TPL II W7 tabletki II 10 11 17 studenci -...

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

1

TABLETKI II

Janina Lulek

Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuWykład 7, TPL2, 2017/18

SUBSTANCJE POMOCNICZEPodział:

1) Rozcieńczające, czyli wypełniające (diluents, bulking agents, fillers)

2) Wiążące – lepiszcza i zwilżające (binders)

3) Rozsadzające (desintegrants),

4) Poślizgowe (glidants),

5) Smarujące (lubricants)

6) Modyfikujące uwalnianie w przewodzie pokarmowym

7) Barwniki (colorants)

8) Substancje zapachowe (flavorants)

9) Substancje słodzace (sweeteners)

10) Substancje utrzymujące wilgoć

11) Hydrofilizujące.

TABLETKI

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

2

3

ROZCIEŃCZAJĄCE, CZYLI WYPEŁNIAJĄCE (DILUENTS, BULKING AGENTS, FILLERS)

Charakterystyka• PODSTAWOWE WYPEŁNIENIE MASY TABLETKOWEJ

• wywierają wpływ na: twardość, czas rozpadu oraz profil uwalniania API

• polepszają właściwości tabletek (kohezja, zdolność do bezpośredniej kompresji, sypkość, płynięcie)

• zapobieganie zawilgoceniu substancji higroskopijnych

• zapobieganie rozpływaniu się mieszanin eutektycznych

SUBSTANCJE POMOCNICZE

4

Wypełniające

Cukry proste i złożonelaktoza, skrobia, mannitol, sacharoza, sorbitol,

celuloza mikrokrystaliczna

Sole nieorganiczne

dwuzasadowy fosforan wapnia dwuwodnysiarczan wapnia dwuwodny

Sugartab®• 90-‐93% sacharozy + 7-‐10% cukru inwertowanego

DiPac®• 97% sacharozy + 3% modyfikowanych dekstryn

Nu-‐Tab®• 95% sacharozy + 4% cukru inwertowanego + skrobia kukurydziana + stearynian magnezu

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

3

55

SUBSTANCJE WIĄŻACE (ZWILŻAJĄCE i LEPISZCZA, ADHEZYJNE, BINDERS)

• nadają kohezyjność proszkom co umożliwia ich łączenie w większe agregaty i trwałe ich wiązanie podczas prasowania

• nadają wymaganą wytrzymałość mechaniczną tabletkom

• dodawane w formie suchej lub płynnej

• pochodzenia naturalnego lub syntetycznego

6

Substancje wiążące

Granulacja na sucho

Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna

Fosforan i wodorofosforan wapniaAlkohole cukrowe (sorbitol, mannitol, ksylitol)

Preżelowana skrobia kukurydziana

Farmacja stosowana 2017

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

4

7

Zwilżające i lep

iszcza

Rozpuszczalniki-‐ woda, etanol i ich mieszaniny

LEPISZCZA HYDROFILOWE1-‐10% roztwory wodne, etanolowe i wodno-‐etanolowe polimerów

rozpuszczalnych lub pęczniejących w wodzie

skrobia, żelatyna, HPMC, HEC, MC, karmeloza sodowa

LEPISZCZA HYDROFOBOWEwodne dyspersje lub roztwory etanolowe i wodno-‐etanolowe

etyloceluloza, szelak, kopolimery kwasu metakrylowego

Granulacja na mokro

8

SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE (desintegrants)

• rola

• ułatwiają i przyspieszają proces rozpadu granulatów i tabletek w przewodzie pokarmowym w kontakcie z wodą

• zwiększenie objętości wskutek pęcznienia w środowisku wodnym

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

5

9

SUBSTANCJE ROZSADZAJĄCE Przykłady

• skrobia i jej pochodne (5-‐20% masy tabletki),• skrobia (3-‐15%)• skrobi glikolan sodu (2-‐8%) • skrobia preżelowana (5-‐10%)

• celuloza i jej pochodne

• celuloza mikrokrystaliczna-‐Avicel® (5-‐20%)

• metyloceluloza (2-‐3%)

• pektyny – (3-‐5%)

• kwas alginowy i alginian sodu (1-‐5%)

• poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon

• dwutlenek węgla -‐ tabletki musujące

ok. 10% masy granulatu

Integrated Pharmaceutics, 2013Farmacja stosowana 2017

• Chemicznie modyfikowana skrobia ziemniaczana • sól sodowa karboksymetyloskrobi /sól sodowa glikolanu skrobi (Explotab, Primogel)• mechanizm działania: szybki i intensywne pęcznienie z min żelowaniem• efektywne stężenie: 4-‐6%. (> 8% wzrost żelowania)

• Poprzecznie sieciowany poliwinylopirolidon• silnie hydrofilowy, nierozpuszczalny w wodzie np. krospovidon (Polyplasdone XL,Kollidon CL)•mechanizm działania: odciąganie wody, pęcznienie, deformowanie• efektywne stężenie: 2-‐4%

• Celuloza modyfikowana• wewnętrznie sieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy, np. Ac-‐Di-‐Sol (Accelerates Dissolution), Nymcel•mechanizm działania: odciąganie wody, pęcznienie z min. żelowaniem• efektywne stężenie: 1-‐3 % (tabletkowanie bezpośrednie, 2-‐4% granulacja na mokro)

• Kroskarmeloza sodowa

SUPERDEZINTEGRANTY Tabletkowanie bezpośrednie

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

6

CroscarmelloseSodium

PolyplasdoneXL-‐10

Sodium StarchGlycolate

Tabletki placebo

t = 0 min

t = 1 min

t = 2 min

12

SUBSTANCJE POŚLIZGOWE

- redukują tarcie pomiędzy cząstkami proszku lub ziarnami granulatu

-‐ typy-‐ właściwe poślizgowe (glidants)

-‐ smarujące (lubricants)-‐ antyadhezyjne (antiadherents)

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

7

13

Właściwe poślizgowe (glidants)

-‐ ułatwiają spływanie granulatu z leja nasypowego i lepsze wypełnianie matrycy

-‐ talk lub talk silikonowany (0,2-‐10%),-‐ krzemionka koloidalna (0,1-‐2%) -‐Aerosil®; -‐ tlenek magnezu (0,5-‐2%)-‐ krzemian magnezu (0.5-‐2%)

SUBSTANCJE POŚLIZGOWE

14

• S. smarujące (lubricants)-‐zmniejszają tarcie międzycząsteczkowe i tarcie pomiędzy powierzchnią boczną tabletki a ścianą matrycy

-‐ sole kwasu stearynowego – Mg (0,25-‐2%) i Ca (0,1-‐1%)

-‐ alkohol cetylowy

-‐ alkohol stearylowy

-‐ stearylofumaran sodu

-‐ stałe glicerydy: behenian glicerolu i uwodorniony olej bawełniany

-‐ rozpuszczalne w wodzie (tabletki musujące):-‐ Makrogol 4000-‐6000, (2-‐5%)-‐ laurylosiarczan sodu (ok.1%)-‐ kwas fumurowy (do 5%)

substancja smarującadziała tutaj

mniej efektywne niż nierozpuszczalne w wodzie


Integrated Pharmaceutics, 2013Farmacja stosowana 2017

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

8

15

S. antyadhezyjne (antiadherents)

– zapobiegają przyklejaniu się masy do ścian matrycy i do powierzchni stempla

-‐ wszystkie s. smarujące o charakterze hydrofobowym mają właściwości antyadhezyjne (talk, stearyniany, kwas stearynowy, parafina)

-‐ skrobia preżelowana-‐ celuloza mikrokrystaliczna-‐ krzemionka koloidalna


16


działanie antystatyczne

zmniejszają tarcie albo zwiększają przewodnictwo subtelnie rozdrobnionych ciał stałych wykazujących zdolności elektrostatycznego naładowania:

• talk, stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy, glikol polietylenowy

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

9

17

BARWNIKI (colorants),

• naturalne organiczne• ograniczona trwałość• zmiana barwy pod wpływem pH• przykłady: antocyjaniny, chlorofil, karmel, kakao, karoten, kurkuma

• syntetyczne organiczne • w postaci soli rozpuszczalnych w wodzie• zachowują swa barwę w szerokim zakresie pH• przykłady – żółcień chinolinowa, błękit patentowy, czerń brylantowa, kwaśna zieleń brylantowa,

• nieorganiczne• pigmenty nierozpuszczalne w wodzie, zmikronizowane• przykłady: węglan wapnia, węglan i tlenek magnezu, dwutlenek tytanu, węgiel w postaci sadzy lub grafitu

18

SUBSTANCJE ZAPACHOWE, AROMATY (FLAVORANTS)

• tabletki• do żucia, podjęzykowe, podpoliczkowe, musujące, pastylki do ssania

• przykłady: olejek anyżowy, olej cynamonowy, mentol, wanilia, olejek różany, syntetyczne aromaty np. pomarańczowy, brzoskwiniowy, tropikalny

http://www.swiat-‐olejkow.pl/olejek-‐anyzowy/

http://www.olej.edu.pl/olejek-‐rozany/olejek-‐rozany

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

10

19

SUBSTANCJE SŁODZĄCE (SWEETENERS)

• dodawane do tabletek: do żucia

• cukier•monsacharydy• sorbitol•mannitol (40 -‐ 72% słodkości sacharozy)

• sacharoza -‐wzorzec słodkości• aspartam -‐ substancja intensywnie słodząca

• acesulfan K

OCENA TABLETEK

TESTY FARMAKOPEALNE

• Określanie jednolitości preparatów dawkowanych

• Określanie jednolitości zawartości substancji leczniczej

• Oznaczenie jednolitości masy

• Oznaczanie czasu rozpadu lub rozpuszczania

• Badanie uwalniania substancji leczniczej

(Ćwiczenia)

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

11

• Określanie porowatości

• Oznaczanie zawartości wilgoci

• Oznaczanie wytrzymałości mechanicznej

• Oznaczanie zawartości API i produktów rozkładu

• Oznaczanie zawartości popiołu nierozpuszczalnego w HCl

• Określanie czystości mikrobiologicznej.

WŁAŚCIWOŚCI FIZYCZNE, CHEMICZNE I BIODOSTĘPNOŚĆ

OCENA TABLETEK

22

POWLEKANIE

Cele

• ochrona API przed ekspozycją na warunki atmosferyczne (wilgoć, światło, tlen i dwutlenek węgla)

• maskowanie przykrego smaku i/lub zapachu

• polepszenie wygladu tabletek

• ochrona żołądka przed drażniacym działaniem niektórych API i zlokalizowanie resorpcji leku w jelicie cienkim (tabletki dojelitowe),

• wytworzenie postaci leku o przedłużonym działaniu

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

12

23

POWLEKANIE

HISTORIA• najwcześniejsze wzmianki-‐ powlekane pigułki w literaturze islamu(850-‐923)

• maskowanie smaku leków – publikacje francuskie ok. 1600r.

• powlekanie cukrowe – opatentowane przez Francuzów – druga połowa XlX w.

• powlekanie filmem – wprowadzenie w 1953r.

• powlekanie w warstwie fluidalnej – opatentowane wczesne lata 50-‐te XX w.

•powlekanie w drażownicach perforowanych -‐ lata późniejsze

24

POWLEKANIE

• Drażowanie – substancjami powlekającymi są cukry, najczęściej sacharoza (30-‐80% masy)

• Powlekanie filmem wytworzonym z polimerów (2-‐8% masy) –0,5 – 2 mg masy powlekającej/cm2 tabletki

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

13

Mechanizm powlekania

25

Temp. powlekania<Tg polimeru

dodatek plastyfikatora

MFT

CO NALEŻY UWZGLĘDNIĆ PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO POWLEKANIA?

• charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek

• stosowana technikę powlekania

• skład mieszaniny powlekającej

26

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

14

CHARAKTER POWLEKANYCH RDZENI

• odporność na zadrapanie i rozkruszenie

• gładka powierzchnia

• odpowiedni kształt (idealny sferyczny)

• właściwości adhezyjne w stosunku do substancji powlekających

NIEDOPUSZCZALNA POWIERZCHNIA• krucha,

•mięknaca pod wpływem ciepła wydzielanego w czasie procesu powlekania;

• ulegająca uszkodzeniu przez składniki masy powlekajacej

27


• charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek, proszków



28

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

15

BĘBNY DRAŻERSKIEKonwencjonalneperforowane

WARSTWA FLUIDALNAz dyszą rozpryskujacą górną z dyszą rozpryskujacą dolną

INNEelektrostatyczne proszkamiprzy użyciu tabletkarkiw suszarce rozpyłowej

STOSOWANE TECHNIKI POWLEKANIA

29

Perforowany bęben drażerski

• Wielkość wsadu• 0,5-‐5kg • do 500 kg

30

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

16

31

T ECH N O L O G I A P O S TAC I L E KU

381Tom 66 · nr 5 · 2010

Powlekanie w obrotowym bębnie perforowanymIstotą postępu tej technologii w stosunku do kla-

sycznego bębna drażerskiego jest to, że jego po-wierzchnia ma perforację otworami o średnicy około 2,5 mm. Dysza natryskowa jest umieszczona w środ-ku bębna. Urządzenie jest w pełni zautomatyzowa-ne. Otwory perforacji umożliwiają wlot powietrza, a przez to zwiększenie powierzchni suszenia. Dzięki temu uzyskuje się wysoką jakość nanoszonych oto-czek w krótkim czasie trwania procesu. Na rycinie 2 przedstawiono model udoskonalony takiego urządze-nia zwany Accela-Cota, który posiada jeszcze dodat-kowy perforowany panel w środku perforowanego bębna. W takiej konstrukcji powietrze może być tło-czone na rdzenie w obu kierunkach, współprądowo i przeciwprądowo [3].

Powlekanie w warstwie fluidalnejPrawidłowy przebieg tego procesu zapewnia od-

powiednia cyrkulacja rdzeni wokół dyszy natryskują-cej mieszaninę powlekającą (rycina 3). Dysza może być umieszczona u szczytu komory przeciwnie do cyrkulacji rdzeni. Korzystniejsze jest jednak ustawie-nie komory w tzw. układzie Würstera, z dyszą na dnie komory rozpylającą lakier współprądowo do cyrku-lacji rdzeni. Istnieje również opcja z dyszą ustawioną stycznie przy ścianie komory z tzw. natryskiwaniem bocznym.

Ułożenie dyszy na dnie lub stycznie często umoż-liwia lepszą skuteczność procesu nanoszenia mie-szaniny powlekającej na rdzenie. Wydajność procesu w takich warunkach może dochodzić do około 95%. Szybkość przepływu powietrza w tej metodzie jest regulowana przez średnicę otworów tarczy rozpro-wadzającej powietrze. Ilość naniesionej mieszaniny powlekającej jest tak ustawiana, aby szybko wysy-chała na rdzeniu. Natomiast szybkość suszenia re-guluje się temperaturą zasysanego powietrza i jego wilgotnością [20].

W procesie powlekania metodą w tzw. warstwie fluidalnej muszą być kontrolowane i monitorowane następujące parametry krytyczne: szybkość poda-wania mieszaniny powlekającej, ciśnienie powietrza do dyszy, temperatura, szybkość przepływu oraz wil-gotność podawanego powietrza, a także temperatu-ra powietrza wylotowego [18].

W urządzeniach do powlekania metodą Würstera, w warunkach przemysłowych można umieścić nawet około 500 kg rdzeni [21].

Powlekanie z zastosowaniem obrotowej dyszyMikrokapsułki mogą być z powodzeniem wy-

twarzane przy użyciu urządzenia z dyszą obroto-wą. Schemat tej metody przedstawiono na rycinie 4. Rdzenie mikrokapsułek jednocześnie z mieszaniną

powlekającą są przez obracającą się dyszę rozpyla-ne do komory aparatu. W trakcie tego procesu mogą być otrzymywane mikrokapsułki o wielkości od oko-ło 400 do 2000 µm. W warunkach przemysłowych proces ten jest bardzo wydajny i przebiega z wydaj-nością około 20 kg mikrokapsułek na godzinę [22]. W tej metodzie można również stosować mieszaniny

Rycina 3. Sposób ustawienia dyszy w komorze fluidyzacyjnej: a – u szczytu;

b – na dnie (układ Würstera); c – stycznie [23]

Rycina 4. Schemat procesu powlekania rdzeni mikrokapsułek techniką

z zastosowaniem dyszy obrotowej [23]

a) b) c)

podajnik rdzenimikrokapsułek

mieszaninapowlekająca

mieszanie

dyszadolotowa

odbieralnik

powlekanerdzenie

powleczonerdzenie

Tom 66 · nr 5 · 2010378

zawarte w rdzeniu substancje lecznicze przed, np.: światłem, tlenem, wilgocią oraz zapewniają pacjentowi komfort w przyjmowaniu leku, przez ułatwienie poły-kania i maskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczych. W przypadku otoczek szybko rozpusz-czalnych absolutnie nie jest możliwe uzyskanie tzw. modyfikowanego uwalniania substancji leczniczej.

Efekt modyfikowanego uwalniania – opóźnione-go (np.: w jelicie cienkim lub spowolnionego na ca-łej długości przewodu pokarmowego), decydującego o uzyskaniu przedłużonego działania, jest możliwy wyłącznie dla otoczek polimerowych rozpuszczalnych w środowisku alkalicznym lub nierozpuszczalnych, ale posiadających właściwości dyfuzyjne.

Należy tu wyraźnie podkreślić, że o ile otoczka dojelitowa występuje na tabletce czy peletkach, to otoczka determinująca wywołanie efektu przedłużo-nego działania dotyczy praktycznie peletek. Niewiele jest postaci leku w formie tabletek, gdzie otoczka by-łaby czynnikiem kontrolującym efekt spowolnionego uwalniania. W takim przypadku przeważnie dominuje mechanizm zawieszenia – inkorporowania substancji leczniczej w matrycy hydrofilowej [2].

Podstawową metodą utworzenia otoczki polime-rowej na rdzeniach jest ich powlekanie poprzez roz-pylenie mieszaniny powlekającej, często w przemyśle nazywanej lakierem. W skład mieszaniny powlekają-cej poza polimerem wchodzi szereg substancji po-mocniczych, takich jak: plastyfikatory, tenzydy, talk, ditlenek tytanu czy barwniki – laki. Bardzo istotne jest, aby mieszanina powlekająca przed rozpyleniem na rdzenie była odpowiednio homogenna.

Substancje pomocnicze wykorzystywane w procesie powlekania

Do powlekania stosuje się polimery rozpuszczal-ne i nierozpuszczalne w wodzie. Niektóre ważne

Bardzo istotnym etapem otrzymywania stałych postaci leku jest proces powlekania. Powlekanie

to nanoszenie otoczki (filmu) na rdzenie, takie jak: kryształy proszku, granulaty (łącznie z ich formą ku-listą zwaną – peletkami), tabletki, minitabletki czy mikrokapsułki [1].

Zdecydowana większość stałych postaci leku typu tabletek jest powleczona otoczką. Jeżeli otoczka jest cukrowa, to taką formę leku nazywamy drażetką lub formą drażowaną. O wiele częściej jednak tabletki, a zwłaszcza peletki, przed zamknięciem w kapsułki żelatynowe są powlekane otoczką polimerową.

Otoczka polimerowa o grubości od około 50 do 200 µm jest kilkadziesiąt razy cieńsza od cukrowej, ale może pełnić tę samą rolę. Dotyczy to otoczek z po-limerów tzw. szybko rozpuszczalnych w wodzie, któ-re ulegają rozpuszczeniu w środowisku żołądka. Takie otoczki mają tylko i wyłącznie dwie funkcje. Chronią

Film coating for tablets and pellets – structure, function, mechanism and methods of coating · Coating is one of the most important formative stage of solid dosage forms: granulates, tablets, pellets,

minitablets or microcapsules. There are two types of coated forms: dragees and tablets coated with polymer film. Solubility of polymer

film determines its function. Film coating protects API before external environment, facilitates administration and masks unpleasant taste (sugar coated and water soluble polymer coated forms) and makes

modificated release effect (enteric and insoluble polymer coated forms). The most common method of preparation of film coating is spraying the

film coating mixture over the cores. There are several types of coating processes, widely used are: coating in the perforated drum or bed fluid

coating. Spray dryer coating or with rotating nozzle are rarely used.Keywords: polymer film coating, coating, structure and function of

film coating, methods of coating.

© Farm Pol, 2010, 66(5): 378-382

Otoczki na tabletkach i peletkach – budowa, funkcja, mechanizm i metody powlekania

Wiesław Sawicki, Przemysław Łepek, Mirosława Kleina

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: Wiesław Sawicki, Katedra Farmacji Stosowanej, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny, 80-416 Gdańsk, Gen. J. Hallera 107, e-mail: [email protected]

Peletki, granulaty, minitabletki

Powlekanie w złożu fluidyzacyjnym

32

Tom 66 · nr 5 · 2010382

powlekające, np.: z polimerów EC lub kopolimerem octanu winylu i etylenu rozpuszczone w olejach lub woskach [22].

Powlekanie rdzeni z wykorzystaniem suszarni rozpyłowejSuszenie rozpyłowe, poza możliwością granulacji

proszków, jest wykorzystywane do powlekania rdze-ni, zwłaszcza mikrokapsułek. Schemat powlekania rdzeni z wykorzystaniem suszarni rozpyłowej przedstawiono na rycinie 5 [23].

W suszeniu rozpyłowym roztwór lub zawiesina substancji mikrokapsuł-kowanej jest rozpylany w postaci aero-zolu do komory, w której krople mają kontakt z gorącym powietrzem lub gazem. Odparowanie rozpuszczalnika następuje w ułamku sekundy, a powle-czone rdzenie opadają do odbieralnika produktu [24].

Wymiary suszarni rozpyłowych de-terminują maksymalną wielkość kropli aerozolu, jakie mogą być suszone. Su-szarnia laboratoryjna nawet o średni-cy 1 m jest odpowiednia dla suszenia

kropli o wielkości 50–60 µm. Z kolei dla kropli wiel-kości około 100 µm są wymagane suszarnie o śred-nicy 2–2,5 m [4].

Suszarnie rozpyłowe nowszej generacji są tak za-projektowane, że mogą ukierunkować prowadzenie warstw suszącego powietrza. Można osiągnąć w ten sposób bardziej jednolite powlekanie małych rdzeni, poprzez zawracanie drobnych ziaren z powrotem do strefy suszenia.

Rycina 5. Schemat procesu powlekania przy użyciu suszarni rozpyłowej [23]

pakowanieproduktu

komorasusząca

powietrzelub inny gaz

filtry HEPA

nagrzewnica

filtry

mieszaninapowlekająca

podajnik rdzenimikrokapsułek

wentylatorwyciągowy

Coraz częściej suszenie rozpyłowe ma zastoso-wanie w procesie technologicznym umożliwiającym zamaskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczej. W takiej technologii średnica suszonych rdzeni najczęściej wynosi 15–50 µm.

Otrzymano: 2009.09.17 · Zaakceptowano: 2009.10.15

Piśmiennictwo

1. Mazgalski J., Durlach A., Sawicki W.: Powlekanie w technologii sta-łych postaci leku, Farm. Pol. 2007, 9: 388–397.

2. Sznitowska M., Żebrowska W.: Doustne postacie leku o modyfiko-wanym uwalnianiu. Część I – Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, Ordynator Leków 2003, 3, nr 5(19): 3–14.

3. Campbell R., Sacket G. L.: Film Coating w: Avis K. E., Shukla A. J., Chang R. K.: Pharmaceutical Unit Operations Coating, Boca Raton FL, Interpharm/CRC 1999: 55–176.

4. Sparks R. E., Jacobs I. C., Mason N. S.: Microencapsulation w: Ken-neth E. A., Shukla A. J., Chang R. K.: Coating, Drug Manufacturing Technology Series, wyd. 3, 1999, 177–222.

5. Daniels R., Mittermaier E. M.: Influence of pH adjustment on micro-capsules obtained from complex coacervation of gelatin and acacia, J. Microencaps. 1995, 12: 591–603.

6. Akbuga J., Bergisadi N.: 5 flurouracil-loaded chitosan microsphe-res: Preparation and release characteristics, J. Microencaps. 1995, 13: 161–171.

7. Bodmeier R., Paeratakul O.: The effect of curing on drug release and morphological properties of ethylcellulose pseudolatex – coated be-ads, Drug. Dev. Ind. Pharm. 1994, 20: 1517–1533.

8. Bradford E. B., Vanderhoff J. W.: Additional studies of morphological changes in latex films, J. Macromol. Sci. Phys. 1972, B6: 671–694.

9. Sastry S. V.: Aqueous – based polymeric dispersion: preparation and characterization of cellulose acetate pseudolatex, Int. J. Pharm. 1998, 165: 175–189.

10. Technical information: Aquacoat, Filadelfia, FCM Copr. 1982. 11. Wesseling M., Bodmeier R.: Drug release from beads coated with

an aqueous colloidal ethylcellulose dispersion, Aquacoat or an or-ganic ethylcellulose solution, Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47: 33–38.

12. Lippold B. C. i wsp.: Properties of aqueous plasticizer- containing ethyl cellulose dispersions and prepared films in respect to the pro-duction of oral extended release formulations, Drug Dev. Ind. Pharm. 1990, 16: 1725–1766.

13. Hutchings D., Nicklasson M., Sakr A.: An evaluation of ethylcellulo-se-plasticizer interactions using intrinsic viscosity and interaction constant, Pharmazie 1993, 48: 922–966.

14. Durlach A.: Tabletkowanie peletek flotacyjnych z otoczką z etyloce-lulozy, praca magisterska, AMG, Gdańsk 2006.

15. Bindschaedler C., Gurny R., Doekler E.: Theoretical concepts regar-ding the formation of films from aqueous microdispersions and ap-plication to coating, Labo–Pharma–Probl. Tech. 1983, 31: 389.

16. Siepmann F. i wsp.: Aqueous HPMCAS coatings: Effects of formula-tion and processing parameters on drug release and mass transport mechanism, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006, 63: 262–269

17. Wiliams III R. O., Liu J.: Influence of processing and curing conditions on beads coated with aqueous dispersion of cellulose acetate phtha-late, Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47: 33–38.

18. Bauer K. H. i wsp.: Film Coatings w: Coated Pharmaceutical Dosage Forms, Boca Raton FL, CRC Press 1998, 63–113.

19. Porter S. C., Haluska I. w: A Seminar on Film Coating Technology pre-sented at Colorcon w: Processing Aspects of Conventional Film Co-atings, Drug Manufacturing Technology Series, 1991: 1–33.

20. Janicki S. w: Kapsułki, w Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M. (red.): Far-macja Stosowana, podręcznik dla studentów farmacji, wyd. IV po-prawione i uzupełnione, Warszawa, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2003: 222–227.

21. Obara S., McMinity J. W.: Influence of processing variables on the properties of free films prepared from aqueous polymeric disper-sions by a spray technique, Int. J. Pharm. 1995: 1–10.

22. Sparks R. E., Mason N. S.: Method for coating particles or liquid dro-plets, U. S. Patent 4, 1987.

23. Carstensen J. T.: Advanced Pharmaceutical Solids, New York, Drugs and the Pharmaceutical Science, 2001.

24. Masters K.: Spray drying handbook, New York, Halsted Press, wyd. 5, 1991, 643–662.

W suszeniu rozpyłowym roztwór lub

zawiesina substancji mikrokapsułkowanej

jest rozpylany w postaci aerozolu do komory,

w której krople mają kontakt z gorącym powietrzem

lub gazem. Odparowanie rozpuszczalnika następuje

w ułamku sekundy, a powleczone rdzenie

opadają do odbieralnika produktu.

Tom 66 · nr 5 · 2010378

zawarte w rdzeniu substancje lecznicze przed, np.: światłem, tlenem, wilgocią oraz zapewniają pacjentowi komfort w przyjmowaniu leku, przez ułatwienie poły-kania i maskowanie nieprzyjemnego smaku substancji leczniczych. W przypadku otoczek szybko rozpusz-czalnych absolutnie nie jest możliwe uzyskanie tzw. modyfikowanego uwalniania substancji leczniczej.

Efekt modyfikowanego uwalniania – opóźnione-go (np.: w jelicie cienkim lub spowolnionego na ca-łej długości przewodu pokarmowego), decydującego o uzyskaniu przedłużonego działania, jest możliwy wyłącznie dla otoczek polimerowych rozpuszczalnych w środowisku alkalicznym lub nierozpuszczalnych, ale posiadających właściwości dyfuzyjne.

Należy tu wyraźnie podkreślić, że o ile otoczka dojelitowa występuje na tabletce czy peletkach, to otoczka determinująca wywołanie efektu przedłużo-nego działania dotyczy praktycznie peletek. Niewiele jest postaci leku w formie tabletek, gdzie otoczka by-łaby czynnikiem kontrolującym efekt spowolnionego uwalniania. W takim przypadku przeważnie dominuje mechanizm zawieszenia – inkorporowania substancji leczniczej w matrycy hydrofilowej [2].

Podstawową metodą utworzenia otoczki polime-rowej na rdzeniach jest ich powlekanie poprzez roz-pylenie mieszaniny powlekającej, często w przemyśle nazywanej lakierem. W skład mieszaniny powlekają-cej poza polimerem wchodzi szereg substancji po-mocniczych, takich jak: plastyfikatory, tenzydy, talk, ditlenek tytanu czy barwniki – laki. Bardzo istotne jest, aby mieszanina powlekająca przed rozpyleniem na rdzenie była odpowiednio homogenna.

Substancje pomocnicze wykorzystywane w procesie powlekania

Do powlekania stosuje się polimery rozpuszczal-ne i nierozpuszczalne w wodzie. Niektóre ważne

Bardzo istotnym etapem otrzymywania stałych postaci leku jest proces powlekania. Powlekanie

to nanoszenie otoczki (filmu) na rdzenie, takie jak: kryształy proszku, granulaty (łącznie z ich formą ku-listą zwaną – peletkami), tabletki, minitabletki czy mikrokapsułki [1].

Zdecydowana większość stałych postaci leku typu tabletek jest powleczona otoczką. Jeżeli otoczka jest cukrowa, to taką formę leku nazywamy drażetką lub formą drażowaną. O wiele częściej jednak tabletki, a zwłaszcza peletki, przed zamknięciem w kapsułki żelatynowe są powlekane otoczką polimerową.

Otoczka polimerowa o grubości od około 50 do 200 µm jest kilkadziesiąt razy cieńsza od cukrowej, ale może pełnić tę samą rolę. Dotyczy to otoczek z po-limerów tzw. szybko rozpuszczalnych w wodzie, któ-re ulegają rozpuszczeniu w środowisku żołądka. Takie otoczki mają tylko i wyłącznie dwie funkcje. Chronią

Film coating for tablets and pellets – structure, function, mechanism and methods of coating · Coating is one of the most important formative stage of solid dosage forms: granulates, tablets, pellets,

minitablets or microcapsules. There are two types of coated forms: dragees and tablets coated with polymer film. Solubility of polymer

film determines its function. Film coating protects API before external environment, facilitates administration and masks unpleasant taste (sugar coated and water soluble polymer coated forms) and makes

modificated release effect (enteric and insoluble polymer coated forms). The most common method of preparation of film coating is spraying the

film coating mixture over the cores. There are several types of coating processes, widely used are: coating in the perforated drum or bed fluid

coating. Spray dryer coating or with rotating nozzle are rarely used.Keywords: polymer film coating, coating, structure and function of

film coating, methods of coating.

© Farm Pol, 2010, 66(5): 378-382

Otoczki na tabletkach i peletkach – budowa, funkcja, mechanizm i metody powlekania

Wiesław Sawicki, Przemysław Łepek, Mirosława Kleina

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: Wiesław Sawicki, Katedra Farmacji Stosowanej, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny, 80-416 Gdańsk, Gen. J. Hallera 107, e-mail: [email protected]

w suszarce rozpyłowej

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

17


• charakter powlekanych tabletek, granulatów, peletek, proszków (rdzeni)



33

• Błonotwórcze substancje powlekające ( 5 -‐ 30%w/w)• Substancje porotwórcze ( 0.25 -‐ 3.0%w/w)• Plastyfikatory ( 1 -‐ 20%w/w)• Substancje hydrofilizujące (wnikanie wody w głąb tabletki)• Substancje antyadhezyjne• Substancje nadające połysk ( 5 -‐ 30%w/w)• Substancje poślizgowe ( 1 -‐ 10%w/w) • Substancje matujące ( 0.5 -‐ 8%w/w)

• Substancje słodzące i zapachowe• Rozpuszczalniki• Przeciwutleniacze • Substancje przeciwbakteryjne• Surfaktanty

SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH

34

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

18

POWLEKAJĄCE SUBSTANCJE BŁONOTWÓRCZE (5 -‐ 30% w/w)

• zwykle polimery, tworzące ciągły film o różnych właściwościach zależnych od pozostałych substancji dodanych do roztworu powlekającego

• przeznaczenie: • formy niemodyfikowane, •modyfikowane: dojelitowe i o przedłużonym uwalnianiu

SKŁAD ROZTWORÓW POWLEKAJĄCYCH

35

• rozpuszczalne w wodzie

-‐ alkohol poliwinylowy, metyloceluloza, hypromeloza, karmeloza sodu, makrogol 6000, powidon

• rozpuszczalne w środowisku kwaśnym

-‐ polimery z grupami zasadowymi np. dimetyloaminometakrylan(Eudragit E)

• rozpuszczalne w środowisku obojętnym i zasadowym

-‐ polimery z grupami kwasowymi np. octan celulozy, niektóry polimatakrylany (Eudragit L i S)

• nierozpuszczalne w wodzie, w środowisku zasadowym i kwaśnym

-‐ etyloceluloza, octan celulozy,

36

POLIMERY STOSOWANE DO POWLEKANIA

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

19

Do form dojelitowych• polimery z grupami kwasowymi rozpuszczalne w środowisku zasadowym

(pH>5,5)-‐ octanoftalan celulozy, CAP (pH6)-‐ bursztynian acetylocelulozy

• poliestry kwasu metakrylowego-‐ Eudragit® L 100 (pH6), Eudragit® S (pH7)

37

POWLEKAJĄCE SUBSTANCJE BŁONOTWÓRCZE

– substancje połączone z tworzącymi film polimerami powodują zmianę elastyczności, wytrzymałości na rozciąganie, właściwości adhezyjnych filmu

PLASTYFIKATORY

GRUPA PLASTYFIKATOR

CytrynianyCytrynian trietylu (TEC)Cytrynian tributylu (TBC)

Sebacyniany

Sebacynian dimetylu (DMS)Sebacynian dietylu (DES)Sebacynian dibutylu (DBS)

FtalanyFtalan dietylu (DEP)Ftalan dibutylu (DBP)

Estry gliceroluDioctan glicerolu (DA)Trioctan glicerolu (TA)

Diole i polialkoholeGlicerynaGlikol propylenowyGlikol polietylenowy

38

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

20

•WODA• Etanol• Octan etylu• Alkohol izopropylowy• Chloroform• Aceton• Chlorek metylenu

ROZPUSZCZALNIKI

– rozpuszczają lub dyspergują polimery oraz inne dodatki i transportują je do powierzchni tabletek.

39

• Barwniki/substancje nieprzezroczyste –maskowanie koloru rdzenia tabletek np. TiO2

• Substancje zapachowe

• Substancje słodzące

• Przeciwutleniacze

• Substancje przeciwbakteryjne – zapobiegają wzrostowi bakterii podczas przygotowania i przechowywania roztworu powlekającego

• Surfaktanty: pozwalają uzyskać lepszą przyczepność błony np. polisorbaty, laurylosiarczan

sodu

INNE SKŁADNIKI

40

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

21

POWLEKANIE CUKROWE• GRUNTOWANIE

• zwiekszenie wytrzymałosci mechanicznej rdzeni i zabezpieczenie przed wnikaniem do nich wilgoci.

• wprowadzenie powłoki z substancji hydrofobowych (poliwidon, etyloceluloza, octanoftalan celulozy, talk związane mieszaniną syropu z kleikiem żelatynowym)

• WŁAŚCIWE POWLEKANIE

• pokrywanie rdzenia zasadniczą otoczką i barwienie

• zwilżenie rdzenia syropem ze zdyspergowanymi substancjami powlekajacymi (talk, węglan wapnia, krzemionka koloidalna oraz substancje zwiekszające lepkość – MC, CMC, guma arabska

41

• WYGŁADZANIE I DALSZE BARWIENIE• wyrównanie nierówności poprzez zwilżenie rdzenia barwionym

syropem cukrowym z cukrem inwertowanym (zwiększenie higroskopijności powierzchni)

• zmniejszenie napięcia powierzchniowego poprzez dodanie substancji powierzchniowo czynnych

• POLEROWANIE• pokrywanie drażetek cienką warstwą wosku• polerowanie przez przetłaczanie w bębnie pokrytym warstwą

wosku pszczelego i Carnauba

42

POWLEKANIE CUKROWE

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

22

ZAŁADUNEK RDZENI

WYGRZEWANIE WSADU RDZENI

NATRYSK ROZTWORU POWLEKAJĄCEGO

SUSZENIE ZŁOŻA

CHŁODZENIE ZŁOŻA

ROZŁADUNEK TABLETEK POWLECZONYCH

ETAPY PROCESU POWLEKANIA

43

44

POWLEKANIE

Parametry krytyczne:• Geometria systemu powlekającego• Ustawienie ciśnień pistoletu • Temperatura procesu• Szybkość rozpylania• Wielkość wsadu rdzeni• Szybkość obrotów bębna

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

23

45

Kontrola międzyoperacyjna

• Masa tabletek• Spektrofotometria w podczerwieni (NIR)• Wpływ na uwalnianie API

POWLEKANIE

PROBLEMY

Wykruszanie

Zbyt miękkie i łamliwe tabletki

-‐ zmiana formulacji (np. dodanie lepiszcza) lub -‐ zwiększenie twardości

tabletek podczas tabletkowania

Sklejanie się tabletekPrzyczyny: -‐ zbyt duża kropla,

-‐ zbyt duży wydatek natrysku-‐ zbyt niska prędkość bębna

-‐ niewystarczające suszenie

-‐redukcja wielkości wydatku natrysku

-‐ zwiększenie ciśnienia atomizującego w dyszy,-‐ zwiększenie prędkości

bębna

Pękanie otoczki-‐ rdzeń posiada wyższą rozszerzalność od otoczki

(częsty problem w tabletkach zawierających ekstrakty

ziołowe)

-‐ konieczny dodatek plastyfikatora do składu

powłoczki,-‐ unikanie wypełniaczy

mineralnych-‐ wydłużenie

kondycjonowania rdzeni

Rogowski, Aptekarz Polski, 2011 46

TPL2; Wykład 7, 2017/18 10-‐11-‐17

24

Wieczkowanie rdzenizamknięte powietrze podczas procesu

tabletkowania -‐ brak ciśnienia wstępnego

(tabletkarki)

Zmiana parametrów podczas tabletkowania

Erozja rdzeni-‐ zbyt wolny wydatek natrysku-‐ zbyt szybka prędkość bębna drażerskiego,-‐ ścieralny, zbyt miękki rdzeń,-‐ mała zawartość substancji stałych w roztworze otoczki

-‐ zwolnienie bębna drażerskiego,-‐ zwiększenie wydatku natrysku,-‐ użycie stempli z podwójnym promieniem wypukłości-‐ zwiększenie zawartość substancji stałych w roztworze otoczki

Mostkowanie” – zalewanie mało plastycznym roztworem graweru.

-‐zbyt duża atomizacja i temperatura powietrza wlotowego,-‐ zbyt duża lepkość roztworu powlekającego,-‐ słabej jakości dysze natryskowe,-‐ zbyt duży dystans od dyszy do powierzchni rdzeni)

-‐ zmniejszyć atomizację i temperaturę powietrza wlotowego,-‐ zmniejszyć lepkość roztworu powlekającego,-‐ zmniejszyć przybliżyć i wyrównać pole natrysku dysz.-‐ zmniejszenie zawartość substancji stałych w roztworze otoczki

Rogowski, Aptekarz Polski, 201147

PROBLEMY

Defekty filmu

• przyklejenie się do drugiej tabletki lub bębna

• efekt skórki pomarańczy

• tworzenie sie pęcherzyków

48

TPL II W7 tabletki II 10 11 17 studenci -...

Documents

Transcript of TPL II W7 tabletki II 10 11 17 studenci -...