Kazuistyka/Case report

Zespół duplikacji MECP2 – opis przypadku

MECP2 duplication syndrome – case report

Ewa Jamroz 1, Ewa Grzywna-Rozenek 2,*, Antoni Pyrkosz 3

1Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii SUM w Katowicach, Polska2Katedra i Klinika Pediatrii SUM w Zabrzu, Polska3Katedra i Zakład Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki SUM w Katowicach, Polska

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 5 3 – 4 5 6

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 29.06.2014

Zaakceptowano: 08.08.2014

Dostępne online: 18.08.2014

Słowa kluczowe:� MECP2,Xq28� mikroduplikacja� opóźnienie rozwoju� nawracające infekcje

Keywords:� MECP2,Xq28� Microduplication� Developmental delay� Recurrent infections

a b s t r a c t

Microdeletion/microduplication syndromes belong to a group of disorders of chromoso-

mal aberrations, so-called adjacent genes whose detection requires the use of molecular

cytogenetic techniques (FISH, MLPA, aCGH). MECP2 duplication syndrome is clinically

characterized by psychomotor retardation, minor dysmorphic facial features, hypotonia

in infancy and increasing spasticity later in life. Among the other symptoms, autistic

traits, disorders of speech development, epilepsy, recurrent infections, gastro-oesopha-

geal reflux and constipations have been reported. The authors present the case of a

4-year-old boy with MECP2 duplication syndrome diagnosed due to the delay psychomo-

tor development and muscle hypotonia. Due to the clinical features and de/dysmyelina-

tion changes in MRI inborn errors of metabolism, including mutations in the gene SCO2,

was excluded. Diagnosis of proband was estimated on the result of aCGH studies, which

concluded duplication of Xq28 region covering the gene MECP2. The authors emphasize

that in cases of delayed psychomotor development of unclear etiology, with or without

dysmorphic features, diagnosis based on aCGH should be considered.

© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All

rights reserved.

Dostępne online www.sciencedirect.com

ScienceDirect

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

Wstęp

Zespoły przyległych genów należą do aberracji chromoso-malnych uwarunkowanych mikroduplikacją lub mikrodele-cją dwóch lub więcej sąsiadujących genów. Ich wykryciewymaga zastosowania technik cytogenetyczno-molekular-nych, takich jak fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH),multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji (MLPA)lub techniki porównawczej hybrydyzacji genomowej do

* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii SUM w Zabrzu, uAdres email: grzywka@interia.pl (E. Grzywna-Rozenek).

http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.08.0020031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Urban

mikromacierzy (aCGH). W porównaniu z badaniami FISHoraz MLPA, wymagającymi zastosowania specyficznychsond dla określonych loci genomowych, metoda aCGHpozwala na detekcję mikrodelecji lub mikroduplikacji, nawetdotychczas nieopisywanych regionów, a zatem nie koniecz-ne jest wysunięcie określonego podejrzenia o charakterzeaberracji chromosomowych. Technika ta stosowana jestgłównie w diagnostyce opóźnienia rozwoju psychorucho-wego, niepełnosprawności intelektualnej, wad rozwojowychi cech dysmorfii [1].

l. 3 Maja 13-15, 41 800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 370 42 83.

& Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

Ryc. 1 – Fenotyp chłopca z zespołem duplikacji MECP2(uzyskano zgodę rodziców na umieszczenie fotografii)Fig. 1 – Phenotype of boy with MECP2 duplication syndrome(with parental consent to present the photograph)

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 5 3 – 4 5 6454

Produkt genu MECP2, białko MeCP2 (Methyl-CpG-BindingProtein 2; OMIM 300005) jest czynnikiem regulującym trans-krypcje poprzez hamowanie lub aktywację docelowychgenów. Bierze udział w procesie dojrzewania układu nerwo-wego i synaptogenezie. Duplikacja genu MECP2 zostałaopisana w 2004 roku u dziewczynki z nietypowym zespołemRetta, natomiast po raz pierwszy zespół duplikacji MECP2u chłopca przedstawili w 2005 roku Meins i wsp. [2, 3]. Jestto zespół sprzężony z płcią spowodowany duplikacjąregionu Xq28 obejmującą gen MECP2. Charakteryzuje się onopóźnieniem rozwoju psychoruchowego, hipotonią mięś-niową w okresie niemowlęcym oraz narastającą w wiekupóźniejszym spastycznością. Wśród innych objawów opisy-wano cechy autystyczne, zaburzenia rozwoju mowy,padaczkę, ataksję, bruksizm, nawracające infekcje, refluksżołądkowo-przełykowy oraz zaparcia. U pacjentów mogąwystępować cechy dysmorfii, takie jak krótkogłowie, dużemałżowiny uszne, płaska nasada nosa, wąskie usta [4–8].Objawy zespołu wykazują głównie chłopcy, natomiastw rzadkich przypadkach może on dotyczyć dziewczynekz współistniejącymi zaburzeniami inaktywacji chromosomuX [9]. Kobiety z duplikacją genu MECP2 zazwyczaj niewykazują deficytów intelektualnych, natomiast opisywanou nosicielek tej mutacji objawy depresji, lęku lub cechautystycznych [5].

Prezentacja pacjenta

4-letni chłopiec z ciąży I, zagrożonej porodem przedwczes-nym, podtrzymywanej farmakologicznie, powikłanej w IItrymestrze odmiedniczkowym zapaleniem nerek, urodzonyo czasie, w 42. Hbd, siłami natury, z masą ciała 3280 g,obwodem głowy 32,5 cm, w stanie dobrym (9/10 pkt. w skaliApgar). Wywiad rodzinny obciążony trisomią 21 (brat babcize strony ojca probanta).

Od urodzenia stwierdzano u dziecka hipotonię mięś-niową, pomimo prowadzonej od 5. mż. rehabilitacji rozwójprzebiegał z opóźnieniem (unosił głowę w 6. mż., siadałw 18. mż., w 4. rż. nie wstawał samodzielnie, gaworzyłw 5. mż., w 4. rż. nie mówił). Ze względu na objawy refluksużołądkowo-przełykowego oraz występujące od 1. rż. zaparciachłopiec objęty został opieką poradni gastroenterologicznej.W wywiadzie występowały u dziecka częste infekcje gór-nych i dolnych dróg oddechowych.

W 2. i 3. roku życia chłopiec hospitalizowany byłw Klinice Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego w Kato-wicach. W badaniu fizykalnym stwierdzano: słaby kontaktwzrokowy, brak reakcji na imię, brak mowy, stereotypieruchowe, bruksizm, cechy dysmorfii twarzy (Ryc. 1), krótko-głowie, ,,szewską’’ klatkę piersiową. W badaniu neurologicz-nym: obwód głowy 25.–50. centyla, hipotonia mięśniowaprzy obecnych odruchach głębokich. Badaniem psycholo-gicznym Skalą Psyche i Cattell stwierdzono opóźnienierozwoju intelektualnego (II = 21). Ambulatoryjnie psychiatrarozpoznał autyzm wczesnodziecięcy.

W wykonanych badaniach laboratoryjnych w surowicynie stwierdzono odchyleń w zakresie stężenia enzymówmięśniowych, kwasu mlekowego oraz immunoglobulin.Obraz dna oka był w granicach normy. Obraz narządów

jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej w badaniu USGbył prawidłowy. Ze względu na obserwowane w trakcie hos-pitalizacji krótkotrwałe incydenty ,,znieruchomienia’’ wyko-nano badanie EEG. W zapisie stwierdzono nieprawidłowościuogólnione o niewielkim nasileniu, głównie w okolicach cie-mieniowo-potylicznych i skroniowych (nienapadowe i okre-sowo napadowe grupy 1 sekundowych serii fal d i t oraz 1–2--sekundowych wyładowań fal d, t, ostrych oraz zespołów faliostrej z wolną). W wideo EEG zmiany w zapisie nie korelo-wały z objawami klinicznymi. Wynik badania EMG w 13. i 27.mż. było prawidłowe, natomiast w 30. mż. stwierdzonozwolnienie szybkości przewodzenia oraz zaznaczone cechyneurogenne. W 13. mż. w MR głowy w obrębie istoty białej,w sąsiedztwie komory bocznej, w wieńcu promienistym orazw środku półowalnym uwidoczniono rozlane, nieprawidłoweobszary podwyższonego sygnału w sekwencji T2 i FLAIR orazposzerzenie przestrzeni Virchowa i Robina. W kontrolnymMR w 33. mż. obraz struktur mózgowia porównywalnyz badaniem poprzednim. Biorąc pod uwagę stan klinicznyoraz zmiany w badaniu neuroobrazowym, poszerzono diag-nostykę w kierunku wrodzonych błędów metabolizmu (profilkwasów organicznych w moczu metodą GC/MS, aminogramosocza, profil acylokarnityn we krwi metodą Tandem MS,stężenie kwasu mlekowego i pirogronowego we krwi w do-żylnym teście obciążenia glukozą, stężenie karnitynyw surowicy oraz izoformy transferyny były prawidłowe).W badaniach molekularnych nie wykazano mutacji polegają-cej na delecji eksonu 7 genu SMN1 odpowiedzialnej zardzeniowy zanik mięśni oraz nie stwierdzono defektu mole-kularnego w obrębie genu PLP1 związanego z chorobą Peli-zaeusa i Merzbachera.

Ze względu na hipotonię mięśniową, niewielkie pogrubie-nie mięśniówki lewej komory serca w badaniu UKG, cechyneurogenne zapisu ENG oraz charakter zmian w badaniuMR głowy, mogące sugerować cytopatię mitochondrialną,wykluczono mutację w genie SCO2.

Tabela I – Objawy kliniczne zespołu duplikacji MECP2 uprezentowanego chłopcaTable I – Clinical symptoms of MECP2 duplication syndromein the presented boy

Cechy kliniczne typowe dlazespołu MECP2

Cechy klinicznepacjenta

Cechy dysmorfii:płaska nasada nosa, wąskie usta +duże uszy +brachycefalia, +mikrocefalia -makrocefalia -asymetria czaszki +

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego +Padaczka -Hipotonia mięśniowa +Spastyczność -Zaburzenia ze spektrum autyzmu +Brak rozwoju mowy +Bruksizm +Refluks żołądkowo-przełykowy +Zaparcia +Nawracające infekcje dróg oddechowych +Niedobór IgA -Zaburzenia snu -Wnętrostwo -

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 5 3 – 4 5 6 455

Z uwagi na niejasną etiologię obserwowanych zaburzeńrozwoju, obraz kliniczny i podejrzenie aberracji chromoso-malnej chłopiec objęty został opieką poradni genetycznej.W badaniu molekularnym metodą mikromacierzy klinicz-nych (aCGH) wykazano obecność interstycjalnej duplikacjiw chromosomie X obejmującej gen MECP2 (region Xq28,rozmiar duplikacji 522.40-547.80 kb) oraz geny: PDZD4,L1CAM, AVPR2, HGAP4, NAA10, RENBP, HCFC1, TMEM187,IRAK1, MECP2, OPN1MW, TEX28,TKTL1,FLNA, EMD (Ryc. 2).

Omówienie

Ciężkość objawów w zespole duplikacji MECP2 nie zależy odrozmiaru mutacji [6]. Jakkolwiek objęte są nią też inneprzyległe geny, wydaje się, że decydujące znaczenie dlaobrazu klinicznego ma duplikacja genu MECP2 [5, 10]. Jegofunkcja jest związana z ekspresją genów poprzez zmianęczęści regulatorowych jak metylacja wysp CpG oraz acetyla-cja białek chromatyny, w tym histonu AA10. Funkcja innegogenu – NAA10 (OMIM 300013) znajdującego się w regioniekrytycznym, który uległ duplikacji u opisywanego chłopca,ma również charakter epigenetyczny. Trudno jest jednakokreślić, jakie objawy związane są bezpośrednio z tego typuzmianą.

Porównanie cech klinicznych typowych dla zespołu dupli-kacji MECP2 oraz objawów stwierdzanych u pacjenta przed-stawiono w tabeli I. Do głównych symptomów należyopóźnienie rozwoju psychoruchowego, występująca od uro-dzenia hipotonia mięśniowa oraz narastające w późniejszymwieku napięcie mięśniowe, bardziej nasilone w kończynachdolnych. U prezentowanego chłopca nie obserwowano obja-wów spastyczności. Jest ona zwykle stwierdzana u dziecipowyżej 3. roku życia, jakkolwiek opisywano ją równieżu dziecka rocznego [6].

Istotnym problemem, dotyczącym około 70% pacjentówz opisywanym zespołem genetycznym, są nawracające infek-cje dróg oddechowych [8]. Wiążą się one często z koniecznościąhospitalizacji, w niektórych przypadkach mogą przebiegaćz niewydolnością oddechową wymagającą stosowania mecha-nicznej wentylacji oraz stanowią najczęstszą przyczynę zgo-nów w tej grupie chorych. U części pacjentów obserwuje sięniedobory w zakresie immunoglobulin, w tym głównie immu-noglobuliny A [7], natomiast u opisanego dziecka nie stwier-dzono odchyleń w stężeniu immunoglobulin. Wśród innychprzyczyn zwiększonej podatności na infekcje dróg oddecho-wych należy wymienić hipotonię mięśniową oraz refluks

Ryc. 2 – Wynik badania aCGH pacjentaFig. 2 – Result of patient's aCGH analysis

żołądkowo-przełykowy. Zaburzenia odporności mogą miećzwiązek z zaburzeniem funkcji genu IRAK1(OMIM 300283),kodującego białko kinazy 1 związanej z receptorem interleu-kiny 1 [4, 5, 8, 10]. Z kolei duplikacja genu FLNA (OMIM 300017)wiązana jest z stwierdzaną u części pacjentów skłonnością dozaparć oraz objawami przewlekłej rzekomej niedrożności jelit[4, 8, 10].

Napady padaczkowe występują u ponad 50% pacjentówz zespołem duplikacji MECP2 i podobnie jak spastycznośćw większości przypadków ujawniają się w okresie później-szego dzieciństwa lub u pacjentów nastoletnich. Mogą miećone różną morfologię, często są to napady atoniczne [11].Obserwowane u prezentowanego chłopca incydenty znieru-chomienia nie miały korelacji z zapisem w trakcie videoEEG, pomimo że zapis był nieprawidłowy. Zalecono okre-sową kontrolę EEG ze względu na ryzyko ujawnienia siępadaczki w wieku późniejszym.

W badaniu MR pacjentów z zespołem MECP2 opisywanozarówno prawidłowy obraz struktur mózgowia, jak i cechyzaniku kory mózgu, hipoplazję ciała modzelowatego, niespe-cyficzne zmiany dotyczące istoty białej, poszerzenie prze-strzeni płynowych oraz poszerzenie przestrzeni okołonaczy-niowych Virchowa-Robina [3, 5, 6, 8, 9]. U prezentowanegochłopca stwierdzono rozległe zmiany w istocie białejo charakterze dys/demielinizacji. W związku z obrazemklinicznym oraz wynikiem badania neuroobrazowego posze-rzono diagnostykę metaboliczną z uwzględnieniem encefalo-patii mitochondrialej związanej z genem SCO2. Rozpoznanieu dziecka ustalono na podstawie badania aCGH. W regionieobjętym duplikacją nie ma genów bezpośrednio wpływają-cych na funkcję mitochondriów.

W przypadkach opóźnienia rozwoju psychoruchowegoo niejasnej etiologii i/lub bez cech dysmorfii przeprowa-dzona powinna być diagnostyka oparta na badaniu moleku-larnym metodą mikromacierzy klinicznych. Niestety obecnie

p e d i a t r i a p o l s k a 8 9 ( 2 0 1 4 ) 4 5 3 – 4 5 6456

badanie to nie jest w Polsce refundowane. Wydaje się, żezwiększenie jego dostępności byłoby zasadne równieżz punktu widzenia ekonomii. Wiązałoby się z możliwościąszybszego właściwego rozpoznania, skrócenia czasu hospitali-zacji oraz z ograniczeniem kosztów diagnostyki. U pacjentówz wysuniętym na podstawie obrazu klinicznego podejrzeniemzespołu duplikacji MECP2 możliwa jest również analiza mole-kularna z zastosowaniem tańszej techniki, jaką jest MLPA.

Wkład autorów/Authors' contributions

EJ – koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji. EG-R –

koncepcja pracy, akceptacja ostatecznej wersji, przygotowa-nie literatury. AP – akceptacja ostatecznej wersji.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadamiDeklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Szczałuba K, Obersztyn E, Mazurczak T. Zastosowanienowoczesnych technik cytogenetyki molekularnej

w diagnostyce wrodzonych wad rozwojowych.Perinatologia Neonatologia i Ginekologia 2010;3:108–116.

[2] Ariani F, Mari F, Pescucci C, Longo I, Bruttini M, Meloni I,et al. Real-time quantitative PCR as a routine method forscreening large rearrangements in Rett syndrome:Report of one case of MECP2 deletion and one caseof MECP2 duplication. Hum Mutat 2004;24:172–177.

[3] Meins M, Lehmann J, Gerresheim F, Herchenbach J,Hagedorn M, Hameister K, et al. Submicroscopic duplicationin Xq28 causes increased expression of the MECP2 gene in aboy with severe mental retardation and features of Rettsyndrome. J Med Genet 2005;42:e12.

[4] Ramocki MB, Tavyev YJ, Peters SU. The MECP2 duplicationsyndrome. Am J Med Genet A 2010;152A:1079–1088.

[5] Ramocki MB, Peters SU, Tavyev YJ, Zhang F, Carvalho CM,Schaaf CP, et al. Autism and other neuropsychiatricsymptoms are prevalent in individuals with MeCP2duplication syndrome. Ann Neurol 2009;66:771–782.

[6] Lugtenberg D, Kleefstra T, Oudakker AR, Nillesen WM,Yntema HG, Tzschach A, et al. Structural variation inXq28: MECP2 duplications in 1% of patients withunexplained XLMR and in 2% of male patients withsevere encephalopathy. Eur J Hum Genet 2009;17:444–453.

[7] Friez MJ, Jones JR, Clarkson K, Lubs H, Abuelo D, Bier JA,et al. Recurrent infections, hypotonia, and mentalretardation caused by duplication of MECP2 and adjacentregion in Xq28. Pediatrics 2006;118:687–695.

[8] Van Esch H. MECP2 Duplication Syndrome. Mol Syndromol2011;2:128–136.

[9] Shimada S, Okamoto N, Ito M, Arai Y, Momosaki K, TogawaM, et al. MECP2 duplication syndrome in both genders.Brain Dev 2013;35:411–419.

[10] Breman AM, Ramocki MB, Kang SH, Williams M,Freedenberg D, Patel A, et al. MECP2 duplications in sixpatients with complex sex chromosome rearrangements.Eur J Hum Genet 2011;19:409–415.

[11] Vignoli A, Borgatti R, Peron A, Zucca C, Ballarati L, BonagliaC, et al. Electroclinical pattern in MECP2 duplicationsyndrome: eight new reported cases and review ofliterature. Epilepsia 2012;53:1146–1155.