Wykład 11

Dr Agnieszka Jaźwa agnieszka.jazwa@uj.edu.pl

Zaburzenia gospodarki lipidowej jako czynnik ryzyka sercowo-

naczyniowego.

http://epp.eurostat.ec.europa.eu

Główne przyczyny zgonów w EU

Causes of death - standardised death rate, EU-27, 2010 (1) (per 100 000 inhabitants)

Choroba wieńcowa

Choroba wieńcowa to stan niedokrwienia mięśnia sercowego związany ze zmianami w tętnicach (tzw. tętnicach wieńcowych), które doprowadzają do niego krew.

Grzegorz Kopeć, http://chorobawiencowa.mp.pl

Cechy charakterystyczne bólu wieńcowego (stenokardialnego):

Umiejscowienie: typowo zamostkowy lub podmostkowy, niekiedy promieniuje do barków ramion, ręki, żuchwy, czy nadbrzusza. Charakter: gniecenie, dławienie, zaciskanie, pieczenie w klatce piersiowej, drętwienie ręki, uczucie kołatania serca; czasem towarzyszą nudności, wymioty, nadmierna potliwość. Czynniki wywołujące: wysiłek, nadmierne emocje, zimno, wiatr, obfity posiłek. Ustępowanie: po kilkunastu minutach w spoczynku lub po 2-5 minutach po podaniu nitrogliceryny. Czas trwania: od kilku do kilkunastu minut.

Angiografia tętnic wieńcowych (koronarografia)

http://www.patient.co.uk/health/coronary-angiography

www.cardiacsurgeryacademy.org

Zdjęcie RTG

Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca

Czynniki nie podlegające modyfikacji Czynniki podlegające modyfikacji

wiek: mężczyźni powyżej 45. roku życia, kobiety powyżej 55. roku życia płeć męska wczesne występowanie choroby wieńcowej w rodzinie

zaburzenia gospodarki lipidowej: zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, triglicerydów oraz zmniejszenie stężenia HDL-cholesterolu nadciśnienie tętnicze cukrzyca zespół metaboliczny: otyłość brzuszna (typ: jabłko), insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, przewlekły stan zapalny, skłonność do wykrzepiania palenie tytoniu mała aktywność fizyczna (siedzący tryb życia) hiperhomocysteinemia z niedoboru wit. B12

cechy osobowości (brak umiejętności relaksowania się po stresach emocjonalnych, agresywność) nadużywanie alkoholu

I-rz

ęd

u

II-r

zęd

u

Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12

n=5209

The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)

LaRosa et al., Circulation 1990; 81(5):1721-33

Ryzyko choroby wieńcowej wzrasta ze wzrostem stężenia cholesterolu we krwi

CHD – coronary heart disease

10-letnie ryzyko zgonu sercowego w populacji wysokiego ryzyka

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

European Society of Cardiology (ESC) European Atherosclerosis Society (EAS)

European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818

Ryzyko ≥ 5% = DUŻE

Budowa cząsteczki lipoproteinowej

Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009

Kompleksy lipoproteinowe osocza

http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZM-LIPIDY-III_www.pdf

Frakcje lipoprotein osocza uzyskane metodą ultrawirowania

chylomikrony (CHM lub CM) lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości - VLDL (ang. Very Low Density Lipoproteins) lipoproteiny o pośredniej gęstości - IDL (ang. Intermediate Density Lipoproteins), lipoproteiny o niskiej gęstości - LDL (ang. Low Density Lipoproteins), lipoproteiny o wysokiej gęstości - HDL - (ang. High Density Lipoproteins).

Skład głównych klas lipoprotein osocza

Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009

(EC)

Elektroforeza lipoprotein osocza

Prawidłowy rozdział lipoprotein osocza (na czczo) w żelu agarozowym

Podłoża do elektroforezy lipoprotein: - żel agarozowy, - folia z octanu celulozy, - żel poliakrylamidowy i in. Barwienie – lipofilnymi barwnikami

Ze względu na możliwość oznaczania cholesterolu zawartego w LDL i HDL, elektroforeza lipoprotein jest obecnie wykonywana rzadko.

Badania laboratoryjne

Wzór Friedewalda:

LDL-C = TC - HDL-C - TG/5 (mg/dl) lub

LDL-C = TC - HDL-C - TG/2,2 (mmol/l)

warunek: TG < 400 mg/dl

Lipidogram: cholesterol całkowity (TC) cholesterol LDL (LDL-C) cholesterol HDL (HDL-C) triglicerydy (TG)

• Krew do badań pobierana po upływie 12–14 h od ostatniego posiłku. • Oznaczenia wykonuje się w surowicy lub osoczu (stężenie w surowicy jest o ~3% większe niż w osoczu

http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZM-LIPIDY-III_www.pdf

Udział LDL w rozwoju miażdżycy

Mehta J.L. et al., Int J Biochem CellBiol, 2006

LOX-1 (jeden z receptorów dla oxLDL) SR – scavenger receptor (na makrofagach) – wiąże zmodyfikowane LDL (oxLDL)

Miażdżyca jest przewlekłym procesem zapalnym umiejscowionym w ścianach tętnic, o złożonym i zróżnicowanym charakterze.

SR-A

Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein

Acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa (ang. Lecithin: Cholesterol Acyltransferase, LCAT) – enzym syntetyzowany w wątrobie i wydzielany do krwi, gdzie katalizuje reakcję estryfikacji cholesterolu w osoczu (kluczowy etap tworzenia dojrzałych HDL).

Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010

phosphatidylcholine

cholesterol ester

Białko przenoszące estry cholesterolu (ang. cholesterol ester transfer protein, CETP) – glikoproteina syntetyzowana głównie w wątrobie i adipocytach, umożliwiająca transport estrów cholesterolu i trójglicerydów pomiędzy różnymi klasami lipoprotein, odgrywa ważne znaczenie w regulacji stężenia cholesterolu we frakcjach HDL i LDL

Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein

Barter P., Am J Cardiol, 2009

„The good guys and the bad guys”

(1) Torcetrapib inhibits CETP and blocks cholesteryl esters transfer from apoA-I-containing lipoprotein (HDL) to apoB100-containing lipoprotein (LDL), giving rises to increased HDL concentrations as well as enlarged HDL particles and (2) decreased LDL concentrations; (3) CETP inhibition leads to reduced HDL cholesterol return to the liver via binding to scavenger receptor, class B, type I (SR-BI) in the process of reverse cholesterol transport (RCT), which may result in increased cardiovascular events; (4) Torcetrapib has demonstrated “off-target” adverse effects elevating aldosterone and blood pressure, which could be responsible for increasing cardiovascular risks; (5) CETP inhibition may be associated with increased non-cardiovascular risks (e.g., tumor formation and impaired immune function); (6) CETP inhibition results in enhanced cholesterol efflux from macrophages via ABCG1. Steps 1–6 do not represent the temporal sequence of events.

Zhao L., Biochem Pharmacol, 2009

Torcetrapib – nieudana próba leczenia miażdżycy

stężenia HDL

śmiertelności

stężenia LDL

Torcetrapib – wyniki próby klinicznej ILLUMINATE

Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein

Lipaza lipoproteinowa (ang. lipoprotein lipase, LPL) – powoduje hydrolizę triacylogliceroli , transportowanych przez chylomikrony i VLDL, do wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i glicerolu. Wymaga obecności apo-CII. Największa ilość znajduje się w tkance tłuszczowej, mięśniowej i płucnej.

NEFA - Non-esterified fatty acid – wolne kwasy tłuszczowe (WKT)

Frayn K.N., Atherosclerosis, 1998

Lipaza wątrobowa (ang. hepatic lipase, HL) - jest lipolitycznym enzymem, związanym przez glikozaminoglikany z powierzchnią komórek śródbłonka w zatokach sinusoidalnych wątroby. Obecna jest również w łożysku naczyń włosowatych tkanek syntetyzujących hormony steroidowe. Mechanizm działania HL polega na hydrolizowaniu trójglicerydów i fosfolipidów zawartych w HDL, co prowadzi do powstania populacji cząsteczek HDL o mniejszych rozmiarach.

Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010

Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein

Przemiany lipidów i lipoprotein w organizmie

Biuletyn informacyjny PZ CORMAY S.A., Nr 2 (24), lato 2012 - zmodyfikowano

CM wydzielane przez śluzówkę jelita do naczyń chłonnych dostają się do krążącej krwi

A

A apoAI

B apoB100

C apoCII

E apoE

rec.

ap

oE

rec.SR-B1

LDL-R

apoB100 – ligand receptora LDR (LDL-R)

Metabolizm chylomikronów

http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZM-LIPIDY-III_www.pdf

Metabolizm VLDL i LDL

http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZM-LIPIDY-III_www.pdf

Metabolizm HDL

http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZM-LIPIDY-III_www.pdf

Komórki organizmu mają zdolność do syntezy cholesterolu, regulowanej jego wewnątrzkomórkową zawartością.

Etapem ograniczającym szybkość syntezy jest reakcja reduktazy β-hydroksy-β-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA).

Synteza tego enzymu jest hamowana przez cholesterol.

Syntetyzowany w ten sposób endogenny cholesterol pokrywa 70–80% zapotrzebowania komórek, a 20–30% potrzeb pokrywa cholesterol egzogenny dostarczany przez LDL.

Pobieranie cholesterolu egzo- gennego jest regulowane przez ekspresję receptora LDL, zależną od zawartości cholesterolu w komórkach.

Metabolizm cholesterolu

Dyslipidemia

Stan, w którym stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu odbiegają od wartości prawidłowych.

Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010

Zespół metaboliczny (dawniej zwany zespołem X) – jego patogeneza jest złożona i nie do końca poznana; współistnienie wzajemnie na siebie wpływających lipidowych i nielipidowych czynników ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.

Zespół metaboliczny

Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym

Czyżewska M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010

Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym

Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010

HDL

skłonność do zakrzepicy

www.healthtap.com

Jacques Wallach, Interpretacja badań laboratoryjnych. Medipage, 2011

Hiperlipoproteinemie

P – podwyższony Z – zmniejszony N - prawidłowy B - brak

Hipercholesterolemia

zwiększone stężenie cholesterolu LDL w osoczu

Stężenie LDL-C ≥ 115 mg/dl (3,0 mmol/l)

Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl)

Medycyna Praktyczna 2003/06

Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl) – cd.

Medycyna Praktyczna 2003/06

Lusis A.J. et al., Circulation, 2004

Defekty genetyczne nasilające proces miażdżycy

LDL-R ?

Receptor LDL (LDL-R)

Domena wiążąca LDL na N-końcu Domena cytosolowa konieczna dla agregacji receptorów w membranie podczas endocytozy kompleksu lipoproteinowego

Dysfunkcja lub niedobór receptorów LDL na powierzchni komórek pozawątrobowych prowadzi do hipercholesterolemii rodzinnej

Hipercholesterolemia rodzinna - objawy

przedwczesne objawy miażdżycy

żółtaki płaskie powiek rąbek starczy rogówki żółtaki ścięgna Achillesa

żółtaki guzowate

Leczenie hipercholesterolemii

Dieta

Odpowiednia wartość kaloryczna Ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych < 7% zapotrzebowania energetycznego (<15 g/d)

Ograniczenie spożycia cholesterolu < 200 mg/d

Ograniczenie spożycia jednonienasyconych kwasów trans (utwardzane tłuszcze roślinne)

Zwiększenie spożycia jednonienasyconych i wielonienasyconych (omega-3 i omega-6) kwasów tłuszczowych

Odpowiednie spożycie błonnika pokarmowego (>30g/d)

Dobosiewicz A.– materiały edukacyjne dla studentów

Leczenie farmakologiczne

Statyny - inhibitory reduktazy 3-dydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA, hydroxy-methylglutaryl coenzyme A) — enzymu kontrolującego biosyntezę cholesterolu.

Żywice jonowymienne - hamowanie wchłaniania kwasów żółciowych w świetle jelit i nasilenie ich wydalania z kałem. Utrata kwasów żółciowych z organizmu powoduje mobilizację cholesterolu endogennego i jego przemianę do kwasów żółciowych, a w efekcie — zmniejszenie jego stężenia w surowicy.

Pochodne kwasu fibrowego (fibraty) – działanie związane z przyłączaniem się pochodnych kwasu fibrowego do receptorów jądrowych PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor α), co prowadzi do nasilenia lub hamowania aktywności genów odpowiedzialnych za metabolizm lipoprotein. Obniżają stężenie triglicerydów o około 50% i zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL o około 10–20%.

Kwas nikotynowy- hamowanie lipolizy tkanki tłuszczowej, co powoduje obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, z których w wątrobie powstają triglicerydy. Powodują także zmniejszenie produkcji apolipoproteiny B.

Ezetymib - lek hamujący wchłanianie cholesterolu oraz steroli roślinnych w jelitach, dzięki czemu zmniejsza się ilość cholesterolu transportowanego do wątroby.

Terapia skojarzona: statyna + fenofibrat + ezetimib

Kosiński P. i wsp., Choroby Serca i Naczyń 2008, 5 (2), 87–92

Statyny

Zahamowanie syntezy cholesterolu wewnątrz komórek

Wzrost ekspresji receptora LDL

Wzmożone usuwanie LDL z krwioobiegu

Obniżenie stężenia LDL-C we krwi

LDL-C o 20-40%

HDL-C o 5-15%

TG o 10-30%

Statyny

Lek wycofany

STATINS

Efekty plejotropowego działania statyn

poprawa funkcji śródbłonka ( NO)

hamowanie oksydacji LDL i ich wychwytu przez makrofagi

działanie przeciwzakrzepowe ( PAI-1, fibrynogen, tPA)

hamowanie przerostu i migracji mięśni gładkich

stabilizacja blaszki miażdżycowej

działanie przeciwzapalne ( hs CRP)

hamowanie agregacji płytek

Dobosiewicz A.– materiały edukacyjne dla studentów

Działania niepożądane: - miopatie CK - uszkodzenie wątroby AspAT, AlAT liczby zawałów serca i zgonów

Afereza LDL - krew pobrana od pacjenta jest rozdzielana w separatorze na elementy morfotyczne oraz osocze, które dalej przechodzi do zestawu filtrów oddzielających LDL. Po przefiltrowaniu osocze jest razem z elementami komórkowymi przetaczane z powrotem pacjentowi. Cała procedura trwa 2 do 4 godzin. Filtruje się w tym czasie około 1,5- 3 litrów krwi uzyskując redukcję LDL-C o 60-80%. Aby utrzymać stężenie LDL-C na wymaganym poziomie procedurę należy powtarzać co 1-2 tygodnie. Przeczep wątroby – wykonywany u homozygot, łagodzi objawy choroby.

Inne metody leczenia

Do przygotowania na najbliższe ćwiczenia

Diagnostyka układu krzepnięcia:

1) Znaczenie kliniczne oznaczenia czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)

2) Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) – znaczenie kliniczne i zasada metody 3) Oznaczanie fibrynogenu metodą Clauss’a – zasada metody