Akademia Górniczo-Hutnicza - Biblioteka...

Akademia Grniczo-HutniczaAkademia Grniczo-Hutniczaim. Stanisawa Staszica w Krakowie

Wydzia Inynierii Materiaowej i CeramikiKatedra Technologii Ceramiki

i Materiaw Ogniotrwaych

ANETA ZIMA

R O Z P R A W A D O K T O R S K A

Wpyw dodatkw modyfikujcych na waciwoci hydroksyapatytowychWpyw dodatkw modyfikujcych na waciwoci hydroksyapatytowych wielofunkcyjnych tworzyw implantacyjnych przeznaczonych na wielofunkcyjnych tworzyw implantacyjnych przeznaczonych na

noniki lekwnoniki lekw

Promotor:Prof. dr hab. in. ANNA LSARCZYK

KRAKW, 2007

SPIS TRECISPIS TRECI


WPROWADZENIEWPROWADZENIE................................................................................................................................................55

I. PRZEGLD LITERATURYI. PRZEGLD LITERATURY..................................................................................................................77

1 Bioceramika oparta o fosforany wapnia1 Bioceramika oparta o fosforany wapnia ...................................................................... 77 1.1 Fosforany wapnia ukad CaO-P2O5 oraz CaO-P2O5-H2O .......... 8 1.2 Hydroksyapatyt - Ca10(PO4)6(OH)2 ........................................... 10

1.2.1 Struktura hydroksyapatytu ............................................ 12 1.2.2 Podstawowe waciwoci hydroksyapatytu ...................... 13 1.2.3 Modyfikatory bioceramiki hydroksyapatytowej ................ 17

1.3 Ortofosforan (V) wapnia (TCP) - Ca3(PO4)2 ................................ 20 1.3.1 Struktura TCP ................................................................ 21 1.3.2 Podstawowe waciwoci TCP .......................................... 22

1.4 Zastosowanie bioceramiki HAp i TCP w medycynie .................... 23

2 Porowate implanty hydroksypatytowe2 Porowate implanty hydroksypatytowe ...................................................................... 2828 2.1 Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na osteogenez

w warunkach in vitro i in vivo ................................................. 29 2.2 Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na wytrzymao

mechaniczn implantw hydroksyapatytowych ....................... 31 2.3 Metody otrzymywania porowatych implantw ceramicznych ...... 33

3 Kostne cementy fosforanowo-wapniowe (cementy CaP)3 Kostne cementy fosforanowo-wapniowe (cementy CaP) .................. 3636 3.1 Wymagania stawiane cementom kostnym .................................. 37 3.2 Zastosowanie cementw fosforanowo-wapniowych .................... 40

4 Noniki lekw4 Noniki lekw ................................................................................................................................................ 4343 4.1 Polimerowe noniki lekw .......................................................... 46 4.2 Pompy jako noniki lekw ......................................................... 48 4.3 Ceramiczne noniki lekw ......................................................... 50

II. CEL I ZAKRES PRACYII. CEL I ZAKRES PRACY....................................................................................................................5656

III. CZ DOWIADCZALNAIII. CZ DOWIADCZALNA........................................................................................................5858

5 Opis metod pomiarowych5 Opis metod pomiarowych ............................................................................................................ 5858 5.1 Badania rentgenograficzne ........................................................ 58 5.2 Pomiary powierzchni waciwej (BET) ......................................... 59 5.3 Badania stopnia zagszczenia tworzyw ...................................... 59 5.4 Badania porozymetryczne .......................................................... 61 5.5 Badania wytrzymaoci mechanicznej tworzyw ........................... 61 5.6 Badania mikroskopowe ............................................................. 63 5.7 Badania czasu wizania cementw kostnych ............................. 63 5.8 Badania trwaoci chemicznej tworzyw ...................................... 64 5.9 Ocena biologiczna tworzyw ........................................................ 64


5.10 Badania kinetyki uwalniania lekw z ukadw homo i heterogenicznych nonikw w warunkach in vitro. .............. 66

ETAP I - Mikroporowate spieki modyfikowanej ETAP I - Mikroporowate spieki modyfikowanej bioceramiki hydroksyapatytowej bioceramiki hydroksyapatytowej..............................................................................6767

6 Charakterystyka surowcw wyjciowych6 Charakterystyka surowcw wyjciowych .............................................................. 6767 6.1 Otrzymywanie proszku hydroksyapatytowego ............................ 67 6.2 Charakterystyka wyjciowego proszku HAp ............................... 67 6.3 Dodatki modyfikujce ceramik HAp ......................................... 70

7 Przygotowanie prbek do bada7 Przygotowanie prbek do bada ........................................................................................ 7171 7.1 Przygotowanie prbek do bada biologicznych w warunkach in

vitro. ....................................................................................... 72 7.2 Przygotowanie prbek do bada uwalniania lekw w warunkach in

vitro. ....................................................................................... 72

8 Wyniki I etapu bada i ich omwienie8 Wyniki I etapu bada i ich omwienie ...................................................................... 7373 8.1 Wpyw dodatkw modyfikatorw na gsto wyprasek w stanie

surowym ................................................................................. 73 8.2 Wyniki bada stopnia zagszczenia spiekw .............................. 74 8.3 Wyniki bada porozymetrycznych .............................................. 78 8.4 Wyniki bada wytrzymaoci mechanicznej tworzyw .................. 81 8.5 Wyniki bada skadu fazowego .................................................. 84 8.6 Wyniki bada mikrostruktury ................................................... 90 8.7 Wyniki oceny biologicznej spiekw ............................................. 98 8.8 Wyniki bada kinetyki uwalniania lekw z ukadu

heterogenicznego w warunkach in vitro ................................. 104

ETAP II - Cementy fosforanowo-wapniowe (CaP)ETAP II - Cementy fosforanowo-wapniowe (CaP)..........................................110110

9 Charakterystyka surowcw wyjciowych9 Charakterystyka surowcw wyjciowych .......................................................... 110110 9.1 Ortofosforan (V) wapnia Ca3(PO4)2 - TCP ............................ 110 9.2 Hydroksyapatyt Ca10(PO4)6(OH)2 - HAp ............................... 114 9.3 Pyn wicy ............................................................................ 114

10 Przygotowanie prbek cementw CaP do 10 Przygotowanie prbek cementw CaP do bada bada 115115

10.1 Przygotowanie prbek do bada uwalniania leku w warunkach in vitro. .......................................................... 115

11 Wyniki II etapu bada i ich omwienie11 Wyniki II etapu bada i ich omwienie ............................................................ 117117 11.1 Wyniki pomiarw czasu wizania ........................................... 117 11.2 Wyniki bada skadu fazowego .............................................. 118 11.3 Wyniki bada mikrostruktury ................................................ 124 11.4 Wyniki bada wytrzymaoci mechanicznej cementw

kostnych ............................................................................. 125 11.5 Wyniki bada trwaoci chemicznej opracowanych

cementw kostnych ............................................................. 127


11.6 Wyniki bada kinetyki uwalniania PTX z ukadu homogenicznego w warunkach in vitro .............................. 129

12 Podsumowanie12 Podsumowanie .................................................................................................................................... 132132

13 Wnioski 13 Wnioski ........................................................................................................................................................ 134134

Literatura:Literatura:............................................................................................................................................................136136

WPROWADZENIEWPROWADZENIE


Tworzywa ceramiczne z grupy materiaw zaawansowanych budz zainteresowanie i znajduj coraz szersze zastosowanie w rnych dziedzinach nauki, techniki, a take ycia codziennego. Niewtpliwie do tej grupy naley zaliczy ceramik opart o fosforany wapnia (CaP). Znane s unikatowe waciwoci biologiczne tworzyw takich jak hydroksyapatyt (HAp) i ortofosforan (V) wapnia (TCP), ktre umoliwiy ich wykorzystanie w medycynie implantacyjnej w substytucji koci. Dugotrway okres stosowania syntetycznego hydroksyapatytu jako wypeniacza ubytkw kostnych potwierdzi bardzo dobr biozgodno oraz bioaktywno tego tworzywa. Jego korzystne waciwoci osteokondukcyjne wpywaj na szybszy zrost kostny oraz stanowi o wytworzeniu silnego poczenia z koci. Zcze biologiczne w przypadku porowatej bioceramiki HAp jest wspomagane, dziki bioaktywnoci tego materiau, wytworzeniem si wizania chemicznego na granicy implant/ko. Ze wzgldu na nisk wytrzymao mechaniczn wykonane z niego implanty maj niestety ograniczony zakres zastosowa. Obecnie ceramik HAp w aplikacjach medycznych stosuje si jedynie w miejscach nie przenoszcych znacznych obcie mechanicznych oraz jako pokrycia na implantach metalicznych. W zwizku z tym jeden nurt prowadzonych szeroko w wiecie bada zmierza w kierunku wykorzystania fosforanw wapnia jako skadnikw kompozytw, o znacznie lepszych w stosunku do osnowy waciwociach wytrzymaociowych. Drugi - ma na celu opracowanie sposobw takiej modyfikacji tworzywa HAp, ktra poszerzyaby zakres jego dotychczasowych zastosowa. Oba kierunki zakadaj utrzymanie wysokiej biozgodnoci i bioaktywnoci uzyskanych materiaw implantacyjnych nowej generacji.

Jednym z celw tych bada jest zastosowanie hydroksyapatytu do wytwarzania implantw wielofunkcyjnych. Implanty takie po wszczepieniu do ywego organizmu mog peni rwnoczenie funkcj wypeniacza ubytku kostnego stanowicego rusztowanie, na ktrym odbudowuje si ko oraz dostarcza miejscowo substancje lecznicze w odpowiedniej dawce i przy okrelonej szybkoci ich uwalniania si do otoczenia. W przypadku tkanki kostnej, ktra jest sabo ukrwiona, leczenie konwencjonalne takich chorb jak chroniczne stany zapalne koci, rak koci, zapalenie szpiku kostnego czy osteoporoza nie zawsze gwarantuje pomylny efekt terapeutyczny. Stosowanie duych dawek lekw, gwnie antybiotykw i lekw przeciwnowotworowych,


przez duszy czas moe prowadzi do nieodwracalnych zmian w organizmie ywym, czsto skutkujc osabieniem ukadu immunologicznego oraz uszkodzeniem organw wewntrznych, w tym zwaszcza wtroby. Dlatego te w przypadku tkanki kostnej docelowe podanie leku stanowi czsto o skutecznoci jej leczenia. Duym problemem s rwnie zakaenia koci powstae w trakcie zabiegw chirurgicznych na skutek osabienia immunologicznego operowanego miejsca lub wywoane niskim stopniem sterylnoci. Wprowadzenie implantw kostnych wraz z antybiotykami pozwala ograniczy tworzenie si stanw zapalnych wywoanych najczciej przez bakterie, a take znacznie obniy koszty pniejszego ewentualnego leczenia np. poprzez podanie dosystemowe. Nowy kierunek bada nad biomateriaami bdcymi nonikami rnego rodzaju substancji leczniczych pociga za sob rozwj bada w kierunku lekw nowej generacji.

Materiaom przeznaczonym na noniki lekw stawiane s cile okrelone wymagania w zakresie porowatoci otwartej, cakowitej, wielkoci i ksztatu porw oraz odpowiedniej wytrzymaoci mechanicznej. Wymagany jest system porw otwartych, ktry pozwala na powolne uwalnianie do otaczajcych tkanek zainkorporowanej w noniku substancji. Szybko uwalniania i ilo uwolnionego leku zale gwnie od technologii produkcji i wynikajcych std fizycznych waciwoci biomateriau, sposobu umiejscowienia leku w implancie (ukad homo- lub heterogeniczny), a take od rodzaju umieszczonej w nim substancji leczniczej i jej waciwoci fizykochemicznych.

Bioceramiczne materiay implantacyjne o odpowiednio zaprojektowanej mikrostrukturze mog rwnie znale zastosowanie w inynierii tkankowej jako podoa do hodowli komrek i tkanek, bd stanowi podoa dla substancji czynnych takich jak np. czynniki wzrostu.

Prowadzenie bada nad wielofunkcyjnymi materiaami implantacyjnymi wydaje si by zasadne ze wzgldu na moliwo poszerzenia funkcji jak mog spenia biomateriay wykorzystywane w substytucji koci. Efekty tych bada, poprzez zapewnienie dostpnoci coraz to lepszych materiaw, mog wpyn na podniesienie skutecznoci terapii oraz komfortu leczenia i ycia pacjentw.

Zaprojektowanie i otrzymanie ceramiki fosforanowo-wapniowej o zaoonej mikrostrukturze, zwaszcza o okrelonej wielkoci i ksztacie porw oraz o odpowiedniej wytrzymaoci mechanicznej, z przeznaczeniem na implanty wielofunkcyjne mogce suy jako potencjalne noniki lekw, stanowi gwny cel tej pracy.

PRZEGLD LITERATURYPRZEGLD LITERATURY

I. PRZEGLD LITERATURYI. PRZEGLD LITERATURY

11 Bioceramika oparta o fosforany wapniaBioceramika oparta o fosforany wapnia

Bioceramika hydroksyapatytowa HAp Ca10(PO4)6(OH)2 oraz whitlockitowa TCP Ca3(PO4)2 od wielu ju lat zajmuj pozycj dominujc wrd nowoczesnych materiaw implantacyjnych przeznaczonych do substytucji koci. Materiay te okrelane w skrcie CaP wykazuj najwiksz biotolerancj ze wszystkich rodzajw tworzyw sucych do wytwarzania implantw oraz s biologicznie aktywne[1,2].

Hydroksyapatyt jest gwnym skadnikiem substancji nieorganicznej z ktrej zbudowane jest szkliwo zbowe, zbina oraz koci krgowcw. Rwnie szkielety niektrych morskich bezkrgowcw po odpowiedniej obrbce hydrotermalnej podlegaj transformacji w hydroksyapatyt (Rys.1). Apatyt kostny (bone apatite) stanowi okoo 60-70% masy koci, a jego zawarto zmienia si w zalenoci od rodzaju koci, a take wieku, sposobu odywiania i aktywnoci fizycznej czowieka. W organizmie ywym HAp ulega cigym procesom rozpuszczania, rekrystalizacji, hydrolizy. W sieci tego zwizku stwierdza si obecno licznych podstawie izomorficznych.

Rys.Rys.11 Mikrostruktura naturalnych preparatw hydroksyapatytowych Mikrostruktura naturalnych preparatw hydroksyapatytowych[[33,,44]]::

a)a) hydroksyapatyt uzyskany z morskich bezkrgowcw,hydroksyapatyt uzyskany z morskich bezkrgowcw,b)b) ko ludzka,ko ludzka,c)c) Bio-Oss - naturalny hydroksyapatyt kostny (na bazie koci zwierzcych).Bio-Oss - naturalny hydroksyapatyt kostny (na bazie koci zwierzcych).

Wieloletnie badania nad tworzywami CaP potwierdziy ich korzystne oddziaywanie z tkank kostn. Dziki wysokiej bioaktywnoci moliwe jest ich czenie z naturaln koci bezporednio, bez powstania mikkiej otoczki

aa bb cc


okooimplantowej jako warstwy poredniej. Zespolenie to ma charakter wizania chemicznego korzystnie wpywajcego na trwao poczenia na granicy implant-ko[5]. Tworzenie si wizania pomidzy wszczepem a koci przebiega poprzez czciowe rozpuszczanie powierzchni bioceramiki (rozpuszczanie chemiczne i biologiczne pod wpywem hormonw, enzymw i komrek kociogubnych - osteoklastw), a nastpnie wytrcanie na granicy implant-ko apatytu wglanowego[6]. Czas potrzebny na cakowite poczenie implantw HAp z koci zaley od ich wielkoci i wynosi od 0,5 do 1 roku[7,8]. Po zakoczeniu procesu wgajania nie jest moliwe oddzielenie materiau implantacyjnego od koci bez uszkodzenia naturalnej tkanki kostnej. Wanym czynnikiem uatwiajcym dobre poczenie i stabilizacj wszczepu jest jego porowato otwarta, umoliwiajca penetracj tkanki kostnej do wntrza implantu. Bioaktywne wszczepy nie ulegaj atwemu obluzowaniu i nie wymagaj specjalnych stabilizacyjnych zamocowa, ani te stosowania cementw kostnych. Istotny wpyw na wizanie bioceramiki opartej o fosforany wapnia z koci ma stosunek molowy Ca/P. Od niego zaley rozpuszczalno, resorpcja, a wic i jako poczenia implantw z tkank kostn. W przypadku tworzyw o stosunku Ca/P poniej wartoci 1,3 po implantacji nie obserwuje si w adnym miejscu kontaktu z koci. Przy Ca/P=1,3 wystpuje tzw. kontakt punktowy (ale nie powierzchniowy), za kontakt z koci zaczyna si dopiero pojawia przy stosunku molowym Ca/P=1,4 i wzrasta wraz z tym stosunkiem. Gdy Ca/P mieci si w zakresie 1,67 do 2,0 obserwowany jest cisy kontakt z nowopowsta koci na 3/4 do 7/8 powierzchni implantw[9].

Rwnie wan zalet bioceramiki, w porwnaniu z innymi materiaami implantacyjnymi, jest jej dua i dugotrwaa stabilno w tkance ywej, brak dziaania cytotoksycznego, rakotwrczego, dranicego czy alergizujacego. Ponadto wysoka czysto chemiczna, niezmienno w czasie sterylizacji, jak rwnie moliwo uzyskania implantw w rnych formach (gste, porowate, granule), stanowi o szerokim zastosowaniu ceramiki hydroksyapatytowej i whitlockitowej w wielu dziedzinach medycyny, a zwaszcza w: ortopedii, chirurgii twarzo-czaszki, traumatologii, stomatologii.

1.1Fosforany wapnia ukad CaO-P2O5 oraz CaO-P2O5-H2O

Ortofosforany wapnia s solami trjzasadowego kwasu ortofosforowego H3PO4, w wikszoci sabo rozpuszczalnymi w wodzie (niektre s praktycznie nierozpuszczalne), natomiast wszystkie rozpuszczaj si w kwasach. Stanowi


zwizki, w ktrych obecne s jony: PO43 i HPO42 (wystpujce w mineraach budujcych koci i zby oraz tkankach patologicznie zwapniaych) oraz H2PO4

(powstajce wycznie w rodowisku kwanym). Niektre ortofosforany wapnia s uwodnione i tworz rodzin zasadowych fosforanw wapnia zawierajcych jony OH. W Tab.1 przedstawione zostay cztery syntetyczne fosforany wapnia z ukadu fazowego CaO-P2O5, spord nich najczciej wykorzystywanym jest TCP.

W ukadzie CaO-P2O5-H2O istnieje wiele fosforanw wapnia, bdcych czsto metastabilnymi fazami, ktre przez odpowiedni obrbk ciepln mog wystpowa w danym materiale przez wiele lat na skutek zahamowania kinetycznego przemiany fazy metastabilnej w trwa[10]. W rodowisku wodnym, przy pH powyej 6,3 jedyn stabiln termodynamicznie faz pozostaje hydroksyapatyt[11]. W Tab.2 wymieniono wszystkie, interesujce z punktu widzenia medycyny, zwizki wystpujce w tym ukadzie. Tylko hydroksyapatyt i TCP w obecnej chwili s szeroko stosowane jako materiay implantacyjne, pozostae za s w fazie bada bd te su jako surowce do produkcji hydroksyapatytu lub TCP[12].

Tab.Tab.11 Fosforany wapnia w ukadzie CaO-P Fosforany wapnia w ukadzie CaO-P22OO55[[1212]]..

Oznaczenie skrtowe

Nazwa zwizku

Nazwa mineralogiczna

Wzr chemiczny

Stosunek molowy

Ca/P

CPmetafosforan (V) wapnia

(calcium metaphosphate)- Ca(PO3)2 0,5

C2Ppirofosforan (V) wapnia

(dicalcium phosphate)- Ca2P2O7 1,0

C3P

TCP

ortofosforan (V) wapnia

(tricalcium phosphate)

whitlockit

(odmiana )Ca3(PO4)2 1,5

C4P

TetraCP

TTCP

dziewiciotlenek dwufosforu (V) i

czterowapnia

(tetracalcium phosphate)

hilgenstockit Ca4(PO4)2O 2,0


Tab.Tab.22 Fosforany wapnia w ukadzie CaO-P Fosforany wapnia w ukadzie CaO-P22OO55-H-H22OO[[1212]]..

Oznaczenie skrtowe

Nazwa zwizku

Nazwa mineralogiczna

Wzr chemiczny

Stosunek molowy

Ca/P

MCPAdwuwodorofosforan (V) wapnia

(monocalcium phosphate anhydrous)

- Ca(H2PO4)2 0,5

MCPM

1-hydrat dwuwodorofosforanu (V) wapnia

(monocalcium phosphate monohydrate)

- Ca(H2PO4)2H2O 0,5

DCPD2-hydrat jednofosforanu (V)

wapnia(dicalcium phosphate dihydrate)

bruszyt CaHPO42H2O 1,0

DCPAjednowodorofosforan (V) wapnia

(dicalcium phosphate anhydrous)

monetyt CaHPO4 1,0

OCP5-hydrat szecioortofosforanu (V)

omiowapnia i dwuwodorku (octocalcium phosphate)

- Ca8H2(PO4)65H2O 1,333

HAp, OHAp, HA

szecioortofosforan (V) dwuwodorotlenek dziesiciowapnia

hydroksyapatyt (hydroxyapatite, hydroxylapatite)

apatyt hydroksylowy Ca10(PO4)6(OH)2 1,667

1.2Hydroksyapatyt - Ca10(PO4)6(OH)2

Rozrnia si HAp mineralogiczny, biologiczny oraz syntetyczny.

HAp mineralogicznyZ punktu widzenia mineralogicznego hydroksyapatyt naley do grupy

mineraw apatytowych. Nazwa apatyt pochodzi z jzyka greckiego i oznacza oszustwo, trik. Nadana zostaa w 1790 roku przez Wernera z powodu trudnoci jakie te mineray przysparzay wczesnym badaczom. Najczciej byy one identyfikowane z turmalinem, berylem bd oliwinem[13]. Apatyty wystpuj w przyrodzie jako skadniki ska metamorficznych i osadowych, czsto zwaszcza w skaach pochodzenia wulkanicznego[14].

HAp biologicznyApatyty biologiczne wystpuj gwnie w kociach, zbach i tkankach

patologicznie zwapniaych takich jak: kamienie nerkowe, pcherzowe, moczowodowe, ciowe, migdakowe[15]. Wystpuj rwnie w kamieniach


liniankowych i mzgowych. Apatyty biologiczne zbudowane s z hydroksyapatytu zawierajcego mae iloci fluoru, magnezu i sodu oraz jonw wglanowych i cytrynianowych.

HAp syntetycznyHydroksyapatyt jest ortofosforanem wapnia o stosunku molowym Ca/P

rwnym 1,667 zawierajcym grupy wodorotlenowe (OH). Ze wzgldu na zoono chemii hydroksyapatytu, na skutek wystpowania w jego strukturze rnorodnych podstawie izomorficznych, obok hydroksyapatytu stechiometrycznego s-HAp wyrnia si take hydroksyapatyt niestechiometryczny ns-HAp.

s-HAp - pojcie to oznacza zwizek o skadzie chemicznym odpowiadajcym idealnie stechiometrii zwizku Ca10(PO4)6(OH)2.

ns-HAp okrelenie to odnosi si do grupy zwizkw nie zawierajcych CO32, ktrych analiza chemiczna wykazuje odejcie od skadu stechiometrycznego. Zwizki te mog zawiera wod sieciow, jony HPO42, Ca2+ i/lub 2OH zastpione przez O2.

Jeeli stosunek molowy Ca/P jest zawarty w zakresie 1,50-1,66 mamy do czynienia z tzw. hydroksyapatytem z niedoborem wapnia Ca-def. HAp (calcium-deficient apatites).

Analogicznie apatyty o stosunku molowym Ca/P powyej 1,667 nazywane s apatytami z nadmiarem wapnia (calcium-rich apatites)[16].

Istnieje rwnie pojcie apatytu wglanowego (CO3Ap lub CHAp), ktre odnosi si do kadego apatytu zawierajcego w swym skadzie jony CO32. Jeeli jony CO32 zastpuj grupy OH to jest to tzw. apatyt wglanowy typu A (A-CO3Ap), natomiast gdy podstawiaj jony PO42 - to jest to apatyt wglanowy typu B (B-CO3Ap). Ten ostatni wystpuje w ukadach biologicznych[17].

Hydroksyapatytowe materiay implantacyjneMona wyrni nastpujce rodzaje wszczepw przeznaczonych do

wypenienia ubytkw koci[18]:1. Wszczepy autogenne tkanka kostna pacjenta pobierana

najczciej z talerza biodrowego, koci udowej i piszczelowej.2. Wszczepy allogenne:

a) homogenne - tkanki pobierane ze zwok lub pozyskiwane od dawcw (np. sterylizowana ko gbczasta i szpik).


b) ksenogenne (odzwierzce) wszczepy bdce odpowiednio przygotowan bydlc tkank kostn (np. ko liofilizowana).

3. Wszczepy alloplastyczne hydroksyapatyt syntetyczny, koral naturalny, TCP, materiay akrylanowe, wkniste materiay wglanowe, bioszka.

Biomateriay hydroksyapatytowe mog by syntetyczne lub wywodzi si ze rde naturalnych (pochodzca z bankw koci ko ludzka, liofilizowana lub termicznie bd chemicznie spreparowana ko zwierzca - gwnie woowa, hydroksyapatyt uzyskiwany z morskich bezkrgowcw). Z uwagi na niebezpieczestwo przenoszenia pewnych chorb takich jak: AIDS, choroba Creutzfeldta-Jacoba, taczka, znaczenie materiaw zastpujcych ko pochodzenia naturalnego (poza wszczepami autogennymi) w ostatnich latach znaczco zmalao.

1.2.1Struktura hydroksyapatytu

Hydroksyapatyt stechiometryczny krystalizuje w ukadzie jednoskonym. Symetria jego sieci krystalicznej opisana jest grup przestrzenn P21b. Stae sieciowe wynosz:

a = 0,94214(8) nm, b = 2a, c = 0,68814(7) nm, = 120.

Jednoskony hydroksyapatyt jest rzadkoci, bowiem ju niewielkie odstpstwa od stechiometrii powoduj powstanie struktury heksagonalnej, z ktr spotykamy si w praktyce[19].

Hydroksyapatyt syntetyczny, podobnie jak i mineralogiczny oraz biologiczny, krystalizuje w ukadzie heksagonalnym w grupie P63/m. Parametry komrki elementarnej wg rnych rde wynosz odpowiednio:

a = 0,9423 nm, c = 0,6875 nm [2]

a = 0,9421 nm, c = 0,6880 nm [11]

a = 0,9418 nm, c = 0,6881 nm [16]

a = 0,9438 nm, c = 0,6881 nm [20]

Komrka elementarna hydroksyapatytu przedstawiona na Rys.2 skada si z atomw Ca, P, O i H. Fosfor tworzy z tlenem grupy PO43, za wodr grupy hydroksylowe OH. Spord 14 atomw wapnia, w zalenoci od najbliszego otoczenia, sze zajmuje pozycje Ca(II) tworzc dwa trjktne ugrupowania w pozycjach z=0,25 i z=0,75, ktre usytuowane s prostopadle do osi c i


wzajemnie wzgldem siebie przesunite o 60. Ugrupowania te przynalene s wycznie do danej komrki. Pozostae osiem atomw wapnia jest dzielonych pomidzy komrki tak, e tylko cztery nale do pojedynczej komrki i zajmuj pozycje okrelane jako Ca(I), po dwa s umiejscowione w pooeniach z = 0,00 oraz z = 0,50. W strukturze hydroksyapatytu grupy OH nie s pooone w paszczynie trjktw utworzonych przez wap, ale s przesunite powyej lub poniej paszczyzny tych trjktw. Atomy fosforu wraz z otaczajcymi je czterema atomami tlenu, tworz niemale regularne, nieznacznie tylko skrcone tetraedry PO43 [21].

Rys.Rys.22 Komrka elementarna hydroksyapatytu Komrka elementarna hydroksyapatytu[[2222]]..

Apatyt wglanowy wykazuje symetri pseudoheksagonaln. W zalenoci od typu podstawie A lub B zmieniaj si parametry sieciowe a i c jego komrki elementarnej. Apatyty wglanowe typu A posiadaj wiksz w stosunku do OH grup CO32, przez co charakteryzuj si wikszymi wartociami a i mniejszymi c. Odwrotnie jest w przypadku apatytu wglanowego typu B, gdzie mniejsza grupa CO32 podstawia wikszy tetraedr PO43. Z uwagi na rozmiary jonw podstawienia tego typu wywouj skurcz w kierunku osi a oraz wzrost wymiarw w kierunku osi c[23,24].

1.2.2Podstawowe waciwoci hydroksyapatytu

Skad chemiczny hydroksyapatytu w przeliczeniu na tlenki przedstawia si nastpujco:

CaOCaO - 55,8%- 55,8% mas.mas.PP2OO5- 42,4%- 42,4% mas.mas.HH22O - 1,8% mas.


Gsto rentgenograficzna hydroksyapatytu wynosi 3,156 g/cm3, przy czym bezporednio po obrbce cieplnej osiga warto 3,12 g/cm3, na skutek utraty podczas spiekania 2/3 iloci wody wchodzcej w skad jego struktury. Wspczynniki zaamania wiata hydroksyapatytu wynosz: n=1,651, n=1,644. Odpowiada mu twardo 5 w skali Mohsa.

Struktura hydroksypatytu wykazuje du zdolno do podstawie izomorficznych, zarwno w podsieci kationowej jak i anionowej, ktrych obecno wpywa na stechiometri, krystaliczno oraz stabilno termiczn, chemiczn i biologiczn zwizku. Moliwe s nastpujce podstawienia:

CaCa2+ H H+, Na, Na+, K, K+, L, L+, Mg, Mg2+, Pb, Pb2+, Ba, Ba2+,Hg,Hg2+, Cd, Cd2+, Sr, Sr2+, Al, Al3+, Cr, Cr3+, Fe, Fe3+, Mn, Mn2+, Sn, Sn2+,,

POPO442COCO322 (typ B CHAp), SO (typ B CHAp), SO322, AsO, AsO433, VO, VO433, P, P2OO744, HPO, HPO422, jon cytrynianowy,, jon cytrynianowy,

OHOH F F-, Cl, Cl-, CO, CO32-2- (typ A CHAp).

Niebezpieczne dla zdrowia s podstawienia jonw metali cikich takich jak ow, kadm, stront czy bar. Mog one prowadzi do patologicznych zmian w ukadzie kostnym, a w konsekwencji do cikich chorb.

Rozpuszczalno hydroksyapatytu zaley od pH, rodzaju rozpuszczalnika, temperatury, stosunku molowego Ca/P, obecnoci w roztworze innych substancji (np. enzymw, aminokwasw, protein) oraz podstawie w sieci krystalicznej. HAp le rozpuszcza si w wodzie, a uzyskany roztwr wykazuje odczyn sabo alkaliczny o pH8. Warto pKs dla stechiometrycznego hydroksyapatytu w temperaturze 25C wynosi 57,5. Maksymaln rozpuszczalno wykazuje HAp w temperaturze 16C. Powyej tej temperatury jego rozpuszczalno maleje. W rodowisku ywego organizmu HAp jest uwaany za biomateria praktycznie nierozpuszczalny.

redni wspczynnik rozszerzalnoci cieplnej hydroksyapatytu wynosi 11,610-6K-1. Jest dielektrykiem, tote wykonane z niego implanty nie zaburzaj w organizmie transportu sygnaw elektrycznych oraz nie nagrzewaj si w trakcie zabiegw fizykoterapeutycznych. Posiada silne waciwoci sorpcyjne w stosunku do kwasw tuszczowych, liny, lipidw i szeregu innych substancji. Moe by wykorzystany do rozdzielania substancji organicznych np. w procesach oczyszczania olei, alkoholi i innych rodkw spoywczych.


Rozkad termiczny hydroksyapatytu zaley od formuy chemicznej zwizku, obecnoci niewielkich dodatkw innych substancji oraz cinienia czstkowego pary wodnej. Stechiometryczny HAp w czasie ogrzewania wykazuje stabilno termiczn do temperatury 1430C, powyej ktrej rozkada si do TCP i TTCP (Ca4P2O9). W przypadku hydroksyapatytu niestechiometrycznego rozkad zachodzi w temperaturach poniej 1000C, a produkty tego rozkadu s rne, w zalenoci od stosunku molowego Ca/P wyjciowego proszku. W Tab.3 przedstawiono rodzaj faz krystalicznych powstajcych przy ogrzewaniu osadw fosforanw wapnia o rnym stosunku molowym Ca/P.

Tab.Tab.33 Fazy krystaliczne powstae w wyniku ogrzewania fosforanw wapnia Fazy krystaliczne powstae w wyniku ogrzewania fosforanw wapnia o rnym stosunku molowym Ca/P o rnym stosunku molowym Ca/P[[2525,,2626,,2727,,2828]]..

Stosunek molowy Ca/P Fazy krystaliczne

1,0 DCP

>1,0 - 1,5 - 1,67 - 1340C

HAp + CaO gdy T < 1340C

2,0 TTCP

gdzie:

DCP-Ca2P2O7, TCP-Ca3(PO4)2, TTCP-Ca4P2O9, HAp-Ca10(PO4)6(OH)2, T-temperatura.

Proces dehydroksyalacji hydroksyapatytu polega na utracie wody konstytucyjnej z zachowaniem struktury zwizku. Wraz ze wzrostem temperatury HAp traci w sposb odwracalny grupy hydroksylowe OH i przechodzi stopniowo w oksyapatyt Ca10(PO4)6O (OAp). Dehydroksylacja ta nie zachodzi w sposb nagy, ale odbywa si w szerokim zakresie temperatur i zaley przede wszystkim od cinienia parcjalnego pary wodnej. Podczas ogrzewania w strumieniu pary wodnej struktura materiau pozostaje nienaruszona do 1100C, a przy ogrzewaniu w prni hydroksyapatyt traci wod ju w temperaturze 850C[29]. Proces dehydroksylacji hydroksyapatytu przebiega intensywnie w zakresie temperatur 1000-1360C[30]. Jego dwuetapowy przebieg mona w tym przedziale temperaturowym przeledzi w oparciu o nastpujce reakcje:


ETAP I

Ca10(PO4)6(OH)2 Ca10(PO4)6(OH)2-2xOx ((x + xH2O ((00

HydroksyapatytHydroksyapatyt Oksyhydroksyapatyt Oksyhydroksyapatyt

gdzie: gdzie: - oznacza wakancj- oznacza wakancj

ETAP II

Ca10(PO4)6(OH)2-2xOx ((x Ca10(PO4)6O + (1-x)H2O ((00

OksyhydroksyapatytOksyhydroksyapatyt Oksyapatyt Oksyapatyt

Przy dalszym ogrzewaniu do 1400-1430C oksyapatyt ulega rozkadowi do TCP i TTCP zgodnie z reakcj odpowiadajc etapowi III:

ETAP III

Ca10(PO4)6O 2Ca3(PO4)2 + Ca4(PO4)2O ((00))

OksyapatytOksyapatyt TCPTCP TTCPTTCP

Tworzywo hydroksyapatytowe jest klasycznym kruchym materiaem ceramicznym o niskich wartociach moduu Weibulla (5-18) oraz niskiej wartoci wspczynnika KIC (0,6-1,2 MPam1/2)[31,32]. Energia pkania spiekw hydroksyapatytowych wynosi 3-7 J/m2, co stanowi okoo 1/100 energii pkania koci zbitej. Biomateriay majce zastpi tkank kostn powinny mie trzykrotnie wiksz wytrzymao na ciskanie, okoo 2-3 razy wiksz wytrzymao na zginanie w stosunku do koci zbitej oraz modu Younga zbliony do naturalnej koci. O ile wytrzymao na ciskanie gstego tworzywa hydroksyapatytowego jest waciwa, to pozostae wymogi odnonie parametrw wytrzymaociowych w przypadku ceramiki HAp s niewystarczajce. Zbyt wysoki modu Younga, dochodzcy nawet do 120 GPa, wraz ze skonnoci do rozwoju pkni w warunkach wilgotnych sugeruj nisk niezawodno implantw HAp. Negatywnym skutkiem niedopasowania waciwoci sprystych jest niszczenie tkanki kostnej bd pkanie implantu w obszarze midzyfazowym ko-implant[33]. Z tego wanie wzgldu bioceramika hydroksyapatytowa, pomimo swej wysokiej biozgodnoci i bioaktywnoci, ma ograniczone moliwoci stosowania jako materia implantacyjny. Obecnie wykorzystywana jest w substytucji koci w miejscach, w ktrych ewentualne jej zniszczenie nie pociga za sob bezporedniego zagroenia dla zdrowia pacjenta. W miejscach obcionych stosuje si j jedynie jako pokrycia na implantach metalicznych lub wglowych, w celu


poprawy ich biozgodnoci[34,35]. W Tab.4 zestawiono waniejsze waciwoci mechaniczne tworzywa hydroksyapatytowego gstego i porowatego, koci, zbiny oraz szkliwa zbowego.

Tab.Tab.44 Waciwoci mechaniczne tworzywa hydroksyapatytowego w porwnaniu Waciwoci mechaniczne tworzywa hydroksyapatytowego w porwnaniu z koci, zbin i szkliwem zbowym z koci, zbin i szkliwem zbowym [[1212,,2525,,3131,,3232,,3636]]..

WACIWOCI

TWORZYWOGste

tworzywo HAp

Porowatetworzywo

HApKo zbita

Ko gbczasta Zbina

Szkliwo zbowe

Wytrzymao na zginanie

[MPa]

40-30038-250113-196

200-1000 2-11 160160-180 15,8 245-268 76

Wytrzymao na ciskanie

[MPa]

300-900120-900308-509

2-100 170-193(r)133 (p) 1,9-7,0300-380250-350

295

250-55095-370

384Wytrzymao na rozciganie

[MPa]40-30038-300 3

60-160124-174(r)

49(p)-

50-6021-5351,7

10-7010

10,3

Modu Younga[GPa]

80-12035-120

34,5-112-

3-3017-1915,8

0,18-0,3315-20

1218,2

10-9013182,4

Krytyczna warto

wspczynnika intensywnoci napre KIC

[MPam1/2]

0,6-1,00,8-1,20,69-1,1

- 2-12 - - -

Twardo Vickersa

[GPa]3,0-7,05,2-6,5 - - - - -

monokrysztay HAp(r) kierunek rwnolegy do osi koci(p) kierunek prostopady do osi koci

1.2.3Modyfikatory bioceramiki hydroksyapatytowej

Dodatki modyfikujce wprowadzane do tworzywa HAp nie powinny zmniejsza jego bioaktywnoci, biozgodnoci oraz powodowa rozkadu termicznego, w wyniku ktrego mogyby si pojawi niepodane fazy. Wprowadzane do bioceramiki hydroksyapatytowej su jako:

- modyfikatory struktury (podstawienia w podsieci kationowej i anionowej oraz jako jony midzywzowe),

- dodatki uatwiajce spiekanie,- dodatki porotwrcze,


- dodatki przybliajce HAp syntetyczny do naturalnego.Czsto s one dobierane pod ktem obecnoci tworzcych je pierwiastkw w tkankach twardych tzn. kociach i zbach, bd uwzgldniajc ich nisk temperatur topnienia - s rdem fazy ciekej podczas spiekania. Faza nieorganiczna obecna w tkankach twardych zawiera gwnie wap i fosfor oraz pewne iloci Mg2+, Na+, K+, CO32, F, Cl, wody oraz ladowe iloci innych pierwiastkw. Wszystkie te jony, jeli obecne s w implantach w odpowiednich ilociach, powinny by dobrze tolerowane przez otaczajce tkanki[19].

Podstawienia w sieci HAp wpywaj na zmian parametrw sieciowych, krystaliczno, stechiometri zwizku, stabilno termiczn, a take chemiczn (zwaszcza na rozpuszczalno w kwasach) oraz biologiczn. Mechanizm przebiegu i zakres podstawie zale od rodzaju i iloci wprowadzonych dodatkw oraz warunkw, w ktrych zachodzi ten proces. Wbudowywanie si np. jonw Mg2+ w struktur syntetycznego HAp przejawia si skrceniem parametrw a i c jego komrki elementarnej (promie jonowy Mg2+ [0,69] jest mniejszy od promienia jonowego Ca2+ [0,99 ]). Wraz ze wzrostem zawartoci magnezu, ju przy niewielkiej iloci wbudowanych jonw Mg2+, krysztay apatytu gwatownie trac sw krystaliczno i staj si amorficzne, co wpywa w duym stopniu na rozpuszczalno tego zwizku[37,38,39]. Wprowadzenie do struktury jonw Ti4+ czy Zn2+ prowadzi do stabilizacji komrki elementarnej hydroksyapatytu i rwnie wpywa na zwikszenie jego rozpuszczalnoci[40,41].

Modyfikatory uatwiajce spiekanie ceramiki HAp umoliwiaj przeprowadzenie obrbki cieplnej tworzyw opartych o fosforany wapnia w niszych temperaturach, dziki czemu ograniczony zostaje rozrost ziaren i tym samym wytrzymao mechaniczna spiekw ulega poprawie. Obnienie temperatury obrbki cieplnej chroni te hydroksyapatyt przed jego ewentualnym rozkadem termicznym. Przeprowadzona przez Suchanka[42,43]

analiza diagramw fazowych CaO-P2O5-dodatek oraz badania waciwoci fizykochemicznych modyfikatorw pozwoliy na okrelenie zwizkw wspomagajcych spiekanie hydroksyapatytu. Spord przebadanych dodatkw takich jak fluorki: K, Na, Li, Mg, Ca; fosforany: K, Li, Na; tlenki Na, Mg, Al., Si, Li: renian sodu; wglan sodu; chlorki Ca, K; Na; Na2Si2O5 (oprcz CaCl2, KCl, KH2PO4, H3BO3, Na2Si2O5 i Al2F3) wszystkie pozostae uatwiaj zagszczenie tworzywa hydroksyapatytowego poprzez uatwienie spiekania z udziaem fazy ciekej i/lub podwyszenie wspczynnika dyfuzji w hydroksyapatycie. Szczeglnie spiekalno ceramiki hydroksyapatytowej poprawiaj dodatki K2CO3, Na2CO3, KF oraz fosforanu sodu. Niekiedy jednak


na skutek nierwnomiernego rozprowadzenia oraz wikszego rozmiaru czstek dodatkw, w stosunku do rozmiaru czstek spiekanego materiau, mona nie zaobserwowa ich pozytywnego wpywu na zagszczanie tworzywa. Niska spiekalno moe rwnie by spowodowana nisk zwilalnoci HAp przez powsta faz ciek. Niestety wikszo z przebadanych zwizkw powoduje przynajmniej czciowy rozkad hydroksyapatytu i tworzenie si duych iloci niepodanych faz krystalicznych, ktre maj wpyw na biozgodno oraz szybko i stopie resorpcji bioceramiki. Stwierdzono, e:

CaO - w zwizku z napreniami powstajcymi na skutek zmian objtociowych przy tworzeniu Ca(OH)2 moe powodowa dekohezj materiau. Obecno CaO w hydroksyapatycie silnie modyfikuje szybko i stopie jego biodegradacji,

Ca2P2O7 nie wykazuje wprawdzie cytotoksycznoci, moe jednak zmniejsza wytrzymao mechaniczn materiau, jak rwnie zmienia jego zachowanie si w warunkach in vivo,

Fluoroapatyt (moe powsta podczas spiekania HAp z KF) zmniejsza rozpuszczalno tworzywa.

Tylko dodatki MgF2 i CaF2 nie powodoway podczas spiekania adnego rozkadu HAp. W przypadku fosforanu sodu moliwe jest uniknicie powstawania CaO poprzez kontrol iloci i skadu chemicznego modyfikatora. W materiaach HAp dotowanych 5%mas. dodatkiem fosforanu sodu, przy stosunku molowym (Ca+Na)/P rwnym 1.67, nie obserwowano tworzenia si fazy CaO. Rezultat ten ma due znaczenie dla produkcji kompozytw z osnow hydroksyapatytow.

Interesujce wyniki bada modyfikacji tworzywa hydroksyapatytowego zawierajcego od 0 do 50% mas. bioszka otrzyma Tancred[44]. Nisze wartoci dodatkw szka o skadzie w % mol.: 52,6 SiO2; 25,8 Na2O; 13,1 CaO; 4,7 P2O5; 0,5 Al2O3; 3,3 B2O3 prowadziy do powstawania kompozytw HAp-TCP lub HAp-TCP w zalenoci od temperatury wypalania. Przy 25% mas. wprowadzonego bioszka zaobserwowano ponad dwukrotnie wiksz wytrzymao na kruche pkanie takich tworzyw w stosunku do czystej fazowo bioceramiki hydroksyapatytowej. W zakresie 25-50% mas. dodatku modyfikatora do HAp stwierdzono, e twardo i gsto tworzyw obniaa si wraz ze wzrostem procentowej zawartoci bioszka. Popraw wytrzymaoci na zginanie oraz KIC uzyskano rwnie poprzez wprowadzenie do tworzywa hydroksyapatytowego 2,4-5% mas. dodatkw szkie fosforanowych o skadach bliskich hydroksyapatytowi oraz bioaktywnego szka krzemionkowego[45].


Kolejn grup modyfikatorw bioceramiki hydroksyapatytowej stanowi dodatki porotwrcze. Najczciej wykorzystuje si: skrobi, wkna wglowe, wosk syntetyczny, parafin, styropian oraz lignin. Wprowadzenie do tworzywa HAp odpowiedniej iloci takich dodatkw oraz ustalenie waciwych warunkw obrbki cieplnej, prowadzi do otrzymania tworzywa o okrelonej porowatoci.

1.3Ortofosforan (V) wapnia (TCP) - Ca3(PO4)2

Odpowiednikiem mineralogicznym najbliszym syntetycznemu TCP jest whitlockit, ktry zawiera w swojej strukturze niewielkie iloci Fe, Mn, Mg i H. Obecnie ortofosforan (V) wapnia to drugi pod wzgldem znaczenia dla medycyny fosforan wapnia. Bioceramika whitlockitowa zaliczana jest do materiaw biozgodnych, bioaktywnych i resorbowalnych. Pod wzgldem biozgodnoci dorwnuje ona ceramice hydroksyapatytowej. Charakteryzuje si jednak duo wysz rozpuszczalnoci oraz wysokim stopniem resorpcji w porwnaniu do hydroksyapatytu. Przez wiele lat obecno tego zwizku jako fazy wtrnej w ceramice HAp uznawana bya za niekorzystn i niepodan. Na skutek zmian objtociowych towarzyszcych przemianie polimorficznej TCP TCP, rnic pomidzy wartociami wspczynnikw rozszerzalnoci cieplnej wspwystpujcych faz oraz skonnoci do pcznienia TCP pozostajcego w kontakcie z wod lub cieczami ustrojowymi obawiano si, e bioceramika hydroksyapatytowo-whitlockitowa jako materia implantacyjny bdzie atwo podlegaa destrukcji i szybko postpujcym procesom starzenia. Badania przeprowadzone nad dwufazow ceramik HAp-TCP potwierdziy jednak moliwo opracowania tworzyw o lepszej wytrzymaoci mechanicznej od monofazowej bioceramiki HAp. Z czasem wysok skonno do resorpcji i TCP zaczto traktowa jako zalet tych tworzyw, bo dziki nim moliwa jest szybsza regeneracja naturalnej koci w miejscu wszczepienia[46]. Kon i inni[47]

wykazali, e ceramika dwufazowa zawierajca HAp i wysokotemperaturowy TCP wykazuje jeszcze wysz skonno do resorpcji ni TCP i w postaci tzw. materiaw gradientowych, szybciej wie si z koci anieli monofazowe tworzywo hydroksyapatytowe. Wysoki stopie osteointegracji jest spowodowany wiksz, w stosunku do HAp, rozpuszczalnoci TCP, ktry dostarcza jonw wapniowych i fosforanowych, umoliwiajc tym samym szybkie wytworzenie poczenia z naturaln koci. W praktyce klinicznej obok hydroksyapatytu stosowane s rwnie preparaty implantacyjne oparte na TCP. Przy projektowaniu ceramiki whitlockitowej naley jednak pamita


o zachowaniu penej rwnowagi pomidzy szybkoci resorpcji a szybkoci odtwarzania si nowej koci. Na przebieg resorpcji i biodegradacji bioceramiki CaP, co szczeglnie dotyczy TCP, bardzo duy wpyw wywiera udzia objtociowy porw (makro i mikroporw). Jeli resorpcja bdzie zachodzia szybciej ni przebiega tworzenie si nowej koci, to na skutek degradacji materiau, wytrzymao i stabilno poczenia implant-ko moe ulec obnieniu[25].

1.3.1Struktura TCP

TCP wystpuje w dwch odmianach polimorficznych:- niskotemperaturowej odmianie trwaej do temperatury 1125C,- wysokotemperaturowej odmianie (oraz jej formie trwaej powyej

temperatury 1430C).

Niskotemperaturowa odmiana TCP krystalizuje w ukadzie heksagonalnym. Symetria jego sieci krystalicznej jest opisana grup przestrzenn R3c, natomiast stae sieciowe wynosz:

a = 1,0350(5) nm, c = 3,7085(11) nm [48]

a = 1,032 nm, c = 3,69 nm [19]

a = 1,0439(1) nm, c = 3,7375(6) nm [16]

W strukturze krystalicznej TCP rozrni mona trzy rne pooenia czworocianw PO43 (P1, P2, P3), ktre s symetrycznie niezalene i rozrnialne. Struktury krystaliczne syntetycznego TCP i mineralnego whitlockitu rni si od siebie jedynie w formowaniu acucha A. W przypadku TCP kolumna A ma posta PO4-Ca(4)-Ca(5), podczas gdy w whitlockicie formuje si w acuch PO4-M-PO4 (gdzie M=Mg lub Fe). Schemat struktury krystalicznej TCP przedstawiony zosta na Rys.3.

Wysokotemperaturowa odmiana Ca3(PO4)2 TCP wykazuje struktur jednoskon, opisan grup przestrzenn P21/a. Parametry sieciowe tego zwizku wynosz[12]:

a = 1,289 nm, b = 2,728 nm, c = 1,522 nm, = 126,60.


Rys.Rys.33 Struktura krystaliczna TCP Struktura krystaliczna TCP [[4949]]::a) projekcja wzdu osi c,a) projekcja wzdu osi c,b) schemat budowy acuchw A i B.b) schemat budowy acuchw A i B.

1.3.2Podstawowe waciwoci TCP

Skad chemiczny TCP jest bardzo bliski hydroksyapatytowi i w przeliczeniu na tlenki przedstawia si nastpujco:

CaOCaO - 54,3% mas.- 54,3% mas.PP2OO5- 45,7% mas.- 45,7% mas.

Stosunek molowy Ca/P wynosi 1,5.Schemat przemian termicznych TCP przedstawia si nastpujco:

TCP TCP TCP stop1125C1125C 1430C (1470C)1430C (1470C) 1777C (1756C)1777C (1756C)

aa

bb


Dokadna warto temperatury przemiany TCP uzaleniona jest od zawartoci zanieczyszcze, gwnie Mg i Fe oraz od szybkoci wygrzewania (moe by wysza i mieci si w zakresie 1150C-1200C).

Przemianie polimorficznej TCP TCP towarzyszy zmiana objtoci o 7,3%. Na skutek znacznych zmian objtociowych, powstajce podczas studzenia naprenia mog doprowadzi do powstania spka, a zatem do osabienia implantw. Dotyczy to zwaszcza tworzyw o duej gstoci, bardzo silnie spieczonych. Wspczynniki rozszerzalnoci cieplnej w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury przemiany polimorficznej - dla TCP oraz od temperatury przemiany polimorficznej do 1400C - dla TCP wynosz:

TCP - 13,110-6K-1

TCP - 60,010-6K-1

Gsto rentgenograficzna dla odmiany niskotemperaturowej TCP oraz wysokotemperaturowej TCP wynosi odpowiednio: 3,07 g/cm3 oraz 2,86 g/cm3.

TCP wykazuje znacznie wysz rozpuszczalno ni hydroksyapatyt. Warto pKs dla TCP wynosi 28,7. Ustalono, e w mediach kwanych TCP rozpuszcza si 12,3 razy, a w alkalicznych 22,3 razy intensywniej ni HAp. W rodowisku pynw symulujcych pyny ustrojowe (SBF, roztwr Ringera), powierzchnia monofazowej ceramiki TCP zostaje pokryta stabiln w tych warunkach pH warstw hydroksyapatytow. Proces tworzenia si na powierzchni trwaego termodynamicznie hydroksyapatytu moe zachodzi dwiema drogami:

- poprzez rozpuszczanie Ca3(PO4)2, a nastpnie ponowne wytrcanie obecnych w roztworze jonw wapniowych i fosforanowych w postaci HAp,

- na drodze hydrolizy TCP.

Lepsz rozpuszczalno i zarazem okoo piciokrotnie wiksz skonno do resorpcji w stosunku do TCP wykazuje TCP[5,12,50].

1.4Zastosowanie bioceramiki HAp i TCP w medycynie

Bioceramika hydroksyapatytowa jak rwnie whitlockitowa maj podobny zakres zastosowa. Pomimo sabych parametrw wytrzymaociowych wysoka biozgodno i bioaktywno implantw hydroksyapatytowych i TCP pozwala


na ich stosowanie, i to z duym powodzeniem, w substytucji koci w miejscach niezbyt obcionych mechanicznie.

Syntetyczny hydroksyapatyt wykorzystuje si w wielu dziedzinach medycyny zwizanych z leczeniem schorze tkanki kostnej. W stomatologii stosowany jest w formie proszku: do leczenia nadwraliwoci zbiny w okolicach obnaonych szyjek zbowych, do leczenia biologicznego miazgi zbowej, w leczeniu ubytkw hipoplastycznych szkliwa, jako dodatek do cementw dentystycznych oraz do wytwarzania pomocniczych rodkw do czyszczenia zbw[51,52,53]. W formie granul wykorzystywany jest w leczeniu gbokich kieszonek kostnych, do uzupeniania ubytkw koci po zabiegach hemisekcji, radektomii, amputacji korzenia zba lub operacji cyst korzeniowych, a take w chirurgii szczkowo-twarzowej do wypenienia ubytkw po usunitych torbielach i guzach. Do wypeniania poekstrakcyjnych zbodow, do wypenie ubytkw kostnych w ortopedii, jako podoa do hodowli komrek oraz jako noniki lekw najczciej wykorzystuje si hydroksyapatyt w formie ksztatek porowatych. Gst ceramik HAp stosuje si midzy innymi jako implanty kostne dna oczodou, jako implanty PD stanowice element zestawu do dializy metod otrzewnow, w otolaryngologii jako implanty ucha rodkowego oraz w inynierii tkankowej jako podoa do hodowli tkanek.

Dla zwikszenia zdolnoci odbudowujcej i przyspieszajcej gojenie tkanki kostnej hydrokyspatyt moe by uywany w poczeniu z krwi pacjenta, szpikiem kostnym, kolagenem, morfogenetycznymi biakami krwi BMP (ang. Bone Morphogenetic Proteinsang. Bone Morphogenetic Proteins)), fibryn, koci gbczast, liofilizowan chrzstk bd te liofilizowan koci odwapnion lub nieodwapnion. Prowadzone s badania w kierunku impregnowania materiaw hydroksyapatytowych rnymi komrkami, czynnikami wzrostu (TGF-, FGF, PDGF)[54,55], a take lekami[56,57,58,59].

Poszerza si rwnie zakres zastosowa dwufazowej ceramiki HAp-TCP. Bioceramika BCP (Biphasic Calcium Phosphates), oprcz zastosowa stomatologicznych, uywana jest w chirurgii twarzo-czaszki oraz w leczeniu schorze krgosupa jako materia uzupeniajcy trzony krgw po urazach.


Rys.Rys.44 Rne formy hydroksyapatytowego materiau implantacyjnego firmy Rne formy hydroksyapatytowego materiau implantacyjnego firmy Pentax Pentax[[2222].].

Rys.Rys.55 Bioceramika HAp-TCP opracowana na WIMiC AGH w Krakowie. Bioceramika HAp-TCP opracowana na WIMiC AGH w Krakowie.


Rys.Rys.66 Kliniczne zastosowania ceramiki HAp i TCP w substytucji koci Kliniczne zastosowania ceramiki HAp i TCP w substytucji koci [[2222]]..


W Tab.5 zamieszono szereg dostpnych na rynku preparatw handlowych opartych o hydroksyapatyt, TCP oraz BCP.

Tab.Tab.55 Preparaty handlowe oparte o fosforany wapnia Preparaty handlowe oparte o fosforany wapnia[[1313,,2525 , ,6060,,6161]]..

Materia Pochodzenie Nazwa handlowa

Bioceramika HAp

Syntetyczny

hydroksyapatyt

(gsta ceramika)

CALCITITE, ALVEOGRAF,

DURAPATYT, PERIOGRAF,

PERI-OSS, OSTEOGRAF

Syntetyczny

hydroksyapatyt

(porowata ceramika)

CERAPATITE, OSPROVIT,

CEROS, NEOBONE,

SYNATITE, APACERAM,

REPLAM, FRIABONE,

SUPERBONE, ORTHO-

MATRIX

Naturalny

hydroksyapatyt kostny

ENDOBONE,

BIO-OSS, PYROST,

OSTEOGRAF-N

Naturalny

hydroksyapatyt koralowy

INTERPORE 200,

PRO OSTEON 500,

BIOCORAL, IRVINE

Bioceramika TCPSyntetyczny TCP

Ortofosforan (V) wapnia

CERASORB, BIOSORB,

CALCIRESORB,

SYNTOGRAF, CEROS 82,

TCP BATTELLE,

TCP HEYL, CHRONOS,

AUGMEN, HIMED TCP

Bioceramika BCPSyntetyczny materia

dwufazowy HAp/TCP

BIOCER-BIOCEL 2,

TRIOSITE,

CALCIRESORB35-

CERAPATITE65,

EUROCER 200, EUROCER

400,

HIMED-BCP, OSTILIT


22 Porowate implanty hydroksypatytowePorowate implanty hydroksypatytowe

Idealny wszczep zastpujcy chor lub uszkodzon ko, oprcz wysokiej biozgodnoci i odpowiednich parametrw wytrzymaociowych, powinien odznacza si przede wszystkim doskonaym poczeniem z tkank kostn poprzez wytworzenie tzw. zcza biologicznego oraz wizania chemicznego. Wytworzenie obu rodzajw pocze midzy koci a materiaem implantacyjnym umoliwia stabilne zamocowanie implantu w ubytku oraz zapobiega jego ewentualnemu pniejszemu obluzowaniu. Wedug wielu badaczy minimalny rozmiar porw, umoliwiajcy infiltracj wszczepu przez tkank kostn, wynosi okoo 100 m. Zesp Hulberta[62] prowadzi badania dotyczce szybkoci wrastania tkanki kostnej w materiay porowate z ukadu CaO-Al2O3. Badacze ci wykazali, e pory o rozmiarach 15-40 m pozwalaj jedynie na sab penetracj porowatego implantu przez tkank wknist, pory o rozmiarach 40-100 m umoliwiaj ju prawie cakowit infiltracj przez tkank czn oraz pocztki wrastania koci do gbokoci 100 m, natomiast rozmiar porw o rednicy co najmniej 200 m jest zasadniczym warunkiem umoliwiajcym dobre przerastanie implantu koci. Inne doniesienia literaturowe[63,64,65] wskazuj, e korzystne z punktu widzenia przenikania koci s pory odpowiadajce wielkoci kanaom Haversa, a zatem mieszczce si w przedziale 250-300 m. Naley jednak pamita, e nie tylko rozmiar porw decyduje o ich penetracji przez tkank kostn. Bardzo wanym kryterium umoliwiajcym powstawanie i decydujcym o jakoci zamocowania biologicznego jest architektura porw, a mianowicie pory wzajemnie czce si i tworzce sie woln od przewe. Czynniki te zaczynaj odgrywa coraz waniejsz rol przy projektowaniu biomateriaw porowatych[66].

Opracowujc porowate implanty kostne naley uwzgldni z jednej strony pozytywny wpyw odpowiednio uksztatowanej porowatoci na czenie si wszczepw z naturaln koci, z drugiej za jej negatywne oddziaywanie na wytrzymao tych materiaw.Porowata ceramika hydroksyapatytowa uwaana jest za dobry materia implantacyjny wykorzystywany w substytucji koci ze wzgldu na bardzo wysok biozgodno, dobre waciwoci osteokondukcyjne oraz moliwo szybkiego wrastania tkanki kostnej w pory implantu[67]. W przypadku tego tworzywa szybko wytwarza si zamocowanie biologiczne wspomagane dodatkowo wizaniem chemicznym, dziki wykazywanej przez materia bioaktywnoci.


2.1Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na osteogenez w warunkach in vitro i in vivo

Jednymi z czynnikw wpywajcych na osteogenez (proces tworzenia si koci na podou cznotkankowym lub chrzstnym) w warunkach in vitro i in vivo s: porowato oraz rozmiar porw biomateriaw, zarwno w skali makro- jak i mikroskopowej. Zdecydowanie wiksza ilo doniesie mwi o znaczcym wpywie rozmiaru porw na procesy odbudowy koci. Wrd informacji na ten temat nie brak i pogldw przeciwstawnych. Jedno jest pewne, e procesy kociotworzenia przebiegaj inaczej w warunkach in vitro ni in vivo. Na namnaanie si i rnicowanie komrek w warunkach in vitro nie wpywaj czynniki systemowe obecne in vivo, w szczeglnoci nie wystpuje sie naczy krwiononych oraz nie zachodzi penetracja komrek z tkanek otaczajcych skierowana do powierzchni i do wntrza implantu.

Takahashi[68] w badaniach nad wpywem rednicy wkien i porowatoci wkniny PET (politereftalan etylenu) na rnicowanie si komrek macierzystych (prekursorw m. in. dla tkanki kostnej) wykaza, e w warunkach in vitro rozmiar porw nie wpywa znaczco na proces osteogenezy. Zarazem im nisza bya porowato badanych implantw, tym wysza bya aktywno fosfatazy alkalicznej (enzymu charakterystycznego dla osteoblastw, cho niespecyficznego). Podobne wnioski potwierdziy badania Akaya[69] nad polimerowymi, modyfikowanymi hydroksyapatytem, rusztowaniami dla komrek o rnej porowatoci (70-97%) i rozmiarze porw (40100m), zasiedlonymi osteoblastami pochodzcymi od szczura. Pomimo szybszej migracji komrek w materiaach o wikszych porach, nie odnotowano wpywu rozmiaru porw na gboko penetracji komrek, czy stopie mineralizacji tkanki kostnej. Obserwacje w warunkach in vitro poczynione na kompozytach apatytowo-kolagenowych o rozmiarze porw w zakresie od 50 do 300m rwnie nie wykazay znaczcych rnic w proliferacji osteoblastw MC3T3-E1[70]. Zatem mona przypuszcza, e na proces osteogenezy w warunkach in vitro nie wpywa znaczco rozmiar porw w implantach, ale ich porowato[71].

Liczne przesanki wskazuj, e w warunkach in vivo decydujac rol w procesie odbudowy tkanki kostnej odgrywa nie tylko warto porowatoci, rozmiar porw, ale i - a moe przede wszystkim - wielko i charakter pocze midzy nimi. Badania Eggliego[72] nad implantami HAp o rnej wielkoci porw (50-100m oraz 200-500m) wszczepionymi w koci krlika wykazay, e poczenia pomidzy mniejszymi porami w implantach maj


wiksze rednice, co prowadzi do lepszego przerastania tkank kostn takich implantw. Podobne badania porowatych bloczkw hydroksyapatytowych o rnych rozmiarach porw (106-212, 212-300, 300-400, 400-500, 500-600m), wszczepionych w koci szczura, przeprowadzi Tsuruga[73]. Aktywno fosfatazy alkalicznej oraz osteokalcyny (niekolagenowego biaka macierzy kostnej - specyficznego markera dojrzaych osteoblastw) bya wysza w przypadku implantw o rednicy porw do ok. 300-400 m. Bya to jednoczenie warto krytyczna, powyej ktrej nie obserwowano ju rozwoju naczy wosowatych. Interesujce wyniki wpywu rozmiaru i ksztatu porw na proces odbudowy koci uzyskano badajc porwnawczo rusztowania hydroksyapatytowe o ksztacie plastrw miodu wszczepione szczurom. Implanty wykorzystano jako noniki BMP-2, czyli biaek morfogenetycznych uznanych jako molekuy regulujce wzrost i rnicowanie wielu rodzajw komrek. Biaka te uwalniane zostaj z macierzy kostnej podczas resorpcji i mog oddziaywa na komrki mezenchymatyczne, ukierunkowujc je na rozwj chondroblastw i osteoblastw. Biaka BMP przyspieszaj rozwj kostniny[74]. W implantach hydroksypatytowych z dodatkiem BMP-2, o rednicy porw 90-120m, zaobserwowano pojawienie si procesu chondrogenezy (odbudowa koci na podou chrzstnym bez naczy krwiononych) w przeciwiestwie do implantw o duej rednicy porw (350m), w obecnoci ktrych proces odbudowy koci zachodzi wraz z pojawieniem si naczy wosowatych. Bardziej aktywny proces osteogenezy zachodzcy wwczas, gdy wszczepiono implanty o wikszych rednicach porw by wynikiem lepszego dotlenienia komrek kociotwrczych oraz wikszej dostpnoci poywek[75]. Porowate implanty hydroksyapatytowe w ksztacie bloczkw i granul o porwnywalnych rednicach porw jak w poprzednim eksperymencie (100-200m), bdce rwnie nonikami BMP-2, wszczepiono podskrnie szczurom. Zaobserwowano waciwy proces odbudowy koci. Dugie i zakrzywione pory w blokach hydroksyapatytowych przeszkadzay jednak w gbszej penetracji tkanki kostnej i naczy wosowatych, wpywajc na formowanie si nowej koci tylko na zewntrznej powierzchni materiau, w przeciwiestwie do granul, gdzie tkanka kostna bya widoczna znacznie gbiej[76]. Dowodzi to, e na proces osteogenezy duy wpyw ma, oprcz rozmiaru i rednicy porw, take ich ksztat.

Przy projektowaniu biomateriaw porowatych naley zwrci rwnie uwag na tzw. zagszczenie pocze (ang: interconnetion density)(ang: interconnetion density).. Parametr ten, wskazujcy na ilo pocze pomidzy porami implantu w jednostce jego


objtoci, wspdecyduje o szybkoci tworzenia tkanki kostnej i jakoci (siy) wizania jej z wszczepem.

2.2Wpyw porowatoci i rozmiaru porw na wytrzymao mechaniczn implantw hydroksyapatytowych

Porowato, zarwno cakowita, zamknita jak i otwarta oraz rozmiar porw, w znaczcym stopniu charakteryzuj bioceramik, w tym rwnie hydroksyapatytow i maj duy wpyw na wytrzymao wykonanych z niej wszczepw. K. de Groot[35] podzieli pory w implantach hydroksyapatytowych na dwa rodzaje: mikro i makropory. Mikropory rozmiarami odpowiadaj przestrzeniom pomidzy poszczeglnymi czstkami spiekanego proszku i s rzdu kilku mikrometrw (Vmicro), za makropory - o rozmiarach przekraczajcych 100 m (Vmacro) - umoliwiaj i s odpowiedzialne za przerastanie implantu tkank yw. Oglnie przyjmuje si, e biomateriay porowate s to tworzywa, w ktrych celowo zostay wytworzone pory o rozmiarach powyej 100 m, za biomateriay mikroporowate charakteryzuj si obecnoci porw poniej 100 m. Udzia objtociowy mikroporw w tworzywach jest uzaleniony od warunkw ich wytwarzania i na og maleje wraz ze wzrostem czasu i temperatury wypalania.

W zalenoci od iloci makro- i mikroporw wyrnia si nastpujce tworzywa hydroksyapatytowe:

- tworzywo gste- tworzywo gste jeli Vjeli Vmicromicro0,05aa VVmacromacro=0,=0,- tworzywo mikro-makroporowate- tworzywo mikro-makroporowate jeli Vjeli Vmicromicro>0,05>0,05aa VVmacromacro>0.>0.

W praktyce Vmicro moe osiga warto 0,5 natomiast Vmacro dochodzi do 0,6. W sumie Vmicro + Vmacro mog osiga warto 0,7.

Zarwno wytrzymao mechaniczna na ciskanie jak i na rozciganie ceramiki hydroksyapatytowej zaley wykadniczo od sumarycznej objtoci makro- i mikroporw. Zalenoci te opisuj nastpujce rwnania:

cc(V) = 650exp(-5V)(V) = 650exp(-5V) [MPa][MPa] ((00))tt(V) = (V) = 2250exp(-50exp(-23V)23V) [MPa][MPa] ((00))

gdzie:c - wytrzymao na ciskanie [MPa],


t - wytrzymao na rozciganie [MPa].

Jest to zgodne z danymi dotyczcymi generalnie tworzyw ceramicznych. Parametry wytrzymaociowe tych materiaw takie jak modu Younga, energia pkania i wytrzymao na zginanie zale od porowatoci zgodnie z rwnaniem (6)[77]:

A=AA=Aooexp(-bP)exp(-bP) ((00))

gdzie:A - warto parametru przy porowatoci P,Ao - warto parametru przy porowatoci P=0,b - staa empiryczna,P - porowato.

Oznacza to, e parametry te obniaj si wykadniczo wraz ze wzrostem porowatoci materiau. Stwierdzono, e jeli cakowita porowato tworzywa hydroksyapatytowego przekroczy 70-80%, jego wytrzymao mechaniczna ulega drastycznemu obnieniu[12]. Na wytrzymao porowatej bioceramiki HAp, oprcz cakowitej wartoci porowatoci, znaczcy wpyw ma rwnie rozmiar porw[78]. Przy takich samych udziaach objtociowych makropory silniej wpywaj na osabienie mechaniczne implantw ni mikropory o rozmiarach poniej 2 m. Stwierdzenie to jest zgodne z teori Griffitha, z ktrej wynika, e o wytrzymaoci materiaw kruchych decyduj pory odpowiadajce wielkoci szczelinie Griffitha[25].

Porowate implanty hydroksyapatytowe po przeroniciu tkank kostn wykazuj popraw waciwoci mechanicznych. Przeronicie 50-60% porw w tworzywie HAp powoduje wzrost wytrzymaoci na zginanie z 2-11 MPa do okoo 40-60 MPa[25].

Wytwarzanie porowatej bioceramiki hydroksyapatytowej, ze wzgldu na jej pozytywn rol w ksztatowaniu biologicznego poczenia z koci, wydaje si by konieczne. Naley jednak pamita, e porowato takich materiaw musi pozostawa pod cis kontrol w czasie procesu technologicznego. Jej warto powinna zalee od miejsca implantacji oraz funkcji, ktre ma spenia porowaty implant.


2.3Metody otrzymywania porowatych implantw ceramicznych

Istnieje szereg metod otrzymywania porowatych biomateriaw ceramicznych. Kada z nich pozwala na uzyskanie innego materiau implantacyjnego charakteryzujcego si rnymi zakresami porowatoci, rozmiarw porw i pocze pomidzy nimi. Niestety nie wszystkie one pozwalaj uzyska tworzywo o powtarzalnej mikrostrukturze. Najczciej stosowane metody to[79]:

metoda wypalajcych si dodatkw, metoda sublimujcych dodatkw, metoda spiekania ziaren proszkw, metoda spieniania chemicznego, metoda spieniania mechanicznego, metoda pianowa, metoda odwzorowania tekstury porowatej matrycy (np. gbki

poliuretanowej, szkieletu koralowca madreporowego-replamineform), formowanie liofilizacyjne.

Metoda wypalajcych si dodatkwMetoda wypalajcych si dodatkw to najstarszy sposb na wytwarzanie porowatych materiaw ceramicznych. Polega ona na wprowadzeniu do masy dodatkw, ktre wypalajc si pozostawiaj po sobie pory w caej objtoci materiau. Aby uzyska zamierzony rozmiar porw w tworzywie stosuje si specjalne granulaty o okrelonych wielkociach i ksztatach. Do otrzymywania porowatej bioceramiki hydroksyapatytowej najczciej wykorzystuje si dodatki takie jak: mikrogranule PVB (z polibutyralu winylu), mikrogranule PMMA (z polimetakrylanu metylu), wkna wglowe, wosk syntetyczny, styropian oraz lignin. Metoda ta pozwala na otrzymanie tworzyw o porowatoci w zakresie 50-60%, przy duym udziale porw zamknitych. W przypadku materiaw sucych jako implanty wane jest, aby dodatki wprowadzane do nich jako rodki porotwrcze, podczas procesu spalania nie pozostawiay po sobie szkodliwych popiow. Mogoby to bowiem przyczyni si do obnienia biozgodnoci takiego tworzywa implantacyjnego. Inn metod pozwalajc na uzyskanie materiaw porowatych jest metoda dodatkw wypukiwanych. Polega ona na wprowadzaniu do masy ceramicznej granul metali i ich soli, ktre s wymywane w kolejnych etapach procesu technologicznego.


Metoda dodatkw sublimujcych Metoda dodatkw sublimujcych jest analogiczna do metody wypalajcych si dodatkw. Do masy ceramicznej dodawane s substancje sublimujce takie jak np: kamfora lub naftalen, ktre podczas wypalania cakowicie przechodz w stan gazowy, pozostawiajc po sobie pustki czyli pory.

Metoda spiekania ziaren proszkw Metoda spiekania ziaren proszkw suy do otrzymywania materiaw o rnej wielkoci porowatoci i rozmiarze porw, w zalenoci od skadu ziarnowego wyjciowych proszkw, metody zagszczania i warunkw spiekania. Przy zaoeniu, e ziarna substratw s kulkami o jednakowej rednicy, mona w przyblieniu obliczy jakie rednice wyjciowych ziaren proszkw potrzebne s do uzyskania materiau o zaoonej wielkoci porw.

Metoda spieniania chemicznego (z wywizywaniem gazw) Metoda spieniania chemicznego (z wywizywaniem gazw) polega na wprowadzaniu do gstwy ceramicznej dodatkw, ktre w czasie formowania lub obrbki termicznej wywouj reakcje poczone z wydzielaniem produktw gazowych, spczniajcych mas. Mog to by reakcje utleniania, rozkadu, a take reakcje pomidzy zwizkami organicznymi wprowadzanymi jako dodatki porotwrcze do gstw. Otrzymany tym sposobem materia charakteryzuje si przewag porowatoci zamknitej.

Metoda pianowaMetoda pianowa polega na wymieszaniu sztucznie wytworzonej piany z gstw ceramiczn. Ziarna fazy staej osiadaj na ciankach pcherzykw piany, za uycie stabilizatorw utrwala porowat mikrostruktur materiau. Jako rodki pianotwrcze mona uy np.: myda sodowe, kalafoni, a jako dodatki stabilizujce pcherzyki powietrzne np.: gum arabsk. Stosujc t metod trudno jest uzyska okrelon, zaoon wielko porw, w tworzywie dominuj bowiem pory zamknite.

Metoda odwzorowania tekstury gbki poliureatanowejMetoda odwzorowania tekstury gbki poliureatanowej polega na osadzeniu masy ceramicznej na uprzednio przygotowanej matrycy organicznej, a nastpnie wypaleniu tak przygotowanego materiau. Gbka ulega pyrolizie, a osadzona na jej ciankach gstwa ceramiczna po wypaleniu odwzorowuje jej budow tworzc ceramiczny skafold odznaczajcy si du porowatoci (porowato otwarta zbliona jest do wartoci porowatoci cakowitej) i na og o duych rozmiarach porw. Charakterystyczny dla tak przygotowanego tworzywa jest system porw owalnych bd kulistych w obrazach mikroskopowych, wzajemnie czcych si, co z punktu widzenia wymaga


stawianych przez implantologi jest cech podan. Porowato tworzywa, wielko i rozkad porw mona regulowa przez dobr odpowiednich gbek poliuretanowych.

Replamineform Replamineform jest specjaln odmian metody odwzorowania tekstury, w ktrej matryc jest ksztatka wycita z koralowca madreporowego, bardzo zblionego pod wzgldem mikro i makrostruktury do koci gbczastej. Zbudowane z wglanu wapnia koralowce madreporowe charakteryzuj si ukadem rwnomiernie rozoonych, poczonych ze sob porw. Wystpuj w gatunku PORITESPORITES, , w ktrym pory osigaj rednic od 140 do 160 m oraz w gatunku GONIOPORAGONIOPORA - - ze rednic porw od 200 do 1000 m. Otrzymywanie powysz metod porowatych implantw polega na wyciciu ze szkieletu koralowca odpowiedniej ksztatki i wypaleniu jej w celu transformacji CaCO3 do CaO i usunicia CO2. W pory powstaego materiau wprowadza si odpowiedni mas ceramiczn, a poprzez wymywanie kwasem solnym - usunity zostaje powstay z rozkadu wglanu wapnia podczas procesu wypalania CaO. Koralowce z gatunku GONIOPORA mona rwnie w warunkach hydrotermalnych przeprowadzi na drodze przemiany w hydroksyapatyt, tworzc w ten sposb apatytowy szkielet koralowca, stosowany w chirurgii koci jako materia do uzupeniania ubytkw. Wystpuje on w takiej formie jako produkty handlowe o nazwach: Interpore2000, Pro-Osteon 500, Biocoral.

Formowanie liofilizacyjneFormowanie liofilizacyjne polega na szybkim zamroeniu wodnych zawiesin proszkw, a nastpnie sublimacji powstaego lodu pod obnionym cinieniem. Mikrostruktura powstaych w ten sposb materiaw porowatych w duym stopniu zaley od sposobu i szybkoci zamraania zawiesin oraz zawartoci fazy staej w wyjciowej gstwie.


33 Kostne cementy fosforanowo-wapnioweKostne cementy fosforanowo-wapniowe (cementy CaP)(cementy CaP)

Interesujcymi materiaami implantacyjnymi stosowanymi w substytucji koci s cementy kostne. Stwarzaj one due moliwoci w zakresie ortopedycznej i stomatologicznej odbudowy uszkodzonych czci ukadu kostnego. Pozwalaj na atwe formowanie oraz dokadne dostosowanie uzupenienia cementowego do ksztatu i wymiarw ubytku kostnego. Istotn cech tych materiaw jest fakt, i procesy wizania i twardnienia zachodz w miejscu przeznaczenia, tzn. in situ. Zalet cementw fosforanowo-wapniowych jako materiaw implantacyjnych jest niewielkie wydzielanie ciepa podczas wizania, dziki czemu nie wystpuj uszkodzenia w obrbie otaczajcych tkanek, jak to ma miejsce w przypadku cementw akrylanowych. Daj one take moliwo atwego przyczania i wprowadzania do ubytku rnego rodzaju komrek ywych oraz czsteczek organicznych[80,81,82,83]. Nie wykazuj skurczu ani ekspansji podczas wizania, szczelnie wypeniajc ubytki. Po wprowadzeniu do koci zachodzi ich powolna resorpcja, podczas ktrej zastpowane s przez nowotworzc si tkank kostn[84,85].

Cementy fosforanowo-wapniowe, jako wypeniacze uszkodzonej tkanki kostnej, zostay wprowadzone do medycyny w latach 80-tych ubiegego stulecia. Prekursorami w zakresie bada tej grupy materiaw byli Brown i Chow[86]. Materiay te skadaj si z proszku i pynu, ktre po krtkim wymieszaniu wi w temperaturze pokojowej bd temperaturze ywego organizmu, przy czym proces wizania zachodzi za porednictwem rozpuszczania jednych i krystalizacji innych fosforanw wapnia. Pomimo rnorodnoci skadw cementw fosforanowo-wapniowych, produktem kocowym po zwizaniu jest niestechiometryczny hydroksyapatyt o niskiej krystalicznoci, podobny do apatytu biologicznego (cementy wice przy pH>4,2) lub bruszyt - CaHPO42H2O (cementy wice przy pH4,2)[87,88].

Cementy fosforanowowapniowe opieraj si gwnie na nastpujcych zwizkach:

MCPM - Ca(H2PO4)2H2O,DCPD - CaHPO42H2O,DCPA - CaHPO4,TCP - Ca3(PO4)2, TCP - Ca3(PO4)2,TTCP - Ca4(PO4)2O,HAp - Ca10(PO4)6(OH)2.


W Tab.6 zebrano skadniki, ktre czsto wchodz w skad cementw kostnych, suc jako modyfikatory ich waciwoci fizykochemicznych (np. opniajc lub przyspieszajc czas wizania, przyspieszajc odbudow koci).

Tab.Tab.66 Przykadowe zwizki wchodzce w skad cementw fosforanowo- Przykadowe zwizki wchodzce w skad cementw fosforanowo- wapniowych wapniowych[[8989]]..

Skadnik Zwizki

SdCaNaPO4(, ), Ca10Na(PO4)7(, ),

Ca8.5Na1.5(PO4)4.5(CO3)2.5, NaF, Na2CO3, Na2SO4, NaCl, fosforany sodu

PotasCaKPO4, Ca9K(PO4)5(CO3)2, KF, K2CO3, K2SO4, KCl,

fosforany potasu

MagnezCa4Mg5(PO4)6, MgHPO4, Mg3(PO4)2H2O, MgF2, MgCO3,

MgO, MgCl2, CaMg(CO3)2, Mg(OH)2, MgSO4

CynkCaZn2(PO4)2, Zn3(PO4)24H2O, ZnF2, ZnCO3, ZnSO4,

ZnCl2,

WapCaSO4, CaSO42H2O, CaSO41/2H2O, CaF2, Ca10(PO4)6F2,

CaCO3, CaCl2, Ca2PO4Cl, Ca10(PO4)6Cl2Biopolimery peptydy, biaka, wglowodany i inne

Kwasy organiczne

kwas cytrynowy, kwas malonowy, kwas pirogronowy, kwas winowy i inne

Kwasy nieorganiczne

H3PO4 i inne

Syntetyczne polimery

polilaktyd, poligikolid i inne

Czynniki wzrostu

TGF- , osteokalcyna, biaka GLA i inne

Wzrastajca prawie wykadniczo ilo publikacji dotyczcych fosforanowo-wapniowych cementw kostnych dowodzi ogromnego zainteresowania implantologw tymi materiaami[90]. Rwnoczenie opracowania te wskazuj na fakt, e cakowite poznanie waciwoci fizycznych, chemicznych i biologicznych tych cementw oraz w peni dostosowanie ich do wymaga stawianych przez lekarzy, stanowi nadal otwarty i nie do koca rozwizany problem.

3.1Wymagania stawiane cementom kostnym

Cementy fosforanowo-wapniowe wszczepiane do koci w celu jej wypenienia i odbudowy powinny wykazywa dziaanie osteokondukcyjne, a nawet osteoindukcyjne oraz osteogenne.


Wymagania stawiane cementom kostnym[91]: biozgodno, bioaktywno, czas wizania - maksimum 15 minut (pocztek czasu wizania: 3-8

min. po wymieszaniu skadnika proszkowego z pynem), czas trwania stanu plastycznego, umoliwiajcy umieszczenie wieo

zarobionego cementu w miejscu przeznaczenia - maksimum 5 minut, czas kohezji, czyli czas po upywie ktrego nie zachodzi rozpad cementu

podczas kontaktu z pynem fizjologicznym, powinien by co najmniej o 1 minut krtszy od pocztku czasu wizania, gdy przynajmniej 1 minuta potrzebna jest do naoenia i uformowania materiau podczas zabiegu operacyjnego,

wytrzymao na ciskanie (dla cementw przeznaczonych do wypeniania ubytkw kostnych - minimum 30 MPa, w przypadku cementw sucych do mocowania endoprotez - minimum 70 MPa),

odpowiednia porowato umoliwiajca wykorzystanie cementw kostnych jako nonikw lekw,

odpowiednie parametry reologiczne umoliwiajce dozowanie cementw ze strzykawki do ubytku,

kontrolowany przebieg resorpcji w przypadku materiaw penicych rol rusztowania, na ktrym odbudowuje si ko,

niska cena.

Badania prowadzone nad cementami fosforanowo-wapniowymi skupiaj si gwnie na zagadnieniach dotyczcych ich czasu wizania, poprawy waciwoci reologicznych gstw cementowych, doboru technik ich aplikacji, osigniciu po zwizaniu dobrej kohezji i wytrzymaoci mechanicznej oraz koniecznoci zsynchronizowania szybkoci resorpcji z szybkoci odbudowy tkanki kostnej. Obecnie, biozgodne i bioaktywne cementy fosforanowo-wapniowe, nie s swymi waciwociami w peni dostosowane do potencjalnych zastosowa medycznych. Problem tkwi gwnie w ich niedostatecznej wytrzymaoci mechanicznej po stwardnieniu, wzgldnie zbyt dugim czasie wizania.

Popraw parametrw wytrzymaociowych mona uzyska poprzez obnienie porowatoci cementu (np. zmniejszajc ilo pynu wicego), bd te stosujc dodatki w postaci gstych granul lub wzmacniajcych wkien[90]. Niestety wraz ze wzrostem wytrzymaoci takich materiaw obnia si zdolno do ich szybszej resorpcji.


Czas wizania cementw fosforanowo-wapniowych mona modyfikowa poprzez:

- zmiany rozmiaru ziaren wyjciowego proszku (im mniejsze ziarna tym krtszy czas wizania),

- optymalizacj proporcji proszku do pynu wicego (mniejsza ilo pynu krtszy czas wizania),

- zastosowanie roztworw fosforanw jako pynw wicych (np. roztwory NaH2PO4H2O, NaH2PO4, Na2HPO4),

- dodatek zarodkw krystalizacji w postaci hydroksyapatytu (im wikszy udzia zarodkw HAp w cemencie, tym krtszy jest jego czas wizania),

- dodatek inhibitorw wzrostu krysztaw (im wicej inhibitorw, tym duszy czas wizania cementu).

Cementy fosforanowo wapniowe jako cementy hydrauliczne musz wiza w rodowisku wodnym, a wic nie mog ulega rozmywaniu przez pyny ustrojowe ywego organizmu. Std te bardzo istotn ich cech jest kohezja czyli spjno wewntrzna podczas procesu wizania. Wyniki bada[92,93] wskazuj na to, e skutecznym sposobem na popraw kohezji cementw jest zmniejszenie redniego rozmiaru ziaren wyjciowego proszku, bd dodanie hydroeli do pynw wicych.

Sabsza iniekcyjno cementw fosforanowo-wapniowych, w stosunku do cementw z PMMA, wie si ze wzrostem lepkoci zaczynw podczas wizania. Aby polepszy wstrzykiwalno tych materiaw uywa si substancji poprawiajcych waciwoci reologiczne gstw cementowych, takich np. jak: hialuronian sodu lub siarczan chondroityny[94,95].

Ze wzgldu na wysz rozpuszczalno w warunkach fizjologicznych DCPD (CaHPO42H2O) w porwnaniu do HAp, cementy bruszytowe wykazuj szybsz resorpcj w ubytkach kostnych, dziki czemu pozwalaj na odbudow koci w stosunkowo krtkim czasie[96,97]. Testy in vitro i in vivo potwierdziy, e cementy te s dobrze tolerowane przez tkank kostn[98,99,100,101]

. W wyniku przeprowadzonych bada cementw hydroksyapatytowych i bruszytowych zaimplantowanych w ubytki kostne u owiec Apelt[88] wykaza, e cementy DCPD po 6 miesicach od zabiegu byy prawie cakowicie zresorbowane i zastpione przez nowo utworzon tkank kostn, podczas gdy cement apatytowy nie uleg w tym czasie prawie adnym zmianom. Wad cementw bruszytowych jest zbyt szybki czas wizania i sabsze, w porwnaniu do cementw apatytowych, waciwoci mechaniczne.


3.2Zastosowanie cementw fosforanowo-wapniowych

Cechy cementw fosforanowo-wapniowych takie jak: prostota przygotowania w warunkach sali operacyjnej, porczno chirurgiczna, moliwo wstrzykiwania bezporednio do ubytkw za pomoc nieskomplikowanych urzdze, pozwalaj na przeprowadzanie maoinwazyjnych operacji uzupeniania nimi uszkodzonych tkanek kostnych. Szeroka gama produktw cementowych opartych o fosforany wapnia umoliwia waciwy wybr preparatu uzupeniajcego uszkodzon ko tak, aby uzupenienie to byo dopasowane do miejsca implantacji u konkretnego pacjenta. Na Rys.8 przedstawiono moliwo iniekcyjnego wypenienia ubytku kostnego przy zamaniu koci promieniowej.

Rys.Rys.77 Fosforanowo-wapniowy cement kostny Fosforanowo-wapniowy cement kostny (Biobon)(Biobon)[[102102]]..

Rys.Rys.88 Przykad zastosowania fosforanowo-wapniowego cementu kostnego Przykad zastosowania fosforanowo-wapniowego cementu kostnego w ortopedii: w ortopedii:

a)a) maoinwazyjne wypenienie ubytku kostnego w wieloodamowym zamaniu maoinwazyjne wypenienie ubytku kostnego w wieloodamowym zamaniu koci promieniowej. koci promieniowej.

b)b) badanie radiologiczne wypenienia ubytku koci po zaleczeniu pkniciabadanie radiologiczne wypenienia ubytku koci po zaleczeniu pknicia (zamanie stabilizowane zewntrznym stabilizatorem(zamanie stabilizowane zewntrznym stabilizatorem))[[102102]]..

a b


Przykady cementw fosforanowo-wapniowych dostpnych na rynku materiaw implantacyjnych zebrano w Tab.7.

Tab.Tab.77 Cementy fosforanowo-wapniowe dostpne na rynku materiaw Cementy fosforanowo-wapniowe dostpne na rynku materiaw implantacyjnych implantacyjnych[[9090,,103103]]..

Producent Nazwa handlowa SkadProdukt kocowy

ETEX-BSM-BSMEmbarcEmbarcBiobonBiobon

Proszek: ACP (50%mas.), DCPD (50%mas.)Pyn wicy:H2O

Apatyt

Stryker-Leibinger Corp. BoneSourceBoneSource

Proszek: TTCP(73%mas.), DCP(27%mas.)Pyn wicy:H2O, mieszanina Na2HPO4 i NaH2PO4

Apatyt

Teknimed

CementekCementek

CementekLVCementekLV

Proszek: TCP, TTCP, glicerynofosforan soduPyn wicy:H2O, Ca(OH)2, H3PO4

Proszek: TCP, TTCP, glicerynofosforan sodu, dimetylosiloksanPyn wicy:H2O, Ca(OH)2, H3PO4

Apatyt

Biomed

CalciboneCalcibone (wczeniejsza nazwa

Biocement D)

MimixMimixTMTM

QuickSetQuickSet MimixMimixTMTM

Proszek: TCP (61%mas.), DCP(26%mas.), CaCO3(10%mas.), HAp(3%mas.)Pyn wicy:H2O, Na2HPO4

Proszek: TTCP, -TCP, C6H5O7Na32H2OPyn wicy:H2O, C6H8O7

Proszek: Brak danychPyn wicy:Brak danych

Apatyt

Mitsubishi Materials

BiopexBiopex

Biopex-RBiopex-R

Proszek: TCP(75%mas.),TTCP(2018%mas.), DCPD(5%mas.), HAp (0-2%mas.)Pyn wicy:H2O, bursztynian sodu (12-13%mas.), sodowy siarczan chondroityny (5-5,4%mas.)

Proszek: TCP, TTCP, DCPD, HAp, Mg3(PO4)2, NaHSO3Pyn wicy:H2O, bursztynian sodu, sodowy siarczan chondroityny

Apatyt

Kyphon KyphOsKyphOsTMTM Proszek: Apatyt


TCP(77%mas.), Mg3(PO4)2 (14%mas.), MgHPO4 (4,8%mas.), SrCO3 (3,6%mas.)Pyn wicy:H2O, (NH4)2HPO4 (3.5M)

Skeletal Kinetics CallosCallos

TMTM


Apatyt

Shanghai Rebone

Biomaterials Co, Ltd

ReboneRebone

Proszek: TTCP, DCPPyn wicy:Brak danych

Apatyt

Synthes-Norian

NorianSRSNorianSRSNorianCRSNorianCRS

NorianSRSNorianSRS Fast Set PuttyFast Set PuttyNorianCRSNorianCRS

Fast Set PuttyFast Set Putty

ChronOSChronOSTMTMInjectInject

Proszek: TCP(85%mas.), CaCO3(12%mas.), MCPM(3%mas.)Pyn wicy:H2O, Na2HPO4 (a)


Proszek: TCP(73%mas.), MCPM(21%mas.), MgHPO43H2O(5%mas.), MgSO4(


44 Noniki lekwNoniki lekw

Rozwj przemysu farmaceutycznego w XX wieku zaowocowa odkryciem nowych substancji leczniczych, dziki ktrym moliwe stao si leczenie i zapobieganie wielu wspczesnym chorobom cywilizacyjnym. Odkd zainicjowana zostaa terapia farmakologiczna, gwnym jej problemem stao si uzyskanie i utrzymanie waciwego poziomu stenia leku w miejscu wymagajcym leczenia, bez wystpienia dziaa niepodanych (Rys.9). Zbyt wysokie stenie leku moe powodowa jego toksyczno, z kolei zbyt niskie- nie pozwala uzyska waciwego dla danej substancji leczniczej poziomu terapeutycznego[107107,108108].

Rys.Rys.99 Poziom stenia leku w funkcji czasu przy podaniu doustnym. Poziom stenia leku w funkcji czasu przy podaniu doustnym.

Najbardziej rozpowszechnion form dawkowania lekw jest podanie doustne w postaci tabletek, proszku czy cieczy, a take dominiowe i doylne. Dobr waciwego sposobu dawkowania warunkuje skuteczno, si i szybko dziaania medykamentu. Wraz z rozwojem wiedzy na temat waciwoci farmakokinetycznych lekw, ich rozpuszczalnoci i dystrybucji w organizmie ludzkim, rozwiny si nowe formy aplikowania rodkw leczniczych tzw. systemy dostarczajce leki (Drug Delivery System - DDS) [109,110,111]. Dziki nim moliwe jest wprowadzenie lekw bezporednio do miejsca dziaania, tak aby ograniczy pokonywanie przez nie wielu barier biologicznych wystpujcych w organizmie. Systemy te s zdolne do ochrony substancji leczniczych, ktre s niestabilne in vivo, ograniczajc ich

poziom nieefektywnypoziom nieefektywny

poziom terapeutycznypoziom terapeutyczny

poziom toksycznypoziom toksyczny

Czas (t)Czas (t)

St

enie

leku

St

enie

leku

tabletka tabletka 11




dozowanie czsto z kilkukrotnego podawania na dob, do dawkowania raz na tydzie czy nawet raz na rok. Rozwj bada w tym kierunku pozwoli zoptymalizowa terapeutyczne waciwoci lekw, utrzyma odpowiedni szybko ich uwalniania, a zarazem podnie ich bezpieczestwo, efektywno i komfort stosowania[112,113,114,115]. Rynek nonikw lekw zmienia si bardzo dynamicznie ze wzgldu na cige wprowadzanie nowych sposobw ich dostarczania do organizmu ludzkiego. Wedug Business Communications Company Inc.[116] nakady finansowe na systemy dostarczajce leki w Stanach Zjednoczonych w 2003 roku wyniosy okoo 43,7 bilionw dolarw. Szacuje si, i rednia roczna szybko przyrostu rodkw finansowych na wiecie na noniki lekw ksztatuje si na poziomie 11,3%, a do osignicia wartoci 120 bilionw dolarw w 2008 roku (Rys.10).

rdo: Business Communications Company Inc.rdo: Business Communications Company Inc.

Rys.Rys.1010 Nakady finansowe na zaawansowane systemy dostarczajce leki w USA i na Nakady finansowe na zaawansowane systemy dostarczajce leki w USA i na wiecie, w latach 2001-2008 w wiecie, w latach 2001-2008 w milionach dolarwmilionach dolarw[[116116]]..

Coraz to wiksze moliwoci zastosowa nonikw lekw i dostarczanie medykamentw do prawie kadej czci ciaa ludzkiego, tam gdzie poprzez terapi konwencjonaln nie osiga si waciwych rezultatw leczniczych, s wynikiem wsppracy lekarzy, biotechnologw i farmaceutw[117,118,119]. Jedynym ograniczeniem stosowania niektrych nowych form podawania

Akademia Górniczo-Hutnicza - Biblioteka...

Documents

Transcript of Akademia Górniczo-Hutnicza - Biblioteka...