Wtórne kłębuszkowe zapalenia nerek

Dorota Kamińska Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Nefrologia - kurs wprowadzający

2014

Toczniowe zapalenie nerek

Toczeń trzewny układowy Choroba autoimmunologiczna o nieznanej do końca

przyczynie, rozwijająca się wskutek złożonych zaburzeń układu opornościowego, prowadzących do przewlekłego procesu zapalnego w wielu tkankach i narządach, przebiegającego z zaostrzeniami.

Charakteryzuje się wytwarzaniem przeciwciał skierowanych wobec antygenów jądrowych.

• U ok. 40-60% chorych występuje zajęcie nerek (TZN), a u 16% TZN jest pierwszym objawem choroby (Fine, JAMA 2005).

Toczeń trzewny układowy

Zapadalność 2-8 przypadków /100 000 / rok .

Ok. 100 tys. nowych przypadków rocznie na świecie.

Częstość występowania wśród rasy białej –

40-50/100 000.

Przeżycie 95%/5 lat i 92%/10 lat od diagnozy

Kliniczne manifestacje TZN obejmują uszkodzenia różnych

struktur nerkowych: kłębuszków, cewek, tkanki

śródmiąższowej oraz naczyń

Toczniowe zapalenie nerek(TZN), a limfocyty B i T

TZN (ok. 35% chorych z LED obecne w momencie dgn,

a u 50-60% w ciągu 10 lat choroby) rozwija się przez

miejscowe odkładanie depozytów z autoprzeciwciał

i/lub kompleksów immunologicznych (składowa

humoralna reakcji immunologicznej, powiązana z limf.

B), ale naciekające limfocyty biorą też bezpośredni

udział w patogenezie LED (składowa komórkowa

reakcji immunologicznej).

Naciek komórkowy w TZN składa się głównie

z limf. T CD4+ i znacznie mniejszej ilości limf. T CD8+,

makrofagów, limfocytów B oraz plazmocytów.

Patogeneza LED - cd Rola odporności wrodzonej (innate immunity):

poprzez receptory regulujące prezentację

antygenów wywołuje następową odpowiedź

limfocytów B i T.

Aktywacja układu kalikreina-kininy Aktywacja receptorów Toll-like (TLR) może wywołać

dojrzewanie komórek dendrytycznych, kostymulację,

aktywację limf. T i produkcję przeciwciał przez limf. B.

Toczeń trzewny - patogeneza

Charakterystyczna jest obecność autoprzeciwciał anty-dsDNA

Kompleksy immunologiczne (KI) zapoczątkowują uszkodzenie nerek, są również uważane za główny czynnik chorobowości i śmiertelności

Występują zaburzenia w wydzielaniu cytokin np. zwiększona koncentracja IFN-γ w surowicy i w zajętych tkankach

Rozpoznanie SLE (SLICC 2012)

• obecność czterech, spośród siedemnastu kryteriów (w tym co najmniej jednego klinicznego i jednego immunologicznego)

• lub rozpoznanie biopsyjne nefropatii toczniowej przy obecności dodatnich przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) lub przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA)

8 Petri M et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics

classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86.

Kryteria immunologiczne SLICC 2012 1. Przeciwciała przeciwjądrowe ANA

2. Przeciwciała anty-dsDNA

3. Przeciwciała anty-Sm

4. Przeciwciała antyfosfolipidowe

- Antykoagulant toczniowy

- Przeciwciała przeciwkardiolipinowe

- Przeciwciała przeciw β2-glikoproteinie

5. Obniżona aktywność hemolityczna dopełniacza

- C3

- C4

- CH50

6. Dodatni bezpośredni odczyn Coombsa

9

1997

Petri M et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics

classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86.

Częstość występowania objawów klinicznych :

• białkomocz jest objawem dominującym (95–100%),

• zespół nerczycowy (45–60%),

• krwinkomocz (80%),

• wałeczki szkliste (30%),

• wałeczki erytrocytarne (10–15%),

• nadciśnienie tętnicze (20–50%),

• upośledzenie filtracji kłębuszkowej (40–80%),

• schyłkowa niewydolność nerek (10–25%).

Kryteria ACR diagnozy TZN

• Białkomocz dobowy (ze zbiórki) > 0,5 g/d (lub 3+ w teście paskowym – dipstick) lub równoważnie oceniony z: uPr : uCr

• Wałeczki komórkowe, zawierające erytrocyty (RBC), Hb lub wałeczki ziarniste lub białkowe lub równoważnie: aktywny osad moczu (> 5 RBC/wpw lub > 5 WBC/wpw lub wałeczki komórkowe z RBC lub WBC)

• Opcjonalnie: wynik biopsji nerki z obecnością TZN wywołanego kompleksami immunologicznymi

• Wystarczy również rozpoznanie oparte na opinii reumatologa lub nefrologa

[Hahn B.H. et al.: ACR Guidelines for…. LN; Arthritis Care & Research 2012; 64: 797-808]

Czynniki niekorzystne rokowniczo:

• Upośledzenie czynności nerek w momencie rozpoznania • Nadciśnienie tętnicze • Wysoka aktywność choroby (indeks aktywności) • Zaawansowane zmiany przewlekłe (indeks

przewlekłości) • Zła odpowiedź na wstępne leczenie • Zespół nerczycowy (ZN) i nawroty ZN

• Rasa czarna - Afroamerykanie, płeć - męska, młody wiek. Lepiej rokują chorzy rasy Kaukaskiej.

• Klasa IV wg WHO (rozlane proliferacyjne TZN) 5-letnie przeżycie bez leczenia – 17%

• Klasyfikacja TZN (modyfikacja ISN/RPS z 2003 r, ogłoszona w 2004 r) wyróżnia ze względu na rozległość i zaawansowanie procesu zapalnego 6 klas

• Wymaga określenia stopnia (łagodne, średnio-zaawansowane, zaawansowane):

• A. zaniku cewek,

• B. nacieku w śródmiąższu,

• C. ciężkości zmian miażdżycowych lub innych zmian naczyniowych.

Klasyfikacja nefropatii toczniowej wg International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2004 KLASA DEFINICJA I CHARAKTERYSTYKA I - minimalne zmiany mezangialne prawidłowe kłębuszki w MŚ złogi mezangialne w MF II - mezangialne rozplemowe TZN rozplem KM o różnym nasileniu i/lub ekspansja macierzy mezangialnej w MŚ ze złogami mezangialnymi w MF pojedyncze złogi podnabłonkowe lub podśródbłonkowe w MF i ME, ale nie w MŚ III - ogniskowe TZN III (A): ogniskowe rozplemowe TZN III (A/C): ogniskowe rozplemowe TZN ze zmianami aktywnymi i stwardnieniowymi III C: ogniskowe TZN ze zmianami stwardnieniowymi (nieaktywne)

Klasyfikacja nefropatii toczniowej wg International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2004 IV - rozlane TZN aktywne lub nieaktywne rozlane, segmentalne (S) lub globalne (G), z rozplemem wewnątrz- i/lub zewnątrzwłośniczkowym obejmującym > 50% kłębuszków, z rozlanymi złogami podśródbłonkowymi zmiany aktywne: • IV-S (A): rozlane rozplemowe segmentalne TZN • IV-G (A): rozlane rozplemowe globalne TZN zmiany aktywne i stwardnieniowe: • IV-S (A/C): rozlane rozplemowe segmentalne TZN • IV-G (A/C): rozlane rozplemowe globalne TZN zmiany nieaktywne: • IV-S (C): rozlane segmentalne TZN ze zmianami

stwardnieniowymi • IV-G (C): rozlane globalne TZN ze zmianami stwardnieniowymi

Klasyfikacja nefropatii toczniowej wg International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2004 V- błoniaste TZN globalne lub segmentalne podnabłonkowe złogi immunoglobulin lub podobnej morfologii zmiany w MŚ i MF i/lub ME ze zmianami w mezangium lub bez nich: – z towarzyszącymi zmianami klasy III lub IV – z zaawansowanym stwardnieniem kłębuszków VI - zaawansowane stwardnienie stwardniałych globalnie >90% kłębuszków kłębuszków

Level of evidence

•*RBCs = red blood cells; hpf = high-power field.

Increasing serum creatinine without compelling alternative causes (such as sepsis, hypovolemia, or medication)

C

Confirmed proteinuria of ≥1.0 gm per 24 hours (either 24-hour urine specimens or spot protein/creatinine ratios are acceptable)

C

Combinations of the following, assuming the findings are confirmed in at least 2 tests done within a short period of time and in the absence of alternative causes:

C

a. Proteinuria ≥0.5 gm per 24 hours plus hematuria, defined as ≥5 RBCs per hpf

b. Proteinuria ≥0.5 gm per 24 hours plus cellular casts

Indications for renal biopsy in patients with systemic lupus

erythematosus*

Hahn B.H. ACR Guidelines for screening, treatment and…. Arthritis Care & Research

2012; 64: 797-808

TZN kl. III i IV • Najczęściej występujące i najciężej przebiegające

formy TZN (ogniskowa glomerulopatia – kl. III i rozlana rozplemowa – kl. IV), mają podobne cechy histopatologiczne, ale różnią się proporcją i nasileniem zmian w zajętych kłębuszkach.

• „Czysta nefropatia błoniasta występuje rzadko i ma rokowanie gorsze niż postać idiopatyczna. Często natomiast współistnieje z cechami klasy III lub IV – i wtedy powinna być leczona jak kl. III lub IV.

Terapia:

Systemowa

Nie jest specyficzne antygenowo

Głównym problemem jest utrzymanie równowagi pomiędzy utrzymaniem niezbędnych funkcji układu immunologicznego, a kontrolą procesu zapalnego.

Cele terapii w nowo wykrytych przypadkach tocznia:

Osiągnięcie szybkiej remisji

Uniknięcie nawrotów nerkowych

Uniknięcie pogorszenia czynności nerek

Minimalna toksyczność

Wielotorowość opieki nad pts Uzyskanie remisji

Zachowanie funkcji nerek

Zmniejszenie częstości zaostrzeń nerkowych

Kontrola białkomoczu, nadciśnienia,

Zwalczanie naczyniowych czynników ryzyka

Dgn i leczenie zespołu antyfosfolipidowego

Minimalizacja toksyczności leków

Oszacowanie ryzyka zakażeń

Ochrona kości

Terapia wspomagająca

Poprawa „compliance”

Zmniejszenie śmiertelności [Masood S et al.; Lupus 2009; 18: 106; London, UK]

„Monitoring” pacjentów Wczesne rozpoznanie zaostrzenia

Odróżnienie zaostrzenia od postępu choroby

Oszacowanie pozanerkowej aktywności LED

Wykrycie objawów toksyczności terapii • Testy paskowe lub badanie moczu na każdej wizycie

• Ocena funkcji nerek (sCr, CrCl: eGFR – CG, MDRD, aMDRD, EDTA-GFR – każde ma swoje znane ograniczenia)

• Ocena białkomoczu (testy paskowe, 24-zbiórka moczu, uPr:uCr)

• Ocena autoimmunizacji: anty-dsDNA, C3, C4, p/ciała anty-C1q; stężenie C3d w moczu

• Biopsja nerki (powtarzana): jeżeli ↑ sCr > 50% baseline, nawrót ZN, poprawa nerkowa z utrzymującym się białkomoczem

[Masood S et al.; Lupus 2009; 18: 106; London, UK]

Zespół antyfosfolipidowy (APS)

p/ciała antyfosfolipidowe (aPL) uszkadzają naczynia nerkowe (mikro i makro) mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i glomerulopatia mikrozakrzepowa

Nefropatia APS – obejmuje nerkową TMA (pierwotną lub wtórną np. w LED)

Brak uznanego leczenia: antykoagulacja, ASA + ACEI

[Masood S et al.; Lupus 2009; 18: 106; London, UK]

Leczenie dodatkowe – leki antymalaryczne

Wykazano lepsze przeżycie, mniej niewydolności nerek, nadciśnienia, powikłań zakrzepowych i zakażeń

Powrót do leków antymalarycznych – autorzy rekomendują utrzymanie tych leków u chorych z zajęciem nerek (hydroxychloroquine)

[Masood S et al.; Lupus 2009; 18: 106; London, UK]

Nowe sposoby leczenia:

Działają wybiórczo, wpływają na funkcję limf. B

Deplecja limf. B przez przeciwciała anty-CD20 (rytuksymab,

okrelizumab)

Obniżają miano przeciwciał anty-DNA (LPJ394/abetimus) Blokują ko-stymulację (CTLA4-Ig; abatacept , belatacept) Blokują stymulację limf. B poprzez CD40 lub BLys

(belimumab, atacicept) Hamowanie proteosomów (bortezomib)

• przeżycie 5-letnie przy LN:

• 1950-60 44% (17% w kl. IV)

• 1965 (steroidy, dializy) 67% (55% w kl. IV)

• 1980 (+ CYC iv , pulsy) 82% (80% w kl. IV)

• ostatnio 88% (82% w kl. IV)

• Przyczyny zgonów: zakrzepica 25%, infekcje 25%, aktywny toczeń 25%

• Skuteczność wywołania remisji po pierwszorazowej terapii - 81 %,

• Nawroty u 1/3 chorych pozostających w leczeniu immunosupresyjnym

• U 5-10% chorych rozwija się przewlekła niewydolność nerek po 5-10 latach od pierwszych objawów choroby

• Leczenie jest toksyczne – nie przekraczać sumarycznej dawki CYC 120mg/kg

• Przez ostatnich 40 lat FDA nie zatwierdziła o leczenie tocznia trzewnego żadnego nowego leku! Obecnie FDA dopuściła stosowanie MMF i belimumabu

Terapia

Lżejsze postacie tocznia nerkowego: II, III (mało zaawansowane formy), V Białkomocz subnerczycowy Prawidłowa czynność nerek

Indukcja remisji: • Prednizon 10-15 mg/d • Jeśli współistnieje upośledzona czynność nerek: + Aza 2 mg/kd/d

lub • Prednizon 1 mg/kg/d przez 2 mies. ze stopniową redukcją

przez 2 mies do 10-15 mg/d/2 dni • W przypadku utrzymywania się zespołu nerczycowego

włączyć CYC

Terapia podtrzymująca

Lżejsze postacie tocznia nerkowego:

Prednizon 10-15 mg/d + Aza 2 mg/kg/d lub MMF

remisja przez 3-5 lat zaostrzenie

biopsja

odstawić Aza + rozpocząć ↓prednizonu /co 2 dni

Terapia – cięższe postacie TZN (kl.III i IV)

PREFEROWANY: Indukcja remisji: Metyloprednizolon 3 x 1g Prednizon 0.5-1.0 mg/kg/d + Cyklofosfamid (redukcja dawki przy ↓GFR) remisja u >

80%, 10-letnie przeżycie – 75%: (wg low-dose CYC wg Euro-Lupus): 6 wlewów iv - 0.5 g co 14 dni

(mniej objawów ubocznych, podobna skuteczność do p.o.) Aza 2 mg/kg

Najmniejsza śmiertelność, najmniej ciężkich zakażeń i przedwczesnej menopauzy.

Przy braku odpowiedzi: high-dose CYC i.v. lub MMF p.o. (w zależności od potrzeby macierzyństwa i doświadczenia lekarza)

[Clark W.F, Sontrop J.M; Clin JASN 2008; 3: 895; Kanada]

Terapia – cięższe postacie (kl.III i IV)

Plazmaferezy (pojedyncze doniesienia) Wskazane, jeśli współistnieje zap. naczyń lub postać

rozplemowa (kl.IV) o ciężkim przebiegu (zagrażającym życiu) – wymiana 3 - 4 l osocza, zabiegi 3 x w tygodniu przez 4 tygodnie brak wpływu na przeżycie pacjentów i funkcję nerek po 2 latach

(Lewis NEJM 1992; 326 1373-1379) MMF może być opcją terapeutyczną w indukcji remisji u

pacjentów z proliferacyjną postacią TZN (kl. IV) (Chan NEJM

2000, Ginzler NEJM 2005, Chan JASN 2005). Rituksymab u pacjentów z ciężką proliferacyjną postacią

TZN (kl. IV)

Podtrzymywanie remisji – ciężkie postacie tocznia:

Prednizon 10-15 mg/d + Aza 2 mg/kg/d przez 3 – 5 lat

remisja: odstawić Aza + rozpocząć ↓prednizonu

zaostrzenie – biopsja metyloprednizolon 3 x 1 g

brak poprawy odstawić Aza, włączyć CYC 0.75 g.m2 /mies 6x

brak poprawy ludzka IgG (IVIG) 0.4-1.0g/kg/d przez 4-7 dni/tyg (powtarzać co mies. 6x )

brak poprawy Cyklosporyna A 2 mg/kg/d

Błoniaste TZN (kl. V)

Dotyczy ok. 15% chorych z TZN (czasami mix z kl. III lub IV)

Ma gorsze rokowanie niż postać idiopatyczna; > 10% pacjentów ma progresję do PChN (st.5)

indukcję remisji rozpoczyna się od prednizonu p.o. 1 mg/kg mc/dobę przez 8 tygodni, po czym dawka jest stopniowo redukowana do 15-20 mg co drugi dzień;

na ogół jest to leczenie niewystarczające i wymaga dołączenia CsA lub MMF lub nawet CYC (p.o. lub wlewy i.v. co miesiąc).

Na ogół udaje się uzyskać przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie (efekt > koszt/szkoda).

[Beck L.H., JASN 2009; 20: 690-691, Boston,USA]

Leczenie TZN (kl. V + IV)

• TZN klasy V (błoniaste) może mieć także dodatkowo cechy rozlanego proliferacyjnego (kl. IV); jest wtedy określane jako Vd lub Vc (wg WHO 1982) lub V+IV (wg ISN/RPS 2003)

• TZN klasy V+IV (wg ISN/RPS) ma gorszą prognozę niż każda z postaci osobno (błoniaste TZN (kl. V) lub rozlane TZN (kl. IV).

• Rekomendacje dla skutecznego i bezpiecznego leczenia są bardzo pożądane, ponieważ 10-letnią remisję uzyskuje tylko 27% (kl. Vc/Vd). [Nafaji CC. Kidney Int. 2001; 59: 2156; Glassock RJ. JASN 2008; 19: 1837, Los Angeles, USA]

Leczenie uzupełniające

u wszystkich, jeśli nie ma p/wsk

• Hydroxychloroquina (HCQ) – w PL – Arechin Chloroquini phosphas 250 mg 1 x dziennie p.o.

• Blokada RAS, jeżeli białkomocz > 0,5 g/dobę IEK (ACEI)/ARB – obniżają białkomocz o ok. 30%, zwalniają progresje PChN. P/wsk - ciąża.

• Leczenie NT: cel terapii RR < 130/80 mmHg

• Statyny: cel – LDL < 100 mg/dl

(Hahn et al. Arthritis Care & Research 2012; 64: 797-808)

Indukcja remisji kl. III/IV - MMF

• MMF p.o. 2-3 g/dobę + KS lub CYC i.v. + KS

• Podobna skuteczność MMF 3 g/dobę/6 mies., potem mniejsze dawki przez 3 lata (wyniki badania

Aspreva Lupus Management Study – ALMS)

• Azjaci, osoby szczupłe, bez półksiężyców w biopsji mogą dostawać niższe dawki -2 g

• Skuteczność MMF 2 – 3 g = MPA 1,44 – 2,16 g

• Stęż. MPA 1 godz. po podaniu (trough peak)

(Hahn et al. Arthritis Care & Research 2012; 64: 797-808)

Terapia podtrzymująca u chorych, którzy nieodpowiedzieli po 6 mies. leczenia indukującego

remisję (MMF lub CYC + KS)

• Rekomendowana jest zmiana z MMF na CYC (low-dose lub high-dose u osób rasy białej) lub z CYC na MMF + pulsy z KS przez 3 dni

• U niektórych osób można uzyskać poprawę podając Rituksymab

• Możliwe jest także zastosowanie TAC lub CsA (jako dodatku do MMF lub CYC). Brak jednak wyników długotrwałych badań.

[Hahn Arthritis Care & Research 2012]

Leczenie TZN u ciężarnych kobiet • Brak aktywnego zajęcia nerek – bez leczenia

• Miernie aktywne TZN – hydrochloroquina

• Aktywne TZN: KS i ew. AZA (kategoria D, ale ryzyko uszkodzenia płodu niewielkie)

• Możliwość rozwiązania ciąży po 28 tygodniu przy aktywnym TZN – większe szanse przeżycia dziecka

• KS dają ryzyko NT i DM

• MMF, CYC, metotrexat są teratogenne.

[Hahn Arthritis Care & Research 2012]

Postal et al.: Biologic therapy in SLE, Int Journal of Rheumatology; 2012, doi:10.1155/2012/578641

SLE - potencjalne nowe leki biologiczne

Zaaprobowany przez FDA

Rituximab (anty CD20)

• Jak często podawać? 4 dawki x 375 mg/m2 (co tydzień)?, potem co 5-6 mies (do

2 lat) lub 2 dawki x 375 mg/m2 (co 2 tyg)? lub 1 g co miesiąc?

• Co monitorować? – limf. CD19 i CD20 • Kiedy podawać? – jeżeli liczba limf. CD19+ > 1% całkowitej

liczby limf. lub > 5 kom/μL krwi • Jaka premedykacja ? – steroidy (30 mg i.v.),

dexchloropheniramina (10 mg i.v.), paracetamol (1 g i.v.) [ Skuteczność – ok. 60% u pacjentów o ciężkim przebiegu TZN

Odpowiedź na leczenie jest lepsza u pacjentów, którzy mają deplecję limf. B w 1-szym miesiącu leczenia

B-lymphocyte stimulator (BLyS) • BLyS (B-cell survival molecule B-lymphocyte stimulator) jest

wymagana w procesie przekształcania limf. B w dojrzałe komórki plazmatyczne. Należy do rodziny TNF (BAFF)

• Blokada sBLyS w surowicy i jej homologu APRIL zmniejsza aktywację układu immunologicznego

• Uważa się, że w niektórych chorobach autoimmunologicznych zwiększone poziomy BLyS biorą udział w wytwarzaniu autoprzeciwciał

• Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że antagoniści kom. B mogą redukować poziom autoprzeciwciał i zmniejszać aktywność chorób autoimmunologicznych.

[Postal et al.: Biologic therapy in SLE, Int Journal of Rheumatology; 2012, doi:10.1155/2012/578641]

Belimumab, BENTYSTA, antyBLys (LymphoStatB)

Ludzkie monoklonalne przeciwciało przeciwko stymulatorowi limfocytów B

Badania I i II fazy Hamuje różnicowanie, dojrzewanie i skraca czas

przeżycia limfocytów B

• Zaaprobowane przez FDA

(http://www.hgsi.com/belimumab.htlm/)

Leflunomid

• Selektywny inhibitor syntezy pirymidyny de novo oraz proliferacji limf. T; hamuje NFkB (konieczny do aktywacji genów dla cytokin i metaloproteinaz)

• Dobre efekty leczenia (porównywalne z i.v. CYC ) i dobra tolerancja leku podawanego doustnie

(Cui 2005)

Dożylne preparaty Ig: IVIG • Wywołują efekt hamujacy na receptory Fc-gamma (FcRIIA i

FcRIIC) i pobudzający na FcRIIB, • Neutralizują patogenne przeciwciała, • Zmniejszają produkcję przeciwciał, • Wywołują apoptozę limfocytów i monocytów, • Modulują produkcję cytokin, • Hamują uszkodzenie zależne od dopełniacza, • Hamują różnicowanie komórek dendrytycznych, • Skuteczne w leczeniu ciężkich postaci tocznia (ale

potencjalnie nefrotoksyczne i uczulające). (Bayry Arthritis Rheum 2003, Zandman-Goddard Clin Rev Allergy Immunol 2005)

Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT)

u chorych z nawracającymi zaostrzeniami LED, pomimo leczenia,

przy oporności na konwencjonalną terapię (GS + co najmniej 2 leki immunosupresyjne)

stosowany w zaawansowanych stadiach choroby • Mobilizacja komórek macierzystych, • Usunięcie komórki CD34- (leukafereza) • Po zebraniu komórek macierzystych podanie mieloablacyjnej

dawki CYC (200 mg/kg) i ATG (90 mg/kg) wykonywanie przeszczep komórek macierzystych

• Wyniki: Całkowita remisja w obserwacji 10-21 mies. /po immunoablacji in vivo i deplecji mononuklearów ex vivo/

• Zaniknięcie przeciwciał antyfosfolipidowych oraz brak powikłań zakrzepowych w dalszej obserwacji

Czy można zakończyć leczenie?

TAK, jeśli :

1) bez zaostrzeń przez co najmniej 3 lata,

2) Stężenie kreatyniny (eGFR) w normie, bez aktywnego osadu moczu, proteinuria <1g/d,

3) BARDZO powolne obniżanie dawek leków,

4) Uważne monitorowanie stanu chorego.

Nerki w układowych zapaleniach naczyń i RPGN

Układowe zapalenia naczyń

• są grupą chorób, u których podłoża leży reakcja zapalna przebiegająca w ścianie naczyń krwionośnych. Nacieczenie ściany naczynia przez leukocyty może prowadzić do jej uszkodzenia i martwicy, czego wynikiem jest krwawienie i zwężenie światła naczynia. Wywołuje to niedokrwienie i martwicę zaopatrywanego narządu.

• Występowanie specyficznych przeciwciał (np. skierowanych przeciwko składnikom cytoplazmy granulocytów obojętnochłonnych – ang. anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA lub kłębuszkowej błonie podstawnej –anty GBM) lub też odkładanie się w ścianach naczyń kompleksów immunologicznych zapoczątkowuje reakcję zapalną.

Podział układowych zapaleń naczyń w zależności od zajętego naczynia na podstawie klasyfikacji Chappel Hill

.

olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, choroba Takayasu guzkowe zapalenie

tętnic, choroba Kawasaki

ziarniniakowatość Wegnera, zespół Churga-Strauss, mikroskopowe zapalenie naczyń, plamica Henocha-Schönleina, samoistna krioglobulinemia

kaliber naczynia

Zapalenia małych naczyń: A. Związane z występowaniem przeciwciał ANCA:

• Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (d. z. Wegenera - jest martwiczym zapaleniem małych i średnich tętnic, jak również tętniczek i żyłek, obejmującym zwykle naczynia układu oddechowego i nerek.

• Mikroskopowe zapalenie naczyń – obejmuje włośniczki, żyłki i tętniczki, choć możliwe jest też zajęcie tętnic średniego kalibru.

• Zespół Churga-Strauss - jest to ziarniniakowate zapalenie małych i średnich tętnic płuc i skóry.

Zapalenia małych naczyń:

B. Związane z tworzeniem kompleksów immunologicznych:

• Plamica Henocha-Schönleina - jest wynikiem odkładania w małych naczyniach (szczególnie żyłkach) złogów kompleksów immunologicznych zawierających IgA.

• Zapalenie naczyń związane z samoistna krioglobulinemią mieszaną - jest związane z obecnością krioglobulin zawierających różne immunoglobuliny i składowe dopełniacza, złogi kompleksów immunologicznych są deponowane w ścianach włośniczek, żyłek i tętniczek.

Zapalenia obejmujące głównie naczynia

średniego kalibru:

• Guzkowe zapalenie tętnic – jest martwiczym zapaleniem obejmującym średnie tętnice bez zajęcia tętniczek, włośniczek i żyłek.

• Choroba Kawasaki – samoograniczające zapalenie obejmujące duże, średnie i małe tętnice, szczególnie tętnice wieńcowe.

Zapalenia dużych naczyń:

• Choroba Takayasu – zajmuje aortę i jej pierwszorzędowe odgałęzienia.

• Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic – obejmuje zwykle tętnicę skroniową lub inne odgałęzienia czaszkowe tętnic odchodzących od łuku aorty.

Zapalenia drobnych naczyń związane z obecnością ANCA

• Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (d.z.Wegenera)

• Zespół Churg-Strauss

• Mikroskopowe zapalenie naczyń

•pANCA (a-MPO) •cANCA (a-PR3)

Epidemiologia

EUVAS; Lane 2004, Arthritis Rheum

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (d.z.Wegenera)

• Zmartwiające i ziarniniakowate zapalenie obejmujące małe i średnie naczynia

• c-ANCA u większości chorych,

• w ponad 75% skierowanych przeciwko proteinazie 3 (c-ANCA),

• w 20% zaś przeciwko mieloperoksydazie (p-ANCA).

• W postaci uogólnionej

zajęcie nerek (80%)

• Klinicznym wyrazem w/w zmian jest wystąpienie zespołu nefrytycznego lub gwałtownie postępującego kzn aż do ostrej niewydolności nerek.

• Czynnikami ryzyka niekorzystnego przebiegu choroby są: starszy wiek, konieczność leczenia nerkozastępczego, objawy uszkodzenia wielu narządów. Rokowanie w przypadkach nieleczonych jest złe –śmiertelność w ciągu 2 lat wynosi 90%. Po zastosowaniu terapii przeżycie 5 i 10-letnie sięga 60-88%.

Terapia standardowa ZW

• Prednizon (start: metyloprednizolon 0,5-1,0 g i.v. (7 mg/kg) przez 3 dni, a następnie doustnie (prednizon 60 mg/d (1 mg/kg; 4-6 tyg, z późniejszym stopniowym zmniejszaniem dawki)

• Cyklofosfamid (alkiluje nukleotydy guanidynowe, blokuje podziały komórkowe, powoduje limfopenię głownie komórek B, obniża stężenie przeciwciał)

• zwykle doustnie 2 mg/kg/d , przez 6-12 mies

• albo w postaci wlewów dożylnych 0,75g/m2 (0.5–1g/m2) co miesiąc lub 500 mg co 2 tygodnie. Leczenie takie jest prowadzone do czasu uzyskania remisji – 3- 6-9-12 miesięcy pod kontrolą morfologii i leukocytozy.

JASN 2002, 13, 1953

Terapia standardowa ZW

• Remisję całkowitą lub częściową osiąga 85-90% chorych.

• Leczenie alternatywne – o udokumentowanej mniejszej skuteczności –azatiopryna 2 mg/kg/d, metotreksat 20-25

mg/tydzień,mykofenolanu mofetilu 1-2g/d. albo

cyklosporyna A w dawce 5 mg/kg/d

Plazmafereza

• może być wskazana w szczególnie ciężkich przypadkach przebiegających z niewydolnością oddechową, krwotokiem płucnym, wymagających leczenia nerkozastępczego, z szybkim pogarszaniem się funkcji filtracyjnej nerek, z wysokim mianem ANCA przy współistnieniu przeciwciał anty-GBM.

Przyjęcie do Kliniki

Przed rozpoczęciem zabiegów plazmaferezy

Po cyklu 5 codziennych zabiegów plazmaferezy

Po zakończeniu leczenia plazmaferzami

Rituximab

• In April 2011 the FDA approved Rituximab (anti-CD20; Genentech) for use in granulomatosis and microscopic polyangiitis based on results from the ITN RAVE study.

Cyklofosfamid w indukcji vs rituximab:

• rituximab taki sam lub lepszy od CTX, większa skuteczność w leczeniu nawrotów, zawsze z prednizonem, bez odpowiedzi pytanie czy z Ctx, częstośc objawów ubocznych nie mniejsza niż w CTX

Terapia podtrzymująca

• U pacjentów którzy osiągnęli remisję

przez 12-18 mies

Terapia podtrzymująca nie jeśli ESRD i brak obj. pozanerkowych

Terapia podtrzymująca • Prednizon min 7.5 mg/d (15/0) tak długo jak

dodatnie ANCA

• Azatiopryna 1-2 mg/d

• Mykofenolan mofetilu* 2 g/d przy alergii lub złej tolerancji azatiopryny

*wskazanie pozarejestracyjne

• Biseptol przy zajęciu u. oddechowego

• Metotrexat (przy alergii lub złej tolerancji azatiopryny lub MMF) początkowo 0.3 mg/kg/tyg; max 25 mg/tyg jeśli GFR >60 ml/min.

ZW-leczenie nawrotów

• Nawroty choroby występują często (25-80% chorych)

• Leczenie nawrotu w pierwszym rzędzie powinno obejmować powtórzenie schematu zastosowanego leczenia indukującego remisję.

• Leczenie alternatywne nawrotów choroby lub w przypadkach opornych na leczenie obejmuje wlewy immunoglobulin 0,4/kg/d przez 5 dni, podawanie rituximabu w postaci 4 cotygodniowych wlewów 375 mg/m2, surowicy antytymocytarnej 2,5 mg/kg przez 10 dni, etopozydu, 15-deoksypergualiny 6 cykli 0,5 mg/kg przez 6 miesięcy, a nawet mieloablacyjnej chemioterapii z następowym autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku.

Transplantacja

• Nie odwlekać jeśli pełna pozanerkowa remisja przez 12 mies.

• Nie odwlekać jeśli pełna kliniczna remisja przy dodatnich ANCA

Mikroskopowe zapalenie naczyń

• (MPA) uprzednio było zaliczane do tzw. mikroskopowej postaci guzkowego zapalenia tętnic, zajmuje małe naczynia płuc i nerek, często z obecnością p-ANCA i prowadzi do ich martwicy, bez złogów kompleksów immunologicznych.

• p-ANCA u 75% chorych, a c-ANCA są obecne u 45% chorych (mogą występować razem).

• Najczęściej obserwowane jest zajęcie nerek (90%),

Zespół Churga-Strauss

• (CSS) jest to alergiczne ziarniniakowate zapalenie małych oraz średnich tętnic płuc i skóry przebiegające z astmą i eozynofilią.

• Podkreśla się związek z chorobami atopowymi, nacieki eozynofilowe,

• zwiększenie stężenia IgE

• reaktywności limfocytów T

tworzenie ziarniniaków.

• kompleksy immunologiczne

zawierające ANCA i IgE.

Zespół Churga-Strauss

• KZN rozwija się u 85% chorych zwykle o dość łagodnym przebiegu, lub RPGN.

• W badaniu histologicznym od prawidłowych kłębuszków poprzez rozplem mezangium do ogniskowej lub rozlanej martwicy włóknikowatej z tworzeniem półksiężyców. Złogi immunologiczne (IgM, C3, fibrynogen), jeśli występują, są skąpe.

• Niekiedy zajęcie dolnego odcinka dróg moczowych pod postacią uropatii zaporowej spowodowanej zwężeniem moczowodu lub obecności ziarniniaków w gruczole krokowym.

Zespół Churga-Strauss

• Podstawą terapii jest stosowanie kortykosteroidów, 0.5 do 1.5 mg/kg/d przez 6 do 12 tygodni aż do ustąpienia objawów.

• Kortykosteroidy wziewne stosuje się w przypadku zaostrzenia astmy.

• Przy braku poprawy do leczenia dołączane są cykofosfamid, azatiopryna, duże dawki immunoglobulin.

• Donoszono również o korzystnym wpływie skojarzonego leczenia glikokortykosteroidami i interferonem alfa.

• Nawroty choroby po uzyskaniu remisji są rzadkie.

Plamica Henocha-Schönleina

• (HSP) jest wynikiem odkładania w małych naczyniach (szczególnie żyłkach) złogów kompleksów immunologicznych zawierających IgA.

• HSP jest najczęstszą postacią układowego zapalenia naczyń u dzieci, częściej chłopców głównie rasy białej, pomiędzy 5 a 15 rokiem życia

Plamica Henocha-Schönleina • Zajęcie nerek - 21 - 54% chorych, częściej u dorosłych. • Nasilenie objawów jest zróżnicowane- od izolowanego

krwinkomoczu/krwiomoczu, białkomoczu, zespołu nerczycowego i nefrytycznego do ostrej niewydolności nerek.

• W badaniu tkanki nerkowej u chorych z krwinkomoczem stwierdza się jedynie ogniskową proliferację komórek mezangium. W pozostałych przypadkach występuje rozlane rozplemowe kzn, niekiedy z tworzeniem półksiężyców i obecnością złogów IgA, C3 i włóknika w ścianie naczyń.

• W większości przypadków u dzieci następuje całkowite ustąpienie zmian. Do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek w dorosłej populacji dochodzi w 30%.

• Choroba nawraca w 30% przeszczepionych nerek w ciągu 5 lat, w 10% prowadząc do ich utraty.

Leczenie plamicy Henocha-Schönleina

• NLPZ w przypadku zajęcia stawów.

• Skuteczność podawania kortykosteroidów jest wątpliwa, choć mogą zmniejszać częstość zajęcia nerek - prednizon w dawce dobowej 1 to 2 mg/kg przez 6-8 tygnodni.

• W leczeniu opornych przypadków stosowano cyklofosfamid, azatioprynę, plazmaferezy, choc nie potwierdzono skuteczności. Nie wykazano korzyści ze stosowania heparyny i dipirydamolu.

• Nawroty występują u 30% dzieci w ciągu 4 miesięcy od zachorowania. Rokowanie jest dobre u dzieci, niepewne u dorosłych.

Guzkowe zapalenie tętnic

• (ang. polyarteritis nodosa, PAN) w postaci klasycznej obejmuje martwicze ziarniniakowate zapalenie tętnic mięśniowych (małych i średnich), bez zajęcia tętniczek, włośniczek i żyłek.

Guzkowe zapalenie tętnic • Zajęcie nerek prowadzi do ich niewydolności oraz nadciśnienia

tętniczego.

• Pęknięcie tętniaka tętnicy nerkowej może powodować krwiaki okołonerkowe, tętniaki wewnątrznerkowe powodują powstanie wylewów krwawych w miąższu i ognisk zawałów. Zwężenie światła naczyń prowadzi do niedokrwienia i sklerotyzacji kłębuszków.

• W badaniu moczu można stwierdzić subnerczycowy białkomocz z krwinkomoczem, bez towarzyszących wałeczków erytrocytarnych.

• Nadciśnienie tętnicze jest wynikiem zajęcia odgałęzień tętnicy nerkowej i tętnic wewnątrznerkowych (międzypłatowych, łukowatych), co prowadzi do niedokrwienia pobudzającego układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Leczenie guzkowego zapalenie tętnic • U blisko połowy pacjentów remisje można osiągnąć poprzez

stosowanie kortykosteroidów w monoterapii, (1 mg/kg m.c./d. ze stopniowa redukcją lub w ciężkich przypadkach metyloprednizolon (15 mg/kg m.c.przez 3 dni) a następnie prednizon w dawce 1 mg/kg m.c./d z cyklofosfamidem 1.5-2 mg/kg m.c./d. Terapia początkowa stosowana jest przez 4 tygodnie, poczym dawka prednizonu jest powoli redukowana.

• Nie jest ustalony optymalny czas trwania leczenia - podawanie cyklofosfamidu kończy się zwykle po 6 miesiącach, prednizonu po 12 miesiącach.

• Azatiopryna jest stosowana zamiennik cyklofosfamidu po 6 miesiącach leczenia.

• Nawroty obserwowane są rzadko- u chorych leczonych prednizonem i cyklofosfamidem w ok. 10% przypadków. W leczeniu nadciśnienia tętniczego skuteczne są ACEI, w przypadku pogarszającej się czynności nerek wymiennie stosuje się blokery kanału wapniowego.

Zapalenia dużych naczyń: Choroba Takayasu – zajmuje aortę i jej pierwszorzędowe

odgałęzienia. Zapalenie obejmujące tętnice nerkowe prowadzi do rozwoju ciężkiego nadciśnienia u ponad połowy chorych. W badaniu moczu na ogół nie stwierdza się zmian, niekiedy tylko jest obecny krwinkomocz lub niewielki białkomocz spowodowany nefropatią niedokrwienną.

• (prednizon 1 mg/kg/d) skojarzonym z cyklofosfamidem lub azatiopryną.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic – and. giant cell arteritis; obejmuje tętnicę skroniową lub inne odgałęzienia czaszkowe tętnic odchodzących od łuku aorty. W niewielkim procencie zajęte są również tętnice nerkowe prowadząc do rozwoju nadciśnienia tętniczego –steroidy w monoterapii

Gwałtownie postępujące zapalenie nerek

RPGN

• jednostką kliniczno-patomorfologiczną charakteryzującą się szybką utratą czynności nerek (zwykle spadek GFR o 50%) w ciągu 3 miesięcy, a główną cechą histologiczną jest nasilone tworzenie półksiężyców (zwykle zajętych jest >50% kłębuszków).

Normal Crescent

Pierwotna zmiana prowadząca do uszkodzenia kłębuszków - przerwanie ciągłości kapilar pod wpływem takich czynników jak: kompleksy immunologiczne, przeciwciała anty-GBM oraz przeciwciała pANCA/cANCA.

wypływ osocza do przestrzeni Bowmana i odkładanie się tam jego

składników, gł. fibryny oraz rozplemu komórek nabłonkowatych (makrofagów przypominających komórki nabłonkowe) otaczających torebkę Bowmana co inicjuje proces zapalny

NDT1994, 9, 630 ; . Am. Soc. Nephrol. 1996, 7, 2271.

Glomerulopatia anty-GBM

Obecność przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszka (przeciwko łańcuchowi 3a kolagenu typu IV = anty-GBM, IgG, rzadziej IgA) jest odpowiedzialna za 10-20% wszystkich przypadków gwałtownie postępującego KZN.

Linijne złogi IgG anty-GBM

Am J Kidney Dis 1988; 11:449

Podział RPGN na podstawie zmian patogenetycznych

NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 72-75

Obraz kliniczny RPGN

Wspólne cechy kliniczne: • krwiomocz, • białkomocz, • zmniejszenie diurezy, • obrzęki • nadciśnienie tętnicze.

• U chorych z anty-GBM, w mikroskopowym zapaleniu tętnic

(microscopic polyarteritis) oraz ziarniniaku Wegenera mogą występować krwawienia do pęcherzyków płucnych z krwiopluciem, co jest wynikiem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko błonie podstawnej pęcherzyków płucnych.

• U chorych na ubogoimmunologiczne RPGN początek choroby jest często podstępny, z pierwszymi objawami w postaci uczucia znużenia, gorączki, nocnych potów oraz bólu stawów, podobnie jak u chorych na układowe zapalenie naczyń.

• Badanie moczu typowo ujawnia obecność krwinkomoczu z dysmorficznymi erytrocytami, wałeczki z erytrocytów oraz różnego stopnia białkomocz. Często istnieje niewydolność nerek.

Diagnostyka: • pełna morfologia krwi z obrazem odsetkowym leukocytów,

rozmaz krwi obwodowej,

• radiogram klatki piersiowej,

• posiewy krwi (w wybranych przypadkach),

• oznaczenie składowych C3 i C4 oraz całego dopełniacza,

• przeciwciała przeciwjądrowe oraz anty-DNA,

• testy serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C,

• krioglobuliny,

• przeciwciała anty-GBM

• ANCA.

• Ostateczne rozpoznanie ustala się na podstawie badania bioptatu nerki.

Leczenie RPGN wywołanego obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszka.

• Zalecenie 1. Należy jak najwcześniej ustalić rozpoznanie.

• Zalecenie 2. Metyloprednizolon w dawce 7-15 mg/kg/d (maks. 1 g/d, przez 3 dni), następnie prednizon 60 mg/d przez 7 dni, później 45, 30, 20, 15, 10 i 5 mg/d (każda dawka przez tydzień).

• Zalecenie 3. Wymiana 4 litrów osocza na albuminę codziennie, przez 14 dni lub do czasu zniknięcia przeciwciał anty-GBM. Nie należy wykonywać plazmaferezy u chorych z bezmoczem oraz obecnością półksiężyców w ponad 85% kłębuszków, z wyjątkiem chorych z krwawieniem do pęcherzyków płucnych (funkcja nerek powraca b. rzadko)

• Zalecenie 4. U chorych do 55. roku życia stosować cyklofosfamid w dawce 3 mg/kg (zaokrąglając w dół do wielokrotności 50 mg) przez 8 tygodni. U chorych po 55. roku życia stosować cyklofosfamid w dawce 2 mg/kg (zaokrąglając w dół do wielokrotności 50 mg) przez 8 tygodni.

• Zalecenie 5. Leczenie można przedłużyć, jeśli przeciwciała anty-GBM są nadal obecne. zwykle 6-9 mies. (zalecenia klasy B i C)

Leczenie ubogoimmunologicznego RPGN z półksiężycami

• Zalecenie 1. Metyloprednizolon 7-15 mg/kg/d (maks. 1 g/d) przez 3 dni, następnie prednizon 1 mg/kg/d przez miesiąc, potem stopniowo zmniejszać dawkę w ciągu 6-12 miesięcy.

• Zalecenie 2. Cyklofosfamid doustnie w dawce 2 mg/kg/d (liczba leukocytów we krwi obwodowej wynosiła >3-5 tys./ul) lub dożylnie, zaczynając od 0,5 g/m2/mies. i zwiększając dawkę co miesiąc o 0,25 g do maks. 1 g/m2/mies. (dawkę należy dobierać tak, aby w drugim tygodniu po podaniu leku liczba leukocytów wynosiła >3-5 tys./ul). Cyklofosfamid należy stosować przez 6-12 miesięcy. Leczenie jest wskazane nawet w zaawansowanym stadium choroby.

• Zalecenie 3. U chorych z krwawieniem do pęcherzyków płucnych, a także u chorych z ciężką postacią choroby nieodpowiadających na leczenie konwencjonalne rozważyć plazmaferezę.

• Zalecenie 4. Zaleca się monitorowanie chorych (okresowe badanie lekarskie, badania czynności nerek oraz oznaczenie ANCA) w celu wykrycia nawrotu. Zalecenie 5. Nawroty należy leczyć podobnie jak pierwszy epizod. (zalecenia klasy B)