Zastosowanie preparatów immunoglobulin

w hematologii i onkologii dziecięcej

Preparaty Ig

• zawierają tylko IgG• można je podawać dożylnie

(i.v.) lub podskórnie (s.c.)

Zastosowanie Ig w hematologii i onkologii dziecięcej

(opr. na podstawie danych Kl. Pediatrii, Hemato_onkologii i Gastroenterologii Dziecięcej SPSK-1 PUM)

18

10

8

3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

ITP.

granulocytopenia + sepsa

hipogammaglobulinemia

inne

„Hipogammaglobulinemia”

program terapeutyczny NFZ:

„LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI”Cel programu:

1. Profilaktyka zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych. 2. Przeciwdziałanie rozwojowi przewlekłych zmian zapalnych u dzieci z

wrodzonymi zaburzeniami odporności.

8 pacjentówdawka 0,4g/kg c.c. co 4 tyg.

• niedobór odporności humoralnej ≈ 50%• złożony niedobór odporności ≈ 20%• zaburzenia fagocytozy ≈ 20%• niedobór odporności komórkowej ≈ 10%• niedobór dopełniacza ≈ 2%

Pierwotny niedobór odporności u dzieci

• niedobór odporności humoralnej ≈ 50%• złożony niedobór odporności ≈ 20%• zaburzenia fagocytozy ≈ 20%• niedobór odporności komórkowej ≈ 10%• niedobór dopełniacza ≈ 2%

Pierwotny niedobór odporności u dzieci

*

• 70% pacjentów z pierwotnym niedoborem odporności na niedobór Ig, • pacjenci wymagają leczenia substytucyjnego.

Pierwotny niedobór odporności u dzieci

• częstość 1/ 6-10 tys. dzieci (zachodniopomorskie: 30 – 35 pacjentów)

Pierwotny niedobór odporności u dzieci

• częstość 1/ 10 tys. dzieci (zachodniopomorskie: 30 – 35 pacjentów)

• niedobór Ig = 70%

Pierwotny niedobór odporności u dzieci

• częstość 1/ 10 tys. dzieci (zachodniopomorskie: 30 – 35 pacjentów)

• niedobór Ig = 70% • niedobór IgA

Pierwotny niedobór odporności u dzieci

• częstość 1/ 10 tys. dzieci (zachodniopomorskie: 30 – 35 pacjentów)

• niedobór Ig = 70% • niedobór IgA• niedobór podklas IgG (G2 lub G3)

Pierwotny niedobór odporności u dzieciIgG < 400mg/dl

8 pacjentów

nawracające zakażenia = 3bez zakażeń = 5

Pierwotny niedobór odporności u dzieciIgG < 400mg/dl

8 pacjentów

nawracające zakażenia = 3

• zap. j. grubego – 2 pts • neuroblastoma – 1 pt

bez zakażeń = 5

Farmakokinetyka IgG

leczenie substytucyjne dawką IgG 280 +/- 60 mg/kg co 3 tyg.

czas półtrwania:• IgG całkowite 35.9 +/- 10.8 dni,

– IgG1 36.3 +/- 9.2 dni, – IgG2 37.1 +/- 13.9 dni,– IgG3 28.6 +/- 10.4 dni – IgG4 15.6 +/- 4.5 dni

• IgG „trough level” - 8,51d/l

Pharmacokinetics of total immunoglobulin G and immunoglobulin G subclasses In patients undergoing replacement therapy for primary immunodeficiency syndromes.Alyanakian MA, Bernatowska E, Scherrmann JM, Aucouturier P, Poplavsky JL.Vox Sang. 2003 Apr;84(3):188-92.

Treatment of primary immunodeficiency with Kiovig: a literature review.Simoens S.Adv Ther. 2010 Mar;27(3):142-9.

CONCLUSION: The current evidence base on the treatment of primary immunodeficiency with Kiovig is limited. Head-to-head comparative studies are called for to investigate the safety, tolerability, effectiveness, and cost-effectiveness of Kiovig versusother immunoglobulin products in the treatment of primary immunodeficiency.

granulocytopenia + posocznica

10 pacjentów:

• ALL - 5 pacjentów• AML - 2 pacjentów• guzy lite - 3 pacjentów

z uogólnionym zakażeniem (posocznicą) w przebiegu granulocytopenii

dawka 0,4 – 1,0 g/kg c.c./dawkę

This pilot study indicates that low concentrations of gamma-globulins,especially IgG, are common in patientswith community- acquired septic shock and persist over time even when sepsis resolves. Despite similar presentation, patients with hypo-IgG had greater vasopressor requirements, were more likely to develop acute lung injury/acute respiratory distress syndrome, andhad higher mortality.

GAMMA-GLOBULIN LEVELS IN PATIENTS WITH COMMUNITY-ACQUIRED SEPTIC SHOCKF.S. Taccone, P.Stordeur, D. De Backer, J.Creteur, J-L.Vincent

SHOCK, Vol. 32, No. 4, pp. 379-385, 2009

Immunoglobuliny w sepsie

• opsonizacja• aktywacja dopełniacza

kompleks bakteria-przeciwciało

Fc

receptor Fc

Fc

opsonizacja

aktywacja C3

receptor C3

Immunoglobuliny w sepsie

Immunoglobuliny w sepsie

• opsonizacja• aktywacja dopełniacza• inaktywacja toksyn bakteryjnych –

przerwanie kaskady zapalenia

Intravenous Immunoglobulin in Children with Streptococcal Toxic Shock Syndrome (TSS)S. S. Shah, M. Hall, R. Srivastava, A. Subramony, and J. E. Levin.

KONKLUZJA: To jest, według naszej wiedzy pierwsze, naajwiększe badanie wieloośrodkowe opisujące epidemiologię i wynik leczenia dzieci z posocznicą streptokokową i pierwsze oceniające skuteczność stosowania i.v. Ig.

Stosowanie i.v. Ig zwiększało koszt leczenia, ale nie poprawiało jego wyniku!

Clin Infect Dis. 2009 Nov 1;49(9):1369-76.

Immunoglobuliny w sepsie

zastosowanie „off label”

rekomendowane „rozważenie u dorosłych”(ale nie u dzieci)

Prevention, diagnosis, therapy and follow-up care of sepsis: 1st revision of S-2k guidelines of the German Sepsis Society (Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (DSG)) and the German Interdisciplinary Association of Intensive Care and Emergency Medicine (Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI)).

Reinhart K, Brunkhorst FM, Bone HG, Ger Med Sci. 2010 Jun 28;8:Doc14.

ITP - Immunologiczna plamica małopłytkowa

Kontrowersje w ostrej ITP u dzieci:

• leczyć vs nie leczyć („wait and see”)?

ITP - Immunologiczna plamica małopłytkowa

Kontrowersje w ostrej ITP u dzieci:

• leczyć vs nie leczyć („wait and see”)? – badanie: czy leczenie zmniejsza ryzyko „dużych krwawień”– częstość ”dużych tj. zagrażających życiu krwawień w dzieci z ITP = 0,5

– 1,0% – zakładając moc statystyczną wyniku badania p <0,005 w badaniu z

kontrolą (grupa „leczeni” vs grupa „nieleczeni”) należałoby badaniem objąć ok. 450 -500 zdarzeń („duże krwawienie” vs ok. 45 – 50 tys. pacjentów („nic się nie stało”)

– częstość 1/10 tys. – rocznie w Polsce ok. 800 – 850 nowych zachorowań

– zgromadzenie takiej grupy pacjentów zajęłoby ok. 50 lat (niemożliwe)

Czy leczyć? – TAK! – Jak?

• glikokortykoidy• Ig i.v. • splenectomia• globulina antyD• immunosupresja• anty CD20 (Rituximab) • danazol• agoniści receptora trombopoetyny

(romiplostym, eltrombopag)

Czy leczyć? – TAK! – Jak?

• glikokortykoidy• Ig i.v. • splenectomia• globulina antyD• immunosupresja• anty CD20 (Rituximab) • danazol• agoniści receptora trombopoetyny

(romiplostym, eltrombopag)

Pacjenci i leczenie

• 34 dzieci w wieku 2 – 207 m-cy (mediana 46 m-cy):– liczba płytek przy przyjęciu 0-44 tys./µl (średnia 11 tys. /µl)– objawy skórne i/śluzówkowe - 37/37– „duże krwawienia” - 0/37

• leczenie– Ig i.v. - 19/37– glikokortykoidy - 15/37

Średni czas hospitalizacji (do wypisu): dane Kl. Pediatrii, Hemato-Onkologii i Gastroenterologii Dziecięcej SPSK-1 PUM

0

1

2

3

4

5

6

7

1 2 3Ig glikokortykoidy

p = 0,0003

Średnie liczby płytek przy wypisiedane Kl. Pediatrii, Hemato-Onkologii i Gastroenterologii Dziecięcej SPSK-1 PUM

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3

p = 0,046

Ig glikokortykoidy

0,001,002,003,004,005,006,007,008,009,00

10,0011,0012,0013,0014,0015,00

t 50 t 100 t 150

Czas powrotu liczby płytek do wartości 50 tys., 100 tys. i 150 tys.

dane Kl. Pediatrii, Hemato-Onkologii i Gastroenterologii Dziecięcej SPSK-1 PUM

- Ig

- glikokortykoidy

p<0,005

p<0,005

p<0,005

Odległy wynik leczeniadane Kl. Pediatrii, Hemato-Onkologii i Gastroenterologii Dziecięcej SPSK-1 PUM

• remisja do 4 tyg. 5 (26,3%)• postać przewlekła 7 (38,9%)

• remisja do 4 tyg. 4 (33,3%)• postać przewlekła 3 (25,0%)

Ig i.v. (n =18) glikokortykoidy (n=12)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

NS

NStest chi2

Ig GK

Ig u dzieci z ostrą ITP

• Stosowanie Ig u dzieci z ITP przyspiesza doraźną normalizację liczby płytek i skraca czas hospitalizacji chorych.

• Odległy wynik „leczenia” ostrej ITP u dzieci leczonych Ig vs glikokortykoidami wydaje się być podobny, bowiem tak odsetki pacjentów uzyskujących wczesną remisję, jak i pacjentów, u których choroba przybiera postać przewlekłą nie różnią się w sposób statystycznie istotny.

Blood 2018, 132, 9, 883-891

Nieprawda, bo:

Inne zastosowania Ig u dzieci

• choroba Kawasaki (rekomendacja FDA; Food and Drug Administration, USA)

Choroba Kawasaki

• etiologia nieznana• objawy kliniczne (podstawa rozpoznania):

– gorączka powyżej 5 dni– zaczerwienienie, obrzęk dłoni i stóp z następowym łuszczeniem skóry– przekrwienie i zaczerwienienie spojówek, bez wydzieliny– zaczerwienienie i pęknięcia śluzówki warg– powiększenie węzłów chłonnych szyjnych

Choroba Kawasaki

https://www.facebook.com/852539788140769/photos/a.1605142022880538/1747005112027561/?type=3&theater

Powikłania choroby Kawasaki

• powikłania naczyniowe

• uszkodzenie naczyń wieńcowych

• choroba niedokrwienna

Leczenie choroby Kawasaki

• IV IgG

• aspiryna

Powikłania choroby Kawasaki

• powikłania naczyniowe

• uszkodzenie naczyń wieńcowych

• choroba niedokrwienna

Leczenie choroby Kawasaki

• IV IgG

• aspiryna

Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children.Oates-Whitehead RM, Baumer JH, Haines L et al. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD004000.

• KONKLUZJA: Dzieci spełniające kryteria rozpoznania choroby Kawasaki powinne być leczone i.v. Ig (2 g/kg w pojedynczej dawce) w czasie do 10 dni od pojawoienia się objawów choroby.

Inne zastosowania Ig u dzieci

• zespół Guillain-Barre (toksyczność nelarabiny) u pacjenta z ALL

Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome.Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jun 16;(6):CD002063.

U dzieci, choć brak jest przekonujących dowodów podanie dożylne immunoglobulin przyspiesza powrót do

zdrowia, porównująć do grupy dzieci leczonych objawowo.

Inne

• choroba Kawasaki u pacjenta z ALL• zespół Guillain-Barre• zespół hemofagocytarny

Zespół hemofagocytarny • choroba rzadka • związana z upośledzoną kontrolą nad komórkami odpornościowymi.

W zespole hemofagocytowym występuje niesprawność komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T w ograniczaniu aktywacji limfocytów i makrofagów. Na skutek zjawiska, które obrazowo można określić jako „burza cytokinowa” następuje nadprodukcja cytokin prozapalnych.

• skutkuje to nasileniem autoagresji komórek odpornościowych, a dodatkowo powoduje ogólnoustrojową reakcję zapalną, którą można porównać do posocznicy. W czasie takiego „zapalenia całego organizmu” dochodzi do uszkodzenia wielu narządów.

.The hemophagocytic syndrome/macrophage activation syndrome: a final common pathway of a cytokine storm.Szyper-Kravitz M.Isr Med Assoc J. 2009 Oct;11(10):633-4.

w zespole hemofagocytarnym:

… rekomenduje się agresywne leczenie antybiotykami, cyclosporyną A, i.v. immunoglobulinami i monoklonalnym przeciwciałem anty-CD20 (rituximab).

Inne

• choroba Kawasaki u pacjenta z ALL• zespół Guillain-Barre (toksyczność

nelarabiny) u pacjenta z ALL• zespół hemofagocytarny• niedokrwistości autoimmunohemolityczne

Rejestracja US FDA

• pierwotne niedobory odporności• immunologiczna plamica małopłytkowa• choroba Kawasaki, • HSCT u chorych > 20 r. ż. • przewlekła białaczka B-komórkowa• AIDS u dzieci