WADY ROZWOJOWE

TERATOLOGIA

Wady rozwojowe, wrodzone malformacje, wrodzone anomalie –synonimy terminologii do opisu strukturalnych, behawioralnych,funkcjonalnych i metabolicznych uszkodzeń, do których doszło w życiuprenatalnym, a które zostają rozpoznane tuż po urodzeniu lub w dalszychokresach życia.Nauka – teratologia• opis wad wrodzonych• przyczyny wad• mechanizmy powstawania• epidemiologia u ludzi• doświadczenia nad ich wywoływaniem u zwierząt

Znaczne anomalie dotyczące budowy: u ok. 2 – 3% żywo urodzonych noworodkówu ok. 2 – 3 % rozpoznawane u dzieci do 5. roku życia. Wady rozwojowe są przyczyną śmierci noworodka w ok. 21% przypadków. Powstawanie wad rozwojowych – niezależne od rasy i miejsca zamieszkania.40 – 60% przypadków, przyczyna nieznana. Czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje genów) – ok. 15%Czynniki środowiskowe – 10% Genetyczne i środowiskowe – 20 – 25%

TERATOLOGIA

Nieznaczne anomalie występują u ok. 15% noworodkówTe nieprawidłowości – mikrocja (małe uszy), znamiona pigmentowe,zbyt krótkie szczeliny powiekowe, nie mają wpływu na rozwój i zdrowiedziecka, ale niekiedy są związane z dużymi wadami.U niemowląt z 1 nieznaczną anomalią istnieje 3% przypadkówz ryzykiem wystąpienia znacznych nieprawidłowości;U niemowląt z 2 nieznacznymi anomaliami - 10% przypadkówU niemowląt z 3 lub więcej nieznacznymi anomaliami - 20% przypadków

Nieznaczne anomalie – podstawa do diagnozowania bardziejznacznych defektów rozwojowych.

Anomalie dotyczące uszu są rozpoznawalnym wskaźnikiem innychschorzeń i są często związane z nieprawidłowościami rozwojowymigrupy narządów.

z gr. téras - potwór i lógos - nauka

PRZYCZYNY DEFEKTÓW WRODZONYCH

50% - 60%

20% - 25%

6% - 7%

7% - 8%

7% - 10%

→ Przyczyna nieznana

→ Wieloczynnikowa

→ Nieprawidłowości chromosomalne

→ Mutacje w obrębie genów

→ Czynniki środowiskowe

WYSTĘPOWANIE NIEKTÓRYCH WAD WRODZONYCH W ZALEŻNOŚCI OD PŁCI

q Zwężenie odźwiernika 5 : 1q Stopa szpotawa 2 : 1 q Rozszczep wargi/podniebienia 1 : 1,3q Przepuklina oponowo-rdzeniowa 1 : 1,5q Brak mózgowia 1 : 3qWrodzone zwichnięcia stawu

biodrowego 1 : 5,5

♂ ♀

TYPY NIEPRAWIDŁOWOŚCI ROZWOJOWYCH

Ø Malformacja występują podczas tworzenia się narządów(organogeneza). Mogą być powodem całkowitego lub częściowegobraku narządu lub zmiany jego lokalizacji. Powstają wskutek działaniaczynników środowiskowych i/lub genetycznych, działającychniezależnie bądź wspólnie (3 do 8 tydzień ciąży).

Ø Rozerwanie, przerwanie, brak łączności powoduje morfologicznezmiany tworzących się tkanek (narządów), zależne od procesówdestrukcyjnych: zaburzenia funkcji naczyń krwionośnych - atrezja jelit,jamistość mózgu, defekty spowodowane przez zrosty owodniowe.

Ø Deformacje (zniekształcenia) zależne od sił mechanicznych, któreoddziałują na część zarodka przez dłuższy czas – zniekształceniastopy, układ mięśniowo-szkieletowy – mogą być odwracalne.

Ø Syndrom jest grupą nieprawidłowości występujących razem i wywołanesą tym samym czynnikiem.

PRAWA TERATOLOGII

1. Wrażliwość na czynniki teratogenne zależy od genotypu zarodka.Matczyny genom jest ważny w odniesieniu do metabolizowania leków,oporności na infekcje, prawidłowości do przeprowadzania procesówbiochemicznych i molekularnych (oddziaływanie na zarodek).2. Wrażliwość zarodka na poszczególne czynniki teratogenne zmienia sięw przebiegu rozwoju.Istnieją krytyczne okresy wrażliwości dla tkanek i narządów – różne dla różnychczynników teratogennych. Najbardziej wrażliwym okresem na czynnikiteratogenne to 3 do 8 tygodnia (okres embriogenezy), np. rozszczeppodniebienia może być indukowany w stadium blastocysty (6 dzień) i podczasgastrulacji (14 dzień). Nie ma okresu rozwoju całkowicie bezpiecznego przeddziałaniem teratogenów.3. Istnieje ogromna różnorodność czynników mogących działaćteratogennie.Stopień nasilenia anomalii rozwojowej zależy od dawki i czasu trwaniaekspozycji na teratogen.4. Istnieje specyficzne działanie poszczególnych czynników teratogennychHamowanie specyficznych biochemicznych lub molekularnych procesów naterenie komórek, indukowanie śmierci komórek, obniżanie potencjałuproliferacyjnego komórek, inne.5. Czynnik teratogenny nie musi być szkodliwy dla matki.

q Agnezja lub aplazja – brak zawiązka np. nerki q Niedorozwój (hipoplazja) – częściowy rozwój zawiązka

(niedorozwój żuchwy) q Nadmierny rozwój (hiperplazja) lub rozrost (hipertrofia) –

nadmierna wielkość q Zaburzenia w procesie łączenia się (rozszczep podniebienia) lub

zamykania się (dystrofia) – niezamknięcie cewy nerwowej q Zaburzenie w procesie rozdzielania się (syndaktylia, wada

przegrody międzyprzedsionkowej) lub rekanalizacji (zarośnięcie odbytu)

q Przetrwanie struktur istniejących okresowo, niepełny zanik (przetrwały przewód tarczowo-językowy) lub przetrwanie w pierwotnym położeniu (wnętrostwo)

RODZAJE ZABURZEŃ ROZWOJOWYCH I ICH NASTĘPSTWA

Agnezja

Rozszczep podniebienia Niezamknięcie cewy nerwowej

Wnętroswto

q Niepełny obrót (jelita) q Zwielokrotnienie zawiązków – struktury nadliczbowe (paliczki) lub

dodatkowych narządów (dodatkowa śledziona) q Heterotropia lub ektopia – rozwój tkanek w innych okolicach

(błona śluzowa żołądka w zachyłku jelita) q Nieukończona wędrówka mezodermy (wynicowanie pęcherza

moczowego) q Uogólnione anomalie szkieletowe (achondroplazja - wrodzone

zahamowanie wzrostu chrząstki) q Zaburzenia komórkowe i enzymatyczne (fenyloketonuria) q Nowotwory wrodzone

RODZAJE ZABURZEŃ ROZWOJOWYCH I ICH NASTĘPSTWA

Achondroplazja

Nadliczbowe paliczki

Wynicowanie pęcherza moczowego

q Nowotwór zarodkowy (embryoma) – zawiera pierwotne tkanki q Potworniak (teratoma) – asynchronicznie dojrzewające,

różne typy tkanek (łączna, chrzęstna, mięśniowa…..)q Odpryskowiak (hamartoma) – guz nowotworopodobny, z

dojrzałymi komórkami w miejscu ich powstania, nieprawidłowe pod względem układu i proporcji (naczyniak krwionośny)

NOWOTWORY WRODZONE

Teratoma

ZABURZENIA GENETYCZNE

q Zaburzenia jednogenowe (uszkodzenia –mutacje pojedynczego genu)

q Aberracje chromosomowe

qWady wrodzone ze znacznym udziałem czynnika genetycznego

q Zaburzenia jednogenowe Ø Dziedziczenie mitochondrialne (wyłącznie od

matki), rzadko występują u płci męskiej Ø Określono 6000 mutacji DNA mitochondriów § Miopatie – porażenie mięśni zewnętrznych oka § Kardiomiopatie § Encefalopatie

ZABURZENIA GENETYCZNE

q Aberracje chromosomowe (7,5% wszystkich poczęć, 60% przypadków wczesnych poronień samoistnych, 0,5% żywo urodzonych noworodków vAberracje liczbowe § Aneuploidia – całkowita liczba chromosomów jest o jeden

(rzadziej dwa) mniejsza lub większa § Poliploidia – całkowita liczba chromosomów zwiększa

się o cały haploidalny zestaw chromosomów v Aberracje strukturalne – przemieszczenie materiału

genetycznego w obrębie jednego chromosomu lub między chromosomami

ZABURZENIA GENETYCZNE

ZABURZENIA GENETYCZNE

q Aberracje liczbowe

v Trisomie § Trisomia chromosomu 13 § Trisomia chromosomu 18§ Trisomia chromosomu 21

ZABURZENIA GENETYCZNETrisomie § Trisomia chromosomu 13 (47,XX + 13 lub 47,XY + 13) (Zespół

Pataua) § 1/5000 noworodkówDuże wady oczu, nosa, warg, podniebienia, palców (polidaktylia) oraz

paznokci, przodomózgowia, upośledzenie w rozwoju umysłowym

Częstość trisomii 13 w zależności od wieku matki i okresu ciąży (tygodnie Hbd)

Wiek matki

Najczęściej spotykane objawy u dzieci urodzonych z zespołem Pataua• niska masa urodzeniowa;• ubytek skóry skalpu (aplazja skóry głowy);• holoprozencefalia przebiegająca z wadami narządu wzroku (anoftalamia,

mikroftalamia, hipoteloryzm lub cyklopia) nieprawidłowo wykształcony nos oraz tzw. trąbką, rozszczep wargi i /lub podniebienia;

• wady małżowin usznych (niskie osadzenie, zniekształcenie małżowin);• anomalie kończyn (polidaktylia pozaosiowa, ustawienie palców w kształcie "kurka od

strzelby", pojedyncza bruzda zgięciowa, wydatna pięta);• wady sercowo-naczyniowe;• wady nerek (torbielowatość nerek, wodonercze);• wady rozwojowe mózgowia i cewy nerwowej;• Napady drgawek;• hipotonia mięśniowa;• przepukliny, przepuklina pępkowa; • Naczyniaki włośniczkowate w okolicy czoła;• Wnętrostwo;• Wady rozwojowe macicy.Około 70% dzieci z zespołem Pataua umiera w ciągu pierwszego półrocza życia, do pierwszego roku życia umiera dodatkowo 10%, przypadki dożycia chorego do późnego dzieciństwa są niezwykle rzadkie

ZABURZENIA GENETYCZNE§ Trisomia chromosomu 18 (47,XX + 18 lub 47,XY +18) § 1/3500 noworodków (Zespół Edwardsa) Najczęściej obumarcie zarodka/płodu samoistnym poronieniem. U noworodka – mała twarz, małe uszy, nadmierne napięcie

mięśniowe, zaciśnięte dłonie, krótki mostek, wady serca, później znaczne upośledzenie umysłowe

Trisomia chromosomu 18Zespołowi Edwardsa towarzyszą liczne nieprawidłowości i zniekształcenia dotyczące zarówno wyglądu zewnętrznego, jak i organów wewnętrznych. Najczęściej dzieci te rodzą się z niską masą urodzeniową. Ponadto wiele z nich cierpi na małogłowie z wystająca potylicą - do innych objawów można zaliczyć :• wąskie szpary powiekowe• wady rogówki i tęczówki• rozszczep wargi lub/i podniebienia• nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne• nadmiar skóry na szyi• zwichnięcia stawów biodrowych• deformacje zgięciowe palców, nakładające się na siebie palce (np. piąty palec

zachodzi na palec czwarty)• wydatna pięta• rozszczep tylny kręgosłupa• częste wady serca – wady przegrody międzykomorowej• uszkodzenia nerek oraz wady układu moczowego• niepełnosprawność intelektualna

ZABURZENIA GENETYCZNE§ Trisomia chromosomu 21 (47,XX + 21 lub 47,XY +21 – zespół

Downa § 1/700 noworodków, zwiększa się wraz z wiekiem matki. Różny stopień upośledzenia umysłowego, charakterystyczny wygląd

twarzy (płaska i szeroka, skośne szpary oczne, opadająca warga dolna), powiększony język, szeroka dłoń z tzw. małpią bruzdą, często wady serca

Cechy dysmorficzne i wady wrodzoneNie ma wady wrodzonej występującej ze 100% częstością u chorych z trisomią 21. Najczęstsze z nich to:• krótkogłowie, umiarkowane małogłowie, spłaszczona potylica• płaski profil twarzy• mongoloidalne ustawienie szpar powiekowych (przyśrodkowe kąty oka poniżej poziomu

kątów bocznych)• hipoplazja lub aplazja zatok czołowych • Krótkie podniebienie twarde• zmarszczka nakątna (epicanthus)• Niewielki hiperteloryzm oczny• jasne plamki na tęczówce• drobne zmętnienia soczewki w badaniu w lampie szczelinowej • zaburzenia refrakcji, najczęściej krótkowzroczność (70%)• oczopląs (35%)• zez (45%), zaćma wrodzona (3%), atrezja przewodu łzowego (20%)• mały nos z płaską nasadą i szerokim grzbietem• wystający język , co spowodowane jest mikrognacją i małą objętością jamy ustnej• nisko osadzone, małe małżowiny uszne, często mały lub nieobecny płatek• zaburzenia słuchu (66%)

Cechy dysmorficzne i wady wrodzone

• hipoplazja zębów• pojedyncza bruzda dłoni, nazwana też bruzdą małpią (45%)• dysplastyczny środkowy paliczek palca V (60%)• klinodaktylia V palca (50%)• zwiększony odstęp między paluchem a drugim palcem stopy• marmurkowata skóra • krótka szyja, rzadziej płetwistość szyi • fałd skóry na karku w okresie niemowlęcym• miękkie, delikatne i rzadkie włosy skóry głowy• hipoplazja miednicy z poszerzeniem bocznych części talerzy kości biodrowych i spłyceniem

kąta panewkowego• wrodzone wady serca • wady przewodu pokarmowego (12%): atrezja dwunastnicy, atrezja odbytu• wady kośćca• wady układu moczowo-płciowego

– stosunkowo małe prącie – zmniejszona objętość jąder

Ryzyko urodzenia dziecka z trisomią chromosomu 21• 20 – 24 1/1550• 25 – 29 1/1050• 30 – 34 1/700• 35 1/350• 37 1/225• 39 1/150• 41 1/85• 43 1/50• > 45 1/25

Ryzyko podwyższone u matek poniżej 20 r.ż.- nierozejście sięchromosomów homologicznych w mejozie.Prenatalny wskaźnik diagnostyczny – niski poziom alfa-fetoproteiny

w surowicy krwi matki.

ZABURZENIA GENETYCZNE§ Trisomie chromosomów płci (XXY, XYY, XXX) nie prowadzi do

obumarcia zarodka/płodu, u noworodków niewielkie objawy kliniczne ü Trisomia 47, XXY - Zespół Klinefeltera (1/800 chłopców),

rozpoznawany przed okresem dojrzewania Hipogonadyzm – zwłóknienie i zeszkliwienie kanalików krętych,

niepłodność (brak spermatogenezy), wysoka smukła sylwetka, długie kończyny, ginekomastia. Czasami umiarkowane upośledzenie umysłowe.

ü Trisomia 47, XYY – podobna częstotliwość, mężczyźni płodni, niekiedy skłonność do zachowań agresywnych.

ZABURZENIA GENETYCZNEü Trisomia 47, XXX - (1/1000 dziewcząt) Kobieta niepłodna, bez specyficznych cech w wyglądzie zewnętrznym.

W 15 – 25% przypadków średniego stopnia opóźnienie w rozwoju umysłowym

ZABURZENIA GENETYCZNEvMonosomia – tylko jeden z pary chromosomów, autosomalne -letalneü Monosomia chromosomu X (45,X) - Zespół Turnera ü 1/2500 dziewcząt Często nierozpoznawalna do okresu pokwitaniaNiski wzrost, szeroka płetwowata szyja, szeroka klatka piersiowa,

koślawy łokieć, obrzęk limfatyczny dłoni i stóp. Brak miesiączki –zaburzony rozwój jajników, brak lub śladowa liczba pęcherzyków. Rozwój umysłowy prawidłowy

ZABURZENIA GENETYCZNE

v Poliploidia ü Triploidia 69,XXX, 69,XXY lub 69, XYY ü Tetraploidia 92,XXXX, 92,XXYYTriploidia – nieprawidłowy podział mejotyczny gamet lub dispermia –

zapłodnienie przez 2 plemniki Tetraploidia – nie zachodzi pierwszy podział zygoty, następuje

podwojenie liczby chromosomów

Zarodki obumierają, noworodki z licznymi wadami, szybko umierają

ZABURZENIA GENETYCZNEvMozaikowatość – brak rozejścia się chromosomów podczas

wczesnych okresów bruzdowania lub rzadziej podczas gametogenezy. Chromosomalna mozaikowość – posiadanie co najmniej dwóch linii komórkowych z różnymi kariotypami, pochodzącymi z jednej zygoty. Zmiany w kariotypie mogą dotyczyć liczby oraz struktury chromosomów – niewielkie wady rozwojowe

ZABURZENIA GENETYCZNEv Mozaikowatość – występować może w chromosomach

autosomalnych i płciowych.Ø 1% pacjentów z zespołem Downa ma tkanki z 46 lub 47

chromosomami. Ø Odsetek komórek prawidłowych/nieprawidłowych jest różny w

poszczególnych tkankach.

Wpływ wieku ojca –mało poznany, oceniany jako niewielki W ocenie ryzyka urodzenie dziecka z wadami – powyżej 55 r.ż. Udokumentowany przykład – achondroplazja (wada autosomalna

dominująca) W 80% przypadków karłowate potomstwo pochodzi od rodziców

niekarłów (istotnie statystycznie – starszy wiek ojców)

ZABURZENIA GENETYCZNEq Aberracje strukturalne Uszkodzenia chromosomów – złamanie chromosomów i połączenie ich

fragmentów w nowe konfiguracje. v Delecje - utrata jednej lub większej liczby par

nukleotydów z DNA genowegov Duplikacje - podwojenie fragmentu chromosomuv Izochromosomy – wadliwy chromosom powstały zwykle

z połączonych 2 jednakowych ramion (2 krótkich albo 2 długich) chromosomów

v Inwersje – odwróceniev Translokacje - przemieszczenie fragmentu chromosomu § wzajemna – dwa chromosomy wymieniają między sobą odcinki§ robertsonowska - łącza się całe lub prawie całe ramiona długie

chromosomów

WADY WRODZONE ZE ZNACZNYM UDZIAŁEM CZYNNIKA GENETYCZNEGO

v Zwężenia odźwiernika v Niektóre wady cewy nerwowej Ø otwarty rozszczep kręgosłupa Ø bezmózgowie v Wrodzone zwichnięcia stawu biodrowego v Rozszczep wargi i podniebienia v Wrodzone wady serca v Przetrwały przewód tętniczy v Stopa koślawa v Przepuklina pępkowa v Odwrotne ułożenie trzewi v Cukrzyca