Bioinformatyka -...
38
Transcript of Bioinformatyka -...
2008-01-10 2
Plan wykładu•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur –
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)–
metody ab initio / de novo
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP •
przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2008-01-10 3
Plan wykładu•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur –
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)–
metody ab initio / de novo
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP •
przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2008-01-10 4
Efekt hydrofobowy
2008-01-10 5
Efekt hydrofobowy
Entropia!
węglowodór
fosforan
2008-01-10 6
Opis energetyczny struktury białka
Przyzwoity opis
układu molekularnego –
równanie falowe Schrödingera
...ale dla większości zastosowań
wystarczy klasyczny model białka
Energia potencjalna układu
2008-01-10 7
Plan wykładu•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur –
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)–
metody ab initio / de novo
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP •
przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2008-01-10 8
Droga zwijania (folding)
”zapadanie hydrofobowe”
hydrophobic
collapse czy
proces hierarchiczny
2008-01-10 9
HOW DOES PROTEIN FOLD?and even more:How CAN protein fold spontaneously?
Levinthal paradox (1968):Native protein structure reversibly refolds from various starts, i.e., it is thermodynamically stable.
But how can protein chain find this unique structure -
within
seconds -
among zillions alternatives?
2008-01-10 10
Nukleacja
2008-01-10 11
Stopiona globuła – molten
globule
2008-01-10 12
Stopiona globuła – molten
globule
lejek funnel
2008-01-10 13
równowaga – energia i entropia
2008-01-10 14
Newtonowskie równania ruchu
Można ich użyć
do symulacji dynamiki molekularnej (Molecular
Dynamics, MD)
2008-01-10 15
Symulacja zwijania białka
Uproszczony model: pracownia A. Kolińskiego, UW
2008-01-10 16
Plan wykładu•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur –
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)–
metody ab initio / de novo
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP •
przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2008-01-10 17
Różne klasy metod przewidywania struktur
comparative modelling
fold
recognition
ab initio
/ de novo methods.
twilight zone
Knowledge
based methods
2008-01-10 18
Modelowanie struktur ”oparte na wiedzy”
Czy istnieją
dobrze scharakteryzowanebiałka podobne do mojego?
Jaka jest dokładna struktura 3D?
Jaką
aktywność
ma białko?
Rozpoznanie
Funkcja
Modelowanie
DopasowanieJak dopasować
sekwencje
target/template?
2008-01-10 19
Przewidywanie przez analogię
75
50
25
0
Łatwe
-
BLAST, FASTA –
silne podobieństwo sekwencji, oczywiste Analogie funkcji
Trudne
-
PSI-BLAST -
podobieństwo sekwencji
-
twilight zone,
zróżnicowanie funkcji
Trudniejsze – brak wyraźnego podobieństwa sekwencji,
duża dywergencja funkcji
Identyczność sekwencji
100Rozpoznanie
2008-01-10 20
Modelowanie porównawcze w różnych rolachtradycyjnie
♦ białko-szablon homologiczne
♦ oczywista analogia funkcji
♦ zwykle jednozaczne dopasowanie
♦ modelowanie♦ dokowanie ligandów,
szczegółowa analiza miejsca aktywnego, ...
etc. etc.
Odległe podobieństwo
♦ Nie zawsze białko- szablon
homologiczne♦ funkcja nieoczywista ♦ dopasowanie może
być
niejednozaczne♦ modelowanie♦ analiza modelu
w celu określenia funkcji
Funkcja
2008-01-10 21
Example: mechanism of action of an
anti cancer drug (STI-571)
Cancer Fighter's Modus Operandi RevealedJean Marx
Science (2000), 289, 1121-2
Funkcja
STI-571 binds to the Abl
protein (left), however doesn't bind to Src, a similar oncogenic
kinase
(right)
2008-01-10 22
De novo
•
Zredukowane modele siatkowe•
Rosetta
2008-01-10 23
Przykład zredukowanej reprezentacji struktury białka
•
uwzgędnia
się
tylko kilka quasi- atomów na resztę
aminokwasową
-
np. Cα Cβ
•
ograniczona liczba możliwych położeń
quasi-atomów
•
specjalne potencjały dla quasi- atomów
•
problem przejścia od reprezentacji zredukowanej do pełnej, atomowej
•
metody często łączone z elementami rozpoznawania kształtw
grupa Andrzeja Kolińskiego biocomp.chem.uw.edu.pl
2008-01-10 24
Idea Rosetty
David Baker, UW
2008-01-10 25
Rosetta
•
łańcuch główny –
uproszczony model Cα,Cβ: uwzględnienie preferencji konformacyjnych krótkich fragmentów
wg. bibliotek
struktur
•
następnie udoskonalenie
modelu (refinement)
z wykorzystaniem
potencjałów
fizykochemicznych, opartych na analizie znanych struktur
2008-01-10 26
Rosetta
Low
resolution
all-atom
2008-01-10 27
Rosetta - przykład
2008-01-10 28
Plan wykładu•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się
białek•
przewidywanie struktury białka –
po co?
•
przewidywanie struktur –
modelowanie porównawcze
–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)–
metody ab initio / de novo
•
postępy metod przewidywania struktur -
zawody CASP•
przewidywanie funkcji białka a przewidywanie struktury
•
wyzwania na przyszłość
2008-01-10 29
CASP – Critical Assessment
of Structure
Prediction
Konkurs
w „ślepym”
przewidywaniu
struktury trójwymiarowej
białek
Rzadki przypadek przewidywań, które nie są
ani trywialne ani nieinteresujące
Asilomar
(półwysep Monterey)
Silne ekipy polskie
2008-01-10 30
Postęp w przewidywaniach struktur - jakość
rozpoznania
i zakres dopasowania sekwencji1994 1996 ... 2004
Dopasowana część
sekwencji
2008-01-10 31
Plan wykładu
•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się białek• przewidywanie struktury białka – po co?• przewidywanie struktur
–
modelowanie porównawcze–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)
–
metody ab initio / de novo
• postępy metod przewidywania struktur
2008-01-10 32
Globulardomains
CATH
≈
SCOP
2008-01-10 33
Thornton
Nat Struct
Biol. 2000; 7 Suppl:991-4.
2008-01-10 34RRóóżżne struktury z podobnymi ne struktury z podobnymi miejscami aktywnymimiejscami aktywnymi
2008-01-10 35Podobne struktury z rPodobne struktury z róóżżnymi nymi miejscami aktywnymimiejscami aktywnymi
2008-01-10 36
Plan wykładu
•
”pole siłowe”
-
opis energetyczny struktur białka
•
proces zwijania
się białek• przewidywanie struktury białka – po co?• przewidywanie struktur
–
modelowanie porównawcze–
rozpoznawanie kształtów (fold recognition)
–
metody ab initio / de novo
• postępy metod przewidywania struktur
2008-01-10 37
Wyzwania na przyszłość
•
Białka wielodomenowe
–
dokowanie domen
•
Białka transmembranowe•
Czy model może byc
„lepszy”
od szablonu?
•
...Gdy genomika
strukturalna rozwiąże wszystkie struktury...
2008-01-10 38
następne wykłady...
17.I•
serwery do przewidywania struktur białkowych
•
analiza danych wielkoskalowych(high-throughput
biology).
•
bazy danych ekspresji genów•
biologia systemowa
24.I...•
egzamin -
zaliczenie
