Wspolczesna Teria Krzepniecia Krwi

7/23/2019 Wspolczesna Teria Krzepniecia Krwi

http://slidepdf.com/reader/full/wspolczesna-teria-krzepniecia-krwi 1/7

k l i n i k a

50 pr zewodnik lekarza

Współczesna teoria aktywacjii kontroli krzepnięcia krwi

Fizjologicznie krew utrzymywana jest w stanie p³ynnym, aby substancje transportowa-ne przez ni¹ mog³y dotrzeæ do zaopatrywanych tkanek. Kiedy jednak zostaje zaburzo-na ci¹g³oœæ uk³adu naczyniowego, konieczne staje siê wytworzenie skrzepu. Pierwotn¹odpowiedzi¹ na przerwanie ci¹g³oœci naczynia jest wytworzenie siê czopu p³ytkowego.Znajduj¹ce siê w kr¹¿eniu p³ytki krwi natychmiast przylegaj¹ do ods³oniêtej macierzy

podœródb³onkowej i ulegaj¹ aktywacji. W czasie aktywacji dochodzi do degranulacjip³ytkowych ziarnistoœci alfa i beta (ATP, ADP, czynnik V, serotonina), które nasilaj¹dalsz¹ aktywacjê p³ytek krwi. Równoczeœnie dochodzi do zmian morfologicznych i eks-presji receptorów bia³kowych i komórkowych oraz prokoagulacyjnych fosfolipidów napowierzchni aktywnych p³ytek krwi.

Ujemnie na³adowana fosfatydyloseryna, bêd¹cask³adnikiem fosfolipidów, jest niesymetrycznie roz-mieszczona w b³onach komórkowych ssaków, pier-

wotnie znajduje siê ona w warstwie wewnêtrznej.Pod wp³ywem kontaktu z kolagenem lub trombin¹zmienia siê rozmieszczenie fosfolipidów i wzrastailoœæ fosfatydyloseryny w warstwie zewnêtrznej b³o-ny komórkowej, np. p³ytek krwi. Zwiêkszona eks-presja fosfatydyloseryny w zewnêtrznej warstwie b³o-ny komórkowej doprowadza do wytworzenia siê powierzchni prokoagulacyjnej, na której mog¹zachodziæ niektóre etapy kaskady krzepniêcia [1].

Wytworzony czop p³ytkowy doprowadza do za-trzymania utraty krwi, ale tylko przejœciowo. Dopie-ro wytworzenie sieci w³óknika dostatecznie wzmac-

nia i stabilizuje wytworzony skrzep.Uk³ad krzepniêcia jest po³¹czonym systemem zy-mogenów, które musz¹ byæ aktywowane, aby wytwo-rzy³ siê w³óknik. Wiêkszoœæ z nich jest aktywowanado proteaz serynowych, które przejawiaj¹ podobnedzia³anie do trypsyny czy chymotrypsyny.

Jeszcze do niedawna uwa¿ano, ¿e istniej¹ dwieniezale¿ne drogi aktywacji krzepniêcia krwi – drogazewn¹trzpochodna i wewn¹trzpochodna (ryc. 1.).

Teoria ta zosta³a po raz pierwszy sformu³owana

przez Waalera w 1957 r. [2]. Badacz opar³ j¹ w za-sadzie na dwóch obserwacjach. Pierwsz¹ by³o do-niesienie Quicka i wsp. o prawid³owym czasie pro-trombinowym u chorych na hemofiliê [3]. Pomiar

czasu protrombinowego polega na aktywacji krzep-niêcia krwi w osoczu przy pomocy odczynnika zawieraj¹cego czynnik tkankowy. W teœcie tym obser-

wuje siê wyd³u¿enie czasu krzepniêcia w przypad-ku niedoboru czynników VII, X, II i fibrynogenu.Drug¹ podstawê powy¿szej teorii stanowi³y badaniaHicksa, w których uzyska³ on prawid³owe czasy krzepniêcia mierzone w uk³adach niezawieraj¹cychczynnika tkankowego (TF) w osoczach chorychz niedoborem czynnika VII [4]. Masywne krwawienia wystêpuj¹ce u chorych na ciê¿k¹ postaæ he-mofilii pozwoli³y ok. 10 lat póŸniej MacFarlane’owina postawienie hipotezy, ¿e tor wewn¹trzpochodny jest podstawowym torem aktywacji krzepniêcia krwi,który jako ca³oœæ stanowi kaskadê enzymatyczn¹, pe³-

ni¹c¹ funkcjê biochemicznego wzmacniacza [5]. Dro-dze zewn¹trzpochodnej przypisano wówczas bli¿ejnieznan¹ rolê pomocnicz¹. Dopiero w latach 80.ubieg³ego stulecia zwrócono uwagê na fakt, ¿e cho-rzy z niedoborem czynnika XII nie wykazuj¹ zwiêk-szonego ryzyka krwawienia, wrêcz przeciwnie, s¹zagro¿eni wyst¹pieniem zakrzepicy [6]. Odkryciei opisanie mechanizmu dzia³ania inhibitora zale¿nejod czynnika drogi krzepniêcia (TFPI), który ha-muje krzepniêcie krwi indukowane TF, ponowniezwróci³o natomiast uwagê na istotne znaczenie zewn¹trzpochodnej drogi krzepniêcia krwi [7].

W œwietle tych nowych danych trudno by³o jednakodpowiedzieæ na 2 zasadnicze pytania:1. Dlaczego chorzy na hemofiliê silnie krwawi¹, skoro

istnieje zewn¹trzpochodny tor krzepniêcia krwi?

Piotr Radziwon, Janusz K³oczko, Bogumi³ Kiss



k l i n i k a

przewodnik lekarza 51

2. Dlaczego niedobór czynnika XII nie powodujeskazy krwotocznej – w jaki sposób aktywowany jest czynnik IX?W wyjaœnieniu ww. zjawisk pomog³y pozornie

ma³o znacz¹ce badania zale¿noœci aktywacji czynni-ka X od stê¿enia aktywnego czynnika VII (VIIa)[8]. Badania te wykaza³y, ¿e minimalne stê¿enieczynnika VIIa potrzebne do bezpoœredniej aktywa-cji czynnika X – m.in. uzyskiwane w pomiarze cza-su protrombinowego – jest znacznie wy¿sze od stê-

¿enia czynnika VIIa mierzonego podczas aktywacjikrzepniêcia krwi w organizmie cz³owieka [9]. Fi-zjologiczne stê¿enie czynnika VIIa wystarczy nato-miast do aktywacji czynnika IX. Dodatkowo bada-nia na zwierzêtach transgenicznych, pozbawionychgenu koduj¹cego syntezê TF wykaza³y, ¿e zwierzê-ta te ginê³y z powodu krwotoków ju¿ w fazie em-brionalnej, w okresie tworzenia siê uk³adu kr¹¿enia[10, 11]. Te fakty pozwoli³y na istotne zrewidowa-nie teorii aktywacji krzepniêcia krwi. Tor zewn¹trz-

torzewn¹trzpochodny

TF/VIIa kontakt /XIIa

XIa

VIIIa

Va

IXa

Xa

trombina

fibrynogen w³óknik

torwewn¹trzpochodny

Ry c. 1. Schemat krzepniêcia krwi wg Waalera (1957 r.)

torzewn¹trzpochodny

TF/VIIa kontakt /XIIa

XIa

?

VIIIa(+)

Va

IXa

Xa

trombina

fibrynogen w³óknik

torwewn¹trzpochodny

Ry c. 2. Poprawiony schemat krzepniêcia krwi (Rapaport i Rao, 1995 r.)




k l i n i k a

FL

PLT FL

FLFL

pochodny uznany zosta³ za primabalerinê uk³adukrzepniêcia krwi, a uk³adowi wewn¹trzpochodne-

mu przypisano rolê pomocnicz¹, modulatora uk³a-du zewn¹trzpochodnego (ryc. 2.) [12].

Analizuj¹c tak opisan¹ kaskadê krzepniêcia krwi,trudno jest nadal mówiæ o dwóch drogach krzepniê-cia. Przebieg kaskady krzepniêcia krwi du¿o precy-zyjniej mo¿na opisaæ, dziel¹c j¹ na kolejne etapy: fazêindukcji, fazê wzmocnienia i fazê efektorow¹ (ryc. 3.).

W myœl aktualnych pogl¹dów w fazie indukcjidochodzi do ods³oniêcia czynnika tkankowego, któ-ry jest kofaktorem czynnika VIIa. Czynnik tkanko-

wy znajduje siê, m.in. w komórkach œródb³onka na-czyñ mikrokr¹¿enia œledziony, w komórkach nab³on-ka pêcherzyków p³ucnych, komórkach nab³onkak³êbuszków nerkowych [13]. TF jest bia³kiem b³o-nowym, eksponowanym w komórkach g³ównie w miejscach fizycznie oddzielonych od kr¹¿¹cejkrwi, które jednak odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w ochronie przed krwawieniem na skutek uszkodze-nia tkanek. Znajduje siê on w przydance naczyñkrwionoœnych, w tkance w³óknistej otaczaj¹cej w¹-trobê, œledzionê czy nerki. Ten otoczkowy wzór eks-presji TF oznacza, ¿e tylko uszkodzenie naczyniamo¿e zainicjowaæ aktywacjê krzepniêcia krwi. Zgod-nie z t¹ hipotez¹ w prawid³owych warunkach ko-mórki krwi i œródb³onka nie uwalniaj¹ czynnikatkankowego. Chocia¿ wiêc TF mo¿e byæ uwalniany w bezpoœrednim s¹siedztwie naczyñ krwionoœnychi kr¹¿¹cej w nich krwi, to jednak miejsce jego uwal-

niania jest fizycznie oddzielone od kr¹¿¹cej krwi.Dlatego te¿ w osoczu zdrowych osób obserwuje siê

tylko œladowe stê¿enie TF. Te niewielkie iloœci TFodgrywaj¹ g³ówn¹ rolê w ci¹g³ej generacji ma³ychiloœci aktywnych czynników: IX (IXa) i X (Xa) [14,15]. Do bezpoœredniego kontaktu TF obecnego w tkance podœródb³onkowej z krwi¹ mo¿e dojœæ naskutek uszkodzenia komórek œródb³onka przez uraz,zabieg operacyjny lub uwolnione pod wp³ywem en-dotoksyny: TNF, interleukinê-1 (IL-1), czy te¿ do-pe³niacz, szczególnie jego sk³adnik C5a [16–19].Mukopolisacharydy b³ony komórkowej bakterii s¹ w stanie aktywowaæ uk³ad krzepniêcia krwi na po-dobnej drodze jak endotoksyna. Ponadto TF mo¿e

byæ te¿ obecny na komórkach nowotworowych orazpobudzonych endotoksyn¹ i cytokinami makrofa-gach [20]. Uszkodzenie œródb³onka, bêd¹cego ba-rier¹ oddzielaj¹c¹ czynnik tkankowy od kr¹¿¹cejkrwi, umo¿liwia po³¹czenie siê czynnika VII z jegokofaktorem – TF – i wytworzenie przy wspó³udzia-le jonów wapnia i fosfolipidów proteolitycznie akty- wowanego kompleksu [21]. Funkcjê aktywatorakompleksu TF/VIIa mo¿e pe³niæ wiele proteaz, w³¹cznie z aktywnymi czynnikami krzepniêcia: IXa,Xa, VIIa [22]. Œladowa iloœæ tych czynników krzep-niêcia, kr¹¿¹ca fizjologicznie w ustroju, powodujesta³y, niski poziom aktywacji krzepniêcia krwi [23].Aktywacja czynnika IX poprzez kompleks TF/VIIarozpoczyna drug¹ fazê aktywacji krzepniêcia krwi –fazê wzmocnienia.

Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynni-kiem VIII (VIIIa), jonami wapnia i fosfolipidami

w³óknik

TF/VIIa faza indukcji

faza wzmocnienia

faza efektorowa

IXa XIa

TENAZA

VIIIa

Va

Xa

trombina

fibrynogen

Ry c. 3. Wspó³czesna teoria krzepniêcia krwi

FL

PLT FL

FLFL

PROTROMBINAZA




k l i n i k a

(FL) tworzy kompleks zwany tenaz¹, którego zada-niem jest aktywacja czynnika X. Aktywny czynnik X

w obecnoœci swego nieenzymatycznego kofaktora –czynnika Va i fosfolipidów powierzchniowych tworzy kolejny kompleks, zwany protrombinaz¹, proteolitycz-nie przekszta³caj¹cy protrombinê do trombiny. G³ów-nym Ÿród³em fosfolipidów jest b³ona p³ytek krwi pe³-ni¹cych rolê matrycy, na której tworzy siê tenaza i pro-trombinaza. Pocz¹tkowo stê¿enie trombiny jest zbytniskie, aby wytworzyæ dostateczn¹ iloœæ w³óknika, wy-starcza jednak do aktywacji p³ytek krwi, czynników:V, VIII oraz IX, tworz¹c uk³ad dodatnich sprzê¿eñzwrotnych zwielokratniaj¹cych jej generowan¹ iloœæ.

W fazie efektorowej trombina rozszczepia cz¹-steczki fibrynogenu na monomery fibryny i fibryno-peptydy A i B. Monomery fibryny polimeryzuj¹,tworz¹c zewn¹trz- lub wewn¹trznaczyniowo z³ogifibryny, stabilizowane dwusiarczkowymi wi¹zania-mi, tworzonymi przy wspó³udziale czynnika XIIIa.Powstaj¹cy w³óknik – z jednej strony mo¿e byæ fi-zjologiczn¹ reakcj¹ naprawcz¹ na uszkodzenie œcia-ny naczynia, z drugiej – poprzez tworzenie zakrze-pów czynnikiem uszkadzaj¹cym narz¹dy [24].

Tak przedstawiony tor aktywacji krzepniêcia krwidobrze t³umaczy wystêpowanie krwawieñ u chorych

na hemofiliê A lub B, nie wyjaœnia jednak zwiêkszo-nego ryzyka zakrzepicy u chorych z niedoboremczynnika XII.

Czynnik XII jest glikoprotein¹ wielkoœci ok. 80tys. daltonów. Podczas aktywacji jedno³añcuchowacz¹steczka czynnika XII jest dzielona na ³añcuch be-

ta (β-XIIa), posiadaj¹cy aktywnoœæ enzymatyczn¹,oraz ³añcuch alfa (α-XIIa), zawieraj¹cy miejsce wi¹-

¿¹ce z fosfolipidami. Do jego aktywacji dochodzi wówczas, gdy nast¹pi kontakt czynników XII, XI,prekalikreiny i wielkocz¹steczkowego kininogenuz ujemnie na³adowan¹ powierzchni¹. Tak¹ powierzchni¹ mo¿e byæ szk³o, kaolin. Nie mo¿na z ca-³¹ pewnoœci¹ okreœliæ, co mo¿e aktywowaæ wewn¹trzpochodny tor krzepniêcia w organizmie cz³o- wieka. Postuluje siê, ¿e aktywatorem mog¹ byætkanki bogate w kolagen b¹dŸ w usiarczone bia³ka.Po przy³¹czeniu siê czynnika XII dochodzi do jegoaktywacji na nie do koñca poznanej drodze. Akty- wacja czynnika XII jest przyspieszana na drodze do-datniego sprzê¿enia zwrotnego.

Zaktywowany czynnik XII przekszta³ca zymogen– plazminogen w aktywny enzym, plazminê. Czyn-nik XIIa przekszta³ca prekalikreinê w kalikreinê,która równie¿ zwrotnie mo¿e aktywowaæ czynnikXII. Czynnik XIIa mo¿e wprawdzie s³abo aktywo- waæ tak¿e czynnik XI, który dalej aktywuje czynnikIX, ale to dzia³anie nie ma istotnego znaczenia w fi-zjologii. Aktywacja czynników kontaktu doprowa-dza nie tylko do aktywacji krzepniêcia, lecz przede wszystkim rozpoczyna aktywacjê fibrynolizy, kini-

nogenezy i uk³adu dope³niacza. Fizjologiczne zapo-cz¹tkowanie krzepniêcia krwi nie wymaga udzia³uuk³adu zaczynaj¹cego siê aktywacj¹ czynnika XII,poniewa¿ proces aktywacji krzepniêcia jest zdomi-nowany przez uk³ad zale¿ny od uwalniania czynnikatkankowego i aktywacji czynnika VII (ryc. 4.).

w³óknik

TF/VIIa

fibrynoliza

PDF

XIIa

TENAZA

trombina

fibrynogen

Ry c. 4. Znaczenie czynnika XIIa w aktywacji fibrynolizy

PROTROMBINAZA



k l i n i k a


Oprócz czynnika XIIa plazminogen aktywuj¹tak¿e uwalniany ze œródb³onka aktywator typu tkan-kowego (t-PA) i aktywator typu urokinazy (u-PA).W fizjologii aktywacja za poœrednictwem t-PA iu-PA ma wiêksze znaczenie ni¿ aktywacja poprzezczynniki kontaktu (ryc. 5.).

Aktywacja fibrynolizy przeciwdzia³a w naturalny sposób procesowi wykrzepiania. Jej zadaniem jest roz-puszczanie wewn¹trznaczyniowych z³ogów w³óknikai utrzymanie dro¿noœci naczyñ. Niekontrolowana mo-

¿e jednak doprowadziæ do obni¿enia siê krzepliwoœcikrwi i powstaniu ryzyka krwotoku. W przeciwieñstwie

do trombiny, która odcina od koñca zasadowego fi-brynogenu fibrynopeptydy A i B, w wyniku czego powstaj¹ monomery fibryny, plazmina rozcina wi¹zania w karboksylowym koñcu cz¹steczki alfa i kontynuujehydrolizê w innych loci, przyczyniaj¹c siê w efekcie dopowstania produktów degradacji (FDP) – fragmen-tów X, Y, D czy E. Obecnoœæ FDP w kr¹¿eniu mo¿eistotnie hamowaæ hemostazê, zaburzaj¹c polimeryza-cjê monomerów fibryny (ryc. 5.).

Wiod¹ce znaczenie czynnika XIIa w aktywacji fi-brynolizy, a marginalne w aktywacji krzepniêcia krwi wyjaœnia zatem wystêpowanie wiêkszego ryzyka za-krzepicy u chorych z niedoborem tego czynnika.

Kontrola aktywacji krzepnięcia krwi i fibrynolizy

Aktywacjê krzepniêcia krwi kontroluje i ograni-cza szereg inhibitorów hamuj¹cych bezpoœrednioaktywnoœæ docelowych bia³ek oraz uk³adów inhibi-torowych dzia³aj¹cych na zasadzie ujemnego sprzê-¿enia zwrotnego. Do najwa¿niejszych inhibitorówzalicza siê antytrombinê III i kofaktor heparyny II,które tworz¹ nieaktywny kompleks po po³¹czeniusiê z docelowym enzymem (trombin¹, aktywnymi

czynnikami: IX, X, XI, XII) (ryc. 6.). Do uk³adówinhibitorowych hamuj¹cych krzepniêcie krwi, dzia-³aj¹cych na zasadzie ujemnego sprzê¿enia zwrotne-go nale¿y uk³ad bia³ka C z kofaktorem – bia³kiem

Ry c. 5. Aktywacja i hamowanie uk³adu fibrynolizy. PK – prekalikreina, HMWK – wysokocz¹steczkowy kininogen, t-PA aktywator plazminogenu typu tkan-kowego, u-PA – aktywator plazminogenu typu urokinazy, PAI – inhibitor aktywatora plazminogenu, PDF – produkty degradacji fibrynogenu/fibryny,TAFI – inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinê

XIIa

XIa

IXa

Xa

IIa

heparyna

AT III

Ry c. 6. Dzia³anie antytrombiny III

plazminogen

(+)

(–)

(–)

(–)

(+)

plazmina

XIIaPK

HMWK

D-dimery

TAFI trombina

fibryna fibrynogen PDF: X, Y, D, E

α2-antyplazmina

t-PAu-PA

PAI-1,PAI-2,PAI-3,



k l i n i k a


S, który na drodze katalizowanej reakcji enzyma-tycznej inaktywuje aktywne czynniki V i VIII [25].Inhibitor zale¿nej od czynnika tkankowego drogikrzepniêcia (TFPI) hamuje krzepniêcie krwi za-

równo bezpoœrednio, jak i na zasadzie ujemnegosprzê¿enia zwrotnego. TFPI bezpoœrednio inaktywuje czynnik tkankowy (po³¹czony w kompleksz czynnikiem VIIa) i czynnik Xa, wytwarzaj¹c nie-aktywny kompleks. Na drodze ujemnego sprzê¿e-nia zwrotnego natomiast kompleks czynnika VIIaz TF aktywuje czynnik X, który z kolei ³¹czy siêz TFPI, tworz¹c kompleks silnie hamuj¹cy enzy-matyczn¹ aktywnoœæ kompleksu czynnika VIIaz TF (ryc. 7.) [26].

Uk³ad fibrynolizy kontrolowany jest na poszcze-

gólnych etapach aktywacji przez szereg inhibitorów.G³ównym inhibitorem plazminy jest alfa2-antypla-zmina. Aktywatory plazminogenu hamowane s¹przez ich inhibitory (PAI-1, PAI-2). Inhibitor aktywowany przez trombinê (TAFI) z kolei ograniczafibrynolizê poprzez odcinanie C-koñcowych resztlizyny z fibryny, które s¹ niezbêdne do wi¹zaniat-PA i plazminogenu (ryc. 5.) [27].

Skomplikowanie uk³adu krzepniêcia krwi, bêd¹-cego w ³atwej do zachwiania dynamicznej równowa-dze, stawia bardzo wysokie wymagania lekarzowi

zajmuj¹cemu siê zapobieganiem, a szczególnie le-czeniem powik³añ krwotocznych i/lub zakrzepowo--zatorowych. Szczegó³owe poznanie mechanizmuaktywacji i kontroli krzepniêcia krwi jest przy tym

niezbêdne. Znajomoœæ patofizjologii hemostazy po-zwala tak¿e zrozumieæ mechanizm skutecznegodzia³ania nowych leków przeciwkrwotocznych (np.rekombinowany czynnik VII) i przeciwzakrzepo-

wych (np. aktywowane bia³ko C).Piśmiennictwo

1. Bevers EM, Rosing J, Zwaal RF. Development of procoagulant

binding sites on the platelet surface. In: Westweek J, Scully MF,McIntyre DE, et al. (ed.). Mechanisms of stimulus response co-

upling in platelets. New York, Plenum Press, 1985: 359-72.2. Waaler BA. Simultaneous contribution to the formation of throm-

bin by the intrinsic and extrinsic blood clotting systems. Scand JClin Lab Invest 1957; 9: 322-30.

3. Quick AJ. The prothrombin in hemophilia and in obstructive

jaundice. J Biol Chem 1935; 109: 73-6.4. Hicks ND. A coagulation disorder due to a factor VII-like defect.

Med J Aust 1955; 42: 331-5.5. MacFarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting me-

chanism, and it s funct ion as a biochemical amplifier. Nature1964; 202: 498-9.

6. Goodnough LT, Saito H, Ratnoff OD. Thrombosis or

myocardial infarction in congenital clotting factor abnormalities

and chronic thrombocytopenias : a report of 21 patients and a

review of 50 previously reported cases. Medicine (Baltimore).1983; 62: 248-55.

7. Broze GJ. The role of tissue factor pathway inhibitor in a revi-

sed coagulation cascade. Semin Hematol 1992; 29: 159-69.8. Komiyama Y, Pedersen AH, Kisiel W. Proteolytic activation

of human factors IX and X by recombinant human factor VIIa:

effects of calcium, phospholipids, and tissue factor. Biochemistry 1990; 29: 9418-25.

9. Rao LV, Robinson T, Hoang AD. Factor VIIa/tissue factor-ca-

talyzed activation of factors IX and X on a cell surface and in su-

spension: a kinetic study. Thromb Haemost 1992; 67: 654-9.

Ry c. 7. Mechanizm dzia³ania TFPI

X

(+) (+)

(–)

(–)

Xa

TFPI

Xa

TFPI

VIIa

TF

VIIa

TF

VIIa

TF

Xa




10. Bugge TH, Xiao Q, Kombrinck KW, et al. Fatal embryonic bleeding events in mice

lacking tissue factor, the cell-associated initiator of blood coagulation. Proc Natl Acad SciUSA 1996; 93: 6258-63.

11. Toomey JR, Kratzer KE, Lasky NM, et al. T argeted disruption o f the murine tissue

factor gene results in embryonic lethality. Blood 1996; 88: 1583-7.12. Rapaport SI, Rao LVM. The tissue factor pathway: How it has become a ”Prima Balleri-

na”. Thromb Haemost 1995; 74: 7-17.13. Drake TA, Cheng J, Chang A, et al. Expression of tissue factor, thrombomodulin, and E-

selectin in baboons with lethal Escherichia coli sepsis. Am J Pathol 1993; 142: 1458-70.14. Bauer KA, Kass BL, ten Cate H, et al. Factor IX is activated by the tissue factor mecha-

nism. Blood 1990; 76: 731-6.15. Bauer KA, Kass BL, ten Cate H, et al. Detection of factor X activation in humans. Blo-

od 1989; 74: 2007-15.16. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, e al. Disseminated intravascular coagulation .

Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.17. Bauer KA, ten Cate H, Barzegar S, et al. Tumor necrosis factor infusions have a proco-

agulant effect on the hemostatic mechanism of humans. Blood 1989; 74: 165-72.18. Hack CE, Aarden LA, Thijs LG. Role of cytokines in sepsis. Adv Immunol 1997; 66:

101-95.19. Smedly LA, Tonnesen MG, Sandhaus RA, et al. Neutrophil-mediated injury to en-

dothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase. J ClinInvest 1986; 77: 1233-43.

20. Osterud B, Flaegstad T. Increased ti ssue thromboplastin activity in monocytes o f pa-

tients with meningococcal infection: related to an unfavorable prognosis. Thromb Ha-emost 1983; 49: 5-7.

21. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation. Blo-od Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 7-13.

22. Masys DR, Bajaj SP, Rapaport SI. Activation of human factor VII by activated factors IX

and X . Blood 1982; 60: 1143-50.23. Morrissey JH, Macik BG, Neuenschwander PF, et al. Quantitation of activated fac-

tor VII levels in plasma using a tissue factor mutant selectively deficient in promoting factor

VII activation. Blood 1993; 81: 734-44.24. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, et al. Disseminated intravascular coagulation.

Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.25. Fulcher CA, Gardiner JE, Griffin JH, et al. Proteolytic inactivation of human factor

VIII procoagulant protein by activated human protein C and its analogy with factor V . Blo-od 1984; 63: 486-9.

26. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation. Blo-od Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 7-13.

27. Eaton DL, Malloy BE, Tsai SP, et al. Isolation, molecular cloning, and partial charac-

terization of a novel carboxypeptidase B from human plasma. J Biol Chem 1991; 269:21833-8.

dr hab. med. Piotr Radziwon

Klinika Hematologii Akademii Medycznej w Bia³ymstoku

dyrektor Regionalnego Centrum Krwiodawstwai Krwiolecznictwa w Bia³ymstoku

e-mail: piotr. [email protected]

prof. dr hab. med. Janusz K³oczko

kierownik Kliniki Hematologii Akademii Medycznej

w Bia³ymstoku

dr med. Bogumi³ Kiss

NZOZ Na Swobodnej w Bia³ymstoku

Wspolczesna Teria Krzepniecia Krwi

Documents

Transcript of Wspolczesna Teria Krzepniecia Krwi