Najczęściej stosowane leki antyretrowirusowe, zmiana terapii
monitorowanie leczenia,
dr med. Alicja Wiercińska-Drapało
• Kiedy leczyć????
• Swiss Cohort: Lepsza prognoza kiedy HAART rozpoczęty - CD4 >3501
• HOPS: Trend w kierunku niższej śmiertelności w grupie pacjentów włączanych do leczenia z CD4 351-5002
• ALIVE: Przeżywalność HIV+ IDUs zbliżona do HIV- IDU kiedy HAART rozpoczęty z CD4 >3503
1. Opravil M, et al. AIDS 2002; 2. Palella FJ, et al. Ann Intern Med 2003; 3. Wang C, et al. J Infect Dis 2004
Badania potwierdzające korzyści z wcześniejszego leczenia arv
Odsetek CD4 jest czynnikiem predykcyjnym przeżywalności w pacjentów
rozpoczynających HAART
• Badani:
– 1623, bez objawów AIDS rozpoczynających HAART (1996-2002)
• Odsetek CD4 % <15% u pacjentów z liczbą CD4 pomiędzy 200-350 jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności.
• Może być pomocny w określaniu czasu wyboru terapii
Moore D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 589.
Badanie ABCDE: wyniki w 96-tygodniu z zastosowaniem Efavirenzu
• Badanie otwarte
– 335 nieleczonych
• Wszyscy otrzymywali Efavirenz (600 mg 1xdz) + 3TC (150 mg 2xdz lub 300 mg 1xdz ) +
– Abacavir (300 mg 2xdz )
– Stawudyna (30 lub 40 mg 2xdz )
• Wyniki 96-tydz.
– Stawudyna
• Wyższa częstość lipoatrofii
• Gorsza odpowiedź wirusologiczna
– Abacavir
• Lepszy profil lipidowy
• Większa częstość chorób definiujących AIDS
0
20
40
60
80
100
Weeks
Pat
ien
ts (
%)
0 24 48 72 96
0
100
200
300
400
Weeks
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
e
60.9%*
47.5%
Abacavir + 3TC + EFV (n=115)Stavudine + 3TC + EFV (n=122)
Podzamczer D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 587.
294
263
Abacavir + 3TC + EFVStavudine + 3TC + EFV
ITT*P=0.05
OT
0 24 48 72 96
HIV RNA <50 copies/mL
CD4 Cell Gain (cells/mm3)
Porównanie kombinacji: Tenofovir (TDF), Emtricitabina (FTC) i Efavirenz (EFV) z Retrowir/3TC i EFV u dotychczas nieleczonych (Badanie 934 :tydzień 48)
a. p value = 0.002 b. p value = 0.016a. p value = 0.002 b. p value = 0.016 JR Arribas et al ICAR 2005, IAS 2005
Wyniki FTC/TDF (N=244) ZDV/3TC (243)
Liczba pacjentów <400 kopii 84% 73%a
Nieskuteczność leczenia (CD4)
16% 27%
Niepowodzenie wirusologiczne
2% 4%
„Rebound” <1% 3%
suboptymalna odpowiedź wirusologiczna
<1% <1%
Zgon <1% <1%
Przerwanie leczenia z powodu AE
4% 9%b
Przerwanie leczenia: inne powody
10% 14%
Terapia 3NRTI
J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Feb 1;41(2):154-159.
3 czy 4 leki w terapii pierwszorazowej?
4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100
% % z z VL < 50 VL < 50 w w 4848 tygodniu tygodniu
Badania terapii arv gdzie >65% badanych
uzyskało wiremię< 50 kopii/mL
COMBINE (NVP+ZDV/3TC)COMBINE (NVP+ZDV/3TC)
2NN (NVP BID+d4T+3TC)2NN (NVP BID+d4T+3TC)
ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)ZODIAC (EFV+ABC QD+3TC)
M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)M98-863 (LPV/r+d4T+3TC)
ZODIAC (EFV+ABC+3TC)ZODIAC (EFV+ABC+3TC)
CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)CNA30024 (EFV+ZDV+3TC)
2NN (NVP QD+d4T+3TC)2NN (NVP QD+d4T+3TC)
2NN (EFV+d4T+3TC)2NN (EFV+d4T+3TC)
CNA30024 (EFV+ABC+3TC)CNA30024 (EFV+ABC+3TC)
M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)M02-418 (LPV/r+FTC+TDF QD)
FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)FTC301 (EFV+FTC+ddI QD)
DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)DMP266-043 (EFV+D4T+3TC)
CLASS (EFV+ABC+3TC)CLASS (EFV+ABC+3TC)
ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)ANRS 12-04 (EFV+ddI+3TC)
M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)M97-720 (LPV/r+d4T+3TC)
Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)Dart 1 (EFV+ddI-EC+3TC)
GS903 (EFV+d4T+3TC)GS903 (EFV+d4T+3TC)
GS903 (EFV+TDF+3TC)GS903 (EFV+TDF+3TC)
ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)ANRS 091 (EFV+ddI+FTC)
Boosted PIBoosted PI
NNRTINNRTI
Bartlett JA et al., CROI 2005, Abstract 586.
Strategie oszczędzające NRTI
• NNRTI + PI(/r)• Podwójne PI(/r) • Monoterapia PI/r (Kaletra)
• NRTI –toksyczność
• Oporność wewnątrz klasy
Podstawy do stosowania terapii oszczędzającej NRTI
• toksyczność
– kwasica mleczanowa, hiperlaktatemia
– lipoatrofia
– inne objawy uboczne
• Oporność
• Opornośc + Toksyczność
Podwójne wzmacnianie z SQV/r
• Saquinavir/nelfinavir/r 1000/1250/100 mg 2xdz • Saquinavir/lopinavir/r 1000/400/100 mg 2xdz
• Saquinavir/fosamprenavir/r 1000/700/100–200 mg 2xdz
• Saquinavir/atazanavir/r 1600/300/100 mg 1xdz
Czy obecnie mają zastosowanie zestawy oszczędzające „NRTI” ???
Coraz więcej leków w grupie NRTI jest pozbawionych tego działnia (TDF, ABC, 3TC, FTC)
Ostatnie dane wykazały większa toksyczność PI/NNRTI np. LPV/r + EFV: głównie zaburzenia gospodarki lipidowej
Zestawy HAART u nieleczonych
49 badań terapii trójlekowej
– w latach 1994 - 2004
– 13,147 nieleczonych
Wyniki w 48 tygodniu
„Boosted PI” i NNRTI-zestawy lepsza odpowiedź wirusologiczna vs. NRTI i PI
– „Boosted PI” – największe zwiększenie liczby CD4 w porównaniu z wszystkimi klasami leków
Bartlett JA, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 586.
0
20
40
60
80
Triple Combination RegimensTriple Combination Regimens
HIV RNA <50 copies/mLHIV RNA <50 copies/mL
Pat
ien
ts (
%)
Pat
ien
ts (
%) 64%*64%*
44%44%
Boosted PI NNRTI NRTI PIBoosted PI NNRTI NRTI PI
64%*64%*
51%51%††
0
50
100
150
200
250
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
eC
han
ge
Fro
m B
asel
ine
209209‡‡
178178174174150150§§
Triple Combination RegimensTriple Combination RegimensBoosted PI NNRTI NRTI PIBoosted PI NNRTI NRTI PI
*P<0.01 vs NRTI*P<0.01 vs NRTI i i PI. PI.††PP<<0.05 vs PI.<<0.05 vs PI.‡‡PP<<0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.0.003 vs NNRTI, NRTI, PI.§§PP<0.05 vs NNRTI <0.05 vs NNRTI ii PI. PI.
CD4 Cell Gain (cells/mmCD4 Cell Gain (cells/mm33))
Kiedy zmienić terapię?
ARV terapia u doświadczonych arv pacjentów
• Supresja wirusologiczna jest często problematyczna.
• NNRTIs rzadko użyteczne u doświadczonych pacjentów.
• Wybranie aktywnego NRTI – poprawa skuteczności.
• Boostowane PI’s lub podwójne PI są często przydatne
• Enfuvirtide!!
Zmiana terapii?• NNRTI- w zestawie :
– Ponieważ niska bariera genetyczna NNRI taki zestaw powinien być zmieniony po wykazaniu niepowodzenia wirusologicznego najlepiej po wykazaniu oporności
• PI-w zestawie based regimens:– PI’s z niską barierą genetyczną np.
nelfinavir –zmiana terapii – „Boosted” PI maja wyższą barierę
genetyczna – można obserwować
Terapia u „doświadczonych” pacjentów z trzema grupami leków
TRIAL FUZEON z aktywnym PI/r
TORO FUZEON + LPV/r
RESIST FUZEON + TPV/r
POWER FUZEON + TMC114/r
RESIST: Tipranavir + Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir
• Badanie otwarte – 1483 leczonych pacjentów
(NRTI, NNRTI, PI)• >2 PI
• HIV RNA >1000 kopii/mL
• Bez restrykcji CD4
• Wyniki w 24 tygodniu – Tipranavir + ritonavir lepsza
odpowiedź wirusologiczna • w ogólnej analizie
• W grupie pacjentów leczonych uprzednio Kaletrą lub z opornościa na kaletre
– Nie wykazano różnicy w grupie • Nie leczonych Kaletra lub
wrażliwych na Kaletre w czasie włączania
Cooper D, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 560.
0
10
20
30
40
50Viral Load Reduction >1 logViral Load Reduction >1 log1010 copies/mL copies/mL
Pat
ien
ts (
%)
Pat
ien
ts (
%)
45%45%
New Ongoing OverallNew Ongoing Overall
36%36% 35%*35%*40%40%††
Lopinavir/Ritonavir Use at RandomizationLopinavir/Ritonavir Use at Randomization
Tipranavir/r Lopinavir/rTipranavir/r Lopinavir/r
11%11%
21%21%
0
10
20
30
40
50Viral Load Reduction >1 logViral Load Reduction >1 log1010 copies/mL copies/mL
Pat
ien
ts (
%)
Pat
ien
ts (
%)
46%46%
Susceptible Resistant OverallSusceptible Resistant Overall
40%40%36%*36%*
40%40%††
Lopinavir Genotypic AvailabilityLopinavir Genotypic Availability
Tipranavir/r Lopinavir/rTipranavir/r Lopinavir/r
13%13%
21%21%
Terapia u „doświadczonych” z potwierdzona lekoopornością
– Unikać dodania pojedynczego aktywnego leku NRTI
– Jeżeli nie ma aktywnych opcji terapeutycznych: kontynuować ten sam zestaw 3TC monoterapia Re-terapia zestawem wcześniej stosowanym
Mega HAART Nowe leki :TPV ;TMC 114 ;Leki w badaniach
Nie rekomendowane przerywanie terapii
Zmiana terapii u leczonych skutecznie
J Acquir Immune Defic Syndr. 2005 Jul 1;39(3):313-6.
Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.
0
20
40
60
80
100
0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 1600 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160Pat
ien
ts W
ith
ou
t E
nd
po
int
(%)
Pat
ien
ts W
ith
ou
t E
nd
po
int
(%)
WeekWeek
Time to Virologic Failure orTime to Virologic Failure orToxicity Related DiscontinuationToxicity Related Discontinuation
PP=0.0015=0.0015
Lopinavir/ritonavir + efavirenzLopinavir/ritonavir + efavirenz2 NRTIs + efavirenz2 NRTIs + efavirenz
• Badanie otwarte, prospektywne
– 236 pacjentów, leczonych skutecznie pierwszym zestawem leków włączani w zawansowneym stadium choroby
• CD4: 473 komórek /mm3
• HIV RNA: <200 copies/mL
• Bez uprzedniego niepowodzenia terapii lub oporności
• Zmiana na:
– Lopinavir/r + efavirenz (n=118)
– Efavirenz + 2 NRTIs (n=118)
• Zestaw oszczędzający PI
mniej niepowodzeń wirusologicznych
mniejszy odsetek przerwania z powodu
toksyczności
Zmiana terapii arv u leczonych skutecznie
Wyniki badania zmiany terapii u leczonych skutecznie c.d.
• 70% opacjentów utrzymywało HIV RNA <50 kopii /mL • Progresywny wzrost CD4 w obu grupach
• Zmiany metaboliczne – Lopinavir/ritonavir + efavirenz
• Wzroste stezenia lipidów (P<0.018)
– Efavirenz + 2 NRTIs• Wzrost stęzenia glukozy (P=0.053) i insuliny (P=0.040)
• Zmiana terapii utrzymywała skuteczność leczenia
Fischl M, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 162.
Zmniejsza się częstośc niepowodzeń Terapii Pierwszorazowej
0
10
20
30
40
50
Lampe F, et al. 12th CROI. Boston, 2005. Abstract 593.
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002(n=162) (n=841) (n=763) (n=735) (n=575) (n=599) (n=468)
Year Started HAART
Virologic Failure in 6 to 12 Months
Pat
ien
ts (
%)
• Dane z 5 kohort obserwacyjnych (1996 to 2002)
• n=4,143– Niepowodzenie wirusologiczne
(HIV RNA >500 copies/mL) 6 do 12 months po rozpoczeciu ART. RT
• Częstość niepowodzeń wirusologicznych obniża się znacząco 1996 to 2002 (P<0.001)
• Zmniejszenie niepowodzeń wirusologicznych największe u:– Homoseksualistów
– Pacjentów starszych
– Z niższą wiremią
– Bez AIDS w czasie włączania do ART.
ITTITT
40%40%
34%34%
42%42%39%39%
31%31% 30%30%
25%25%
Antivir Ther. 2005;10(7):779-90.
Are specific antiretrovirals associated with an increased risk of discontinuation due to toxicities or patient/physician choice in patients with hepatitis C virus coinfection?
Mocroft A, Rockstroh J, Soriano V, Ledergerber B, Kirk O, Vinogradova E, Reiss P, Katlama C, Phillips AN, Lundgren JD; EuroSIDA Study Group.
Pacjenci zakażeni HCV mają częściej przerywane terapie ze względu na toskyczność leków w porównaniu z grupa pacjentów bez HCV
Nie wykazano różnic istotnie statystycznych pomiędzy stosowanymi lekami a częstościa działań ubocznych w grupie pacjentów zakażonych HCV.
2005 ARV Guidelines: Główne zmiany od września 2004
1. podwyższony próg wiremii HIV RNA z 55,000 do 100,000 kopii/mL
2. Stawudyna przeniesiona do zestwów alternatywnych
3. Emtricitabine dodana jako lek preferowany w PI i NNRTI zestawach
4. Nevirapine NIE rekomendowana do leczenia u kobiet z CD4 > 250 i
mężczyzn z CD4 > 400
5. Rifampicyna nie może być używana bezpiecznie z boostowanymi r/PI
6. Tenofovir + Didanosine nie powinno być używane
7. Kaletra 1 x dziennie dodana do leczenia ARV „naiwnych”
Czynniki wpływające na decyzje o wyborze terapii arv (indywidualizowanie terapii)
• współwystępowanie innych chorób, lub podwyższone ryzyko ich wystąpienia – gruźlica, choroby wątroby, depresja, choroby serca,
• przystawalność do leczenia
• dogodne dawkowanie,
• potencjalne działania uboczne, interakcje z innymi lekami
• uprzednie leczenie, liczba CD4;
• płeć
• możliwość ciąży.
Idealne: przed włączaniem do leczenia i co 3-6 miesięcy
Liczba CD4 co 3-6 miesięcy lub ze wskazań klinicznych
Badanie kliniczne oraz morfologia, glikemia, profil lipidowy
Pozostałe badania w zależności od stosowanych leków np. wydolność nerek u leczonych tenofovirem
Monitorowanie terapii
Nie ma leku idealnego
Nie ma terapii idealnej
Nie ma idealnego czasu włączania terapii
•Nie ma dotychczas kontrolowanych badań w pacjentów naive które wykazywałyby wyższość PI boostowanych nad schematami zawierającymi NNRTI.
Najistotniejsze indywidualizowanie terapii
Podsumowanie:
Problemy terapii na 2006 r
Nowe zakażenia z lekoopornością – eliminacja wielu leków
Dyskusja- włączenie do leczenia
• Uwzględnić % CD4 jako wskaźnik do rozpoczęcia terapii ARV
• gł. u chorych po splenektomii
• Konieczność zapewnienia finansowania oznaczeń wiremii i CD4
Dyskusja -Preferowane zestawy leków przy rozpoczynaniu terapii
ARV
• Jak w rekomendacjach DHHS
Dyskusja – NNRTI czy PI przy rozpoczynaniu terapii
• Bez preferencji
Dyskusja cd – inne schematy terapeutyczne przy rozpoczynaniu
ARV• Tylko w przypadkach uzasadnionych
klinicznie, gdy nie mogą być stosowane „standardowe” schematy terapeutyczne
Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie
• Jak było przedstawione
Dyskusja cd – zmiana terapii skutecznej wirusologicznie
• Jak było przedstawione
Top Related