EikozanoidyKwas arachidonowy

i jego pochodne

Zakład Chemii MedycznejPomorskiej Akademii Medycznej

2

Kwas arachidonowy

Kwas arachidonowy: kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy

wzór półstrukturalny:

CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH

9 8 6 5 3 1

11 12 14 15 17 19

1020

3

Kwas arachidonowy

• syntetyzowany jest z egzogennych kwasów tłuszczowych

• prekursor kilku grup związków o silnym i bardzo zróżnicowanym działaniu biologicznym

• pochodne zalicza się do grupy hormonów tkankowych

• stężenie wolnego kwasu arachidonowego w komórkach jest na ogół bardzo niewielkie.

• jeden ze składników fosfolipidów błonowych.

4

Kwas arachidonowy

Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP uwalnianie kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych

czynniki powodujące przemieszczenie fosfolipazy A2 z cytozolu do błony komórkowej: reakcja antygen-przeciwciało, stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany składu i stężenia jonów) bodziec zapalny angiotensyna II adrenalina trombina

Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2

5

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowyizoprostany

HPETE

lipoksygenazy syntazy PGH(cyklooksygenazy)

epoksygenazy/P450

hepoksyliny(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

PGG2

PGH2

Prostanoidy:prostaglandyny (PG)prostacykliny (PGI)tromboksany (TX)

EET Śródłańcuchowe HETE -końcowe HETE

6

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

lipoksygenazy –niehemowe dioksygenazy wielonienasyconych kwasów tłuszczowych stwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roślin i ssaków. substratem dla lipoksygenaz jest kwas arachidonowy wbudowują atomu tlenu do łańcucha kwasu tłuszczowego nadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny:

5- lipoksygenazy 8-lipoksygenazy 12-lipoksygenazy 15-lipoksygenazy

W rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy: płytkowy, leukocytarnyepidermalny.

7

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

5-HPETE

kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy

Hepoksyliny:monohydroksyepoksy pochodne AAodpowiadają za uwalnianie wapnia wewnątrzkomórkowegootwierają kanały potasowe.

8

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

5-HETE

kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy

Lipoksyny – trihydroksyeikozanoidydziałanie podobne do leukotrienówantagonizują one prozapalne działanie leukotrienów (?)są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych (?)czynniki sygnalizujące ich zakończenie(?)

9

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Leukotrien A4

Leukotrien C4

Leukotrien B4

10

Fosfolipidy błonowe

LTB4 działa chemotaktycznie; najsilniej na neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile

• stymuluje uwalnianie enzymów lizosomalnych oraz rodników nadtlenkowych przez neutrofile

• zwiększa przepuszczalność naczyńLeukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) • kurczą centralne i obwodowe drogi oddechowe • zwiększają nadreaktywność oskrzeli • stymulują wydzielanie śluzu przez komórki

kubkowe oskrzeli • zwiększają przepuszczalność naczyń• działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty czynnik

chemotaktyczny dla eozynofilów)

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny(trioksyliny)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

11

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

syntazy PGH(cyklooksygenazy)

PGG2

PGH2

Prostanoidy:prostaglandyny (PG)prostacykliny (PGI)Tromboksany (TX)

2 izoformy cyklooksygenazy:COX-1 - produkowana konstytutywnieCOX-2 - produkowana indukcyjnie

12

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

syntazy PGH(cyklooksygenazy)

PGG2

PGH2

Prostanoidy:prostaglandyny (PG)prostacykliny (PGI)Tromboksany (TX)

wytwarzane przez prawie wszystkie komórkiwydzielane są bezpośrednio po wytworzeniunie są magazynowane w komórkachRóżnią się:grupami funkcyjnymi - hydroksylową i ketonową ich połozeniem lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniuilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG1, PG2, PG3)

Prostaglandyna A1 C1

13

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

syntazy PGH(cyklooksygenazy)

PGG2

PGH2

Prostanoidy:prostaglandyny (PG)prostacykliny (PGI)Tromboksany (TX)

Prostaglandyny (w ilościach 1 ng/ml) modulują funkcje mięsni gładkich.Działanie różnych prostaglandyn może być przeciwstawne:prostaglandyny F stymulują skurcz prostaglandyny A i E rozkurcz mięśni gładkichStymulują stany zapalneKontrolują kanały jonoweModulują przekazywanie sygnałów przez synapsyDziałają antagonistycznie w stosunku do adrenaliny

14

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

syntazy PGH(cyklooksygenazy)

PGG2

PGH2

Prostanoidy:prostaglandyny (PG)prostacykliny (PGI)Tromboksany (TX)

PGI2

Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi

15

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

syntazy PGH(cyklooksygenazy)

PGG2

PGH2

Prostanoidy:prostaglandyny (PG)prostacykliny (PGI)Tromboksany (TX)

Pobudzją agregację płytek i obkurczają małenaczynia krwionośne

16

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowy

epoksygenazy/P450

EET Śródłańcuchowe HETE -końcowe HETE

Wpływają na:uwalnianie hormonu peptydowegonapięcie mięśniówki gładkiej naczyń krwinośnychtransport jonów (np. układy transportowe w nerkach)regulują proliferację komórekbiorą udział w procesach zapalenia i hemostaziebiorą udział w szlakach wewnątrzkomórkowej sygnalizacji

17

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowyizoprostany

Izoprostany są izomerami prostaglandyn:

zbudowane są z pierścienia cyklopentanowegooraz z dwóch łańcuchów bocznych, w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.

obydwa łańcuchy znajdują się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanowego produkowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowegosą wydalane przez nerki

18

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowyizoprostany

Funkcje biologiczne izoprostanów:

indukcja mitogenezy w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnychdziałanie naczynioskurczowe – na naczynia krwionośne nerekefekt natriuretycznymodulowanie funkcji płytek krwi

19

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A2

kwas arachidonowyizoprostany

Wzmożona synteza izoprostanów: w chorobach mięśnia sercowego

choroba niedokrwienna, zawał, wady zastawkowe

miażdzyca – stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzykahipercholesterolemia, hiperhomocysteinemia, palenie papierosów,),

choroby wątroby (marskość), cukrzyca układu oddechowego (astma, sarkoidoza), choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy).

20

Eikozanoid Podstawowe miejsce syntezy Aktywność biologiczna

PGD2 Komórki tuczne Rozszerzanie naczyń

PGE2 Nerki, śledziona, serceRozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i histaminy,

wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie otwartego płodowego przewodu tętniczego

PGF2 Nerki, śledziona, serce Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich

PGH2  Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji płytek i

zwężanie naczyń

PGI2 Serce, komórki śródbłonka naczyń Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania naczyń

TXA2 Płytki krwi Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń

TXB2 Płytki krwi Zapoczątkowanie zwężania naczyń

LTB4

Monocyty, granulocyty zasadochłonne, granulocyty obojetnochłonne, granulocyty kwasochłonne, komórki tuczne, komórki nabłonkowe

Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów

LTC4

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe, granulocyty zasadochłonne, granulocyty kwasochłonne, komórki tuczne, komórki nabłonkowe

Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej), zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli

LTD4

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe, granulocyty zasadochłonne, komórki tuczne, komórki nabłonkowe

Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli

LTE4Granulocyty zasadochłonne i komórki

tuczneSkładnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie

oskrzeli

wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty medyczne. PZWL 2000

21

Kwas prostanowy

22

Struktury głównych prostaglandyn i tromboksanów

23

Prostaglandyny