ZATRUCIA ALKOHOLAMI

Dr n. med. Barbara GroszekKlinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CMKraków

Alkohole

etanol – 441 przypadków (34,6% zatruć w 2008 r.)

izopropanol – 1 przypadek (0,07%) metanol – 0 glikol etylenowy – 6 przypadków

(0,47% zatruć w 2008 r.)

Etanol

Synonimy: etanol, Spiritus vini, Ethyl alcohol etanol uzyskuje się drogą fermentacji

surowców zawierających cukry: z owoców, zbóż, ziemniaków

proces ten można przedstawić równaniem:C6H12O6 2 C2H5OH +2 CO2

otrzymuje się go także syntetycznie z etylenu i acetylenu

Etanol

ostre zatrucie alkoholem etylowym oraz powikłania narządowe jego przewlekłego nadużywania należą do najczęstszych przyczyn hospitalizacji w wielu krajach

dotyczą coraz młodszych grup wiekowych

przedstawicieli obu płci wszystkich grup społecznych

Etanol

dwuwęglowy alkohol – etanol, powszechnie dostępny, działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

stosowanie jest legalne i akceptowane, związane z nim uzależnienie stanowi problem społeczny

działa toksycznie na OUN układ sercowo-naczyniowy układ pokarmowy wpływa negatywnie na rozwój prenatalny

W wyniku przewlekłego spożywania alkoholu rozwija się tolerancja, a objawy uzależnienia fizycznego rozwijają się po jego odstawieniu

Etanol

głównym źródłem etanolu są różnego rodzaju napoje alkoholowe

etanol jest składnikiem wielu różnych preparatów o innym przeznaczeniu

wiele leków zawiera etanol – środki przeciwkaszlowe, wzmacniające, nalewki ziołowe

etanol jest obecny w wielu kosmetykach - płyny do higieny jamy ustnej, płyny po goleniu, niektóre lakiery do włosów, wody kolońskie, perfumy

wypicie tych preparatów może doprowadzić do zatrucia

Etanol - toksykokinetyka

po podaniu doustnym etanol jest szybko wchłaniany z żołądka i jelita cienkiego do krwi

następnie ulega dystrybucji w obrębie wody ogólnoustrojowej (Vd wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg)

spożycie posiłku powoduje zwolnienie wchłaniania etanolu

metabolizm etanolu rozpoczyna się już w żołądku przy udziale dehydrogenazy alkoholowej (ADH)

Etanol - toksykokinetyka

zasadniczy metabolizm etanolu zachodzi drogą kolejnych oksydacji w wątrobie, najpierw przez ADHADH do aldehydu octowego, a następnie przez dehydrogenazę aldehydową (ALDHALDH) do kwasu octowego

każdy etap metabolizmu wymaga obecności NAD+ (formy utlenionej dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), który jest redukowany do NADH, co zmienia potencjał oksydoredukcyjny w komórce

Etanol - toksykokinetyka

zaburzenie proporcji NADH:NAD+ zaburza szereg procesów zachodzących w komórce

zahamowaniu ulegają enzymy wymagające NAD +

dochodzi do akumulacji mleczanów obniżenia aktywności reakcji cyklu kwasów

trójkarboksylowych i nagromadzenia acetylo-koenzymu A (acetylo-CoA), produkowanego w dużej ilości z pochodzącego z etanolu kwasu octowego

Etanol - toksykokinetyka

zwiększenie ilości NADH i acetylo-CoA jest bodźcem do syntezy kwasów tłuszczowych, odkładania i akumulacji triacyloglicerydów

gromadzą się ciała ketonowe, nasilając kwasicę metaboliczną

dostępność NAD ogranicza szybkość metabolizmu etanolu w wątrobie do około 170 mmol/godzinę

metabolizm wątrobowy etanolu ulega funkcjonalnemu wysyceniu, jest więc procesem zero-rzędowym (stała wartość w jednostce czasu).

dehydrogenazy mają różną aktywność, zależnie od genotypu, rasy i wielu innych czynników

Etanol - toksykokinetyka

w metabolizmie etanolu uczestniczy również mikrosomalny system utleniania etanolu (MEOS – mikrosomal ethanol oxidazing system), wątrobowy kompleks cytochromu P450 – CYP2E1

odgrywa on istotną rolę w metabolizmie przy wyższych stężeniach etanolu we krwi lub w alkoholizmie

etanol jest metabolizowany do aldehydu octowego, a później do kwasu octowego, podobnie jak w zasadniczej drodze metabolizmu z udziałem dehydrogenaz

metabolizm etanolu drogą CYP2E1 prowadzi do zwiększenia ilości NADP+ (formy utlenionej fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego)

ogranicza dostępność NADPH dla reakcji redukcji glutationu prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego

Etanol - toksykokinetyka

CYP2E1 ulega indukcji w sytuacji przewlekłego używania alkoholu, co prowadzi do zwiększenia klirensu substratów dla tego enzymu i aktywacji niektórych trucizn przy równoczesnym zażyciu paracetamolu wzrasta

ilości produkowanego toksycznego metabolitu - N-acetylo-p-benzochinoiminy – odpowiedzialnego za działanie hepatotoksyczne

w przypadku spożycia dużej ilości alkoholu klirens niektórych leków ulega zmniejszeniu, ponieważ etanol współzawodniczy z nimi w tym samym układzie enzymatycznym w reakcji utleniania (np. fenytoina, warfaryna)

Etanol - toksykokinetyka

etanol może być również metabolizowany do aldehydu octowego przez katalazę, jednak wątrobowe zasoby H2O2 są zwykle za małe aby miały znaczący udział w metabolizmie etanolu

małe ilości alkoholu są wydalane z moczem, potem i drogą oddechową

do kwasu octowego jest metabolizowane 90-98% spożytego etanolu

Etanol - patofizjologia

działa depresyjnie na OUN może wywoływać różny efekt w

indywidualnych przypadkach we wczesnej fazie zatrucia ujawnia się

selektywny wpływ etanolu na korę mózgową i depresja ośrodków kontrolujących zachowanie

występują zaburzenia koncentracji i zachowania, wydłużenie czasu reakcji, euforia, podniecenie, utrata zahamowania psychicznego

Etanol - patofizjologia

przy wzroście stężenia etanolu uogólniona depresja OUN ataksja, zamazana mowa, sedacja

dalsze objawy to pogłębiająca się śpiączka utrata odruchów obronnych dysfunkcja autonomiczna hipotermia zgon

Etanol - patofizjologia

mechanizm działania toksycznego etanolu w ostrym zatruciu nie jest do końca jasny

działanie wieloczynnikowe etanol reaguje z hydrofobowymi miejscami

niektórych receptorów powodując niewielką deformację ich trójwymiarowej struktury i moduluje ich aktywność

modulacja receptorów zaburza funkcję kanałów jonowych

zaburza równowagę pomiędzy pobudzającymi i hamującymi bodźcami w mózgu

Etanol - patofizjologia

mediatorami neurotransmisji hamującej w mózgu są bramkowane ligandem receptory kwasu gamma-aminomasłowego typu A (GABAA) funkcja ulega wzmożeniu - wzrasta napływ jonów

chloru wśród pobudzających receptorów glutaminianowych

wyróżnia się grupę receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA) hamuje receptory NMDA poprzez zahamowanie

napływu jonów wapnia działa także niespecyficznie, rozpuszcza się w błonie

lipidowej komórek zaburzając integralność błon komórkowych

Etanol – zaburzenia metaboliczne

przewlekłe nadużywanie i ostre zatrucie predysponuje do urazów, hipotermii, zaburzeń metabolicznychhipoglikemia glukoneogenezyzaburzenia elektrolitowealkoholowa kwasica ketonowa

Etanol

zakres toksycznościspożycie 1 ml 95% etanolu na kg

masy ciała powoduje, że po dwóch godzinach stężenie etanolu we krwi wynosi 1 g/L - 1 ‰

 objawy zatrucia etanolem pojawiają się przy stężeniach od 1,5 do 3,0 g/L etanolu we krwi

Etanol

objawy ostrego zatrucia etanolem - zaburzenia ze strony OUN

przy niskich stężeniach wydłuża się czas reakcji, występują zaburzenia

koordynacji ruchowej, impulsywność, zaburzenie osądu

przy wyższych stężeniach etanolu w obrazie klinicznym dominuje depresja OUN, pogłębiająca się śpiączka, utrata

odruchów obronnych, obniżenie napięcia mięśni, depresja ośrodka oddechowego, depresja układu krążenia, hipotermia

Etanol

objawy kliniczne przewlekłego nadużywania: uszkodzenie wątroby - stłuszczenie,

zapalenie wątroby, marskość (cirrhosis) , ostre zapalenie trzustki zapalenie żołądka, przełyku, krwawienia z

przewodu pokarmowego układ krążenia - kardiomiopatie, zaburzenia

rytmu (hipokaliemia, hipomagnezemia),udar naczyniowo - mózgowy

układ nerwowy - zmiany degeneracyjne zespół odstawienny

Etanol

OUN - zatrucie przewlekłe encefalopatie Wernickego psychoza Korsakoffa uzależnienie objawy abstynencji objawy uszkodzenia móżdżku

objawy abstynencji mogą obejmować: delirium tremens drżenia ataki drgawek

Etanol

inne rozszerzenie naczyń obwodowych i depresja

ośrodkowego układu nerwowego mogą prowadzić do obniżenia temperatury ciała (hipotermii)

u nałogowych alkoholików zanotowano ostre i przewlekłe choroby mięśni szkieletowych (często rabdomiolizę z następową niewydolnością nerek).

zaburzenia immunologiczne znane są przypadki wystąpienia anafilaksji i

innych reakcji alergicznych po spożyciu etanolu

Etanol

etanol i ciąża - Płodowy Zespół AlkoholowyPłodowy Zespół Alkoholowy występuje u noworodków tych matek, które

piły w czasie ciąży duże ilości alkoholu (80 ml dziennie)

charakterystyczne dla tego zespołu są: zniekształcenia twarzy i inne wady wrodzone prenatalne opóźnienie wzrostu zaburzenia w rozwoju układu nerwowego

Etanol

rozpoznanie dane z wywiadu, charakterystyczny zapach, objawy kliniczne, oznaczenie stężenia etanolu: krew-surowica, mocz,

powietrze wykonanie badań

elektrolity, glukoza, równowaga kwasowo-zasadowa pomiar osmolarności osocza lub surowicy krwi układ krzepnięcia i fibrynolizy EKG

Etanol

Leczeniezabezpieczenie i podtrzymanie funkcji

układów oddechowego i krążenialeczenie objawowe ułożenie pacjenta w pozycji

bezpiecznej wskazane jest podanie:

• glukozy • tiaminy - 100 mg

Etanol

Leczeniebenzodiazepiny zapobiegają

wystąpieniu drgawek hemodializa eliminuje etanol z

organizmu 3-4 razy szybciej niż metabolizm wątroby

• wskazana u pacjentów z wysokim stężeniem etanolu z towarzyszącą niewydolnością wątroby i nerek

Izopropanol

zastosowanie jako rozpuszczalnik, antyseptyk, składnik

płynów do mycia szyb mechanizm działania toksycznego:

działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy - śpiączka, depresja oddychania

metabolizowany do acetonu - przyczynia się do nasilenia i przedłużenia śpiączki

poszerzenie naczyń, depresja m. sercowego

podrażnienie przewodu pokarmowego

Izopropanol

Objawy kliniczne: przypominają objawy zatrucia etanolem wymioty, bóle brzucha ketonemia, ketonuria

Rozpoznanie: wywiad, charakterystyczny zapach

Leczenie: zależne od objawów

Stężenia izoprapanolu i acetonu

Metanol

Synonimy spirytus drzewny, karbinol, alkohol metylowy

Właściwości fizykochemiczne bezbarwny płyn, dobrze rozpuszczalny w

eterze i w wodzie o piekącym smaku, palny, ciężar właściwy 0.971 g/cm3, temperatura wrzenia 64,8 °C

Zastosowanie rozpuszczalnik farb i lakierów, politury i

szelaku, środek zapobiegający zamarzaniu, w syntezie chemicznej używany jako środek metylujący

Metanol

Mechanizm działania toksycznego: metanol ma działa depresyjnie na układ

nerwowy - objawy upojenia; wysoce toksyczne metabolity metabolizowany do formaldehydu i kwasu

mrówkowego kwasica metaboliczna - kwas mrówkowy ślepota - mrówczany

Dawka śmiertelna: 30 - 240 ml (20-150 g); minimalna dawka toksyczna - 100 mg/kg

MetabolizmMetabolizmmetanolumetanolu

Metanol

Mechanizm działania (c.d.) hamuje procesy oksydacyjne w ustroju,

blokując liczne enzymy wewnątrzkomórkowe metanol ulega utlenowaniu w wątrobie przy

wykorzystaniu tego samego układu enzymatycznego co etanol

wykazuje jednak znacznie mniejsze powinowactwo do układu dehydrogenaz niż etanol, co powoduje, że kumuluje się on w organizmie i utlenia powoli do aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego, a ten wolno utlenia się do wody i dwutlenku węgla

Metanol

Mechanizm działania (c.d.) dystrybucja metanolu w ustroju jest równomierna, z

wyjątkiem ciałka szklistego i nerwu wzrokowego, gdzie stężenia są najwyższe

sam metanol jest stosunkowo mało toksyczny, silnie toksyczne są natomiast jego metabolity, które kompleksują żelazo oksydazy cytochromowej hamując procesy utleniania tkankowego

zahamowanie tlenowej fazy spalań tkankowych i wytworzenie kwasu mlekowego doprowadzają do wyczerpania rezerw zasadowych i wystąpienia kwasicy

brak tlenu i zakwaszenie prowadzi do ciężkiego uszkodzenia OUN

Metanol

Objawy kliniczne:w pierwszych godzinach - objawy

upojeniapo okresie utajenia (do 30 godzin) -

ciężka kwasica metaboliczna, zaburzenia widzenia, drgawki, śpiączka

ślepota, śmierć

Metanol

Inne objawy typowe dla zatrucia metanolem: rozszerzenie źrenic z osłabieniem i brakiem

ich reakcji na światło, pogorszeniem widzenia aż do całkowitej ślepoty

zaburzenia krążenia ze spadkiem ciśnienia tętniczego

hipokaliemia oziębienie ciała sinica i drgawki

Metanol

W ciężkim zatruciu:niewydolność oddechowauszkodzenie nerek i wątrobyostre zapalenie trzustkizespół wykrzepiania

wewnątrznaczyniowegoobrzęk siatkówki i mózgupóźny zespół parkinsonowski

Metanol

Leczenie: monitorowanie i podtrzymywanie

podstawowych czynności życiowych płukanie żołądka – wskazane do 60 min od

spożycia alkalizacja (8,4% dwuwęglan sodu) hemodializa (stężenie metanolu >40 mg/dl),

intensywna diureza kwas folinowy - przyspiesza metabolizm

mrówczanów; dawka - 1 mg/kg co 4 h

Metanol - swoiste odtrutki

Etanol ma 10-20 razy większe powinowactwo do ADH – hamuje metabolizm metanolu dawka początkowa 0,7g/kg mc tj. 1-1,5 ml/kg

mc, rozcieńczony do stężenia nie przekraczającego 50%

następnie: 0,5g/kg mc (0,5-1ml/kg mc) co 2 h p.o. lub i.v. utrzymując poziom etanolu 1.5 g/L we krwi

Dawkę etanolu zwiększamy o 1/3, gdy jednocześnie stosujemy zabieg hemodializy

Metanol - swoiste odtrutki

Fomepizol - swoista odtrutka - kompetytywny inhibitor dehydrogenazy alkoholowej; zapobiega tworzeniu się metabolitów metanolu;dawka początkowa - 15 mg/kgdawka podtrzymująca - 10 mg/kg co

12 godzin (4 dawki)

Glikol etylenowy

Synonimy: glikol, 1,2-etanodiol, glikol monoetylenowy, 1,2 hydroksyetan

Właściwości fizykochemiczne: bezbarwna, oleista, palna ciecz o słodkim

smaku, bardzo dobrze rozpuszczalna w wodzie i alkoholu, trudno rozpuszczalna w eterze;

Zastosowanie: podstawowy składnik przeciwzamarzających

płynów

Glikol etylenowy

Mechanizm działania toksycznego: glikol etylenowy - objawy upojenia toksyczne metabolity - metabolizowany

przez dehydrogenazę alkoholową - aldehyd glikolowy, kwas glikolowy, kwas glioksalowy, kwas szczawiowy - odpowiedzialne za ciężką kwasicę metaboliczną

kwas szczawiowy łączy się z wapniem - kryształy szczawianu wapnia wytrącają się w mózgu, nerkach i ciałku szklistym

Kryształy szczawianu wapnia i schemat metabolizmu glikolu

ADH

Glikol etylenowy

Dawka toksyczna: 1.5 ml/kg Objawy zatrucia: OUN

początkowo objawy upojenia alkoholowego (brak zapachu alkoholu w powietrzu wydychanym)

nasilenie zaburzeń świadomości pobudzenie psychoruchowe osłabienie zaburzenia mowy bóle i zawroty głowy

Glikol etylenowy

Objawy zatrucia: OUN (c.d.) senność i śpiączka, drgawki zaburzenia oddechu: duszność, oddech Kussmaula możliwość wystąpienia tężyczki obniżenie temperatury ciała porażenie ośrodka oddechowego i

naczynioruchowego możliwość nieodwracalnego uszkodzenia OUN

możliwość wystąpienia obrzęku i/lub zapalenia płuc

Glikol etylenowy

Przebieg kliniczny zatrucia można podzielić na 3 fazy: Faza narkotyczna i objawów żołądkowo-jelitowych (30

min – 12 godzin) Objawy uszkodzenia OUN z obrazem klinicznym

podobnym do upojenia alkoholowego, w tym czasie rozwija się i narasta kwasica metaboliczna

Faza objawów sercowych i płucnych (po 12 godz) Objawy uszkodzenia układu krążenia i oddychania Nasilające się objawy ze strony OUN dalsze

narastanie kwasicy metabolicznej Faza nerkowa (24-72 godz)

Rozwija się ostra niewydolność nerek

Glikol etylenowy

Leczenie: monitorowanie i podtrzymywanie

podstawowych czynności życiowych płukanie żołądka – wskazane do 60 min od

spożycia alkalizacja (8,4% dwuwęglan sodu) hemodializa (obj. dystrybucji= 0.7-0.8 L/kg)

• stężenie glikolu w surowicy > 20-50 mg/dL zatrucie glikolem z niewydolnością nerek,

glukonian wapnia

Glikol etylenowy - odtrutki

Etanol ma 10-20 razy większe powinowactwo do dehydrogenazy alkoholowej niż glikol etylenowy – hamuje metabolizm glikolu

• dawka początkowa 0,7g/kg mc tj. 1-1,5 ml/kg mc, rozcieńczony do stężenia nie przekraczającego 50%

• następnie: 0,5 g/kg mc (0,5-1 ml/kg mc) co 2 h p.o. lub i.v. utrzymując poziom etanolu 1.5 g/L we krwi

Dawkę etanolu zwiększamy o 1/3, gdy jednocześnie stosujemy zabieg hemodializy

Glikol etylenowy - odtrutki

Fomepizol=Antizol - swoista odtrutka - kompetytywny inhibitor dehydrogenazy alkoholowej; zapobiega tworzeniu się metabolitów glikolu;dawka: początkowa - 15 mg/kgdawka podtrzymująca - 10 mg/kg co

12 godzin (4 dawki)

Wskazania do podawania fomepizolu stwierdzenie obecności glikolu etylenowego w

surowicy krwi w stężeniu powyżej 20 mg/l lub potwierdzenie faktu przyjęcia glikolu etylenowego i

luka osmolalna powyżej 10 mosm/l lub podejrzenie przyjęcia glikolu etylenowego lub podobne

incydenty w przeszłości i co najmniej dwa dodatkowe fakty: pH < 7.3 dwuwęglan < 20 mEq/ L luka osmolalna > 10 mosm/ L obecność kryształów szczawianu wapnia w moczu

Postępowanie w przypadku zatrucia glikolem etylenowym

Leczenie Wskazania

Usunięcie trucizny z przewodu

pokarmowego

1. Płukanie żołądka jeśli czas od przyjęcia trucizny nie przekroczył 1 godziny

2. Podanie węgla aktywowanego

Badania laboratoryjne

1. Krew: morfologia, elektrolity, stężenie magnezu, wapnia, osmolarność, stężenie etanolu, glikolu etylenowego; jeśli podejrzewa się kwasicę ketonową – mleczany, beta-hydroksymaślan

2. Mocz: kryształy szczawianu wapnia

Zastosowanie odtrutkiPodawanie odtrutki należy kontynuować do

czasu aż poziom glikolu etylenowego spadnie poniżej 20 mg/L i pH uzyska właściwy poziom

(c.d)

Leczenie Wskazania

Wskazania do podania fomepizolu [Antizolu]

(zamiast etanolu)

1. Niedostateczna opieka medyczna lub niemożność ciągłej kontroli poziomu etanolu

2. Przeciwwskazania do podania etanolu3. Krytyczny stan pacjenta z kwasicą

metaboliczną, luką anionową nieznanej etiologii i podejrzeniem zatrucia glikolem etylenowym

4. Pacjent z zaawansowaną chorobą wątroby

Wskazania do podania etanolu

1. Niedostępność Antizolu2. Nadwrażliwość na Antizol

Postępowanie w przypadku zatrucia glikolem etylenowym (c.d)Leczenie Wskazania

Wskazania do hemodializy

1. Ciężka kwasica metaboliczna (< 7.25 - 7.3) nieustępująca pomimo leczenia

2. Niewydolność nerek3. Stężenie glikolu > 50 mg/L u pacjenta

bez objawów i z prawidłowym pH, chyba że pacjent otrzymuje Fomepizol (Antizol)

Postępowanie w przypadku zatrucia glikolem etylenowym (c.d)

Leczenie Wskazania

Leczenie podtrzymujące

1. Uzupełnianie i kontrolowanie bilansu płynów2. Wyrównanie zaburzeń kwasowo-zasadowych jeśli

pH < 7.3 przez i.v. dwuwęglany3. Uzupełnianie niedoboru magnezu, podawanie

witaminy B1 i B6

4. Monitorowanie równowagi kwasowo- zasadowej, diurezy i stężenia kreatyniny

5. Uzupełnianie niedoboru wapnia u pacjentów z objawami hipokalcemii lub nie poddającymi się leczeniu drgawkami

6. Stałe monitorowanie pacjentów – kontrola kwasicy metabolicznej, stanu klinicznego, stężenia glukozy, elektrolitów w surowicy krwi, stężenia etanolu