Stanowisko grupy ekspertów dotyczące stosowania dożylnych immunoglobulin w leczeniu chorób...

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2011; 45, 6 525

Adres do korespondencji: Adam Stêpieñ, Klinika Neurologiczna, Wojskowy Instytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny MON w Warszawie,ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa 44, tel. +48 22 681 64 46, e-mail: [email protected]ê otrzymano: 31.10.2011; przyjêto do druku: 21.11.2011

Stanowisko grupy ekspertów dotycz¹ce stosowania do¿ylnych immunoglobulinw leczeniu chorób uk³adu nerwowego

Expert opinion on use of intravenous immunoglobulins in the management of neurologicaldisorders

Adam Stêpieñ1, Jolanta Korsak2, Wojciech Kozubski3, Danuta Ryglewicz4, Jacek Losy5, Wies³aw Drozdowski6, Jerzy Kotowicz, Walenty Nyka7, Hubert Kwieciñski 8

1Klinika Neurologiczna, Wojskowy Instytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny MON w Warszawie 2Zak³ad Transfuzjologii Klinicznej, Wojskowy Instytut Medyczny, Centralny Szpital Kliniczny MON w Warszawie 3Klinika Neurologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 4Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie 5Zak³ad Neuroimmunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 6Klinika Neurologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Bia³ymstoku 7Klinika Neurologii Doros³ych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdañsku 8Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2011; 45, 6: 525-535

ARTYKU£ REDAKCYJNY/EDITORIAL

Do¿ylne wlewy immunoglobulin (IVIG) stosuje siêw leczeniu wielu chorób uk³adu nerwowego o pod³o¿u immunologicznym. W licznych opracowaniach uznawa-ne s¹ za leczenie pierwszego wyboru w ostrej zapalnej po-lineuropatii, przewlek³ej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej, wieloogniskowej neuropatii ruchowejz blokiem przewodzenia i zapaleniu skórno-miêœniowymoraz wielu innych rzadkich zaburzeniach neurologicznychdoros³ych i dzieci. Prezentowane stanowisko oparte zosta³ona zaleceniach European Federation of Neurological Societies(EFNS) z 2008 r., American Association of Neuromuscularand Electrodiagnostics Medicine (AANEM) (2009), wyni-kach badañ przeprowadzonych zgodnie z zasadami evi-dence-based medicine (EBM) oraz na opublikowanych ostat-nio badaniach z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebo, jakrównie¿ na doœwiadczeniu osób opracowuj¹cych. Do¿ylne wlewy immunoglobulin produkowane s¹

z osocza uzyskiwanego od tysiêcy dawców. Zawieraj¹ g³ów -nie prawid³owe, poliklonalne, polispecyficzne immuno -

glo buliny IgG w formie monomerów, wmniejszym stop-niu dimerów. Dostêpne aktualnie preparaty zawieraj¹ immunoglobuliny IgA jedynie w niewielkich stê¿e niach.G³ównie od ich obecnoœci zale¿y wystêpowanie objawówniepo¿¹danych zwi¹zanych z indukcj¹ reakcji anafilak-tycznej.Mechanizm dzia³ania IVIG nie zosta³ wyjaœniony;

najprawdopodobniej oddzia³uj¹ na uk³ad immunologicznyna kilku poziomach. Mo¿na przypuszczaæ, ¿e mechanizmdzia³ania zwi¹zany jest z aktywacj¹ kaskady dope³niaczapoprzez neutralizacjê jego aktywnych sk³adowych, z neu-tralizacj¹ kr¹¿¹cych autoprzeciwcia³ i antygenów, akty-wacj¹ cytokin, regulacj¹ proliferacji komórek oraz modulacj¹ ekspresji i regulacj¹ funkcji receptorów dlafragmentu Fc immunoglobulin IgG. Immunomodula-cyjne dzia³anie IVIG dotyczy zarówno limfocytów T, jak i B. Aktywnymi cz¹steczkami s¹ przeciwcia³a anty-idiotypowe rozpoznaj¹ce poszczególne idiotypy auto-przeciwcia³ chorego. Preparaty immunoglobulin zawie -

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2011; 45, 6526

raj¹ tak¿e peptydy o dzia³aniu immunomoduluj¹cym, np. cz¹steczki CD4 i CD8, oraz przeciwcia³a przeciw-ko egzogennym wirusom, bakteriom i antygenom. Naj-prawdopodobniej ró¿ne mechanizmy oddzia³ywaniaimmunoglobulin na uk³ad odpornoœciowy maj¹ znaczeniew ró¿nych chorobach. Poprawa stanu klinicznego po po-daniu immunoglobulin utrzymuje siê d³u¿ej ni¿ czas ichpó³trwania w surowicy, co wskazuje, ¿e podnosz¹ one od-pornoœæ swoist¹ i nieswoist¹ organizmu.Wskazaniem do stosowania IVIG s¹ choroby o pod -

³o¿u immunologicznym przebiegaj¹ce z upoœledzeniemodpornoœci oraz przewlek³e choroby zapalne. Dzia³anieimmunoglobulin jest zale¿ne od zastosowanej dawki.Ma³e dawki wykazuj¹ dzia³anie prozapalne, a du¿e(powy¿ej 1 g/kg m.c.) – przeciwzapalne. Podawanie IVIG powinno siê odbywaæ pod nadzorem lekarza, naj-lepiej w warunkach szpitalnych. Szybkoœæ pierwszego wlewu ustalona jest na 0,5–1,0 ml/min, a kolejnych na1,0–2,5 ml/min. Zaleca siê kontrolê ciœnienia têtnicze-go w trakcie wlewu i obserwacjê chorego przez 12 godz.po zakoñczeniu wlewu.Stosowanie IVIG zwi¹zane jest z mo¿liwoœci¹

wyst¹pienia reakcji niepo¿¹danych. Wczesne ujawniaj¹siê ju¿ podczas podawania leku i obejmuj¹ reakcje anafilaktyczne, pocz¹wszy od objawów grypopodobnycha¿ do wstrz¹su anafilaktycznego. Reakcje póŸne zwi¹zanes¹ z powstawaniem kompleksów immunologicznych i ob -jawiaj¹ siê pokrzywk¹ oraz obrzêkiem stawów; innymipóŸnymi reakcjami mog¹ byæ: uszkodzenie funkcji nerek,wystêpowanie epizodów zakrzepowo-zatorowych, neu-tropenia i niedokrwistoœæ hemolityczna.

OOssttrraa zzaappaallnnaappoolliirraaddiikkuulloonneeuurrooppaattiiaa ((zzeessppóó³³ GGuuiillllaaiinnaa--BBaarrrrééggoo –– ZZGGBB))

Ostra zapalna poliradikuloneuropatia demieliniza -cyjna jest ostro rozwijaj¹cym siê zespo³em chorobowym,w którym niedow³adom koñczyn towarzyszy arefleksja,parestezje i zaburzenia czucia. W rozwiniêtej fazie choroby dochodzi do pora¿enia miêœni oddechowych (u ok.20% chorych). Badanie elektrofizjologiczne ujawnia zwol-nienie szybkoœci przewodzenia w nerwach obwodowych.W p³ynie mózgowo-rdzeniowym znamienne jest zwiêk -szenie stê¿enia bia³ka bez towarzysz¹cej pleocytozy (licz -ba komórek jednoj¹drzastych nie powinna przekraczaæ20 komórek w 1 mm3). Objawy rozwijaj¹ siê w ci¹gu kilku do kilkunastu dni, po czym nastêpuje stabilizacja i po ok. 4 tygodniach stopniowa poprawa. Œmiertelnoœæw przebiegu ZGB jest nadal du¿a i waha siê od 5% do

10% przypadków. Rozpoznanie ustalane jest na podstawiekryteriów klinicznych, elektrofizjologicznych i badaniap³ynu mózgowo-rdzeniowego. Aksonalna postaæ zespo³ucechuje siê ciê¿kim przebiegiem i gorszym rokowaniem.Pod³o¿e immunologiczne choroby zosta³o wystarczaj¹codobrze udokumentowane. Do¿ylne wlewy immunoglo-bulin zosta³y wprowadzone do leczenia ZGB w 1988 r.Cztery lata póŸniej dowiedziono, ¿e IVIG maj¹ tak¹ sam¹skutecznoœæ jak plazmafereza (PE) [5]. W nastêpnychlatach opublikowano liczne prace potwierdzaj¹ce sku-tecznoœæ leczenia IVIG. Skutecznoœæ leczenia IVIG nieby³a potwierdzana w badaniach z zastosowaniem place-bo, ale korzyœci p³yn¹ce z podawania IVIG w ostrej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej popar-te s¹ silnymi dowodami. Metaanaliza piêciu badañklinicznych z randomizacj¹ dowodzi, ¿e skutecznoœæ takprowadzonego leczenia jest porównywalna lub wrêcz takasama jak stosowanie PE [1]. Stopieñ poprawy niespraw -noœci ruchowej obserwowany po 4 tygodniach by³ po-równywalny w obu metodach leczenia. W jednym ba-daniu przeprowadzonym w grupie 150 chorych poprawapo IVIG nastêpowa³a szybciej i by³a znaczniejsza ni¿ poleczeniu PE [5]. Leczenie z zastosowaniem IVIG jestproste i bezpieczniejsze dla chorego. W przypadku wspó³ -istniej¹cych zaburzeñ hemodynamicznych leczenie z za-stosowaniem PE staje siê przeciwwskazane. Do¿ylne wle-wy immunoglobulin s¹ tak¿e leczeniem szerzej dostêpnymw szpitalach ni¿ zabiegi PE.Nie ma wystarczaj¹cych danych pozwalaj¹cych na

ustalenie optymalnej dawki IVIG i czasu trwania leczenia.European Federation of Neurological Societies zaleca poda-wanie IVIG w dawce 0,4 g/kg m.c. przez 5 dni (si³a zaleceñ IA). Do¿ylne wlewy immunoglobulin zalecanes¹ w œredniociê¿kiej i ciê¿kiej postaci ZGB, zw³aszczau chorych niezdolnych do chodzenia (stopieñ niespraw -noœci > 2). Leczenie nale¿y rozpocz¹æ niezw³ocznie po ustaleniu rozpozna nia, najlepiej w ci¹gu pierwszychdwóch tygodni. Skutecz noœæ leczenia IVIG po d³u¿szymczasie trwania choroby nie by³a oceniana. Nie wszyscychorzy odpowiadaj¹ na leczenie IVIG. W przypadkachpogarszania siê stanu klinicznego nale¿y rozwa¿yæ zastosowanie PE. Stosowanie IVIG po PE nie przyno-si istotnych dodatkowych korzyœci w porównaniu ze stosowaniem wy³¹cznie PE. W jednym badaniu z ran -domizacj¹ oceniaj¹cym leczenie PE skojarzone z na-stêpowym podaniem IVIG w porównaniu ze stosowaniemwy³¹cznie IVIG, przeprowadzonym w grupie 128 osóbotrzymuj¹cych oba rodzaje leczenia, stopieñ poprawy niesprawnoœci ruchowej nie ró¿ni³ siê [6]. Nawroty cho-roby po leczeniu z zastosowaniem IVIG lub PE nie s¹ rzadkoœci¹ – odnotowuje siê je u ok. 5% chorych.

Adam Stêpieñ, Jolanta Korsak, Wojciech Kozubski, Danuta Ryglewicz, Jacek Losy, Wies³aw Drozdowski, Jerzy Kotowicz, Walenty Nyka, Hubert Kwieciñski


Zastosowanie do¿ylnych immunoglobulin w leczeniu chorób uk³adu nerwowego

IInntteerrwweennccjjee tteerraappeeuuttyycczznnee

KKllaassaa

I Maj¹ce wystarczaj¹c¹ moc statystyczn¹ prospektywne badania z randomizacj¹ i z grup¹ kontroln¹ przeprowadzonew reprezentatywnej populacji lub maj¹ce wystarczaj¹c¹ moc statystyczn¹ przegl¹dy badañ prospektywnych z randomizacj¹i z grup¹ kontroln¹ obejmuj¹ce odpowiednie populacje, w których punkty koñcowe oceniano bez znajomoœci przynale¿noœcido grupy. Wymagane s¹ nastêpuj¹ce parametry:a) ukrycie sposobu randomizacji,b) jednoznaczne okreœlenie pierwszorzêdowych punktów koñcowych,c) jednoznaczne okreœlenie kryteriów w³¹czenia i wy³¹czenia,d) uwzglêdnianie w analizach liczby chorych rezygnuj¹cych z udzia³u w badaniu oraz przechodz¹cych z jednej grupy do drugiej; liczba ta powinna byæ na tyle ma³a, ¿eby nie powodowa³a zak³óceñ,

e) grupy badane s¹ porównywalne pod wzglêdem istotnych danych wyjœciowych, które s¹ podane do wiadomoœci; w przypadku ró¿nic dokonywana jest odpowiednia korekta statystyczna.

II Prospektywne badania kohortowe z dobran¹ grup¹ kontroln¹ oparte na reprezentatywnej populacji; ocena wyników leczeniabez znajomoœci przypisania do grupy wed³ug kryteriów a-e wymienionych powy¿ej dla badañ z randomizacj¹; badanie z randomizacj¹ oparte na reprezentatywnej populacji, w którym jeden z punktów a-e nie jest spe³niony.

III Wszystkie inne badania z grup¹ kontroln¹ (w tym badania z zastosowaniem dobrze okreœlonej historycznej grupy kontrolnejalbo badania, w których osoby badane stanowi¹ grupê kontroln¹) przeprowadzone na reprezentatywnej populacji, w którychocena wyników leczenia jest niezale¿na od zastosowanej metody terapeutycznej.

IV Dowody z badañ bez grupy kontrolnej, serie przypadków, przypadki kliniczne lub opinie ekspertów.

SSii³³aa zzaalleecceenniiaa

A Postêpowanie skuteczne, nieskuteczne, szkodliwe – wymaga co najmniej jednego przekonuj¹cego badania klasy Ilub co najmniej 2 przekonuj¹cych i spójnych pod wzglêdem wyników badañ klasy II.

B Postêpowanie prawdopodobnie skuteczne, nieskuteczne lub szkodliwe – wymaga co najmniej 1 przekonuj¹cego badania klasy II lub silnych dowodów klasy III.

C Postêpowanie byæ mo¿e skuteczne, nieskuteczne lub szkodliwe – wymaga co najmniej 2 przekonuj¹cych badañ klasy III.

TTaabbeellaa 22.. Okreœlenie klasy wiarygodnoœci danych naukowych mówi¹cych o skutecznoœci immunoglobulin podawanych do¿ylnie oraz stopniowanie si³y zaleceñ zgodnie ze wskazaniami EFNS

CChhoorroobbaa KKllaassaa wwiiaarryyggooddnnooœœccii ddaannyycchh nnaauukkoowwyycchh

zespó³ Guillaina-Barrégo I

przewlek³a zapalna polineuropatia demielinizacyjna I

wieloogniskowa neuropatia ruchowa I

neuropatie paraproteinemiczne IgM II

miastenia I

zespó³ Lamberta-Eatona I

zapalenie skórno-miêœniowe I

zapalenie wielomiêœniowe IV

wtrêtowe zapalenie miêœni II

zespó³ sztywnoœci uogólnionej II

zespó³ post-polio I

neurologiczne zespo³y paraneoplastyczne II

TTaabbeellaa 11.. Klasy wiarygodnoœci danych naukowych dla stosowania immunoglobulin


Czêstoœæ wystê powania nawrotów po IVIG oraz po PEjest jednakowa [1]. W piœmiennictwie nie ma badañ oceniaj¹cych skutecznoœæ leczenia wybran¹ metod¹ pod-czas nawrotu choroby. Badania porównawcze PE i IVIGwskazuj¹ na brak ró¿nic w zakresie wyników d³ugoter-minowych.Zespó³ Millera Fishera jest wariantem ostrej zapal-

nej polineuropatii. Stanowi 5–10% przypadków ZGB.Cechuje siê triad¹ objawów: oftalmoplegi¹, ataksj¹ i arefleksj¹. W piœmiennictwie nie ma opisów badañ z randomizacj¹ dotycz¹cych oceny skutecznoœci leczeniaIVIG w zespole Millera Fishera. Analiza wyników badañ przeprowadzona w Japonii oceniaj¹ca skutecznoœæIVIG w tej grupie pacjentów nie wykaza³a ró¿nicyw poprawie stanu klinicznego u chorych leczonychIVIG w porównaniu z grup¹, w której stosowano PE,lub z osobami nieleczonymi [7]. W badaniach otwartychoceniaj¹cych skutecznoœæ IVIG w zespole Millera Fisherawskazuje siê na szybsz¹ poprawê stanu neurologicz negou chorych leczonych immunoglobulinami [8]. Nie mawystarczaj¹cych dowodów, by zalecaæ stosowanie IVIGw zespole Millera Fishera, ale ta metoda leczenia mo¿ezostaæ u¿yta jako leczenie alternatywne (zasada dobrejpraktyki) [9].Zgodnie z zaleceniami EFNS IVIG w dawce 0,4 g/

kg m.c. przez 5 dni lub PE s¹ równoleg³ymi metodamileczenia z wyboru w ZGB (si³a zalecenia A). LeczenieIVIG wywo³uje mniej reakcji niepo¿¹danych ni¿ PE (si³azalecenia B). Leczenie IVIG po PE nie przynosi dodat -kowych korzyœci i nie mo¿e byæ standardowo stosowa-ne (poziom B). W przypadku nawrotów choroby u cho-rych, którzy odnieœli korzyœci z pierwszego leczenia,po winno byæ zastosowane ponowne leczenie IVIG (za-sada dobrej praktyki). W piœmiennictwie brakuje dowo -dów wskazuj¹cych na dodatkowe korzyœci wynikaj¹cez powtarzanych cykli leczenia IVIG u chorych, u którychobserwowano poprawê po pierwszym podaniu leku (wskazanie dobrej praktyki). Do¿ylne wlewy immunoglobu-lin mog¹ byæ stosowane tak¿e u chorych zagro¿onychunieruchomieniem (lub niezdolnych do chodzenia).

PPrrzzeewwlleekk³³aa zzaappaallnnaa ppoolliinneeuurrooppaattiiaaddeemmiieelliinniizzaaccyyjjnnaa ((cchhrroonniicc iinnffllaammmmaattoorryy ddeemmyyeelliinnaattiinnggppoolliinneeuurrooppaatthhyy –– CCIIDDPP))

Przewlek³a zapalna polineuropatia demielinizacyjnajest heterogenn¹ jednostk¹ chorobow¹ o pod³o¿u immu -nologicznym, w której dochodzi do uszkodzenia nerwówobwodowych. Rozpoznanie ustala siê na podstawie

obrazu klinicznego. Przewlek³a zapalna polineuropatiademielinizacyjna mo¿e siê rozpoczynaæ ostro, podobniejak ZGB, podostro lub przewlekle. Cechuje siê prze-wlek³ym charakterem z remisjami i czêstymi nawrotami.Badanie histopatologiczne nerwu ujawnia odcinkow¹ demielinizacjê z remielinizacj¹ i nacieki limfocytarne. Dochodzi do proliferacji komórek Schwanna i odk³ada-nia siê kolagenu. Odmiennie ni¿ w ZGB korzystne efek-ty przynosi leczenie kortykosteroidami i lekami immu-nosupresyjnymi. Poprawê odnotowuje siê tak¿e poleczeniu PE i IVIG. Wyniki dotychczas opublikowanych badañ z randomizacj¹ dowodz¹, ¿e chorzy leczeni IVIGuzyskuj¹ znaczn¹ poprawê sprawnoœci ruchowej (bada-nia I klasy wiarygodnoœci) [4]. Leczenie IVIG jest sta-tystycznie znamiennie korzystniejsze ni¿ placebo. W piê-ciu badaniach z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebowykazano, ¿e stosowanie IVIG skutkowa³o wiêksz¹ popraw¹ niepe³nosprawnoœci trwaj¹cej 2–6 tygodni(dane o wiarygodnoœci I klasy) [11]. W dwóch badaniachwykazano, ¿e skutecznoœæ IVIG jest porównywalna z PEi leczeniem prednizonem [10]. Leczenie IVIG zaleca-ne jest w postaci ruchowej umiarkowanej i ciê¿kiej CIDP(w innych postaciach zalecane jest stosowanie równoleg³ePE z kortykosteroidami). Zgodnie z zaleceniami EFNS,chorzy z ³agodn¹ postaci¹ choroby bez niepe³nospraw-noœci lub z niepe³nosprawnoœci¹ w niewielkim stopniuwp³ywaj¹c¹ na codzienne funkcjonowanie mog¹ byæ poddani tylko obserwacji (wskazania dobrej praktyki)[12]. Dawka immunoglobulin i czas ich podawania niezosta³y ustalone. W wytycznych amerykañskich (komi-tet AANEM) zaleca siê stosowanie IVIG w dawce 2 g/kg m.c. (podane w ci¹gu 2–5 dni), a nastêpnie 0,5 g/kg m.c. co 2 tygodnie, 1 g/kg m.c. co 3 tygodnie, lub 2 g/kg m.c. co miesi¹c przez 2–3 miesi¹ce. Dawka pod-trzymuj¹ca podawana jest co 2–3 mie si¹ce. Zgodnie z za-leceniami EFNS stosowanie IVIG nale¿y do leczeniaz wyboru w postaci ruchowo-czuciowej (si³a zalecenia B).Leczenie IVIG jest porównywalne ze stosowaniem gliko-kortykosteroidów w dawce 1 mg/kgm.c. lub 60mg dzien-nie (si³a zalecenia B). Wybór metody leczenia zale¿y odwystêpowania u chorych przeciwwskazañ do stosowaniakortykosteroidów (wskazanie dobrej praktyki). W postaciczysto ruchowej CIDP leczeniem z wyboru powinny byæIVIG (wskazanie dobrej praktyki). Nale¿y staraæ siê niedopuœciæ do pogorszenia stanu chorego miêdzy kolejnymiwlewami immunoglobulin. W przypadku poprawy sta-nu leczenie powinno byæ kontynuowane do czasu uzy-skania najlepszego wyniku (wskazanie dobrej praktyki).W przypadku nawrotu choroby IVIG powinny byæ sto-sowane w dawce, przy której odnotowano najwiêksz¹




poprawê. Stabilizacja stanu chorego po leczeniu powinnask³aniaæ bardziej do zmniejszania dawki leku ni¿ czê stoœcijego podania (wskazanie dobrej praktyki).

WWiieellooooggnniisskkoowwaa nneeuurrooppaattiiaa rruucchhoowwaa ((mmuullttiiffooccaall mmoottoorr nneeuurrooppaatthhyy –– MMMMNN))

Wieloogniskowa neuropatia ruchowa z blokiemprzewodzenia to stosunkowo niedawno wyodrêbniona,wzglêdnie rzadka (1–2/100 000), czysto ruchowa,mnoga mononeuropatia, której szczególn¹ cech¹ far-makologiczn¹ jest bardzo dobra odpowiedŸ na leczeniez zastosowaniem IVIG. Leczenie takie stanowi jedyn¹terapiê zalecan¹ w MMN, zgodnie z aktualnie obo-wi¹zuj¹cymi rekomendacjami EFNS zarówno z 2009 r.[12], jak i z 2008 r. [13]. Jest to leczenie z wyboru, jedyne w istocie skuteczne i bezpieczne dla chorychzMMN. Leczenie z zastosowaniem kortykosteroidówi PE nie jest skuteczne. Skutecznoœæ IVIG wMMN po-twierdzono w 4 badaniach klinicznych z randomizacj¹i z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebo, przeprowa-dzonych u 45 chorych (dane o wiarygodnoœci I klasy, si³azalecenia A) [18–21]. Skutecznoœæ potwierdzono rów-nie¿ w wielu badaniach otwartych oraz w 94 doniesie-niach serii przypadków. W latach 1990–2004 próbomleczenia poddano ³¹cznie 487 pacjentów zMMN [22].Zalecana dawka jest typow¹, rutynowo stosowan¹ w scho- rzeniach neurologicznych i wynosi 2 g/kg m.c. w ci¹gu2–5 dni [12]. Oko³o 80% chorych z MMN odpowia-da na leczenie z u¿yciem IVIG, a u czêœci z nich uzys -kuje siê trwa³¹ remisjê ju¿ po jednym kursie terapii IVIG,po³owa chorych bêdzie wymaga³a kolejnych przetoczeñ,z indywidualnie dobran¹ czêstoœci¹ i dawk¹ leku,a z tej¿e po³owy kolejne 50% chorych bêdzie wymaga³ododatkowego leczenia immunosupresyjnego, np. za pomoc¹ cyklofosfamidu, cyklosporyny, azatiopryny, inter-feronu beta-1a lub rytuksymabu [23]. Potencjalna tok-sycznoœæ cyklofosfamidu czyni ten lek mniej u¿ytecznymu chorych zMMN [12]. Skutecznoœæ IVIG jest wiêkszau chorych z wysokimi mianami przeciwcia³ przeciwkogangliozydom (anty-GMl) oraz z niebudz¹cym w¹tpli-woœci blokiem przewodzenia w badaniach elektrofi -zjologicznych (dane o wiarygodnoœci IV klasy) [24].W jednym badaniu otwartym bez grupy kontrol nej od-notowano, ¿e podanie stê¿onej formy IVIG jest równieskuteczne co pozosta³ych preparatów, przy wybitnie skró-conym czasie pojedynczej procedury leczenia [25]. Pew-ne nadzieje budzi mo¿liwoœæ podskórnego stosowania

immunoglobulin w MMN [26–28]. Wstêpne donie-sienia sugeruj¹, ¿e taka droga podania jest równie sku-teczna i bezpieczna, przy pewnych korzyœciach p³yn¹cychz mo¿liwoœci ambulatoryjnego stosowania leku. Sprawawymaga jednak dalszych badañ i ustaleñ.

MMiiaasstteenniiaa ((mmyyaasstthheenniiaa ggrraavviiss –– MMGG))

Miastenia jest autoimmunologiczn¹ chorob¹ z³¹czanerwowo-miêœniowego. Nasilenie objawów miasteniimo¿e siê wahaæ od postaci ocznej, poprzez ³agodne uogól-nione, a¿ do nasilonych objawów uogólnionych z dysfagi¹i niewydolnoœci¹ oddechow¹ w³¹cznie. Do¿ylne wlewyimmunoglobulin zastosowano w leczeniu miastenii po raz pierwszy w 1984 r. [29,30]. W kolejnych badaniachstwierdzano, ¿e IVIG s¹ skuteczne w leczeniu znacznegopogorszenia MG [31,32]. W badaniach otwartychpoprawê po leczeniu IVIG obserwowano u ponad 70%chorych z miasteni¹ [33]. PóŸniejsze badania z rando-mizacj¹ i z grup¹ kontroln¹ pozwoli³y na bardziejobiektywn¹ ocenê skutecznoœci IVIG w leczeniu miastenii.Pierwsze badanie z randomizacj¹ i z grup¹ kontroln¹ dotycz¹ce skutecznoœci i tolerancji IVIG i PE w za-ostrzeniuMG opublikowano w 1997 r. [34]. W bada-niu bra³o udzia³ 87 chorych podzielonych losowo na trzygrupy. W grupie pierwszej leczono PE 41 chorych.Do¿ylne wlewy immunoglobulin w dawce 0,4 g/kg m.c./dobê przez 3 dni otrzymywa³o 23 chorych,a IVIG w dawce 0,4 g/kg m.c. przez 5 dni otrzymywa³o23 chorych. Punktem koñcowym by³a poprawa okreœlonajako zmiana w punktacji MMS (myasthenic muscular score) miêdzy dniem randomizacji a 15. dniem badania.Zmiana MMS by³a podobna we wszystkich grupach(mediana w grupie PE: +18; w grupie IVIG: +15,5).Nie obserwowano istotnej ró¿nicy w efekcie leczenia IVIGw dawce ³¹cznej 1,2 g/kg m.c. w porównaniu z grup¹ leczon¹ IVIG w dawce 2 g/kg m.c. Tolerancja IVIG by³alepsza ni¿ PE, reakcje niepo¿¹dane wyst¹pi³y u 8 cho-rych leczonych PE i tylko jednego otrzymuj¹cegoIVIG (p = 0,01). Stopieñ uzyskanej poprawy niezale¿a³ od wieku, p³ci, czasu trwania choroby ani sero-logii MG. W badaniu porównuj¹cym skutecznoœædwóch ró¿nych dawek IVIG u 168 chorych, u którychdosz³o do istotnego pogorszenia MG w ostatnim mie-si¹cu poprzedzaj¹cym badanie, oceniano równie¿ zmia-nê w punktacji MMS. Poprawa punktacji MMS miêdzydniem 0 a 15. wynios³a œrednio 15,49 w grupie 81 cho-rych leczonych dawk¹ 1 g/kg m.c. oraz 19,33 u 87 cho-rych, którzy otrzymali IVIG w dawce 2 g/kgm.c. Ró¿nicata nie by³a znamienna statystycznie. Wyniki badania wska-


zywa³y jednak na przewagê dawki wiêkszej (œredniaró¿nica MMS: 3,84, 95% CI: –0,98 do 8,66) [35].W innym badaniu porównuj¹cym skutecznoœæ IVIG u 8 chorych z PE stosowan¹ u 4 chorych naMG o œred-nim lub du¿ym nasileniu objawów, oba sposoby lecze-nia by³y tak samo skuteczne [36]. Kolejne dwa badaniaocenia³y skutecznoœæ IVIG w porównaniu z placebo.W MG ³agodnej lub o œrednim nasileniu oceniany po 6 tygodniach od podania IVIG efekt leczenia 6 chorychnie by³ lepszy ni¿ w 9-osobowej grupie otrzymuj¹cej placebo [37]. Natomiast u chorych z objawami MGo œrednim lub du¿ym nasileniu wykazano skutecznoœæIVIG w dawce 2 g/kg m.c. (p< 0,001) [38]. W sumieskutecznoœæ kliniczn¹ IVIG w leczeniu MG udowod-niono w 5 prospektywnych badaniach z grup¹ kontroln¹,przeprowadzonych wœród 338 chorych [39].Hoch i wsp. zidentyfikowali obecnoœæ przeciwcia³

przeciwko swoistej dla miêœnia kinazie tyrozyny (musclespecific tyrosine kinase, MuSK), w surowicy chorychna MG seronegatywn¹ o ciê¿kim przebiegu. Miasteniaz przeciwcia³ami anty-MuSK (MuSK-MG) mo¿e prze-biegaæ z nasilonymi objawami opuszkowymi, ryzykowyst¹pienia prze³omu miastenicznego jest wiêksze ni¿ w se-ropozytywnejMG [40]. Dotychczas nie przeprowadzonobadañ klinicznych z grup¹ kontroln¹ oceniaj¹cych sku-tecznoœæ IVIG w MuSK-MG, obserwowano jednak poprawê zarówno po leczeniu kortykosteroidami, PE, jaki IVIG [41–43]. Wed³ug zaleceñ EFNS podawanieIVIG jest skuteczne w leczeniu ostrego pogorszeniaMG(prze³om miasteniczny) i w celu uzyskania krótkoter-minowej poprawy w MG o ciê¿kim przebiegu (daneo wiarygodnoœci klasy I, si³a zalecenia A). SkutecznoœæIVIG jest podobna do skutecznoœci PE, a IVIG jest bez-pieczna tak¿e u dzieci, kobiet w ci¹¿y oraz ludzi w po-desz³ym wieku. Natomiast nie zaleca siê obecnie stoso-wania IVIG jako przewlek³ego leczenia podtrzymuj¹cegow MG [13]. Do¿ylny wlew immunoglobulin mo¿e byæ wartoœciowym lekiem w tzw. terapii pomostowej, dlauzyskania szybszej poprawy u chorych z nasilonymi objawami MG, którzy rozpoczynaj¹ leczenie lekami im-munosupresyjnymi. Dotyczy to przede wszystkim cho-rych z przeciwwskazaniami do leczenia du¿ymi dawka-mi kortykosteroidów, u których okres do uzyskaniapoprawy mo¿e byæ kilkumiesiêczny. Równie¿ autorzyprzegl¹du Cochrane wskazuj¹ na skutecznoœæ IVIG w leczeniuMG o œrednim lub du¿ym nasileniu objawów.Nie ma natomiast dowodów na skutecznoœæ IVIG w le-czeniu przewlek³ym MG. Wskazane s¹ równie¿ dalszebadania kliniczne oceniaj¹ce, czy IVIG zmniejszaj¹ za-potrzebowanie na kortykosteroidy [44]. Podobne wnio-

ski wynikaj¹ z du¿ego badania z randomizacj¹, w któ-rym porównywano skutecznoœæ i bezpieczeñstwo IVIGi PE u 84 pacjentów zMG o ciê¿kim przebiegu (w punk-tacji Quantitative Myasthenia Gravis score, QMG > 10,5)i z pogarszaj¹cym siê stanem. Leczeni byli IVIG w daw-ce 1 g/kg m.c. przez 2 dni lub PE. Efekt leczenia oce-niono po 14 dniach, okres obserwacji trwa³ do 60 dni. Poprawê odnotowano u 69% leczonych IVIG i 65% le-czonych PE; tolerancja obu sposobów leczenia by³a podobna [45].

ZZeessppóó³³ mmiiaasstteenniicczznnyy LLaammbbeerrttaa----EEaattoonnaa ((LLaammbbeerrtt--EEaattoonn mmyyaasstthheenniiccssyynnddrroommee –– LLEEMMSS))

Zespó³ miasteniczny Lamberta-Eatona jest autoim-munologiczn¹ chorob¹ czêœci presynaptycznej z³¹cza nerwowo-miêœniowego, spowodowan¹ obecnoœci¹ prze-ciw cia³ klasy IgG przeciwko kana³om wapniowymbramkowanym potencja³em (voltage-gated calcium chan-nels – VGCC).Po³owa przypadków LEMS ma etiologiê parano-

wotworow¹, najczêœciej powodem jest rak drobnoko-mórkowy p³uca. W badaniu z randomizacj¹ i z grup¹ kon-troln¹, porównuj¹cym u 9 chorych na LEMS skutecznoœæIVIG z placebo, wykazano skutecznoœæ IVIG w dawce2 g/kg m.c. Znamiennej poprawie si³y miêœniowej towa -rzyszy³o zmniejszanie siê stê¿enia przeciwcia³ przeciw-ko VGCC. Poprawa by³a najwiêksza po 2–4 tygodniachi zmniejsza³a siê po 8 tygodniach od podania IVIG[45,46]. Grupa ekspertów EFNS stwierdza, ¿e mo¿napodj¹æ próbê leczenia IVIG u chorych na LEMSo etiologii paranowotworowej [78]. Wed³ug autorówprzegl¹du Cochrane, mimo ¿e wykazano skutecznoœæIVIG w leczeniu chorych z LEMS, jest jeszcze zbyt ma³odowodów na sformu³owanie zalecenia [4]. Zgodnie z za-leceniami EFNS, w leczeniu LEMS mo¿na stosowaækortykosteroidy, leki immunosupresyjne, PE oraz IVIG[47]. W zaleceniach amerykañskich (AANEM) za sto-sowaniem IVIG w LEMS przemawiaj¹ dane naukoweI klasy wiarygodnoœci [3].

ZZaappaalleenniiee sskkóórrnnoo--mmiiêêœœnniioowwee

Dostêpne s¹ wyniki jednego badania z randomizacj¹i z grup¹ kontroln¹ porównuj¹cego skutecznoœæ IVIGw politerapii z prednizonem oraz w monoterapii pred-nizonem u 15 chorych leczonych przez 3 miesi¹ce. Stanpacjentów leczonych IVIG znamiennie siê poprawi³ za-równo w ocenie objawów (p= 0,035), jak i w zmodyfi-




kowanej skali MRC (p= 0,018; dane spe³niaj¹ce kry-teria wiarygodnoœci klasy II) [48].Wbadaniach otwartych poprawê obserwowano u 82%

leczonych IVIG, w tym tak¿e u dzieci [50,51]. Wed³ugzaleceñ EFNS, IVIG nale¿y uznaæ za leczenie drugiegowyboru w po³¹czeniu z prednizonem u chorych z zapa-leniem skórno-miêœniowym, którzy nie odpowiadaj¹ wy-starczaj¹co dobrze na przewlek³e podawanie prednizonu(si³a zalecenia B). Do¿ylne wlewy immunoglobulin s¹ zalecane w po³¹czeniu z lekami immunosupresyjnymiw celu obni¿enia podtrzymuj¹cej dawki kortykosteroidów(si³a zalecenia C). Stosowanie IVIG wmonoterapii nie jestobecnie zalecane (zasada dobrej praktyki). W zapaleniuskórno-miêœniowym o ciê¿kim przebiegu, z objawami za-gra¿aj¹cymi ¿yciu, IVIG mog¹ zostaæ u¿yte jako lek z wy-boru razem z lekami immunosupresyjnymi (zasada do-brej praktyki) [78].

ZZaappaalleenniiee wwiieelloommiiêêœœnniioowwee

Opublikowano wyniki tylko jednego badania z grup¹kontroln¹, w którym wykazano istotn¹ poprawê si³y miêœ -ni i zmniejszenie aktywnoœci kinazy kreatyny (p< 0,01)u chorych leczonych za pomoc¹ IVIG. Mo¿liwe by³ozmniejszenie dawki kortykosteroidów (p< 0,05) [51].Równie¿ publikowane serie przypadków wskazuj¹ na poprawê u ok. 70% chorych leczonych IVIG [52]. Do -¿ylne wlewy immunoglobulin wydaj¹ siê bardziej skuteczne jako terapia dodana do leczenia prednizonem ni¿jako lek pierwszego wyboru [53].Wobec tego aktualne zalecenia EFNS stwierdzaj¹,

¿e leczenie z zastosowaniem IVIG mo¿e byæ brane poduwagê u chorych z zapaleniem wielomiêœniowym, któ-rzy nie uzyskali zadowalaj¹cej poprawy po leczeniu immunosupresyjnym (si³a zalecenia C) [78]. Równie¿autorzy prze gl¹du Cochrane wskazuj¹ na poprawê uzys-kan¹ po leczeniu IVIG u chorych z zapaleniem skórno--miêœniowym, podkreœlaj¹c równoczeœnie koniecznoœæprzeprowadzenia dalszych badañ nad skutecznoœci¹IVIG w leczeniu zapalenia wielomiêœniowego i skórno--miêœniowego [54].

WWttrrêêttoowwee zzaappaalleenniiee mmiiêêœœnnii ((iinncclluussiioonn bbooddyy mmyyoossiittiiss –– IIBBMM))

Przeprowadzono trzy badania z randomizacj¹ i z grup¹kontroln¹ oceniaj¹ce skutecznoœæ IVIG w leczeniu IBM.W dwóch porównywano IVIG z placebo, a chorzyprzechodzili do drugiego ramienia badania, grupy liczy³y

19 i 22 chorych [55,56]. Trzecie badanie porównywa³oskutecznoœæ IVIG w po³¹czeniu z prednizonem z mono -terapi¹ prednizonem u 35 chorych z IBM [57]. W ¿ad-nym z tych badañ nie obserwowano znacz¹cej poprawywwyniku stosowania IVIG. Wobec tego IVIG nie s¹ obec-nie zalecane przez EFNS w leczeniu sporadycznego IBM(negatywna rekomendacja w tab. 1.) [78].

ZZeessppóó³³ sszzttyywwnnooœœccii uuooggóóllnniioonneejj((ssttiiffff ppeerrssoonn ssyynnddrroommee –– SSPPSS))

Wjedynym badaniu z grup¹ kontroln¹ porównywanoIVIG z placebo u 16 chorych z SPS i wykazano zna-mienne zmniejszenie stopnia sztywnoœci miêœni po le-czeniu IVIG (p= 0,01). Ponadto niemal u 70% leczo-nych odnotowano wyraŸn¹ poprawê chodu [58].W zaleceniach EFNS terapia przy u¿yciu IVIG w daw-ce 2 g/kg m.c. jest wskazana u chorych, u których od-powiedŸ na diazepam lub baklofen nie jest wystarczaj¹ca,a objawy maj¹ du¿e nasilenie (si³a zalecenia A) [13].

SSttwwaarrddnniieenniiee rroozzssiiaannee ii iinnnneecchhoorroobbyy uukk³³aadduu nneerrwwoowweeggoo

Stwardnienie rozsiane (SR) to przewlek³a, zapalna choroba oœrodkowego uk³adu nerwowego (OUN) o pod-³o¿u demielinizacyjno-zwyrodnieniowym i niejasnejetiologii. Podstaw¹ leczenia w postaci nawracaj¹co--zwalniaj¹cej SR jest terapia immunomoduluj¹ca. Wy-niki czterech badañ z randomizacj¹ prowadzonych metod¹ podwójnie œlepej próby dostarczy³y dowodówo wiarygodnoœci II klasy na skutecznoœæ IVIG u chorychz nawracaj¹co-zwalniaj¹c¹ postaci¹ SR [59–62]. Meta-analiza tych badañ wykaza³a istotne zmniejszenie rocz-nego wskaŸnika rzutów oraz progresji choroby u cho-rych leczonych z zastosowaniem IVIG [63]. Z uwagi naograniczenia metodologiczne przeprowadzonych próbklinicznych terapiê IVIG zalecono jako leczenie drugiejlinii [64]. Wielooœrodkowe badanie PRIVIG (Preven-tion of Relapse with Intravenous Immunoglobulin) z ran-domizacj¹ i z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebo, pro-wadzone metod¹ podwójnie œlepej próby u 127 chorychna SR zaprojektowane w celu ustalenia optymalnejdawki IVIG nie potwierdzi³o ich skutecznoœci w na-wracaj¹co-zwalniaj¹cym SR [65]. Z kolei w badaniu 91 chorych z odosobnionym zespo³em klinicznym (clini -cally isolated syndrome – CIS) wykazano, ¿e podanie IVIGzmniejsza prawdopodobieñstwo progresji do SR orazzmniejsza liczbê i objêtoœæ zmian w obrazach T2-za le¿ -


nych rezonansu magnetycznego w porównaniu z grup¹placebo (badanie II klasy wiarygodnoœci) [66].W du¿ym (318 chorych) badaniu z randomizacj¹

i z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebo, dotycz¹cym sku-tecznoœci IVIG w dawce l g/kg m.c. co miesi¹c przez okres27 miesiêcy w postaci wtórnie postêpuj¹cej SR nie wyka-zano klinicznych korzyœci ze stosowania IVIG (brakwp³ywu na roczny wskaŸnik rzutów, progresjê w skaliEDSS czy objêtoœæ zmian w obrazach T2-zale¿nych rezonansu magnetycznego) (badanie I klasy wiarygod-noœci), niemniej wykazano istotne zmniejszenie zaniku mózgowia pod wp³ywem leczenia IVIG [67]. W bada-niu z grup¹ kontroln¹ z u¿yciem IVIG podawanych w daw-ce 0,4 g/kg m.c. co miesi¹c przez dwa lata u chorych napierwotnie postêpuj¹ce SR (n= 34) lub wtórnie postê -puj¹ce SR (n= 197) wykazano wyd³u¿enie czasu brakuprogresji w grupie chorych z pierwotnie postêpuj¹c¹ postaci¹ SR (dane spe³niaj¹ce kryteria wiarygodnoœci kla-sy II) [68]. W ostatnio opublikowanym uak tualnionymprzegl¹dzie badañ klinicznych Cochrane Mul tiple Scle-rosis Group [69] analizowano dane z 10 prób klinicznychz randomizacj¹ prowadzonych metod¹ podwójnie œlepejpróby, dotycz¹cych IVIG w SR, z czego 6 spe³ni³o kry-teria metodologiczne narzucone przez autorów [59–62,65–67]. Autorzy stwierdzili, ¿e istniej¹ dowody na sku-tecznoœæ IVIG w postaci nawracaj¹co-zwalniaj¹cej SRw postaci zmniejszenia wskaŸnika rzutów choroby,wyd³u¿enia czasu do pierwszego rzutu choroby oraz zwiêkszenia proporcji chorych wolnych od rzutów.Podsumowuj¹c – stosowanie IVIG w SR jest reko-

mendowane jako leczenie drugiej linii w postaci nawracaj¹co-zwalniaj¹cej choroby [13], w przypadkunie mo¿ noœci wdro¿enia konwencjonalnych terapii im-muno moduluj¹cych z powodu reakcji niepo¿¹danych,chorób wspó³istniej¹cych, a w szczególnoœci w okresieci¹¿y (si³a zalecenia B). Nie zaleca siê stosowania IVIGw leczeniu wtórnie postêpuj¹cej postaci SR ani w lecze-niu rzutów choroby, jako uzupe³nienia terapii metylo-prednizolonem. Nie ma wystarczaj¹cych dowodów, by zalecaæ stosowanie IVIG w CIS oraz w pierwotnie po-stêpuj¹cej postaci SR.

PPoolliinneeuurrooppaattiiaa ww ggaammmmaappaattiiaacchhmmoonnookklloonnaallnnyycchh

Neuropatie paraproteinemiczne to neuropatie wy-stêpuj¹ce zarówno w ³agodnych, jak i z³oœliwych gam-mapatiach monoklonalnych IgG, IgA lub IgM. Do-tychczas przeprowadzono dwa badania z randomizacj¹i z grup¹ kontroln¹ otrzymuj¹c¹ placebo, prowadzone

w uk³adzie naprzemiennym ³¹cznie u 33 chorych z neu-ropati¹ IgM-paraproteinemiczn¹ [69,70] oraz jedno badanie z randomizacj¹ prowadzone metod¹ otwartej próby, porównuj¹ce skutecznoœæ IVIG i rekombinowa-nego interferonu u 20 chorych [71]. Badania [69,70]dostarczy³y dowodów spe³niaj¹cych kryteria wiarygod-noœci II klasy na skutecznoœæ stosowania IVIG w neu-ropatiach paraproteinemicznych IgM. Uzyskiwanokrótkoterminow¹ poprawê zaburzeñ czucia oraz objawówruchowych. Nie przeprowadzono dot¹d badañ z grup¹kontroln¹ dotycz¹cych skutecznoœci IVIG w neuropatiachzwi¹zanych z paraprotein¹ klasy IgG lub IgA. Zastoso-wanie IVIG zaleca siê w przypadkach neuropatii de-mielinizacyjnych zwi¹zanych z obecnoœci¹ paraproteinyIgM (si³a zalecenia B) oraz w przypadkach przebie-gaj¹cych ze znaczn¹ niesprawnoœci¹ lub gwa³townym po-gorszeniem stanu chorego [3,13,72].

ZZeessppoo³³yy ppaarraannoowwoottwwoorroowwee

Zespo³y paranowotworowe to heterogenna grupa rzad-kich chorób. Badania nad skutecznoœci¹ stosowaniaIVIG w leczeniu zespo³ów paranowotworowych obejmuj¹przede wszystkim opisy klinicznych przypadków. Istniej¹dowody na skutecznoœæ IVIG w LEMS. W badaniuz randomizacj¹ prowadzonym metod¹ podwójnie œlepejpróby u 9 chorych na LEMS po podaniu IVIG obser-wowano poprawê si³y miêœniowej, funkcji oddecho-wych oraz zmniejszenie nasilenia objawów opuszkowych[73] (dane spe³niaj¹ce kryteria wiarygodnoœci II klasy).Opisywano tak¿e przypadki korzystnego efektu tera-peutycznego IVIG w neuromiotonii [74], paraneopla-stycznym zespole opsoklonie-ataksja u dzieci z neuro-blastoma [75], a tak¿e w zapaleniu uk³adu limbicznego.

ZZeessppóó³³ ppoosstt--ppoolliioo

Zespó³ post-polio charakteryzuje siê os³abieniem si³ymiêœniowej, zanikami miêœni oraz dolegliwoœciami bólo-wymi rozpoczynaj¹cymi siê kilka lat po ostrym zapaleniurogów przednich rdzenia krêgowego. Etiologia zespo³unie zosta³a ustalona. W piœmiennictwie istniej¹ dwa ba-dania z randomizacj¹ obejmuj¹ce ³¹cznie 155 chorych z ze-spo³em post-polio, u których zastosowano IVIG [76,77],a tak¿e jedno badanie prowadzone u 14 chorych metod¹otwartej próby bez grupy kontrolnej [78] oraz opis przy-padku [79] (dane IV klasy wiarygodnoœci). W badaniuGonzaleza i wsp. [77] zaobserwowano istotn¹ poprawêw zakresie si³y miêœniowej rzêdu 8,3% po dwóch cyklach




IVIG w czasie 3 miesiêcy (dane I klasy wiarygodnoœci).Z uwagi na brak badañ dotycz¹cych modelu dawkowa-nia, efektów d³ugoterminowych oraz aspektów ekono-micznych, aktualnie nie zaleca siê rutynowego stosowa-nia IVIG w zespole post-polio, z wy j¹tkiem chorych,u których szczególnie szybko postêpuje niedow³ad orazzanik miêœni, zw³aszcza w przypadkach, gdy potwierdzonoaktywny proces zapalny w rdzeniu krêgowym.

PPooddzziiêêkkoowwaanniiaa

Przygotowanie prezentowanego opracowania doty -cz¹cego stosowania do¿ylnych immunoglobulin w lecze -niu chorób neurologicznych zosta³o zainicjowane przezprof. Huberta Kwieciñskiego. W³o¿y³ w nie wiele wy -si³ku. Podczas naszych spotkañ roboczych przewodni-czy³ obradom i by³ ich moderatorem. Przedwczesnaœmieræ nie pozwoli³a Profesorowi na jego dokoñczenie.Czujemy siê jednak w obowi¹zku wspólnie podjêt¹ pra-cê dokoñczyæ i opublikowaæ.Autorzy opracowania pragn¹ podziêkowaæ za cenne

uwagi w trakcie opracowywania tekstu Annie Kamiñskiej,Hannie Drac i Annie Kostera-Pruszczyk.

OOœœwwiiaaddcczzeenniiee

Autorzy zg³aszaj¹ brak konfliktu interesów.

PPiiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Hughes R.A., Swan A.V., van Doorn P.A. Intravenous immu-noglobulin for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database SystRev 2010; 6: CD003280.

2. Van Doorn P.A., Kitwaard K., Walgaard C. IVIG treatment andprognosis in the Guillain-Barré syndrome. J Clin Immun 2010;30 (supl. 1): S74-S78.

3. Donofrio P.D., Berger A., Braunagan 3rd T.H. i wsp. Con-sensus statement: the use of intravenous immunoglobulin in thetreatment of neuromuscular conditions. Report of the AANEMad Hoc Committee. Muscle Nerve 2009; 40: 890-900.

4. Van Doorn P.A., Dippel D.W.J., Vermeulen M. Long term iv immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demye linating polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst 2007; 12(supl.): 89.

5. Van der Meché F.G.A, Schmitz P.I.M., the Dutch Guillain-Barré Study Group. A randomized trial comparing intraveno-us immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barrésyndrome. N Engl J Med 1992; 326: 1123-1129.

6. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré SyndromeGroup. Randomized trial of plasma exchange, intravenousimmunoglobulin, and combined treatment in the Guillain-Barré syndrome. Lancet 1997; 349: 225-230.

7. Moi M., Kuwabara S., Fukutake T. i wsp. Inravenous immu-noglobulin therapy for Miller Fisher syndrome. Neurology 2007;68: 1144-1146.

8. Bushra J.S. Miller Fisher syndrome: an uncommon acute neu-ropathy. J Emerg Med 2000; 18: 427-430.

9. Overell J.R., Hsieh S.T., OdakaM. i wsp. Treatment for Fishersyndrome, Bickerstaff’s brainstem encephalitis and related disor-ders. Cochrane Database Syst Rev 2007; CD004761.

10. Koller H., Kieseier B.C., Jander S. i wsp. Chronic inflamma-tory demyelinating polyneuropathy. N Engl J Med 2005; 352:1343-1356.

11. Van Schaik I.N., Winer J.B., de Haan R. i wsp. Intravenousimmunoglobuline for chronic inflammatory demyelinating poly-radiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2:CD001797.

12. EFNS/PNS on management of chronic inflammatory demy-elinating polyradiculoneuropathy. J Peripher Nerv Syst 2010;15: 1-9.

13. Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P. i wsp. EFNS guideli-nes for the use of intravenous immunoglobulin in treatment ofneurological diseases: EFNS task force on the use of intrave-nous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008; 15: 893-908.

14. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. J Neuroimmunol2001; 115: 4-18.

15. CarpoM., Cappellari A., Mora G. i wsp. Deterioration of mul-tifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998;50: 1480-1482.

16. Claus D., Specht S., Zieschang M. Plasmapheresis in multifo-cal motor neuropathy: a case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 533-535.

17. Van den Berg L.H., Lokhorst H., Wokke J.H. Pulsed high-dose dexamethasone is not effective in patients with multifocalmotor neuropathy [comment]. Neurology 1997; 48: 1135.

18. Azulay J.-P., Blin O., Pouget J. i wsp. Intravenous immuno-globulin treatment in patients with motor neuron syndromesassociated with anti-GMl antibodies: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1994; 44: 429-430.

19. Federico P., Zochodne D.W., Hahn A.F. i wsp. Multifo calmotor neuropathy improved by IVIG: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000; 55: 1256-1262.

20. Leger J.M., Chassande B., Musset L. i wsp. Intravenousimmunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy:a double-blind, placebo controlled study. Brain 2001; 124: 145-153.

21. Van den Berg L.H., Kerkhoff H., Oey P.L. i wsp. Treatmentof multifocal motor neuropathy with high dose intravenousimmunoglobulins: a double blind, placebo controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59: 248-252.

22. Van Schaik I.N., Van den Berg L.H., de Haan R. i wsp. Intra-venous immunoglobuline for multifocal motor neuropathy.Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: CD004429.

23. Leger J.M., Viala K., Cancalon F. i wsp. Intravenous immu-noglobulin as short- and long-term therapy of multifocal motorneuropathy: a retrospective study of response to IVIG and ofits predictive criteria in 40 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry2008; 79: 93-96.

24. Van den Berg-Vos R.M., Franssen H., Wokke J.H.J. i wsp.Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict


the response to immunoglobulin treatment. Ann Neurol 2000;48: 919-926.

25. Cats E.A., van der Pol W.L., Piepers S. i wsp. New intraveno-us immunoglobulin (10% IVIg) for treatment of multifocalmotor neuropathy. A prospective study of efficacy, safety andtolerability. J Neurol 2008; 255: 1598-1599.

26. Eftimov F., Vermeulen M., de Haan R.J. i wsp. Subcutaneousimmunoglobulin therapy for multifocal motor neuropathy. J Peripher Nerv Syst 2009; 14: 93-100.

27. Dimberg E.L. Treatment of multifocal motor neuropathy withimmunoglobulin: does route of administration matter? Eur J Neurol 2009; 16: 553-554.

28. Harbo T., Andersen H., Hess A. i wsp. Subcutaneous versusintravenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy:a randomized, single-blinded cross-overtrial. Eur J Neurol 2009;16: 631-638.

29. Fateh-Moghadam A., WiekM., Besinger U. i wsp. High-doseintravenous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984;1: 848-849.

30. Gajdos P., Outin H., Elkharrat D. i wsp. High-dose intrave-nous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984; 1: 406-407.

31. Arsura E.L., Bick A., Brunner N.G. i wsp. High-dose intra-venous immunoglobulin in the management of myasthenia gra-vis. Arch Intern Med 1986; 146: 1365-1368.

32. Cosi V., Lombardi M., Piccolo G. i wsp. Treatment of myasthe-nia gravis with high-dose intravenous immunoglobulin. ActaNeurol Scand 1991; 84: 81-84.

33. Arsura E.L., Bick A., Brunner N.G. i wsp. Effects of repeateddoses of intravenous immunoglobuin in myasthenia gravis. AmJ Med Sci 1988; 295: 438-443.

34. Gajdos P., Chevret S., Clair B. i wsp. Clinical trial of plasmaexchange and high-dose intravenous immunoglobulin inmyasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group.Ann Neurol 1997; 41: 789-796.

35. Gajdos P., Tranchant C., Clair B. i wsp. Treatment of myasthe-nia gravis exacerbation with intravenous immunoglobuin: a randomized double-blind clinical trial. Arch Neurol 2005; 62:1689-1693.

36. Ronager J., Ravnborg M., Hermansen I. i wsp. Immunoglo-bulin treatment versus plasma exchange in patients with chro-nic moderate to severe myasthenia gravis. Artif Organs 2001;25: 967-973.

37. Wolfe G.I., Baron R.J., Foster B.M. i wsp. Myasthenia Gra-vis-IVIG Study Group. Randomized, controlled trial of intra-venous immunoglobulin in myasthenia gravis. Muscle Nerve2002; 26: 549-552.

38. Zinman L., Ng E., Brit V. IV immunoglobuin in patients withmyasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurology 2007;68: 837-841.

39. Hoch W., McConville J., Helms S. i wsp. Auto-antibodies tothe receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myastheniagravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001;7: 365-368.

40. Pasnoor M., Wolfe G.I., Nations S. i wsp. Clinical findings inMuSK-antibody positive myasthenia gravis: a U.S. experience.Muscle Nerve 2010; 41: 370-374.

41. Kostera-Pruszczyk A., Kamiñska A., Dutkiewicz M. i wsp.MuSK-positive myasthenia gravis is rare in the Polish popula-tion. Eur J Neurol 2008; 15: 720-724.

42. Shibata-Hamaguchi A., SamurakiM., Furui E. i wsp. Long-termeffect of intravenous immunoglobulin on anti-MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Acta Neurol Scand 2007; 116: 406-408.

43. Gajdos P., Chevret S., Toyka K. Intravenous immunoglobuinfor myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1:CD002277.

44. Bain P.G., Motomura M., Newsom-Davis J. i wsp. Effects ofintravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syn-drome. Neurology 1996; 47: 678-683.

45. Barth D., Nabavi Nouri M., Ng E. i wsp. Comparison of IVIgand PLEX in patients with myasthenia gravis. Neurology 2011;76: 2017-2023.

46. Maddison P., Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eatonmyasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2:CD003219.

47. Vedelera C.A., Antoinec J.C., Giometto B. i wsp. Managementof paraneoplastic neurological syndroms: report of an EFNSTask Force. Eur J Neurol 2006; 13: 682-690.

48. Dalakas M.C., Ilia I., Dambrosia J.M. i wsp. A controlled trialof high-dose intravenous immune globulin infusions as treat-ment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993; 329: 1993-2000.

49. Al-Mayouf S.M., Laxer R.M., Schneider R. i wsp. Intraveno-us immunoglobuiin therapy for juvenile dermatomyositis: effi-cacy and safety. J Rheumatol 2000; 27: 2498-2503.

50. Sansome A., Dubowitz V. Intravenous immunoglobulin in juve-nile dermatomyositis – four year review of nine cases. Arch DisChild 1995; 72: 25-28.

51. Cherin P., Pelletier S., Teixeira A. i wsp. Results and long-termfollow-up of intravenous immunoglobulin infusions in chronic,refractory polymyositis: an open study with thirty-five adultpatients. Arthritis Rheum 2002; 46: 467-474.

52. Chrin P., Herson S., Wechsler B. i wsp. Efficacy of intraveno-us gammaglobulin therapy in refractory polymyositis and der-matomyositis: an open study with 20 adult patients. Am J Med1991; 91: 162-168.

53. Cherin P., Piette J.C., Wechsler B. i wsp. Intravenous gammaglobulin as first line therapy in polymyositis and dermatomy-ositis: an open study in 11 adult patients. J Rheumatol 1994; 21:1092-1097.

54. Choy E.H., Hoogendijk J.E., Lecky B. i wsp. Immunosup-pressant and immunomodulatory treatment for dermatomyosi-tis and polymyositis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 3:CD003643.

55. Dalakas M.C., Sonies B., Dambrosia J. i wsp. Treatment of inc-lusion-body myositis with IVIg: a double-blind, placebo-con-trolled study. Neurology 1997; 48: 712-716.

56. Walter M.C., Lochmuller H., Toepfer M. i wsp. High-doseimmunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis:a double-blind, placebo-controlled study. J Neurol 2000; 247:22-28.

57. Dalakas M.C., Hoffman B., Fujii M. i wsp. Controlled studyof intravenous immunoglobulin combined with prednisone inthe treatment of IBM. Neurology 2001; 56: 323-327.




58. Dalakas M.C., Fujii M., Li M. i wsp. High-dose intravenousimmune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med2001; 345: 1870-1876.

59. Achiron A., Gabbay U., Gilad R. i wsp. Intravenous immuno-globulin treatment in multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology 1998; 50: 398-402.

60. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser Fuchs S. i wsp. Rando-mised placebo-controlled trial of monthly intravenous immu-noglobuin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis.Austrian Immunoglobuin in Multiple Sclerosis Study Group.Lancet 1997; 349: 583-593.

61. Lewanska M., Siger-Zajdel M., Selmaj K. No difference inefficacy of two different doses of intravenous immunoglobulinsin MS: clinical and MRI assessment. Eur J Neurol 2002; 9: 565-572.

62. Sorensen P.S., Wanscher B., Jensen C.V. i wsp. Intravenousimmunoglobuiin G reduces MRI activity in relapsing multiplesclerosis. Neurology 1998; 50: 1273-1281.

63. Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. Intravenous immunoglobu-lin G for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis:a meta-analysis. Eur J Neurol 2002; 9: 557-563.

64. Rieckmann P., Toyka K.V., Bassett C. Escalating immunothe-rapy of multiple sclerosis – new aspects and practical applica-tion. J Neurol 2004; 251: 1329-1339.

65. Fazekas F., Lublin F.D., Li D.; PRIVIG Study Group; UBCMS/MRI Research Group. Intravenous immunoglobulin inrelapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial. Neurology 2008; 71: 265-271.

66. Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I. i wsp. Intravenousimmunoglobulin treatment following the first demyelinating eventsuggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: 1515-1520.

66. Hommes O.R., Sorensen P.S., Fazekas F. i wsp. Intravenousimmunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis:randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 1149-1156.

67. Póhlau D., Przuntek H., Sailer M. i wsp. Intravenous immu-noglobuin in primary and secondary chronic progressive mul-tiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre stu-dy. Mult Scler 2007; 13: 1107-1117.

68. Gray O., McDonnell G.V., Forbes R.B. Intravenous immuno-globulins for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2003;3: CD002936.

69. Dalakas M.C., Quarles R.H., Farrer R.G. i wsp. A controlledstudy of intravenous immunoglobulin in demyelinating neuro-pathy with IgM gammopathy. Ann Neurol 1996; 40: 792-795.

70. Comi G., Roveri L., Swan A.; Inflammatory neuropathy Cau-se and Treatment Group. A randomised controlled trial of intra-venous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demy-elinating neuropathy. J Neurol 2002; 249: 1370-1377.

71. Mariette X., Chastang C., Louboutin J.P. i wsp. A randomisedclinical trial comparing interferon-a and intravenous immuno-globuiin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63: 28-34.

72. EFNS/PNS guideline on management of paraproteinemicdemiyelinating neuropathies (first version). J Peripher Nerv Syst2010; 5: 185-195.

73. Bain P.G., Motomura M., Newsom-Davis J. i wsp. Effects ofintravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syn-drome. Neurology 1996; 47: 678-683.

74. Alesi G., DeRueck J., De Bleecker J. i wsp. Successful immu-noglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clin Neurol Neurosurg 2000; 102: 173-175.

75. Mitchell W.G., Davalos-Gonzalez Y., Brumm V.L. i wsp.Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: deve-lopmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98.

76. Farbu E., Rekand T., Vik-Mo E. i wsp. Post-polio syndromepatients treated with intravenous immunoglobulin: a double-blinded randomized controlled pilot study. Eur J Neurol 2007;14: 60-65.

77. Gonzalez H., Sunnerhagen K.S., Sjoberg I. i wsp. Intraveno-us immunoglobulin for post-polio syndrome: a randomised con-trolled trial. Lancet Neurol 2006; 5: 493-500.

78. Kaponides G., Gonzales H., Olsson T. i wsp. Effect of intra-venous immunoglobulin in patients with post-polio syndrome– an uncontrolled pilot study. J Rehabil Med 2006; 38: 138-140.

79. Farbu E., Rekand Y., Gilhus N.E. i wsp. Intravenous immu-noglobulin in postpolio syndrome. Tidsskr Nor Laegeforen 2004;124: 2357-2358.

Stanowisko grupy ekspertów dotyczące stosowania dożylnych immunoglobulin w leczeniu chorób...

Documents

Transcript of Stanowisko grupy ekspertów dotyczące stosowania dożylnych immunoglobulin w leczeniu chorób...