z badañ przeprowadzonychna 3 grupach myszy, którym podawano Et-OH odpowiednio 14 dni przed zap³odnie-niem, 14 dni po zap³odnieniu lub przez 28 dni (14 dni przed i 14 dni po zap³odnieniu)wynika, ¿e najwiêcej uszkodzeñ p³odu powodowa³a poda¿ Et-OH przed zap³odnieniem.Stwierdzanymi wadami by³y m.in. rozszczep podniebienia, mikrocefalia, ma³oocze orazprzepuklina pêpkowa. Anomalie te t³umaczy siê bezpoœrednim dzia³aniem na zarodekaldehydu octowego, który jest metabolitem Et-OH o w³aœciwoœciach mutagennych (40).Dowiedziono, ¿e aldehyd octowy bywa przyczyn¹ punktowych mutacji genowych, wy-miany siostrzanych chromatyd i innych aberracji chromosomalnych, a tak¿e zaburzaprocesy naprawcze DNA, nasila apoptozê oraz pobudza procesy proliferacji komórko-wej. Miêdzynarodowa Agencja Badañ nad Rakiem (IARC) uzna³a, ¿e aldehyd octowyjest zwi¹zkiem posiadaj¹cym cechy karcynogenu (18).

Dotychczas nie uda³o siê okreœliæ standardowych kryteriów prenatalnego rozpo-znania zespo³ów FAS i FAE. W rozpoznaniu FAS pomocne jest badanie ultrasono-graficzne p³odu, które mo¿e ujawniæ: spowolnienie wzrostu wewn¹trzmacicznego,anomalie anatomiczne (hiperteloryzm, wady serca i nerek), zniekszta³cenia szkiele-tu kostnego (ma³a ¿uchwa, du¿e stopy), anomalie naczyniowe (np. wystêpowaniepojedynczej têtnicy pêpkowej).

Badania autopsyjne wskazuj¹, ¿e spo¿ywanie niewielkich iloœci alkoholu, tj. mniejni¿ 30g dziennie, zmniejsza prawdopodobieñstwo wyst¹pienia mia¿d¿ycy naczyñwieñcowych i têtniczych naczyñ obwodowych (4). Badania kliniczne zgodnie do-wodz¹, ¿e umiarkowane spo¿ywanie alkoholu zmniejsza ryzyko wyst¹pienia choro-by niedokrwiennej serca, zawa³u serca i udaru mózgowego a¿ o 40-70%. Alkoholwywiera bowiem korzystny wp³yw na metabolizm lipoprotein m.in. poprzez zwiêk-szenie frakcji cholesterolu HDL i zmniejszenie stê¿enia triglicerydów. Jednak¿e ukobiet ciê¿arnych spo¿ywanie nawet niewielkich iloœci alkoholu mo¿e byæ szkodliwe dlap³odu. Krytycznym okresem jest 1-8. tydzieñ ci¹¿y, tj. czas formowania siê narz¹dów, awra¿liwoœæ poszczególnych struktur anatomicznych zale¿y od dojrza³oœci p³odu (ryc. 2).

13


Z przeprowadzonych badañ wynika, ¿e dawk¹ „bezpieczn¹” jest 15 ml czystegoEt-OH dziennie, natomiast ka¿de nastêpne 30 ml zwiêksza o 25% ryzyko poronieniap³odu (37). Jednak¿e z powodu ma³ej przewidywalnoœci toksycznego wp³ywu Et-OHna p³ód, Amerykañska Organizacja d/s FAS stoi na stanowisku, ¿e w okresie poczê-cia i ca³ej ci¹¿y nie istnieje pojêcie obojêtnej dawki alkoholu i obowi¹zuje general-na zasada „no safe time, no safe amount, no safe alcohol” (17). Okazjonalne spo¿y-wanie alkoholu w jednorazowej dawce 60g Et-OH lub przewlek³e picie w iloœciponad 80 g Et-OH/tydzieñ stanowi¹ du¿e ryzyko wyst¹pienia FAS i FAE. Dodatko-wym czynnikiem zwiêkszaj¹cym 2-5-krotnie ryzyko wyst¹pienia tych zespo³ów jestwiek matki powy¿ej 30 lat. Jako przyczynê tego zjawiska sugeruje siê szybszy meta-bolizm Et-OH do aldehydu octowego w warunkach mniejszej objêtoœci dystrybucji(zwiêkszenie proporcji t³uszczu wzglêdem wody u starszych matek (19).

Badania eksperymentalne dowodz¹, ¿e stopieñ mikrocefali u p³odów koreluje zwielkoœci¹ maksymalnych stê¿eñ Et-OH we krwi (6). Je¿eli szczytowe stê¿enie Et-OHma równie¿ istotne znaczenie dla teratogennoœci alkoholu u ludzi, to polimorfizm enzy-mów metabolizuj¹cych tj. dehydrogenaz alkoholowej i aldehydowej mog¹ odgrywaæwa¿n¹ rolê w patogenezie zespo³u FAS. Badania genetyczne p³odów z zespo³em FAS

Ryc. 2. Narz¹dy p³odu najbardziej wra¿liwe na teratogenne dzia³anie alkoholu. Czarne punkty oznaczaj¹

najczêstsz¹ lokalizacjê teratogennych efektów Et-OH. Na czarno zaznaczono okresy, w których dochodzi

do wiêkszoœci powa¿nych uszkodzeñ p³odu zwi¹zanych z piciem alkoholu; kolor szary to okres, w którym

pojawiaj¹ siê nieprawid³owoœci czynnoœciowe oraz mniejsze defekty strukturalne (za 21).

14


przeprowadzone wœród czarnej ludnoœci Kapsztadu ujawni³y ma³¹ czêstoœæ wystêpowa-nia allelu ADH2*2. Fakt ten wskazuje na protekcyjne znaczenie allelu ADH2*2 u p³o-dów nara¿onych na wysokie stê¿enia Et-OH. Innym, genetycznym czynnikiem protek-cyjnym, jak wykazuj¹ badania amerykañskie, jest obecnoœæ allelu ADH2*3. U ciê¿ar-nych pij¹cych regularnie alkohol wystêpowanie allelu ADH2*3 mia³o korzystny wp³ywzarówno na szybkoœæ wewn¹trzmacicznego wzrostu p³odu, jak równie¿ na rozwój oœrod-kowego uk³adu nerwowego w wieku noworodkowym. Izoenzym ADH2*3, jako znacz-nie aktywniejszy od izoenzymu ADH2*1, nie dopuszcza do du¿ych stê¿eñ Et-OH wekrwi p³odu (28). Allel ADH2*3 wystêpuje u 25% ludnoœci afroamerykañskiej (35), czyliznacznie czêœciej ni¿ w populacji kaukaskiej (0-3% Amerykanów i Europejczyków) i azjatyc-kiej (31). Z badañ epidemiologicznych dobitnie wynika, ¿e p³ody bia³ych matek s¹ bardziejwra¿liwe na teratogenne dzia³anie Et-OH w porównaniu do p³odów matek czarnoskórych.

Picie alkoholu przez ciê¿arne kobiety ma wp³yw nie tylko na stan zdrowia p³odu,niemowl¹t i ma³ych dzieci, ale rzutuje równie¿ na wzorce zachowania doros³ego potom-stwa. Z badañ ankietowych przeprowadzonych wœród m³odzie¿y, której matki nadu¿y-wa³y alkoholu w czasie ci¹¿y, wynika, ¿e w wiêkszoœci mia³a ona ju¿ doœwiadczenia zalkoholem do 14. roku ¿ycia, a 21-letnie osoby w 83% przypadków okreœli³y siebie jakopij¹ce alkohol dosyæ czêsto (10% by³o ju¿ uzale¿nione od alkoholu). U doros³ego po-tomstwa matek pij¹cych alkohol w czasie ci¹¿y zdarzaj¹ siê te¿ znamiennie czêœciejzgony i choroby zwi¹zane z alkoholem, zaniechanie nauki, akty wandalizmu i agresjioraz konflikty rodzinne. Na taki typ zachowañ du¿y wp³yw maj¹ przede wszystkim uwa-runkowania spo³eczne i œrodowiskowe, tj. poszukiwanie przyjaŸni w krêgach osób pij¹cychregularnie alkohol, ¿ycie w blokowiskach, barakach oraz na obrze¿ach du¿ych miast (3).

Wp³yw alkoholu na stan od¿ywienia p³odu

Z licznych badañ przeprowadzonych na zwierzêtach jednoznacznie wynika, ¿eEt-OH ma niekorzystny wp³yw na sk³ad iloœciowy i jakoœciowy wielu zwi¹zkówod¿ywczych, koniecznych do w³aœciwego rozwoju p³odu. Pod wp³ywem alkoholu wtkankach p³odu dochodzi do zwiêkszenia stê¿enia witaminy A (retinol) (13). Jedno-czesne oddzia³ywanie Et-OH i retinolu zwiêksza ryzyko wad rozwojowych np. roz-szczepu podniebienia. Zjawiska tego nie obserwowano w grupach kontrolnych, któ-rym podawano tylko jeden z tych sk³adników. Et-OH upoœledza poza tym transport³o¿yskowy 25-hydroksykalcyferolu i witaminy B

6, utrudniaj¹c dostêp tych witamin

do p³odu. Niedobór cynku jest z kolei spowodowany sekwestracj¹ tego metalu whepatocytach w wyniku alkoholowej indukcji metalotionin (8).

P³ód pozyskuje z ³o¿yska kwas linoleinowy (LA, 18:2) i α-linolenowy (αLA,18:3) oraz ich pochodne tj. d³ugo³añcuchowe, wielonienasycone kwasy t³uszczowe,z których najwa¿niejszymi s¹ kwas arachidonowy (AA, 20:4), eikozapentaenowy(EPA, 20:5) oraz dokozaheksaenowy (DHA, 22:6). Zdolnoœæ ³o¿yska do ekstrakcji zmatczynej krwi kwasów t³uszczowych jest niezbêdna dla w³aœciwego rozwoju p³o-du. Oprócz znaczenia w utrzymaniu p³ynnoœci i selektywnej przepuszczalnoœci b³onbiologicznych wspomniane kwasy t³uszczowe odgrywaj¹ rolê substratów w proce-

15


sie syntezy prostacyklin, prostaglandyn, tromboksanów i leukotrienów. Badania pro-wadzone na ³o¿ysku perfudowanym roztworem o niewielkim stê¿eniu Et-OH wyka-za³y, ¿e nie mia³ on wp³ywu na transport kwasu arachidonowego, natomiast znacz-nie upoœledza³ transport kwasów LA, αLA i DHA (15).

Teratogenne dzia³anie etanolu

Oœrodkowy uk³ad nerwowy

Dzieci z FAS maj¹ trudnoœci z przyswajaniem i zapamiêtywaniem informacji, rozwi¹-zywaniem i w³aœciw¹ ocen¹ problemów, a tak¿e k³opoty z mow¹, s³uchem i koncentracj¹uwagi. Mózg p³odu jest najbardziej wra¿liwy na teratogenne w³aœciwoœci Et-OH w pierw-szym trymestrze ci¹¿y. Alkohol uszkadza u p³odu zarówno strukturê, jak i funkcjê mó-zgu. Poœmiertne badania mózgów p³odów z FAS wykaza³y wiele zmian œwiadcz¹cych oagenezji i dysgenezji oœrodkowego uk³adu nerwowego. Stwierdzono niedorozwój cia³amodzelowatego, s³abo wykszta³cone zakrêty korowe oraz przemieszczenie czêœci astro-cytów w obrêb opony miêkkiej. Badania eksperymentalne ujawni³y, ¿e w okresie p³odo-wym alkohol hamuje procesy powstawania, migracji i ró¿nicowania neuronów i astrocy-tów. Wiêksz¹ wra¿liwoœæ na Et-OH wydaj¹ siê wykazywaæ astrocyty, których rola pole-ga na tworzeniu zrêbu i odpowiedniego œrodowiska transportowego wody i elektrolitówdla nowo powsta³ych neuronów (14).

Dziêki zastosowaniu technik obrazowych m.in. tomografii emisyjnej (PET, SPECT) irezonansu magnetycznego wykazano u dzieci z FAS zmiany strukturalne w ró¿nych re-gionach mózgu (44). J¹dra podstawne mózgu, zwi¹zane m.in. ze zdolnoœciami moto-rycznymi i funkcjami intelektualnymi (np. myœlenie abstrakcyjne, rozwi¹zywanie pro-blemów, planowanie), maj¹ u dzieci z FAS znacznie mniejsz¹ objêtoœæ. Mniejsza masaj¹der podstawnych wynika g³ównie z redukcji rozmiarów j¹dra ogoniastego, a w mniej-szym stopniu ³upiny i ga³ki bladej (2). W obrêbie mó¿d¿ku ET-OH uszkadza w najwiêk-szym stopniu przedni¹ czêœæ robaka. U dzieci z FAS obserwuje siê te¿ niesymetrycznyzanik hipokampa – struktury le¿¹cej g³êboko w p³acie skroniowym, odgrywaj¹cej zasad-nicz¹ rolê w procesie kojarzenia faktów i przyswajania nowych wiadomoœci. Obrazymózgu w badaniach rezonansu magnetycznego wykaza³y, ¿e w lewym p³acie skronio-wym hipokamp jest zdecydowanie mniejszy ni¿ w prawym (26). Analizuj¹c mózgi tech-nik¹ mapowania Sowell i wsp. (41) zauwa¿yli w p³acie skroniowym zmniejszenie gêsto-œci i objêtoœci istoty bia³ej, podczas gdy objêtoœæ istoty szarej nie by³a zmieniona, a jejgêstoœæ w obrêbie kory mózgowej by³a nawet zwiêkszona.

Narz¹d wzroku

Liczne zmiany strukturalne narz¹du wzroku u dzieci z FAS wskazuj¹, ¿e oko jestszczególnie wra¿liwe na dzia³anie Et-OH. Zewnêtrzne objawy oczne FAS to m.in.zmarszczka nak¹tna, opadniêcie powieki, ma³oocze i zez. Z kolei zmiany dotycz¹ce ga³kiocznej to niedorozwój nerwu wzrokowego, zwiêkszona krêtoœæ naczyñ siatkówki i upo-

16


œledzenie wzroku (42). Badania morfometryczne, jakoœciowe i immunocytochemicznenerwu wzrokowego noworodków szczurzych, które w okresie p³odowym by³y nara¿onena Et-OH, wykaza³y, oprócz mniejszej œrednicy nerwu wzrokowego, tak¿e zaburzeniaró¿nicowania komórek makrogleju, aksonów i os³onek mielinowych. Na poziomie mi-kroskopowym najwiêksze zmiany dotyczy³y organelli cytoplazmatycznych w astrocy-tach i dezorganizacji zrêbu komórkowego oraz wtrêtów w b³onie j¹drowej oligodendro-cytów, fragmentaryzacji blaszek i œródblaszkowych wtrêtów w mielinie (34, 35).

Serce

Spo¿ywanie nawet niewielkich iloœci Et-OH w okresie ci¹¿y mo¿e byæ przyczyn¹ wadserca u potomstwa. Wady te dotycz¹ g³ównie ubytków przegród komorowych i przed-sionkowych. Nara¿enie na alkohol w trakcie embriogenezy jest przyczyn¹ zaburzeñ roz-woju kardiomiocytów z nastêpow¹ utrat¹ dojrza³oœci morfologicznej i czynnoœciowejtych komórek. G³ównym zaburzeniem morfologicznym jest wieloj¹drzastoœæ kardiomio-cytów oraz zmiany ultrastrukturalnej organizacji miofilamentów. U noworodków nara-¿onych na ekspozycjê Et-OH stwierdzono równie¿ zmniejszenie masy miêœnia sercowe-go i upoœledzenie kurczliwoœci jego w³ókien. Przyczynê tego zjawiska upatruje siê wredukcji zawartoœci miozyny i aktyny w kardiomiocytach (36).

Przewód pokarmowy

Buts i wsp. (7), podaj¹c samicom przez ca³y okres ci¹¿y Et-OH w wodzie pitnej,badali efekty jego dzia³ania na jelito cienkie i w¹trobê p³odów szczurzych. U ¿ywo uro-dzonych p³odów (œmiertelnoœæ 28,9%) stwierdzono zmniejszenie masy jelita czczego ikrêtego, zmniejszenie stê¿enia DNA enterocytów oraz zmniejszenie aktywnoœci laktazy,maltazy i sukrazy. W w¹trobie wykazano wy³¹cznie ³agodne st³uszczenie hepatocytówbez innych zmian morfologicznych. Z kolei Meyers i wsp. (29) badali hepatotoksycz-noœæ Et-OH u noworodków szczurzych w zale¿noœci od okresu ekspozycji p³odu naalkohol. Badania histologiczne nie wykaza³y w powiêkszonych w¹trobach cech ak-tywnego zapalenia ani w³óknienia. Powiêkszenie w¹troby u noworodków by³o wy-nikiem zarówno przerostu, jak równie¿ nadmiernej proliferacji hepatocytów. Bada-cze stwierdzili oko³o 50-procentowe zmniejszenie syntezy DNA hepatocytów wy-³¹cznie w przypadku podawania ciê¿arnym samicom alkoholu przez ca³y okres ci¹-¿y. Nie stwierdzono natomiast zmian stê¿enia czynników wzrostowych odpowie-dzialnych za kszta³towanie siê w¹troby tj. insulinopodobnych faktorów wzrostu (IGF-I iII) oraz IGF wi¹¿¹cego bia³ka (IGFBPs), a tak¿e receptora hormonu wzrostu (GHr).

Badania prowadzone na szczurach, których matkom w czasie ci¹¿y by³y podawa-no Et-OH, wykaza³y czêste wystêpowanie hipertriglicerydemii w doros³ym pokole-niu samców. Du¿e stê¿enia triacyloglicerydów stanowi¹ niezale¿ny czynnik ryzykachorób sercowo-naczyniowych i cukrzycy. Istotn¹ rolê w pojawieniu siê hipertrigli-cerydemii wydaj¹ siê odgrywaæ mêskie hormony p³ciowe, bowiem kastracja sam-ców hamowa³a rozwój hipertriglicerydemii, natomiast podawanie testosteronu sa-

17


micom powodowa³o zwiêkszenie stê¿enia triglicerydów. W badaniach doœwiadczal-nych dowiedziono, ¿e testosteron pobudza syntezê lipoprotein o bardzo ma³ej gêsto-œci (VLDL). Z kolei przewlek³e spo¿ywanie Et-OH hamuje aktywnoœæ lipazy lipo-proteinowej i w¹trobowej, enzymów eliminuj¹cych osoczowe lipoproteiny zawiera-j¹ce triglicerydy (32).

Biochemiczne markery alkoholizmu

Wiele kobiet, w obawie przed negatywn¹ opini¹ spo³eczn¹, ukrywa nadu¿ywaniealkoholu. Wykrywanie picia alkoholu we wczesnym okresie ci¹¿y mo¿e byæ wa¿nedla profilaktyki zespo³ów FAS i FAE (10). Pomiar stê¿enia Et-OH w próbkach krwi,powietrza wydechowego lub moczu jest rozpowszechnion¹ metod¹ wykrywania wy-stêpowania alkoholu w organizmie. Jednak oznaczenia te s¹ skuteczne tylko w bar-dzo krótkim okresie po wypiciu Et-OH bez mo¿liwoœci ró¿nicowania intoksykacjiostrej od przewlek³ego picia. U osób uzale¿nionych od alkoholu diagnostykê dodat-kowo utrudnia zdolnoœæ szybszej eliminacji Et-OH.

0 20 40 60

Et-OH

EtG-k

5 HTOL

FAEE

5HTOL/5HIAA

AA

EtG-m

PEth

HDL chol

Hb-AA

AST

CDT

GGT

MCV

do 120 dni

Ryc. 3. Okres pó³trwania biochemicznych wskaŸników nadu¿ywania etanolu w iloœci 40-60 g/dzieñ.

Intensywnoœæ barwy jest proporcjonalna do czu³oœci testu w czasie.

MCV – œrednia objêtoœæ krwinki czerwonej, GGT – gamma glutamylotransferaza, CDT – tranferryna

desjalowana, AST – aminotranferaza asparaginianowa, Hb-AA – addukty hemoglobiny z aldehydem octo-

wym, HDL chol – frakcja HDL cholesterolu, PEth – fosfatydyloetanol, EtG-m – glukuronid etylu w moczu,

AA – acetaldehydowe addukty bia³kowe, 5HTOL/5HIAA – 5-hydroksytryptofol/kwas 5-hydroksyindolowy,

FAEE – estry etylowe kwasów t³uszczowych, 5 HTOL – 5-hydroksytryptofol, EtG-k – glukuronid etylu w

krwi, Et-OH – etanol

18


W wyniku tlenowego i beztlenowego metabolizmu Et-OH powstaje w organizmiewiele zwi¹zków o d³ugim okresie pó³trwania i tkankowych zdolnoœciach kumula-cyjnych. Alkohol ma równie¿ zdolnoœæ do zmieniania szlaków metabolicznych, w³a-œciwoœci fizyko-chemicznych oraz struktury niektórych zwi¹zków (11). Zjawisko tozosta³o wykorzystane w medycynie klinicznej i s¹dowej do wykrywania spo¿ywa-nia alkoholu u osób ukrywaj¹cych nadu¿ywanie lub uzale¿nienie od alkoholu. Licz-ba zwi¹zków, które mog¹ byæ wykorzystane jako biologiczne markery przewlek³egopicia alkoholu, jest bardzo du¿a, jednak nie wszystkie z nich wykazuj¹ równocze-œnie wysok¹ czu³oœæ i swoistoœæ diagnostyczn¹. Stê¿enia czêœci z nich s¹ bowiemzwiêkszone w ostrych i przewlek³ych chorobach w¹troby, trzustki, nerek, w hiperli-pidemii, cukrzycy czy nadciœnieniu têtniczym, inne znów posiadaj¹ zbyt krótki okrespó³trwania (dolichole, metanol, Et-OH, apolipoproteina E, octan). Najbardziej wia-rygodne diagnostycznie markery nadu¿ywania alkoholu przedstawia ryc. 3.

PODSUMOWANIE

P³ody ze wzglêdu na s³abo wykszta³cone enzymy metabolizuj¹ce etanol wykazuj¹wobec niego ma³¹ tolerancjê. Et-OH i aldehyd octowy jako czynniki teratogennemog¹ upoœledzaæ procesy kszta³towania siê narz¹dów, bêd¹c przyczyn¹ œmierci p³o-du, samoistnych poronieñ, przedwczesnych porodów oraz zespo³ów FAS i FAE. Nie-oznaczanie laboratoryjnych markerów alkoholizmu oraz niedostatek wiedzy w za-kresie konsekwencji prenatalnej ekspozycji na Et-OH utrudniaj¹ rozpoznanie tychzespo³ów. Ich diagnostyka jest bowiem wynikiem pog³êbionej oceny klinicznej dziec-ka oraz wiedzy o alkoholizmie matki.

PIŒMIENNICTWO

1. Abel E.L., Sokol R.J.: Incidence of fetal alcohol syndrome and economic impact of FAS-

related anomalies. Drug Alcohol Depend., 1987, 19, 51-70.

2. Archibald S., Fennema-Notestine C., Gamst A., Riley E., Mattson S., Jernigant T.: Brain

dysmorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure. Develop. Med. Child

Neurol., 2001, 43, 148-154.

3. Baer J., Sampson P., Barr H., Connor P., Streissguth A.: A 21-year longitudinal analysis of the effects

of prenatal alcohol exposure on young adult drinking. Arch. Gen. Psychiatry, 2003, 60, 377-385.

4. Belleville J.: The French paradox: Possible involvement of ethanol in the protective effect

against cardiovascular diseases. Nutrition, 2002, 18, 173-177.

5. Bingol N. Schuster C., Fuchs M., Iosub S., Turner G., Stone R., Gromisch D.: The influen-

ce of socioeconomic factors on the occourance of fetal alcohol syndrome. Advan. Alcohol

Subst. Abuse. 1997, 6, 105-118.

6. Bonthius D., Goodlett C., West J.: Blood alcohol concentration and severity of microencephaly in

neonatal rats depend on the pattern of alcohol administration. Alcohol, 1988, 209-214.

7. Buts J.P., Sikal E.M., Van Hoof F.: Prenatal exposure to ethanol in rats: effects on postna-

tal maturation of the small intestine and liver. Pediat. Res. 1992, 32, 574-579.

19


8. Cogswell M., Weisberg P., Spong C.: Cigarette smoking, alcohol use and adverse pre-

gnancy outcomes: implications for micronutrient supplementation. J. Nutr., 2003, 133,

1722S-1731S.

9. Colantoni A., Idilman R., De Maria N., La Oaglia N., Belmonte J., Wezeman F., Emanuele

N., Van Thiel D., Kovacs E., Emanuele M.: Hepatic apoptosis and proliferation in male

and female rats fed alcohol: role of cytokines. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2003, 27, 1184-1189.

10. Cool J.: Biochemical markers of alcohol use in pregnancy women. Clin. Biochem. 2003,

36, 9-19.

11. Czech E., Hartleb M.: Beztlenowy metabolizm alkoholu oraz jego wp³yw na szlak metabo-

liczny serotoniny i transferryny. Z Zagadnieñ Nauk S¹dowych, 2002, 52, 37-51.

12. Fischer D., Solbach C., Kitz R., Ahr A., Veldman A.: Acute ethanol intoxication during

pregnancy and consecutive fetal cardiac arrest: a case report. J. Perinat. Med. 2003, 31,

343-344.

13. Grummer M.A., Zachman R.D.: The effect of maternal ethanol ingestion on fetal vitamin A

in the rat. Pediat. Res., 1990, 28, 186-189.

14. Guerri C., Pascual M., Renau-Piqueras J.: Glia and fetal alcohol syndrome. NeuroToxico-

logy, 2001, 22, 593-599.

15. Haggarty P., Abramovitch D., Page K.: The effect of maternal smoking and ethanol on fatty

acid transport by human placenta. J. Nutr. 2002, 87, 247-252.

16. Hines N., McCarver D.: Ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: Phase I oxidative

enzymes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300, 355-360.

17. How much alcohol can a woman safety drink during pregnancy. http://www.acbr.com/fas/

index.htm.

18. IARC. Acetaldehyde. W: IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk to

humans. Re-evaluation of some organic chemicals, hydrazine and hydrogen peroxide. Lyon:

International Agency for Research on Cancer, 1999, 71, 319-335.

19. Jacobson J.L., Jacobson S.W., Sokol R.J.: Increased vulnerability to alcohol-related birth de-

fects in the offspring of mothers over 30. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1996, 20, 359-363.

20. Jacobson J.L., Jacobson S.W.: Effects of prenatal alcohol exposure on child development.

Alcohol Health Res. World, 2002, 26, 282-286.

21. Jacobson S.W.: Assessing the impact of maternal drinking during and after pregnancy.

Alcohol Health Res. World, 1997, 2, 199-203.

22. Jones K.L., Smith D.W.: Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lan-

cet, 1973, 2, 999-1001.

23. Kesmodel U., Wisborg K., Olsen S.F., Henriksen T.B., Secher N.J.: Moderate alcohol inta-

ke during pregnancy and the risk of stillbirth and death in the first year of life. Am. J.

Epidemiol. 2002, 155, 305-312.

24. Kesmodel., U. Wisborg K., Olsen S.F., Henriksen T.B., Secher N.J.: Moderate alcohol intake in pre-

gnancy and the risk of spontaneous abortion. Alcohol Alcohol. 2002, 3, 87-92.

25. Larkby C., Day N.: The effects on prenatal alcohol exposure. Alcohol Health Res. World,

1997, 21, 192-198.

26. Mattson S., Schoenfeld A., Riley E.: Teratogenic effects of alcohol on brain and behavior.

Alcohol Res. Health, 2001, 25, 192-198.

20


27. May P., Brooke L., Gossage J.P., Croxford J., Adnams C., Jones K., M., Robinson L.,

Viljoen D.: Epidemiology of fetal alcohol syndrome in a South African community in the

Western Cape Province. Am. J. Publ. Health, 2000, 90, 1905-1912.

28. McCarver D.: Alcohol dehydrogenase-2*3 allele protects against alcohol-related birth de-

fects among African Americans. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 283, 1095-1101

29. Meyers A.F.A., Gong Y., Zhang M., CaSIRO o.g., Battistuzzi S., Pettigrew N., Minuk G.Y.:

Liver development in a rat model of fetal alcohol syndrome. Digest. Dis. Sci., 2002, 47, 767-772.

30. Oba P.S.: International alcohol rates among woman. http://www.acbr.com/fas/index.htm

31. Osier M., Paktis A., Soodyall H., Comas D., Goldman D, Odunsi A., Okonofua F., Parnas

J., Schultz L., Bertranpetit J., Bonne-Tamir B., Lu R., Kidd J., Kidd K.: A global perspec-

tive on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequili-

brium and diversity. Am. J. Hum. Genet., 2002, 71, 84-99.

32. Pennington J., Shuvaeva T., Pennington S.: Maternal dietary ethanol consumption is associated with

hipertriglyceridemia in adult rat offspring. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002, 26, 848-855.

33. Pinazo-Duran D., Renau-Piqueras J., Guerri C.: Developmental changes in the optic nerve

related to ethanol consumption in pregnant rats: analysis of the ethanol-exposed optic

nerve. Teratology, 1993, 48, 305-322.

34. Pinazo-Duran D., Renau-Piqueras J., Guerri C., Strömland K.: Optic nerve hypoplasia in

fetal alcohol syndrom: an update. Eur. J. Ophtalmol., 1997, 7, 262-270.

35. Poupon R. Nalpas B., Coutelle C., Fleury B., Couzigou P., Higueret D.: Polymorphism of

alcohol dehydrogenase, alcohol and aldehyde dehydrogenase activities; implication in

alcoholic cirrhosis in white patients. Hepatology, 1992, 15, 1017-1022.

36. Ren J., Wold L., Natavio M., Ren B., Hannigan J., Brown R.: Influence of prenatal alcohol

exposure on myocardial contractile function in adult rat hearts: role of intracellular cal-

cium and apoptosis. Alcohol Alcohol., 2002, 37, 30-37.

37. Russell M., Skinner J.B.: Early measures of maternal alcohol misuses as predictors of

adverse pregnancy outcomes. Alcohol. Clin..Exp. Res. 1998, 12, 824-830.

38. Scheuplein R., Charnley G., Dourson M.: Differential sensitivity of children and adults to

chemical toxicity. Regul. Toxicol. Pharmacol., 2002, 35, 429-447.

39. Sokol R.J., Clarren S.K.: Guidelines for use of terminology describing the impact of prena-

tal alcohol on the offspring. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1989, 13, 597-598.

40. Soltes B.A., Anderson R., Radwanska E.: Morphologic changes in offspring of female mice

exposed to ethanol before conception. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175, 1158-1162.

41. Sowell E.R., Jernigan T.L., Mattson S.N., Riley E.P., Sobel D.F., Jones K.L.: Abnormal

development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol: Size reduc-

tion in lobules I-V. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1996, 20, 31-34.

42. Strömland K., Pinazo-Duran D.: Ophtalmic involvement in the fetal alcohol syndrome:

clinical and animal model studies. Alcohol Alcohol., 2002, 37, 2-8.

43. Warren K.R., Foudin L.L.: Alcohol-related birth defects, the past, present and future. Alco-

hol Res. Health 2001, 25, 153-158.

44. Wass T.S., Persutte W.H., Hobbins J.C.: The impact of prenatal alcohol exposure on fron-

tal cortex development in utero. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 737-742.

Czech, Hartleb - Poalkoholowe Uszkodzenia Plodu Jako Niedoceniana Przyczyna Wad Rozwojowych i...

Documents

Transcript of Czech, Hartleb - Poalkoholowe Uszkodzenia Plodu Jako Niedoceniana Przyczyna Wad Rozwojowych i...