Toksyczne uszkodzenia wątroby

ŻYŁA WROTNA

ŻYŁA CENTRALNA

TĘTNICA WĄTROBOWA

PRZEWÓD ŻÓŁCIOWY

STREFA 1

STREFA 2

STREFA 3

10 rodzajów CYTOCHROMU P-450

Ponad 100 genów kodujących syntezę cytochromu P-

450

Różna „populacja” izoform cytochromu P-450 u różnych

ludzi i wynikająca stąd odmienna reakcja na

ksenobiotyki

Znajomość znaczenia różnych cytochromów pozwala

często przewidzieć skutki interakcji leków i odpowiedź

pacjenta na daną terapię

Ksenobiotyk

I faza (15 układów enzymatycznych): Utlenianie, redukcja, hydroliza,

kombinacje tych trzech typów reakcji

II faza (17 układów enzymatycznych): Sprzęganie z kwasem glukuronowym,

siarkowym, octowym, siarkowym, aminokwasami

MetabolitWydalanie z

moczem i/lub żółcią

Metabolit sprzężony

Wiązanie kowalencyjne aktywnego metabolitu do makromolekuł tkanki wątroby (uszkodzenie bezpośrednie lub

idiosynkratyczne – pośrednie)

Mała dawka preferowany szlak metaboliczny o

wysokim powinowactwie a niskiej pojemności aż do nasycenia szlaku lub

wyczerpania (siarczanów, glutationu)

drugorzędny szlak metaboliczny o niskim powinowactwie a wysokiej pojemności enzymatycznej stężenie leku zbyt niskie do

wysycenia szlaku o wysokiej pojemności (glukuronidy)

Wysoka dawka szlak metaboliczny o wysokim

powinowactwie, niskiej pojemności enzymatycznej jest wysycony lub wyczerpany

preferowany szlak o niskim powinowactwie a wysokiej pojemności enzymatycznej

oba szlaki mogą zostać wysycone i wyczerpane przy bardzo wysokich dawkach

detoksykacja metaboliczna zostaje wyczerpana

GSH

CYP 2E1 toxic

CYP 2A6nontoxic

GSH

Sprzęganie

Przeważa utlenianie przez CYP 2A6

nad utlenianiem przez CYP 2E1

brak niedoborów GSH, który

neutralizuje NABQI

brak kowalencyjnego wiązania się

NABQI z komórkowymi

makromlekułami

brak efektu hepatotoksycznego

CYP 2E1 toxic

Sprzęganie

Przeważa utlenianie przez CYP2E1-

powstają duże ilości NABQI-

sprzęgane z GSH

Zużycie zapasów GSH

Elektrofilny atak NABQI na

makrocząsteczki błony

komórkowej- tworzenie wiązań

kowalencyjnych, inaktywacja

białek, uszkodzenie komórki

Leczenie: podawanie N-

acetylcysteiny (dawca grup -SH,

właściwości neutrophilne)

CYP 2A6non- toxic

N-acetylcysteine

(NAC)

powszechnie stosowany lek przeciwbólowy

wiele generyków: często “ukryty”składnik wielu leków

p/przeziębieniowych /Robitussin, Alka-Seltzer Plus, Vick's Nyquil, /Robitussin, Alka-Seltzer Plus, Vick's Nyquil,

Gripex,Gripex, Groppostad C, Groppostad C, Sudafed, Zydone, Efferalgan Sudafed, Zydone, Efferalgan-Codeine, -Codeine,

Coldrex, Panadol ExtraColdrex, Panadol Extra//

bezrecepturowy

bezpieczeństwo stosowania utrwalane w świadomości pacjentów

w reklamach

droga wchłaniania: przewód pokarmowy

first-pass metabolism: wątroba

zatrucie: ostre, przewlekłe stosowanie dawek terapeutycznych

hepatotoksyczność, nefrotoksyczność

ParacetamolObjawy i przebieg zatrucia

Faza I – występuje po ok. ½ godz. po spożyciu i trwa 24 godziny

brak łaknieniazłe samopoczucieobfite pocenie siębladość skóry

Faza II – 24 do 48 godzinbóle w okolicy podżebrza prawegowzrost aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubinyobniżenie wskaźnika protrombinymoże rozpocząć się ostra niewydolność nerek (oliguria początkowo z prawidłowym poziomem mocznika, ze względu na brak jego syntezy w uszkodzonej wątrobie)

ParacetamolObjawy i przebieg zatrucia Faza III – od 72 do 96 godzin

postępujące uszkodzenie wątroby biochemiczne (wzrost aktywności transaminaz, wzrost stężenia bilirubiny, obniżenie stężenia protrombiny) i kliniczne (wymioty, zażółcenie powłok skórnych, bóle okolicy podżebrza prawego, splątanie, drżenia rąk, zaburzenia świadomości)encefalopatia wątrobowa, śpiączka wątrobowauszkodzenie cewek nerkowych, niewydolność nerekzaburzenia metaboliczne (hipoglikemia, kwasica metaboliczna)niedotlenienie, uszkodzenie mięśnia sercowego, wzrost CPK, frakcji mBkrwotoczne zapalenie trzustki (zwłaszcza przy współistniejącym uzależnieniu od alkoholu)zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DICwstrząs

ParacetamolObjawy i przebieg zatrucia

Faza IV – faza zdrowienia – od 4 dnia do 2 tygodniJeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia nie dojdzie do martwicy wątroby, to objawy występujące w trzecim etapie powoli cofają się i dochodzi do całkowitego wyzdrowienia pacjenta Do zgonu dochodzi zwykle między 4 a 6 dniem od zatruciaUszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku tygodni. Dochodzi do całkowitej odbudowy struktury wątroby.Stosunkowo rzadko dochodzi do powstania zmian zwłóknieniowych w wątrobie.

ParacetamolFarmakokinetykamechanizm hepatotoksyczności

U noworodków, niemowląt i dzieci do 12 r.ż. z uwagi na niedojrzałość układów enzymatycznych wątroby w zakresie sprzęgania z kwasem glukuronowym, paracetamol sprzęga się głównie z kwasem siarkowymU dzieci wykazano również mniejszą zawartość cytochromu P-450 i małą aktywność reduktazy cytochromu P-450Dzieci nie metabolizują, lub prawie nie metabolizują paracetamolu do toksycznych związkówU dzieci istnieje 6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia wątroby

wydalanieOkoło 5% leku wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej, 95% w postaci zmetabolizowanejPochodne glukuronowe i siarkowe paracetamolu, jak również merkaptan, wydalane są z moczem w ciągu pierwszych 24 godz.

Paracetamol a używanie alkoholu

Etanol zwiększa hepatotoksyczność paracetamolu u osób stale nadużywających alkohol (jest to wynik wysokiej aktywności układu moonoksygenaz wątrobowych już wcześniej indukowanych przez etanol).

U osób ostro zatrutych etanolem dochodzi do zwolnienia i obniżenia metabolizmu paracetamolu w wątrobie, a co za tym idzie obniżenia działania hepatotoksycznego paracetamolu.

częściej zapadają mężczyźni (alkoholizm) bezgorączkowy przebieg spożycie małych dawek dobowych

paracetamolu w wywiadzie (nawet przez 1 dobę)

leukocytoza < 10 000/mm3

uderzający wzrost transaminaz, (AST>10 000U/L)

znaczące wydłużenie INR narastająca hiperbilirubinemia w biopsji gruboigłowej- nekroza strefy 3

Paracetamol

Postępowanie leczniczeopóźnienie wchłaniania

prowokowanie wymiotówpłukanie żołądka i podanie środka przeczyszcającego (do 2 godzin od zażycia)podawanie węgla aktywowanego

podawanie specyficznej odtrutkiN-acetylocysteina jest specyficzną odtrutką jej podawanie powinno być rozpoczęte jak najszybciej, najkorzystniej jest podać NAC w 4 - 8 godz. od zatrucia lub wcześniej

Najważniejszy endogenny kosubstrat: zredukowany GSH

syntezowany z cysteiny (endogennej) lub N-acetylcysteiny (egzogennnej), magazynowany w komórkach wątroby, eksportowany do płuc i nerek

komórkowa obrona sprzęganie GSH z aktywnymi metabolitami CYP 450 przy

udziale S-transferazy glutationu (GST) antyoksydacja nukleofilne właściwości

inne endogenne substraty siarczany GSH jest źródłęm organicznej siarki dla siarczanów (SO4- -) kwas glukuronowy

Glicyna Cysteina- SH Kwas glutaminowy

Paracetamol

Postępowanie lecznicze (cd)podawanie specyficznej odtrutki

DAWKI

Doustnie: dawka początkowa 140 mg/kg m.c.,

następnie:

70 mg/kg m. c. co 4 godziny do 68 godzin od

momentu zatrucia (w sumie 17 dawek)

Dożylnie: 150 mg/kg m.c. w 200 ml 5% glukozy

przez 15 min., następnie 50 mg/kg m.c. w 500ml

5% glukozy w ciągu 4 godzin oraz ostatnia dawka

- 100 mg/kg m.c. w 1 L 5% glukozy przez 16

godzin

Paracetamol

Postępowanie lecznicze (cd)Przyspieszenie eliminacji

hemodializa wskazana tylko do kilku godzin po spożyciu lekuhemoperfuzja jest zalecana w zatruciach dużymi dawkami paracetamolu w celu zmniejszenia powstawania toksycznych produktów przemiany materii; zalecana także w rozpoczynającej się encefalopatii wątrobowejdializa otrzewnowa- nieskuteczna

Leczenie objawoweuzupełnianie i korygowanie zaburzeń elektrolitowychzwalczanie hipoglikemiiwitamina K1, osocze mrożone, przetaczanie krwiblokery H2

leczenie obrzęku mózguPrzeszczep wątroby

Objawy chorobowe występujące po spożyciu potrawy grzybowej mogą być spowodowane: niestrawnością (błąd dietetyczny). Pektyny i żywice działają

drażniąco na błonę śluzową żołądka i jelit.▪ Wieruszka ciemna Entoloma virida▪ Gąski Tricholoma▪ Tęgoskór pospolity Scleroderma vulgar▪ Mleczaj wełnianka Lactarius torminosus▪ Mleczaj płowy Lactarius helvus▪ Gołąbek wymiotny Russula emetica

infekcją bakteryjną potrawy grzybowe zanieczyszczone bakteriami lub ich toksynami

toksynami grzybów▪ Zespół sromotnikowy▪ Zespół piestrzenicowy▪ Zespół zasłonaka rudego▪ Zespół atropinowy

Przyczyny: Muchomor sromotnikowy Amanita phalloides Muchomor wiosenny Amanita verna Muchomor jadowity Amanita virosa

Morfologia: Muchomor sromotnikowy ma hymenofor blaszkowaty, blaszki

kredowobiałe, na trzonie ma biały pierścień, a u podstawy trzonu resztki osłonki całkowitej w postaci pochwy.

Cechy organoleptyczne nie pozwalają na odróżnienie od grzybów jadalnych.

Nie ma możliwości botanicznego różnicowania młodych owocników.

Toksyny: 2 grupy toksyn (polipeptydy): amanitotoksyny i falotoksyny.

Toksyczność:

2 grupy toksyn (polipeptydy): amanitotoksyny i falotoksynyAmanitotoksyny: 60% substancji trujących grzyba

▪ są odpowiedzialne za dużą śmiertelność.▪ Dawka śmiertelna amanityny dla człowieka – 0.1mg/kg m.c. 100g

świeżego muchomora sromotnikowego zawiera 8mg alfa-amanityny, 5mg beta-amanityny, 0.5mg gamma-amanityny,

▪ Muchomor o masie 50g może spowodować śmiertelne zatrucie. ▪ Amanityny po połączeniu z albuminami zwiększają 10x swą

toksyczność dla wątroby.▪ Amanityna hamuje polimerazę RNA▪ Część nie związana z białkami wydala się przez nerki

doprowadzając do uszkodzenia kanalików proksymalnych.▪ Wolna amanityna wydalana jest z żółcią i zwrotnie wchłaniania z

jelit.Falotoksyny są odpowiedzialne za ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy. U

ludzi nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

Amanityna

Hamowanie polimerazy II RNA

Rodzaj spożytych grzybów (blaszkowce)

Czas od spożycia grzybów do wystąpienia pierwszych

objawów

Ile osób spożywało grzyby, ile choruje

Kto zbierał grzyby

Jak były zbierane i przechowywane grzyby

Czy potrawa z grzybami była ponownie spożyta

Długi okres utajenia objawów klinicznych (bóle brzucha, nudności wymioty, biegunka). Okres ten średnio wynosi 10-12h (6-24h).

Po 1-2 dobach od spożycia objawy ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj samoistnie łagodnieją. W okresie tym przeważnie stwierdza się już cechy biochemiczne uszkodzenia wątroby.

W 4-5 dobie od spożycia grzybów występują kliniczne cechy uszkodzenia wątroby, rzadziej pojawia się uszkodzenie nerek czy trzustki.

W przypadkach bardzo ciężkich (hepatitis fulminans) zgon może nastąpić w pierwszym tygodniu od spożycia grzyba – śpiączka wątrobowa, skaza krwotoczna (niska aktywność czynników krzepnięcia II, V, VII, IX, X, fibrynogen), uogólnione wykrzepianie, krwotoki z przewodu pokarmowego.

W przypadkach o pomyślnym przebiegu rekonwalescencja jest podobna do obserwowanej w WZW.

Najpewniejszym kryterium rozpoznawczym jest wykrycie alfa-amanityny we krwi. Badanie mykologiczne kału nie przesądza o rozpoznaniu.

objawy zatrucia:

faza 1 – Zaburzenia żołądkowo – jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, duże osłabienie, wtórne zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo – zasadowej )

faza 2 – toksyczne uszkodzenie wątroby (martwica hepatocytów – żółtaczka, skaza krwotoczna, upośledzenie czynności nerek (oliguria, anuria, białkomocz)

faza 3 – ostre niewydolność wątroby, nerek, MOF, zgon/ lub zdrowienie

Dekontaminacja przewodu pokarmowego

Płukanie żołądka (grzyby do 12 godzin od spożycia)

Sonda nosowo-żołądkowa (przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego amanityn)

prawidłowe nawodnienie korekcja elektrolitów, równowagi kwasowo-zasadowej,

glikemii Nifuroksazyd 600-800mg/d Penicyllina krystaliczna dawka – 1 milion jednostek/kg

m.c./dobę (kontrowersyjne) U dzieci nie przekraczać dawki 20 milionów

jednostek na dobę Silibinina i.v. w dawce 20 - 25 mg/kg m.c./dobę do

czwartego dnia od zatrucia; może być stosowana samodzielnie lub jednocześnie

z penicyliną

Obserwacja kliniczna pod kątem encefalopatii wątrobowej, skazy krwotocznej, hipotensji, wystąpienia oligurii, żółtaczki

Codzienne monitorowanie: ASPAT, ALAT, INR, cz. V, bilirubiny, kreatyniny, mleczanów, glikemii

W przypadku spełnienia kryteriów transplantologicznych kontakt z ośrodkiem transplantologicznym

Uzupełnianie osoczowych czynników krzepnięcia tylko w przypadku jawnego klinicznie krwawienia, w innym przypadku zakłócają ocenę postępu choroby i spełnienie kryterium transplantologicznego jakim jest INR

W przypadku ONW spowodowanej paracetamolem;

pH krwi tętniczej < 7.3

lub współobecność trzech następujących

czynników; kreatynina w osoczu > 300 umol/l czas protrombinowy > 100 sek. (wartość

Quicka <20sek) III lub IV stopień encephalopatii warobowej

W przypadku ONW o innej etiologii; czas protrombinowy < 100sek. lub współobecność trzech spośród

następujących czynników; czas protrombinowy > 50sek. czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a

pojawieniem się encephalopatii < 7 dni ONW spowodowana reakcją na leki lub

etiologii nieznanej wiek <10 lat lub >40 lat bilirubina > 300 mmol/l

Szybki rozwój III-IV st. Encefalopatii

Czas protrombiny > 25sek.

Konieczność użycia amin pressyjnych lub sztucznej wentylacji

Wrodzone zespoły zaburzeń metabolicznych, w których metabolity są toksyczne dla OUN (pediatra)

Dysfunkcja przeszczepionej wątroby

Oczekiwany czas przeżycia bez LTx < 7 dni

III lub IV stopień encephalopatii i czynnik V< 30%

lub

czynnik V< 20% i wiek < 30 r.ż.

lub

czynnik V < 30% i wiek > 30 r.ż.

W USA 2000-2500 zgonów rocznie z powodu FHF

śmiertelność 50-90% głównie z powodu obrzęku mózgu, sepsy, wielonarządowej niewydolności

etiologia najczęściej wirusowa, hepatotoksyczne leki, subst. chemiczne

Ostra niewydolność (Fulminant liver failure)

- objawy encephalopatii w ciągu pierwszych 8 tygodni od początku choroby (żółtaczki)

Podostra niewydolność (Subfulminant liver failure)

-objawy encephalopatii po 8 tygodniach od początku choroby (żółtaczki))

Każdy pacjent z podejrzeniem ONW powinień być leczony w ramach iintensywnej terapii

Unikać niepotrzebnego transportu, zmian pozycji ciała

Ocena pod kątem kwalifikacji do LTx- powiadomić ośrodek transplantologiczny

Wstępna ocena stanu chorego

Identyfikacja czynników inicjujących

Rozpoznanie objawów zaostrzenia

niewydolności

Rozpoznanie objawów uszkodzenia innych

narządów

Podjęcie decyzji o zakresie i intensywności leczenia

w przypadku encehalopathi III/IV0 intubacja i sztuczna wentylacja

do intubacji i sedacji: krótko działające benzodiazepiny

do zwiotczenia: preferowana sukcynylocholina 1mg/kg

anestezja: pentobarbital 2-4mg/kg, opiaty tylko wprzypadku bólu

dostęp naczyniowy: u niezaintubowanych (linia tętnicza, dwa duże wkłucia obwodowe lub wkłucie centralne) dla zaintubowanych (linia tętnicza, wkłucie centralne- najlepiej cewnik dwukanałowy

pełny monitoring; parametrów biochemicznych, gazometrycznych, OCŻ, diurezy, EKG, CTK, ICP

stabilizacja hemodynamiczna, neurologiczna

profilaktyka i kontrola krwawienia z przewodu pokarmowego ( H2-bloker, sonda N-Ż, kontrola pH)

Środki obniżające wchłanianie amoniaku mniej skuteczne niż w CLF; Lactulosa p.o. lub dorectalne wlewki 1ml/kg m.c. 3-6 x dobę, aby uzyskać luźne stolce i/lub neomycyna 2g/dobę

Koagulopathia; trombocytopenia, subkliniczny DIC. Przy wzroście ICP ryzyko krwawienia śródczaszkowego (oceniać cz. V, VII, Akt. Protrombiny, fibrynogen). W razie potrzeby osocze świeżo mrożone, Vit. K

Przy podejrzeniu DIC-u najlepiej unikać heparyny- zamiast niej EACA, krioprecypitat

Obrzęk mózgu częściej w ostrej

niewydolności wątroby

szybkie narastanie zaburzeń metabolicznych

krótki czas od początku wystąpienia żółtaczki do objawów HE wskazuje na większe ryzyko obrzęku mózgu

Encephalopatia; wieloczynnikowa

patogeneza stopniowe

narastanie i odwracalność zaburzeń metabolicznych

częściej występuje w przewlekłej niewydolności wątroby

W przebiegu FLF u 75% przypadków z encephalopatią IV0 równocześnie współistnieje obrzęk mózgu

Obawy sugerujące wzrost ICP; nadciśnienie tętnicze, bradykardia, wzrost napięcia mięśni, sztywność i postawa odkorowania, zaburzenia odruchów rzęskowych, zaburzenia oddychania obrzęk tarczy n. wzrokowego są zazwyczaj nieobecne

badanie CT często fałszywie ujemne, lecz wskazane celem różnicowania z krwotokiem śródczaszkowym

Korygowanie czynników podwyższających ICP:

gorączkahipoksemiahiperkapnianadciśnienie tętniczepobudzenie psychoruchowe

Uniesienie głowy o 15-300

poprawa odpływu żylnego z głowy > 600 może obniżać index sercowy z obniżeniem

mózgowego ciśnienia perfuzji (CPP) utrzymywać głowę w neutralnej pozycji z odchyleniami na

boki do 15-300, aby nie dochodziło do ucisku żył szyjnych

hiperwentylacja

mózgowy przepływ krwi- CBF

mózgowa objętość krwi- CBV

hipokapnia alkaloza śródmózgowa

W warunkach fizjologii;

Skurcz tętniczekmózgowych

Mózgowy opór naczyniowy- CVR

Ciśnienie śródczaszkowe

Profilaktyczna, którkotrwała hiperwentylacja nie zabezpiecza przed wzrostem ICP

Nadmierna wentylacja grozi skurczem tt. mózgowych i niedokrwieniem mózgu

Zalecane utrzymywanie pCO2 25-30 mmHg

Środki osmotycznie czynne Mannitol 0.25-2.0g/kg m.c. Dawka

inicjująca 0.25g/kg m.c. monitorowanie elektrolitów i

osmolarności osocza- zalecana 300-310 mosm/l (nie >niż 320 mosm/l)

działanie uboczne; hiperosmolarność, hemoliza, rhabdomioliza, niewydolność nerek, możliwy wzrost ICP z odbicia

Glicerol 0.5- 1.0g/kg m.c. co 4-6 godzin zalecane równoczesne podawanie z

śr.odmotycznymi diuretyków pętlowych;

Furosemid 0.5-1.0mg/kg m.c/dawkę

Edecrin w tej samej dawce co

Furosemid

W przypadku wzrostu ICP (zwykle 25-60mmHg- bolus mannitolu, ale pod kontrolą osmolarności < 310mosm/l (można powtarzać kilkakrotnie

Następny krok- wywołanie śpiączki barbituranowej

Wskazania; szybkie narastanie encephalopathi III0 lub

na początku IV0

Transducery nadtwardówkowe bezpieczniejsze od podtwardówkowych i parenchymalnych, lecz mają mniejszą czułość

Przed założeniem konieczne wyrównanie INR,

płytek krwi

Kontrola CT po założeniu

CPP = MAP- ICPMAP- średnie ciśnienie tętniczeICP- ciśnienie śródczaszkowe

Zalecane CPP > 50mmHg, jako zabezpieczające przed niedokrwieniem mózgu

Phenols

Indoles

Mercaptans

Middle chain fatty acids

Aromatic amino acids

Bilirubin

Diazepam-like substances

Digoxin-like immune reactive substances

Bile acids

Furan carboxylic acids

Others

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Stę

żeni

e am

onia

ku w

krw

i tę

tnic

zej (u

mol

/l)

Zdrowy

Marskość

TIPSS

AoCHF

AHF

ICP>25mmHg

Stężenie amoniaku w krwi tętniczej

koreluje; ciężkością uszkodzenia wątroby

stopniem ciężkości HE

Stężenie amoniaku > 200µg/dL w pierwszych 24

godzinach trwania objawów HE III/IVo wskazuje na

możliwość wgłobienia mózgu

Hiperammonemia

Bariera krew-mózg

Akumulacja amoniaku, aromatycznych aminokwasów w neuronach i astrocytach

Wzrost omolarnościObrzęk komórek

Akumulacja kwasu glutaminowego

w płynie M-R

Poszerzenie mózgowego łożyska naczyniowego

Obrzęk mózgu

Obrzęk astrocytów

Wzrost stężenia kwasu glutaminowego w przestrzeni

pozakomórkowej

Gln- glutamina, Glu- kwas glutaminowy, Glnase- glutaminaza,

A- Na zależny system A, N- Na zależny system N, G- Na zależny układ transportujący kw. glutaminowy

ASTROCYT- glutamina z astrocyta przechodzi do zakończeń presynaptycznych neuronów i ulega konwersji do kwasu glutaminowego (glutaminaza) który w postaci pęcherzyków wydzielniczych jest wydalany do szczeliny synaptycznej i działa na odpowiednie receptory postsynaptyczne wywołując pobudzenie ukladu nerwowego

Z przestrzeni synaptycznej kw. glutaminowy jest ponownie wychwytywany zwrotnie przez astrocyty przez układ trensportujący GLT-1

Stwierdza się; Uwalnianie z astrocytów do przestrzeni

pozakomórkowej kw. glutaminowego Zmiejszona aktywność układu

transportującego GLT-1 Zmniejszony wychwyt kw. glutaminowego

przez komórki glejuEFEKT; wzrost pozakomórkowego stężenia kw.

glutamionowego; nasilenie drgawek (subklinicznych)

niedobór kw. glutaminowego w komórkach nerwowych powoduje brak ich pobudzenia- nasilenie HE

Dotychczasowe metody leczenia obrzęku mózgu są objawowe i nie uwzględniają mechanizmów prowadzących do obrzęku.

Pośmiertnie wykonane badania biopsyjne mózgu, zaraz po zgonie potwierdzają obrzęk astrocytów

Obserwowany obrzęk astrocytów wskazuje na inny patomechanizm- uszkodzenie bariery krew-mózg.

Hiperwentylacja- krótkotrwałe opanowanie

ICP, nie dopuszczać do znacznej hipokapnii.

PEEP tylko wtedy gdy konieczność utrzymania

utlenowania

Kortykosteroidy- nie odgrywają roli

Obniżenie ciepłoty ciała- (fizykalne,

śpiączka barbituranowa)

MARS

LTx

Pierwsze dni bez protein, potem podaż protein 0.5g/kg mc./dobę, następnie 1-1.5kgmc./dobę

Ograniczenia dietetyczne jak najkrócej, z maksymalnie tolerowaną podażą protein tj; 1.2g białka/kg.mc./dobę

Nie dopuszczać do niedożywienia, wzrostu katabolizmu

Utrzymanie dodatniego bilansu białkowego wpływa na poprawę regeneracji wątroby oraz wzrost detoksyfikacji amoniaku w tkance mięśniowej

Białko roślinne preferowane z uwagi na niewchłanialne w przewodzie pokarmowym włókna będące substratem dla bakterii jelitowych, utrzymujących prawidłowe, kwaśne środowisko wewnątrzjelitowe

= istotnie lepsze, =/+ dobre jak kontrola, ± niejasne wyniki, - brak efektu, NA brak danych

Badania kontrolowane

Cel leczenia Vs. lactulose Vs. placebo

Ograniczenie substratów amoniogenezy

Dieta- białko roślinne (ograniczony czas)

Lactulosa±

+

Hamowanie produkcji amoniaku

Neomycyna

Vancomycyna

Metronidazol

Lactobacillus

=

=/+

=

=

NA

NA

NA

Hamowanie wchłaniania i produkcji amoniaku

Lactulosa

Lactitol =

?

NA

= istotnie lepsze, =/+ dobre jak kontrola, ± niejasne wyniki, - brak efektu, NA brak danych

Badania kontrolowane

Cel leczenia Vs. lactulose Vs. placebo

Zwiększenie usuwania amoniaku

Ornityna-asparginian =

GABA hipoteza

Flumazenil ±

Hipoteza fałszywych neurotransmiterów

BCAA (Leucyna, Izoleucyna, Walina)

L-dopa, Bromkryptyna

= ±

-

Inne

Cynk ±

nie rozkładana przez jelitowe disacharydazy

dociera do okrężnicy gdzie bakterie rozkładają ją do kwasu mlekowego i octowego

zakwaszenie treści jelitowej per se ma efekt przeczyszczający oraz sprzyja rozwojowi bakterii metabolizujących amoniak, dzięki temu obniża się stężenie amoniaku w krwi wrotnej

działanie uboczne lactulozy; hypertoniczne odwodnienie z hypernatremią- może pogorszyć stopień encephalopatii

DAWKOWANIE; w ostrej encephalopatii; 45ml.p.o. co

godzinę do momentu wywołania biegunki, następnie dawkę obniża się do uzyskania 2 luźnych stolców na dobę (zwykle 15-45ml co 8-12h)

lactuloza we wlewce dorektalnej (300ml w 1l. wody) utrzymanej przez 1 godzinę

w przewlekłej encephalopatii; nie stosuje się podawania co godzinę

NEOMYCYNA- wywiera efekt na bakterie okrężnicy oraz zmniejsza aktywność śluzówkowej glutaminazy jelita cienkiego

DAWKOWANIE; ostra encephalopatia; 3-6g/d przez 1-2

tygodnie, przewlekła encephalopatia; 1-2g/d z

okresową kontrolą audiograficzną oraz funkcji nerek

można kojarzyć z laktulozą

działania uboczne (przy długotrwałym stosowaniu); uszkodzenie słuchu i nerek, objawy podobne do sprue (ZZW), superinfekcja gronkowcowa

Stanowi substrat w cyklu mocznikowym oraz do syntezy glutaminy

dawkowanie; p.o. lub i.v. w ostrej i przewlekłej encephalopatii

FLUMAZENIL; powstawania endogennych benzodiazepin hamujących OUN za pośrednictwem receptorów układu GABA

dawkowanie; 1mg iv.w bolusie tylko w ostrej encephalopatii i w przedawkowaniu benzodiazepin

BROMKRYPTYNA; objawy pozapiramidowe u chorych z marskością,

akumulacja manganu w jądrach podstawnych z uszkodzeniem dopaminergicznej neurotransmisji,

dawkowanie; w przewlekłej encephalopatii 2x30 mg p.o.

DEFINICJA; rozwój niewydolności nerek u pacjentów z ciężkim

uszkodzeniem wątroby (ostrym lub przewlekłym), przy braku innych, zidentyfikowanych przyczyn prowadzących do patologii nerkowej.

DIAGNOSTYKA; wykluczenie innych przyczyn prowadzących do

niewydolności nerek jak; hipowolemia, leki/środki nefrotoksyczne, sepsa, stany zapalne nerek

Efektywna objętość krwi tętniczej

Poszerzenie łożyska trzewnego i systemowegoNadciśnienie wrotneDysfunkcja wątroby

Przedawkowanie diuretyków

Parecenteza

SBP

Leki nefrotoksyczne

ŻółtaczkaCholestaza

Krwawienie

TYP 1 ostra forma, szybko

postępująca niewydolność nerek

wzrost poziomu kreatyniny > 225µmol/l

50% obniżenie klirensu kreatyniny <20ml/min. w ciągu 2 tygodni

złe rokowanie (80% śmiertelność w ciągu 2 tygodni)

możliwa spontaniczna poprawa wydolność nerek w przypadku poprawy funkcji wątroby

TYP 2 bardziej przewlekła

postać- narastanie niewydolności nerek w ciągu miesięcy

występuje u pacjentów z opornym na leczenie wodobrzuszem

złe rokowanie, ale przeżycie pacjentów dłuższe niż w przypadku typu 1.

1. przewlekła lub ostra choroba wątroby z zaawansowaną niewydolnością i nadciśnieniem wrotnym

2. niski GFR (kreatynina > 225µmol/l, klirens kreatyniny <40ml/min

3. nieobecność wstrząsu, hipowolemi, infekcji, leczenia środkami nefrotoksycznymi

4. brak poprawy wydolności nerek po przetoczeniu 1.5 l. soli fizjologicznej

5. proteinuria <0.5g/dobę, brak patologii układu moczowego w USG

diureza <500 ml/dobę

Na+ w moczu< 10 mmol/l

Osmolarność moczu > Osmolarność osocza

Krwinkomocz < 50 w p.w.

Na+ w surowicy <130 mmol/l

Prewencja; profilaktyka antybiotykowa polecana

zwłaszcza w przypadku wystąpienia krwawienia do światła przewodu pokarmowego (żylaki przełyku),obecność opornego wodobrzusza, przebytego SBP

prawidłowe wypełnienie łożyska naczyniowego; w przypadku SBP podaż 20% albumin (1-1.5g/kg m.c. przez 1-3 dni), po paracentezie 8g/ 1 litr usuniętego płynu

ostrożne, indywidualne stosowanie diuretyków aby nie dochodziło do hipowolemii

unikanie podaży nefrotoksycznych leków(aminoglikozydy, NSAID’s)

Główna zasada; decyzja o leczeniu powinna być uzależniona od tego czy pacjent rokuje poprawę w zakresie funkcji wątroby i czy jest kandydatem do przeszczepu wątroby

Optymalizacja ciśnienia tętniczego-MAP=85-90mmHg

infuzje dożylne; olipressyny, terlipressyny,noradrenaliny przez 2 tygodnie

Paracenteza napiętego wodobrzusza obniża żylne ciśnienie nerkowe, ale też może

dochodzić do obniżenia nerkowego ciśnienia tętniczego doprowadzając do obniżenia GFR

Leczenie podwyższające RBF leki obkurczające łożysko trzewne (brak leków

działających wybiórczo) leki bezpośrednio rozszerzające tętniczki

nerkowe

Zwiększanie objętościkrwi/plazmy

przetoczeniem albumin

Środki naczyniozwężająceTerlipresyna

Eliminacja infekcji TIPS

Przez 1-2 tygodnie

Vasodilatatory Vasoconstrictory Vasodilatatory+Vasoconstrictory

Zwiększanieobjętości krwi

Dopamina Norepinephryna Wlewyosocza/albumin

AnalogiProstaglandyn

Metaraminol Zakładanie cewnikaotrzewnowo-żylnego

Inhibitory syntezyTromboksanów

Vasopressin

ACEi Ornipressin

Phentolamina

Dopamina; brak przekonywujących danych o skuteczności

podawania w dawkach naczyniorozszerzających propozycja 12 godzinnego wlewu- w przypadku

braku wzrostu diurezy zakończenie leczeniaOrnipressyna; 6 IU/h przez 2h powoduje obkurczanie łożyska trzewnego w

efekcie wzrost ciśnienia systemowego i nerkowego przepływu

obniżenie reninemii i poziomy angiotensyny poprawa klirensu kreatyniny i wydalania

nerkowego sodu

Terlipressyna metabolizowana in vivo do wazopressyny dłuższy od wazopressyny T1/2 dawkowanie 4 x 1 godzinne wlewy lub

2mg/dobę przez 2 dni brak istotnych działań ubocznychOctreotyd długodziałający analog somatostatyny

Misoprostol syntetyczny analog PGE1 dawkowanie 4 x 0.4mg p.o. lub we wlewie

5ng/kg/min.Brak efektów w postaci wzrostu GFR,

wydalania sodu, wzrostu diurezyN-Acetylcysteina podawana I dawka 150mg/kg/ 30min.

Następnie 150mg/kg/24h iv przez 5 dni z infuzją albumin

poprawa obwodowego wykorzystania tlenu, wzrost rzutu m. sercowego

istotna poprawa diurezy, wydalana sodu, klirensu kreatyny

Wzrasta zainteresowanie pozaustrojowymi systemami podtrzymywania funkcji wątroby, zwłaszcza w pomostowaniu do przeszczepu wątroby

Skrócenie czasu oczekiwania na przeszczep wątroby- obecnie ok. 1/3 pacjentów oczekujących umiera z powodu braku dawcy

Wydłużenie przeżycia chorych po LTx- 60%/ 1 rok

Istnieją dwie teorie w podejściu do rozwijania metod pozaustrojowego wspomagania wątroby

I Hipoteza o wiązaniu toksyn wątrobowych z albuminami (MARS)

II Hipoteza metabolicznego podtrzymywania

(Xenografty, ELAD, BAL)

Hemodializa i hemofiltracja usuwanie amoniaku, poprawa stopnia

encephalopatii, brak poprawy przeżycia

wyrównywanie zaburzeń metabolicznych, elektrolitowych, przewodnienia

Plazmafereza poprawa stanu neurologicznego, eliminacja

toksyn zawartych w osoczu, poprawa hemostazy-zmniejszenie ryzyka krwawień, poprawa hemodynamiczna w tym CBF

w kontrolowanych badaniach brak wyższości w porównaniu z leczeniem zachowawczym

ryzyko przenoszenia infekcji, hamowanie regeneracji wątrobowej, odczyny alergiczne, anafilaktyczne, niewydolność krążenia

Hodowle lini allogenicznych komórek wątrobowych, replikujących, nawet z wybiórczymi zdolnościami syntezy i ich implantowanie (do wątroby, śledziony)

konieczność oszacowania minimalnej masy hepatocytów potrzebnej do zastąpienia biochemicznych funkcji wątroby

Metoda leczenia polegająca na równoczesnym usuwaniu toksyn związanych z albuminami jak i rozpuszczalnych w wodzie

1999 dopuszczenie Marsa do leczenia klinicznego i jego handlowa dostępność

od 06.2000 prowadzony jest elektroniczny rejestr wszystkich pacjentów leczonych Marsem

Ostatni raport z 08.2003 obejmuje 3000 zabiegów MARS u 487pacjentów

SCHEMAT ZABIEGU MARS

Układ krwi Układ albumin

Zestaw MARS

Kolumny adsorpcyjne

low-flux

dializator

Pompa albuminowa

pompa krwiPłyndializacyjny

600 ml 20% albumin

Kolumna węglowaWymiennik jonowy

Brak odpowiedzi immunologicznej pacjenta na zawarte elementy biologiczne systemu wspomagającego

Brak napływu niepożądanych biologicznych czynników z układu do krwi pacjenta (obco gatunkowych białek, czynników pro-nowotworowych, inhibitorów czynników wzrostowych)

Nie przepuszcza cząstek protein większych niż 50.000 Daltonów (albuminy- 68.000D) oraz substancji związanych z proteinami innymi niż albuminy (czynniki wzrostu, hormony)

Przepuszczalna dla glukozy, elektrolitów, aminokwasów

Przepuszczalna dla toksyn rozpuszczalnych w wodzie (amoniak, mocznik, kreatynina)

Przepuszczalna dla toksyn kumulowanych w niewydolności wątroby związanych z albuminami

Stabilizacja i poprawa wskaźników hemodynamicznych w grupie leczonych MARS

Brak ryzyka transferu białek obcogatunkowych i infekcji

Podobna częstość objawów ubocznych leczenia w porównaniu z HD /CVVH

Umiarkowana trombocytopenia (10-15%) i spadek hemoglobiny (5-10%) chorych

Podtrzymanie i stabilizacja funkcji wątroby Przygotowuje do przeprowadzenia skutecznej

transplantacji, wydłużając czas oczekiwania na nowy organ

W licznych przypadkach pozwala uniknąć przeszszepu nowego organu

Wspomaga czynność przeszczepionej wątroby po zabiegu transplantacji

Podtrzymuje funkcje wątroby po częściowej resekcji; np. w wyniku nowotworu

 

Efektywna eliminacja związanych z białkami i

rozpuszczalnych w wodzie substancji

Imitacja procesu detoksyfikacji w komórkach

wątroby

Możliwość kontroli równowagi kwasowo-

zasadowej oraz bilansu płynów i elektrolitów

Wysoka selektywność i kompatybilność

biologiczna

Kompatybilność ze standardowym sprzętem

Średnia wieku 47.0 +/-_11.5Etiologia;77.8% alkoholowa choroba wątroby14.1% przewlekłe zapalenie wątroby B8.1% przewlekłe zapalenie wątroby C5.1% autoimmunologiczne zapalenie wątoby1% kryptogenna marskośćCzynniki wyzwalające i wikłające niewydolności

wątroby;100% hiperbilirubinemia, 67.7% HE, 49.5% HRS, 48.6% Ascites,

40.4% SepsaPrzeciętna liczba wykonywanych zabiegów na

pacjenta; 4.3 +/- 2.6Średni czas pojedynczego zabiegu; 8.2 +/- 5.4 hWyniki; 56.5% wyrównanie niewydolności z wypisem ze

szpitala (89.3%- bez przeszczepu, 10.7%- po LTx) Klinicznie istotne statystycznie; obniżenie stopnia HE, MELD, wzrost MAP, obniżenie

bilirubinemii, nie istotne statystycznie obniżenie mocznika, kreatyniny, amoniaku

Średni wiek 42.2 +/- 12.0Etiologia 61% leki i hepatotoksyny 11% choroba. Wilsona 8% ostre wzw B 8% niedokrwienie 11% nieznana przyczyna Wyniki; 50% wyleczeń w tym 7.8% LTx Przeciętna liczba zabiegów ; 3.97 +/_

2.68 Średni czas zabiegu; 10.8 +/- 7.3 h Klinicznie obserwowano istotne

statystycznie obniżenie; stopnia encephalopatii, hiperbilirubinemii. Nie istotne statystycznie zmiany w MAP, poziomie kreatyniny, mocznika

Leki; paracetamol inne NSAID; indometacyna, fenylbutazon,

sole złota leki używane do znieczulenia ogólnego;

halotan (przy powtórnym podaniu), izofluran psychotropowe; inhibitory MAO,

p/padaczkowe; fenytoina, kwas walproinowy p/gruźlicze; izoniazyd, ryfampicyna, kwas p-

aminomasłowy antybiotyki i chemioterapeutyki;

tetracykliny, kotrimoksazol, ketokonazol inne; labetalol, metyldopa, disulfiram,

androgeny

Toksyny; amanityny czterochlorek węgla, fluorowane

pochodne wodorowęglanów, związki fosforoorganiczne; herbicydy, insektycydy

alkohole

Poziom bilirubiny w surowicy

Aktywność transaminaz

Aktywnośc protrombiny

Poziom albumin w surowicy

Wydolność nerek (poziom kreatyniny)

Zachowana funkcja mózgu

Wielonarządowa niewydolność

Stopień encephalopatii II-III0 encephalopatii śmiertelność 30-60% IV0 encephalopatii śmiertelność >80%Poziom czynnika VCzynnik etiologiczny

APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)

SOFA (Seqential Organ Failure Assessment lub Sepsis-related Organ Failure Assessment)

MELD (Mayo End-Stage Liver Disease)

System ciągłej oceny wydolności wątroby

Uwzględnia wydolność nerek

Stosowany w transplantologii do ustalenia wskazań do LTx

W niewyrównanej marskości wątroby - śmiertelność w ciągu 3 miesięcy 27%- przy wyniku <20 pkt, 76%- > 20pkt

DF - Discriminant function

DF= 4.6 (czas protrombinowy (sek.) - kontrola) + stężenie bilirubiny (µmol/l)

obiektywne kryterium szacujące ciężkość choroby

DF> 32 wskazuje na ciężki przebieg schorzenia

w oparciu o ten wskaźnik można oceniać efektywność

leczenia i identyfikować niezależne czynniki

prognostyczne.

W przypadku ONW spowodowanej

paracetamolem; pH krwi tętniczej < 7.3 lub współobecność trzech następujących

czynników kreatynina w osoczu > 300 umol/l czas protrombinowy > 100 sek. (wartość

Quicka <20sek) III lub IV stopień encephalopatii warobowej

DZIEŃ 2 DZIEŃ 3 DZIEŃ 4

pH tętnicze <7.3 pH < 7.3 -

INR> 3 INR > 4.5 Każde wydłużenie INR

Obecność objawów encephalopatii

Obecność objawów encephalopatii

-

Kreatynina > 200mol/l

Kreatynina > 200mol/l

Kreatynina > 250mol/l

Hypoglikemia -

Wydłużenie INR

7% przeżycie

Skrócenie INR

79% przeżycie

W przypadku ONW o innej etiologii; czas protrombinowy < 100sek. lub współobecność trzech spośród następujących

czynników; czas protrombinowy > 50sek. czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a

pojawieniem się encephalopatii > 7 dni ONW spowodowana reakcją na leki lub

etiologii nieznanej wiek <10 lat lub >40 lat bilirubina > 300 mmol/l

W przypadku CLF o zaostrzeniu niewydolności wątroby może świadczyć wynik 9-10pkt. w skali SOFA i 20-22pkt. w skali APACHE

Jako uniwersalne czynniki (bez względu na etiologię uszkodzenia) prognostyczne wymienia się poziom bilirubinemii oraz zachowaną czynność mózgu i nerek

Znacze problemy z klasyfikacją Pacjentów z przewlekłą, zaawansowaną chorobą wątroby z krańcową wielonarządową niewydolnością, lecz bez objawów ostrej dekompensacji

bilirubina osocza >15mg/dl

[250µmol/l]

śpiączka wątrobowa

zespół nerkowo-wątrobowy

MAP <55 mmHg pomimo stosowania

leków podwyższających ciśnienie

krwawienie zewnętrzne lub

wewnętrzne

ciężkie koagulopatie, niska liczba

płytek krwi, DIC, itp.

 

Obniżenie MAP <40mmHg

Zakrzepy krwi w systemie

Uszkodzenie zestawu

TMP >600mmHg

Ciężkie krwawienie

Przerywane leczenie hemodynamicznie

stabilny pacjent bez konieczności wspomagania czynności życiowych

czas pojedynczego zabiegu 6-8h

przez pierwsze 3 dni leczenia 1 zabieg dziennie

od 4 dnia w zależności od poziomu bilirubiny (kontynuacja leczenie gdy wzrost >1.5mg/dl/24 lub wzrost powyżej 15mg/dl)

w przypadku gdy bilirubinemia nie wzrasta > 3mg/dl/48h, leczenie zachowawcze

Ciągłe leczenie pacjent wymagający

wspomagania czynności życiowych, wielonarządowa niewydolność, niestabilny hemoadynamicznie, na presorach

wymiana filtrów minimum co 24h